ES2295846T3 - Procedimiento para la produccion de un extracto de hojas de hiedra. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de un extracto de hojas de hiedra usando un agente de extracción, presentando el extracto alfa-hederina, caracterizado porque presenta las siguientes etapas: a) triturar una cantidad de hojas de hiedra secas, b) fermentar mediante la adición de agua transformando el hederacósido C en alfa-hederina; c) extraer mediante la adición del agente de extracción, y d) eventualmente, secar el extracto.
Description
Procedimiento para la producción de un extracto
de hojas de hiedra.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de un extracto de hojas de hiedra
usando un agente de extracción, presentando el extracto seco
\alpha-hederina.
Los extractos de hojas de hiedra se utilizan hoy
en día con éxito sobre todo para el tratamiento de enfermedades de
las vías respiratorias, dado que el extracto muestra efectos
espasmolíticos, expectorantes y antiobstructivos. Estos efectos han
de atribuirse especialmente a las sustancias contenidas
terapéuticamente importantes de los extractos de hojas de hiedra,
que pertenecen a la clase de las saponinas triterpénicas. La
saponina principal es a este respecto el hederacósido C
bisdesmosídico y la \alpha-hederina que se genera
a partir del mismo mediante hidrólisis de ésteres. Como otra
saponina pudo detectarse hederagenina.
Dado que los extractos de hojas de hiedra pueden
obtenerse mediante distintos procedimientos, estos extractos
presentan a menudo diferentes grados de eficacia. Por tanto, esto
afecta a que la proporción de las sustancias contenidas dependa de
los procedimientos correspondientes de producción de extracto.
La solicitante ha comprobado gracias a estudios,
que especialmente la \alpha-hederina contribuye a
la espasmólisis bronquial. Se comprobó que la
\alpha-hederina inhibe de una manera específica el
proceso de internalización de los receptores
\beta-adrenérgicos. Tras la unión de un ligando a
los receptores \beta-adrenérgicos se activa en
primer lugar el sistema de adenilato ciclasa, a través del que, como
reacción secuencial, por ejemplo, se lleva a relajación la
musculatura lisa del sistema bronquial. Un exceso del efecto se
contrarresta en la célula, entre otros, mediante regulación por
disminución de los receptores ubicados en la membrana mediante su
internalización.
En este contexto podía señalarse que la
\alpha-hederina no afecta directamente al receptor
\beta-adrenérgico, sino que más bien inhibe la
internalización de receptor-ligando en la célula. Si
se inhibe la internalización del complejo
receptor-ligando, tiene lugar una activación
continuada del sistema de adenilato ciclasa, forzándose en los
bronquios la relajación de la musculatura lisa (espasmólisis).
Sin embargo, las sustancias
hederacósido-C o hederagenina no podían inhibir el
proceso de la internalización. Debido a ello, son especialmente
adecuados los extractos con un alto contenido en
\alpha-hederina para una utilización como
medicamento.
Los procedimientos para la producción de
extractos secos de materiales vegetales se describen de múltiples
formas en el campo de la farmacia y especialmente de las
preparaciones de medicamentos.
Se conoce un procedimiento para la producción de
extractos secos de materiales vegetales, por ejemplo, del documento
DE 101 12 168 A1. Con el procedimiento ahí descrito debe poder
ajustarse el contenido en sustancias lipófilas e hidrófilas. A este
respecto se somete el material vegetal al menos a dos extracciones
con disolventes de diferente lipofilia y se obtienen a partir de
ahí los extractos por separado. Los extractos se secan separados
unos de otros y se mezclan en la relación deseada. De esta manera
puede ajustarse el contenido en sustancias lipófilas e hidrófilas.
El procedimiento será adecuado también para la obtención de
extractos secos de hiedra (Hedera helix).
Sin embargo en este procedimiento es
desfavorable el hecho de que deban llevarse a cabo dos extracciones
separadas, haciéndose el procedimiento en conjunto muy
laborioso.
