ES2295960T3 - Proceso para la preparacion de triazolopirimidinas. - Google Patents

Proceso para la preparacion de triazolopirimidinas. Download PDF

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Abstract

Proceso para la preparación de 2-amino-[1, 2, 4]triazolopirimidinas sustituidas o no sustituidas, que comprende combinar A) 2-amino-pirimidina o sus derivados con isotiocianato de alquiloxicarbonilo o isotiocianato de ariloxicarbonilo con B) sal de hidroxilamonio y una base, donde la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico polar en el intervalo de temperatura de 40 a 150ºC.

Description

Proceso para la preparación de triazolopirimidinas.
Los derivados de triazolopirimidina son bloques constitutivos valiosos en síntesis farmacéutica o agroquímica, p. ej., síntesis de fungicidas, insecticidas o herbicidas.
El documento WO 02/36595 A2 (Dow Agrosciences LLC) describe una ruta de síntesis para obtener 2-amino-5,7-dimetoxi[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina mediante la reacción de 2-amino-4,6-dimetoxi pirimidina más isotiocianato de etoxicarbonilo.
La última reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en tetrahidrofurano (THF) y se aísla el producto intermedio. Después se hizo reaccionar este producto intermedio con hidrocloruro de hidroxilamina y diisopropilamina en etanol a temperatura ambiente dando la 2-amino-5,7-dimetoxi[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina.
Los rendimientos de este proceso en dos etapas no son satisfactorios y la síntesis no es lo suficientemente simple, p. ej., para ampliarla para fines comerciales.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso simple que conduce a 2-amino-triazolopirimidinas con elevados rendimientos, que a su vez se pueden usar como bloques constitutivos, p. ej., en síntesis agroquímica, tal como síntesis de fungicidas, insecticidas o herbicidas.
Por lo tanto, se ha encontrado el proceso tal como se define en las reivindicaciones así como el uso de tal proceso en la preparación de compuestos agroquímicos o farmacéuticos que contienen la estructura 2-amino[1,2,4]-triazol[1,5-a]pirimidina.
La etapa A del proceso de la presente invención es la combinación de una 2-amino-pirimidina sustituida o no sustituida e isotiocianato de alcoxicarbonilo o isotiocianato de ariloxicarbonilo.
Las 2-amino-pirimidinas sustituidas o no sustituidas tienen la fórmula I
1
en la que las variables tienen el siguiente significado.
E = independientemente los mismos o diferentes son O, S, N, P;
R = independientemente los mismos o diferentes, son alquilo-C_{1-10}, arilo-C_{6-20}, alquilarilo-C_{7-20}, arilalquilo-C_{7-20} cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi-C_{1-20}, ariloxi-C_{6-20}, amino no sustituido o preferiblemente amino sustituido; F, Cl, Br, I;
n = 0 ó 1
m = 1 para E = O, S
m = 2 para E = N, P
p = 0, 1,2 ó 3.
Los grupos R preferidos son alquilo-C_{1-6} lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, I-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, neo-pentilo, n-pentilo, n-hexilo o alquilarilo-C_{7-20} tal como bencilo o difenilmetilo.
Los grupos E preferidos son oxígeno (O) o nitrógeno (N).
Preferiblemente E es 0, p es 1 ó 2 y los grupos ER están en posición meta unos con respecto a otros.
Lo más preferiblemente R es alquilo-C_{1-6}, E es 0, p es 2 y los grupos ER están en posición meta unos con respecto a otros.
Compuestos de fórmula I adecuados son 2-amino-pirimidina; 2-amino-4,6-dimetoxi-pirimidina; 2-amino-4,6-dietoxi-pirimidina; 2-amino-4,6-di-n-propoxi-pirimidina; 2-amino-4,6-di-n-butoxi-pirimidina.
El isotiocianato de ariloxicarbonilo o alcoxicarbonilo de la presente invención tiene preferiblemente la siguiente fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que R tiene el mismo significado - incluyendo los significados preferidos - que para los compuestos de fórmula I.
Compuestos de fórmula II adecuados son isotiocianato de metoxicarbonilo, isotiocianato de etoxicarbonilo.