Además, del documento DE 30 25 223 A1 se conoce
una preparación farmacéutica a base de extractos de hiedra y un
procedimiento para su producción, con el que, usando acetona y
metanol se obtiene un extracto de hiedra con un contenido en
hederasaponina C del 60% o del 90%. Para transformar la
hederasaponina C, o el hederacósido C, en
\alpha-hederina, y para obtener mediante esto un
extracto con sólo \alpha-hederina, se saponifica,
en la solicitud mencionada, el extracto al 90% con hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio.
Sin embargo, en este procedimiento es
desfavorable el gasto elevado, que se origina por las otras etapas
que son necesarias tras la obtención de hederacósido C, para
transformar el hederacósido, o la hederasaponina, en
\alpha-hederina.
De G. Wulff "Neuere Entwicklungen auf dem
Saponingebiet", Deutsche Apotheker Zeitung, 108 (Nº 23), 1968,
páginas 797-808 se conoce que, si se trituran hojas
de hiedra frescas y se dejan reposar en agua durante la noche,
posteriormente sólo se encuentra \alpha-hederina.
De ello se hacen responsables enzimas, que se encuentran en las
hojas frescas.
En la industria farmacéutica se utilizan en
cambio fármacos secos, dado que éstos son más manejables y
duraderos. No han de esperarse actividades enzimáticas en fármacos
secos de este tipo.
Por tanto, es objetivo de la invención,
proporcionar un procedimiento, con el que, con menos etapas y sin
gran gasto de tiempo, pueda obtenerse un extracto, especialmente un
extracto seco, en el que se
encuentre\beta\alpha-hederina al menos
fuertemente enriquecida.
Según el procedimiento mencionado al principio
se soluciona el objetivo en el que se basa la invención porque el
procedimiento presenta las siguientes etapas:
a) triturar una cantidad de hojas de hiedra
secas,
b) fermentar mediante la adición de agua
transformando el hederacósido C en
\alpha-hederina,
c) extraer mediante la adición del agente de
extracción, y
d) eventualmente, secar el extracto.
De esta manera se soluciona completamente el
objetivo en el que se basa la invención.
Con el procedimiento según la invención puede
obtenerse en particular un extracto, que, como principio activo
presenta \alpha-hederina en forma enriquecida, o
que en el transcurso de su producción puede transformar una gran
parte, o eventualmente, todo el hederacósido C inicialmente presente
de las hojas de hiedra en \alpha-hederina.
Los inventores han demostrado en experimentos
propios que, mediante la etapa de fermentación de hojas de hiedra
secas, se garantiza una transformación casi completa de hederacósido
C en \alpha-hederina. Por tanto, tras la
extracción no son necesarias otras etapas para seguir transformando
las sustancias contenidas obtenidas. Más bien, puede llevarse a
cabo de manera más económica, precisamente mediante la etapa de
fermentación intercalada, el procedimiento total (tanto en vista a
ganar tiempo, como a los materiales que van a utilizarse), lo que
representa una gran ventaja frente a los procedimientos descritos en
el estado de la técnica.
"Fermentar" significa en la presente
invención la degradación o la transformación en otras sustancias de
sustancias contenidas presentes en una sustancia original con la
adición de un medio de fermentación, por ejemplo líquido, a la
sustancia original, adaptándose eventualmente parámetros
determinados, por ejemplo tiempo y temperatura al proceso de
fermentación.
Los inventores han reconocido que, especialmente
el agua es adecuada para la utilización en la etapa de fermentación.
Mediante la adición de agua se impulsa el proceso de transformación
de hederacósido C en \alpha-hederina.
Con el procedimiento según la invención puede
producirse por consiguiente un extracto con un contenido en
\alpha-hederina especialmente alto. Es
especialmente deseable un extracto con una proporción alta en
\alpha-hederina en el tratamiento de enfermedades
de las vías respiratorias, dado que se ha comprobado mediante las
investigaciones de la solicitante que la
\alpha-hederina es responsable de ello.
Tal como se mencionó anteriormente, entre las
saponinas contenidas en la hiedra, especialmente la
\alpha-hederina es responsable del efecto
espasmolítico en los bronquios. Por tanto, la eficacia de este
extracto con su alto contenido en \alpha-hederina
está considerablemente mejorada con respecto a los extractos en los
que todavía se encuentra una proporción alta en hederacósido C.
Los fármacos secos tienen la ventaja, en la
producción de medicamentos, de que son, con respecto a la
durabilidad, posiblemente mejores para manipular que los
medicamentos frescos.
Las plantas medicinales y partes de plantas
medicinales secas se denominan en el campo de la técnica de
medicamentos según la definición como "fármacos". El uso de
tales plantas medicinales que se encuentran como "fármacos" se
realiza a este respecto en forma no modificada o bien en forma
triturada.
Debe observarse como sorprendente para el
experto que, en el caso de hojas de hiedra secas, tal como se
utilizan en la industria farmacéutica, puede conseguirse una
transformación en \alpha-hederina sólo mediante la
adición de
agua.
agua.
En el documento DE 30 25 223 A1 mencionado al
principio debían añadirse hidróxidos alcalinos para la
saponificación, para desencadenar un proceso químico.
Además se prefiere que en la etapa a) se realice
una trituración de las hojas de hiedra hasta \leq 5 x 5 mm, y
especialmente hasta \leq 2 x 2 mm.
Es especialmente ventajosa una trituración de
las hojas de hiedra hasta la medida mencionada, para influir en el
contenido en \alpha-hederina del extracto
producido según la invención. A este respecto se comprobó que, con
tamaño de partícula creciente en conjunto tenía lugar una peor
extracción y fermentación de las sustancias contenidas.
En el procedimiento según la invención, se
prefiere además que el agente de extracción sea una mezcla de
proporciones de alcohol y de agua.
Se prefiere especialmente que como alcohol se
utilice un alcohol C_{2}-C_{10}, y especialmente
etanol.
El etanol es un disolvente farmacéutico probado,
y se utiliza de múltiples formas en el campo de la técnica de
medicamentos como agente de extracción. Naturalmente, pueden usarse
también otros alcoholes, por ejemplo propanol, isopropanol, etc.,
es decir, todos los alcoholes que puede utilizarse como mezclas de
agua/alcohol en la extracción en el sentido de la preparación de
medicamentos.
Además se prefiere que las proporciones de
agua/de alcohol del agente de extracción presenten una relación
(m/m) desde 10/90 hasta 90/10, y especialmente una relación de
agua/alcohol de 70/30.
En el contexto de la presente invención son
adecuadas distintas relaciones de alcohol/agua para llevar a cabo
con éxito el procedimiento según la invención. A este respecto se
muestra como especialmente adecuada la utilización de un agente de
extracción con un porcentaje de alcohol del 30%.
Además se prefiere que la relación de las hojas
de hiedra con respecto al agente de extracción ascienda a desde 1:1
hasta 1:50, y especialmente a 1:12.
Mediante la elección de las relaciones de
cantidades determinadas de las hojas de hiedra que van a tratarse y
del agente de extracción puede influirse en la proporción de
\alpha-hederina en el extracto en relación con el
procedimiento según la invención. Para la determinación de las
relaciones de cantidades debe considerarse que, por un lado, debe
transformarse eventualmente de manera completa el hederacósido C.
Por otro lado debe adaptarse la cantidad de agente de extracción
que va a utilizarse al procedimiento de modo que, en el caso de una
utilización de cantidades baja de manera óptima, se garantice una
extracción eficaz. Para el experto será evidente que para ello son
posibles distintas relaciones de cantidades para una utilización en
el procedimiento según la invención.
En una forma de realización del procedimiento
según la invención se prefiere que en la etapa b) se añada una
proporción de agua del agente de extracción, y especialmente, que en
primer lugar se añada sólo la proporción de agua de la mitad del
agente de extracción.