Se conocen compuestos de fórmula II en la bibliografía y se pueden preparar mediante métodos conocidos, p.ej. por reacción de los organocloroformiatos respectivos con metal alcalino (K, Na, Rb, Cs) o tiocianatos de metal alcalinotérreo (p.ej. Ca, Ba, Sr) en un disolvente orgánico (véase, por ejemplo, J. Heterocycl. Chem. 5, 837 (1968); J. Org. Chem. 55 (18), 5230-5231 (1990); Patente de EE.UU. Nº 4160037; Patente de EE.UU. Nº 4778921; Patente de EE.UU. Nº 5194673). El disolvente orgánico es preferiblemente en el que se han llevado a cabo las reacciones de la presente invención.
La combinación anterior da una N-pirimidin-2-il-N'-carboalcoxi (o ariloxi)tiourea de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que las variables tienen el mismo significado - incluyendo el significado preferido - que en la fórmula I anterior.
Compuestos III adecuados son aquellos en los que E = O, R= alquilo-C_{1-6}, m = 1, p = 1, 2 ó 3, preferiblemente son los compuestos III en los que E = O, R = alquilo-C_{1-6}, m = 1, p = 2 en los que los grupos ER están en posición meta unos con respecto a otros. Compuestos III muy adecuados son los siguientes: N-(4,6-dimetoxipirimidin-2il)-N'-carboetoxitiourea, N-(4,6-dietoxipirimidin-2il)-N'-carboetoxitiourea.
La etapa B de la presente invención es la combinación del compuesto III con una sal de hidroxilamonio tal como sulfato de hidroxilamonio, cloruro de hidroxilamonio, nitrato de hidroxilamonio, fosfato de hidroxilamonio, preferiblemente sulfato de hidroxilamonio, en presencia de una base.
Las bases preferidas son los hidróxidos de metales alcalinos (p.ej. KOH, NaOH, RbOH, CsOH), hidróxidos de metales alcalinotérreos (p.ej. Mg(OH)_{2}, Ca(OH)_{2}, Ba(OH)_{2}, Sr(OH)_{2}) y bases orgánicas como aminas -preferiblemente aminas terciarias- piridinas y otras bases orgánicas heterocíclicas, preferiblemente bases de aminas cíclicas. Las bases más preferibles son los hidróxidos alcalinos, en particular, sosa cáustica (NaOH).
Preferiblemente, la base, p.ej. sosa cáustica, se añade lentamente inicialmente para fijar un valor de pH de la mezcla de reacción de 1 a 7,5 que después se mantiene a pH 5 a 7,5, en particular pH 6,5 a 7,0 hasta que la reacción ha terminado.
La secuencia de reacción anterior da finalmente la respectiva 2-amino-[1,2,4]triazolopirimidina IV
4
en la que las variables tienen el mismo significado, incluyendo el significado preferido, que en la fórmula I.
Compuestos IV adecuados son aquellos en los que E = O, R = alquilo-C_{1-6}, m = 1, p = 1, 2 ó 3. Se prefieren los compuestos IV en los que E = O, R = alquilo-C_{1-6}, m = 1, p = 2 en los que los grupos ER están en posición meta unos con respecto a otros o, en otras palabras, que ocupan la posición 5 y 7 (según la nomenclatura de Chemical Abstract) del sistema anular de la triazolopirimidina en la fórmula (IV).
Compuestos IV muy adecuados son: 2-amino-5,7-dimetoxi[1,2,4]triazolopirimidina, 2-amino-5,7-dietoxi[1,2,4]triazolopirimidina, 2-amino-5,7-di n o di iso propoxi[1,2,4]triazolopirimidina, 2-amino-5,7-di n- o di terc. o di iso butoxi[1,2,4]triazolopirimidina, en particular 2-amino-5,7-dimetoxi[1,2,4]triazolopirimidina.
Habitualmente, las etapas A y B se llevan a cabo en disolventes apróticos polares tales como nitrilos (p.ej. acetonitrilo), éteres (p.ej. thf, dimetoxietano, dimetoximetano, dietoximetano, éter diisopropílico, 1,4-dioxano, metiltercbutiléter (MTBE)), cetonas (p.ej. acetona, dietilcetona, metilisobutilcetona) o preferiblemente en ésteres de ácidos carboxílicos, tales como ésteres alquílicos C_{1-10} de ácidos carboxílicos C_{1-20} o los respectivos ésteres arilalquílicos C_{7-20} o ésteres alquilarílicos C_{7-20}.
Preferiblemente, se usan como disolventes los ésteres alquílicos C_{1-10} de ácidos carboxílicos-C_{1-20}.
También son adecuadas las mezclas de los disolventes mencionados anteriormente.
Lo más preferiblemente, el disolvente en la etapa A es el mismo que el disolvente en la etapa B.