En el caso de esta forma de realización no se
realiza la adición de la proporción de alcohol del agente de
extracción, y eventualmente la adición de otro agente de extracción
hasta después de la fermentación. Es ventajosa la adición de
proporciones de alcohol del agente de extracción tras la
fermentación con proporciones de agua en el sentido de la técnica
de procesos, dado que, por consiguiente, la cantidad de agente de
extracción que va a utilizarse para distintas mezclas básicas
respectivamente puede utilizarse y calcularse anteriormente de
manera exacta y sencilla. Las proporciones de volúmenes individuales
del agua y del alcohol pueden entonces respectivamente añadirse
separadas unas de las otras, o complementarias unas a otras en las
etapas b) y c).
A este respecto es apropiado especialmente para
la fermentación agregar la proporción de agua de la mitad de la
cantidad del agente de extracción, lo que hace al procedimiento
todavía más viable. Sin embargo no se descarta que puedan agregarse
también otras cantidades de agua para el fin de la fermentación,
para influir en el proceso de transformación de hederacósido C en
\alpha-hederina.
Además se prefiere que la etapa b) se lleve a
cabo durante un periodo de tiempo desde 1 min. hasta 120 min.,
preferiblemente durante un periodo de tiempo de 60 min.
Mediante la variación del periodo de tiempo de
fermentación puede regularse además el contenido en
\alpha-hederina del extracto en relación con el
procedimiento según la invención.
A este respecto se prefiere especialmente que la
fermentación se lleve a cabo a una temperatura entre 10ºC y 40ºC,
especialmente a 30ºC.
En otra forma de realización del procedimiento
según la invención se prefiere que la extracción en la etapa c) se
lleve a cabo mediante remojo y percolación.
Ambas medidas son procedimientos habituales en
el estado de la técnica y especialmente en el campo de las
preparaciones de medicamentos a partir de plantas. Con las etapas de
remojo y de percolación puede conseguirse una extracción exhaustiva
de las hojas de hiedra. Tras la fermentación con proporciones de
agua se agregan por consiguiente las proporciones de alcohol
correspondientes a la preparación, después de lo cual se lleva a
cabo el remojo. Para la percolación se agrega preferiblemente la
proporción restante del agente de extracción, del que se utilizaron
antes proporciones determinadas en la fermentación y en las otras
etapas de extracción.
En este caso se prefiere que el remojo se lleve
a cabo durante un periodo de tiempo desde 1 h hasta 30 h, y
especialmente durante un periodo de tiempo de 6 h.
En una variante del procedimiento según la
invención se prefiere que el secado en la etapa d) se lleve a cabo
mediante vaporización de película delgada y posterior secado por
pulverización.
Ambos procedimientos son procedimientos de
secado habituales, habiéndose mostrado la vaporización de película
delgada en la preparación de medicamentos como un procedimiento de
vaporización moderado, así como el secado por pulverización, con el
que pueden secarse preparaciones líquidas según la invención para
que resulten productos finales pulverizados, que se caracterizan
especialmente porque pueden mezclarse por ejemplo con agua de nuevo
fácilmente para que resulten preparaciones utilizables.
También se prefiere que el procedimiento según
la invención para la regulación del contenido en
\alpha-hederina y en hederacósido se utilice en
un extracto de hojas de hiedra.
Con el procedimiento según la invención es
posible además regular de manera selectiva la proporción de
\alpha-hederina en el extracto. A continuación
puede utilizarse el procedimiento según la invención para la
transformación completa del hederacósido en
\alpha-hederina en un extracto de hojas de hiedra,
o, en cambio, sólo para la transformación parcial del hederacósido
en \alpha-hederina.
Por consiguiente es posible, por ejemplo, en
primer lugar someter sólo una parte determinada del fármaco a la
fermentación con agua, y tras el transcurso de la fermentación
agregar la proporción restante del fármaco para la extracción. De
esta manera pueden producirse extractos secos de manera selectiva,
en los que no se transformó todo el hederacósido C en
\alpha-hederina.
Además es posible mediante esto regular el
contenido en \alpha-hederina en el extracto de
manera concreta. Esto es deseable por ejemplo cuando la proporción
de \alpha-hederina en el extracto no debe ser tan
alta, sino que debe encontrarse más bien una proporción determinada
de hederacósido C.
La invención se refiere también a un extracto de
hojas de hiedra que está producido según el procedimiento según la
invención.
Los extractos con un alto contenido en
\alpha-hederina son por ejemplo ventajosos en el
tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, dado que con
la \alpha-hederina presente altamente concentrada
se encuentra la sustancia contenida más activa de las hojas
altamente concentrada.
La invención se refiere además al uso del
extracto producido según la invención, especialmente del extracto
seco, para la producción de un medicamento, y especialmente para la
producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de
las vías respiratorias.
La invención se refiere además a un medicamento
que presenta un extracto que está producido según el procedimiento
según la invención.
A este respecto el medicamento puede encontrarse
en forma de cápsulas, comprimidos, grageas, supositorios, producto
granulado, polvos, disoluciones, cremas, emulsiones, aerosoles,
pomadas y aceites. A este respecto se prefieren especialmente las
formas de administración orales. El medicamento puede presentar a
este respecto coadyuvantes, que se usan normalmente en la
producción de medicamentos. Una lista de sustancias adecuadas se
encuentra por ejemplo en A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 3ª Ed., 2000, American Pharmaceutical Association and
pharmaceutical Press.
Otras ventajas resultan de la descripción y de
las figuras adjuntas. Muestran
la figura 1a un cromatograma de una muestra que
no se sometió a ninguna fermentación, y
la figura 1b un cromatograma de una muestra que
se sometió a una fermentación.
Se entiende que las características mencionadas
anteriormente y las que todavía han de explicarse a continuación no
sólo pueden usarse en la combinación expuesta respectivamente, sino
también en otras combinaciones o en estado individual, sin apartarse
del contexto de la presente invención.
El procedimiento de extracción llevado a cabo
hasta ahora en el estado de de la técnica consiste en un
procedimiento de extracción de varias etapas, en el que el fármaco
seco tras cortar se mezcla directamente con etanol al 30% (m/m). La
relación de hederacósido C/\alpha-hederina del
extracto seco corresponde a este respecto aproximadamente a la del
fármaco. Los análisis de los extractos producidos en los últimos
años muestran un contenido en hederacósido C desde aproximadamente
el 5% hasta el 20% en extracto total, mientras que la
\alpha-hederina constituye aproximadamente del 1%
al 5% del extracto total. En base a los procedimientos conocidos en
el estado de la técnica debería por tanto proporcionarse un
procedimiento con el que pudiera integrarse la transformación de
hederacósido C en \alpha-hederina en el
procedimiento de extracción. Para ello se llevaron a cabo en primer
lugar varios experimentos previos:
Para estudiar la influencia del "post
harvesting processing" ("tratamiento posterior a la
recolección") sobre el fármaco y el extracto posterior se
recolectaron cuidadosamente a mano hojas de hiedra frescas. Se
recogieron todas las hojas al mismo tiempo en el mismo sitio y tras
su recolección se sometieron a diferentes procesos de
procedimiento. A continuación se analizaron las muestras tal como
sigue: se pulverizó en el molino una cantidad de muestra que
corresponde a aproximadamente 200 mg de fármaco seco y se agitó
junto con 30 ml de etanol al 45% (v/v) durante 1 h. Tras
transferirla a un tubo de cromatografía se percoló con etanol nuevo
al 45% (v/v) hasta un volumen de 100 ml. Para la obtención de
muestras diferentes se llevaron a cabo variaciones con respecto al
momento de la trituración y del secado:
- Muestra 1:
- se cortaron las hojas frescas en trozos con un tamaño de 3 x 3 mm y no se secaron hasta después de 12 horas de almacenamiento.
- Muestra 2:
- se cortaron las hojas frescas en trozos con un tamaño de 3 x 3 mm y a continuación se secaron inmediatamente.
- Muestra 3:
- se secaron a 50ºC las hojas sin cortar tras la recolección y no se trituraron hasta poco antes del proceso de extracción en trozos con un tamaño de aproximadamente 3 x 3 mm.
La siguiente tabla reproduce los ensayos
cromatográficos con respecto al contenido en
\alpha-hederina y hedera-
cósido C:
cósido C:
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden compararse los resultados entre sí y no
difieren unos de otros de manera significativa, aunque en el caso
de las hojas cortadas en estado fresco parece reconocerse un ligero
desplazamiento de la relación hederacósido
C/\alpha-hederina a favor de la
\alpha-hederina.
En otros ensayos se llevaron a cabo variaciones
con respecto al grado de trituración de las hojas de hiedra y del
momento de la determinación del contenido:
- Muestra 1:
- se desmenuzaron finamente las hojas frescas y se extrajeron inmediatamente con etanol al 45% (v/v).
- Muestra 2:
- se desmenuzaron finamente las hojas frescas y tras un tiempo de espera de 45 min. se extrajeron con etanol al 45% (v/v).
- Muestra 3:
- se secaron a 50ºC las hojas sin cortar tras la recolección y se trituraron poco antes del proceso de extracción.
En la siguiente tabla 2 están representados los
resultados de los ensayos cromatográficos con respecto al contenido
en \alpha-hederina- y en hederacósido C:
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se deduce de la tabla, mediante la
trituración intensa se transformó casi todo el hederacósico C en
\alpha-hederina.
Para destruir la integridad de las células, se
impulsó, mediante trituración fuerte y agregando agua, el proceso
de transformación de hederacósido C en
\alpha-hederina. Esto se justifica mediante la
siguiente prueba:
Se tratan hojas de hiedra secas, enteras con un
contenido determinado previamente del 7,94% en hederacósido C y del
0,59% en \alpha-hederina tal como sigue:
- Muestra 1:
- se mezclan 200 mg de las hojas trituradas fuertemente con 20 ml de agua. Tras la evaporación del agua a vacío se extrae la preparación, tal como habitualmente, con etanol al 45% (v/v).
- Muestra 2:
- se trata el fármaco tal como la muestra 1, pero en lugar de agua se usa etanol al 30% (m/m).
Los resultados cromatográficos están
reproducidos con respecto al contenido en
\alpha-hederina y en hederacósido C en la
siguiente tabla 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se deduce de los datos, mediante la
adición de agua al fármaco triturado se convirtió el hederacósido C
completamente en \alpha-hederina.
La figura 1 muestra el cromatograma obtenido
mediante HPLC de la muestra 1 (figura 1b) y de la muestra 2 (figura
1a). En las figuras se indica el pico obtenido para la sustancia
hederacósido C con "HC", el pico obtenido para
\alpha-hederina respectivamente con
"\alpha-H". Tal como puede reconocerse
mediante la comparación de los picos en las figuras 1a y 1b, se
reduce casi completamente la proporción de hederacósido C a expensas
de la \alpha-hederina, lo que muestra que se
transformó todo el hederacósido C.
Si bien la fermentación en etanol al 30% (m/m)
condujo también a una degradación del hederacósido C, fue sin
embargo en una medida claramente reducida.
En otros ensayos pudo mostrarse que el grado de
trituración del fármaco y la cantidad de agua introducida son de
importancia decisiva para la medida de la transformación: si bien
ensayos de extracción con fragmentos de hojas con un tamaño de
aproximadamente 5 x 5 mm, que se fermentaron en agua tal como se
describió, muestran un enriquecimiento de la
\alpha-hederina a expensas del hederacósido C, la
transformación no fue sin embargo completa debido a la integridad
de muchas células. También la prueba de rociar sólo ligeramente con
agua las hojas trituradas finamente, condujo al resultado de una
transformación incompleta del hederacósido C.
Para transformar los conocimientos mencionados
anteriormente obtenidos hasta ahora sobre la transformación de
hederacósido C en \alpha-hederina en un
procedimiento de extracción eficaz, se llevaron a cabo las
siguientes variantes de un procedimiento de extracción:
- Extracto 1:
- se extrajeron 3,0 g de hojas de hiedra trituradas (5 x 5 mm) con una cantidad 12 veces mayor de etanol al 30% (m/m) (extracción normal).
- Extracto 2:
- se cubrieron 3,0 g de hojas de hiedra trituradas (5 x 5 mm) en una columna cromatográfica con agua. Tras 1 h se evacuó el agua a través de una llave de salida, para extraer a continuación con la cantidad 12 veces mayor de etanol al 30% (m/m).
- Extracto 3:
- se añadió a 3,0 g de hojas de hiedra trituradas (5 x 5 mm) el agua de 12 partes de agente de extracción (etanol al 30% (m/m)). Tras 1 h de tiempo de fermentación se añadió la proporción de etanol de 12 partes de agente de extracción, para extraer.
\newpage
Las valoraciones cromatográficas proporcionaron
los resultados mostrados en la siguiente tabla 4:
Dado que el fármaco en estas extracciones sólo
se trituró hasta 5 x 5 mm, no se realizó la transformación en su
completa medida. A partir de la tabla se reconoce claramente que la
evacuación del agua de fermentación (extracto 2) condujo a la
pérdida de las sustancias contenidas.
Combinando los estudios previos descritos
anteriormente se desarrolló otro procedimiento de extracción, con
que el puede regularse el contenido en
\alpha-hederina de un extracto seco de hojas de
hiedra.
Tras el examen de la calidad y la autorización
mediante el control de calidad se trituró fuertemente una parte del
fármaco (hojas de hiedra DAC) en un molino, garantizando un tamizado
protector un tamaño de los fragmentos de como máximo 2 x 2 mm.
Además se examinó el material tamizado ópticamente para detectar
partículas más grandes e impurezas.
A la muestra triturada se le añadió la
proporción de agua de 6 partes de agente de extracción (etanol al
30% (m/m)). Se fermentó esta preparación a 30ºC con
mezclado/amasado ocasional durante 60 min.
A continuación se añadió la proporción de etanol
al 96% de 6 partes del agente de extracción y se homogeneizó la
preparación mediante agitación.
Tras una fase de remojo de 6 horas se separó el
eluido y se percoló el fármaco que quedaba con las 6 partes
restantes del agente de extracción.
Se filtraron y homogeneizaron de nuevo los
eluidos reunidos para la eliminación de pequeñas partículas de
fármacos, antes de secarlos por medio de vaporización de película
delgada a 55ºC y 15 kPa para que resulte el extracto espeso
(Spissum). Se homogeneizó éste y a continuación se secó por
secado por pulverización a de 45 a 60ºC para que resulte el
extracto seco de hojas de hiedra.
Para la verificación de este procedimiento de
producción se produjeron los siguientes extractos: partiendo de
hojas de hiedra con un contenido del 3,91% de hederacósido C y del
0,20% de \alpha-hederina se preparó un extracto,
una vez según el procedimiento convencional (trituración de la
muestra seca con mezclado directamente posterior con el 30% (m/m)
de etanol y extracción) y una vez según el nuevo procedimiento. En
la siguiente tabla 5 están reproducidos los resultados
cromatográficos con respecto al contenido en
\alpha-hederina y en hederacósido:
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se deduce de la tabla, con el nuevo
procedimiento de extracción podía transformarse el hederacósido C
contenido en las hojas completamente en
\alpha-hederina.
\newpage
Dado que también el contenido en saponina total,
calculado como hederacósido C, se encuentra en el mismo orden de
magnitud, puede estimarse (conociendo la correspondiente
concentración de saponina en el fármaco y considerando el factor de
enriquecimiento de aproximadamente desde 2 hasta 3), el contenido
final en \alpha-hederina del extracto.
Para transformar sólo una parte del hederacósido
C presente en el fármaco en \alpha-hederina, puede
por consiguiente someterse sólo una proporción determinada del
fármaco a la fermentación con agua, permaneciendo constantes todos
los otros parámetros. Tras el transcurso de la fermentación de 60
minutos se añade entonces, para el remojo de 6 horas, el fármaco
restante y el etanol.
Por consiguiente, con el procedimiento según la
invención es posible modificar claramente el espectro de sustancias
contenidas de un extracto seco de hojas de hiedra mediante la
introducción de una fermentación, sin aplicar un gran gasto de
recursos ni de tiempo. No en último término, según las numerosas
publicaciones sobre la eficacia de la
\alpha-hederina, la influencia selectiva del
contenido en \alpha-hederina en un extracto seco
o medicamento, repercute de manera positiva en la eficacia del
extracto.
Claims (26)
1. Procedimiento para la producción de un
extracto de hojas de hiedra usando un agente de extracción,
presentando el extracto \alpha-hederina,
caracterizado porque presenta las siguientes etapas:
- a)
- triturar una cantidad de hojas de hiedra secas,
- b)
- fermentar mediante la adición de agua transformando el hederacósido C en \alpha-hederina;
- c)
- extraer mediante la adición del agente de extracción, y
- d)
- eventualmente, secar el extracto.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la etapa a) se realiza una
trituración de las hojas de hiedra hasta \leq 5 x 5 mm.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la trituración de las hojas de hiedra
se realiza hasta \leq 2 x 2 mm.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como agente de
extracción se utiliza una mezcla de proporciones de alcohol y de
agua.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en el agente de
extracción se utiliza como alcohol un alcohol
C_{2}-C_{10}.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque como alcohol se utiliza etanol al
96%.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las
proporciones de agua/de alcohol del agente de extracción ascienden a
una relación (m/m) desde 10/90 hasta 90/10.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la relación de agua/alcohol asciende a
70/30.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la relación de
las hojas de hiedra con respecto al agente de extracción asciende a
desde 1:1 hasta 1:50.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la relación de las hojas de hiedra con
respecto al agente de extracción asciende a 1:12.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque en la etapa b)
se utiliza una proporción de agua del agente de extracción.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque en la etapa b) se añade la proporción
de agua de la mitad de la cantidad total de agente de
extracción.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque se añade la
proporción de agua de 6 partes del agente de extracción.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la etapa b) se
lleva a cabo durante un periodo de tiempo desde 1 min. hasta 120
min.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo durante un
periodo de tiempo de 60 min.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la etapa b) se
lleva a cabo a una temperatura desde 10ºC hasta 40ºC.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo a una
temperatura de 30ºC.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la extracción
en la etapa c) se lleva a cabo mediante remojo y percolación.
19. Procedimiento según la reivindicación 18,
caracterizado porque el remojo se lleva a cabo durante un
periodo de tiempo desde 1 h hasta 30 h.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado porque el remojo se lleva a cabo durante un
periodo de tiempo de 6 h.
21. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el secado en la
etapa d) se lleva a cabo mediante vaporización de película delgada
y posterior secado por pulverización.
22. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 21 para la regulación del contenido en
\alpha-hederina y hederacósido en un extracto de
hojas de hiedra.
23. Extracto de hojas de hiedra,
caracterizado porque está producido según el procedimiento
según una de las reivindicaciones 1 a 22.
24. Uso de un extracto según la reivindicación
23 para la producción de un medicamento.
25. Uso según la reivindicación 24,
caracterizado porque el medicamento se utiliza para el
tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
26. Medicamento que presenta un extracto según
la reivindicación 25.
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