Con la máxima preferencia, el disolvente en la etapa A y/o en la etapa B es un éster de ácido carboxílico, tal como ésteres alquílicos C_{1-10} de ácidos carboxílicos C_{1-20}, preferiblemente ésteres alquílicos C_{1-6} de ácidos carboxílicos-C_{1-6} en los que el ácido carboxílico es un ácido carboxílico alifático de cadena lineal o un ácido benzoico y el resto alquilo del alcohol es un alquilo de cadena lineal; ejemplos adecuados para los ésteres de ácidos carboxílicos son acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de i-propilo, acetato de n-butilo, en particular acetato de etilo.
Preferiblemente, las reacciones en la etapa A y/o en la etapa B se llevan a cabo a temperaturas de 40 a 150ºC, preferiblemente 60 a 100ºC, lo más preferiblemente 70 a 90ºC.
Con mucha más preferencia, las reacciones de la etapa A así como de la etapa B se llevan a cabo a reflujo del disolvente respectivo, p. ej., de 60 a 100ºC, preferiblemente 70 a 90ºC.
En algunas ocasiones puede ser necesario llevar a cabo la reacción a presión, para conseguir las temperaturas de reacción mencionadas anteriormente.
Preferiblemente no se aíslan productos intermedios en el proceso de la presente invención ("procedimiento en un solo paso"), aunque este aislamiento es posible fácilmente mediante métodos conocidos generalmente.
El tiempo de reacción total de las etapas A y B es usualmente de 2 a 14 horas, preferiblemente de 5 a 6 horas.
Los productos de reacción IV en general, se tratan y se aíslan con las técnicas orgánicas usuales.
El proceso de la presente invención se puede usar en la síntesis de compuestos agroquímicos o farmacéuticos p.ej. compuestos agroquímicos como se describe en el documento WO 02/36595 A2 (DOW Agrosciences LLC) o en la patente de EE.UU. nº 5.571.775 (DOW Elanco) que se incorpora a esta memoria expresamente como referencia.
Por ejemplo, los compuestos IV, obtenidos por el proceso de la presente invención se pueden hacer reaccionar con aril- o heteroarilsulfonil halogenuros Ar-SO_{2}-Hal o (Hetaril)-SO_{2}-Hal dando respectivamente compuestos V, N([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il) aril o heteroaril sulfonamida, como se describe en el documento WO 02/36595 A2 (DOW Agrosciences LLC)
5
en los que las variables tienen el mismo significado que en la fórmula I y R' independientemente el mismo o diferente es H o R y E^{1} es CR' o N, preferiblemente N.
Compuestos V adecuados son, por ejemplo:
3-Piridinasulfonamida, N-(5,7-dimetoxi[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metoxi-4-(trifluorometil), como se describe en Research Disclosure Julio 2002, 1230-1231;
3-Piridinasulfonamida, N-(5,7-dietoxi[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metoxi (trifluorometil).
\newpage
El proceso de la presente invención conduce mediante un procedimiento simple, usualmente en un solo paso, a los valiosos compuestos IV con elevado rendimiento, usualmente rendimiento global por encima de 85%, en particular por encima de 90%.
Ejemplos Procedimiento en un solo paso para la síntesis de 2-amino-5,7-dimetoxi [1,2,4]triazolopirimidina (ADTP) a partir de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina (ADP)
Se disolvieron 11,9 g (0,075 mol) de ADP en 68 g de acetato de etilo. Se añadieron 11 g (0,0825 mol) de isotiocianato de etoxicarbonilo en los 20 minutos siguientes, a 78ºC (no exotérmico). Se agitó la mezcla durante 5 h a reflujo (78-79ºC). Se añadieron 49,2 g (0,075 mol) de sulfato de hidroxilamonio (disolución al 25% en agua) y se calentó la mezcla a 71ºC (azeótropo de reflujo). Se añadieron 50 g (0,1 mol) de sosa cáustica diluida (2 mol/l) en la hora siguiente para conseguir un pH de 1,3 a 6,5 y mantenerlo a 6,5-7,0 (emisión de CO_{2} y H_{2}S, ligeramente exotérmica). Se agitó la mezcla durante 6 h a reflujo (71ºC) para que terminase la reacción. Se enfrió la mezcla durante la noche a 20ºC. Se filtró el producto (ADTP) y se lavó 3 veces con 25 g de agua cada vez para eliminar la sal (contenido de Na tras el primer lavado 0,42%, tras el segundo 0,20%, tras el tercero 0,025%). Finalmente, se secó el ADTP sólido. Rendimiento: 91,1% con respecto a ADP, pureza 95,3 % (ensayo de HPLC cuantitativo).

Claims (9)

1. Proceso para la preparación de 2-amino-[1,2,4]triazolopirimidinas sustituidas o no sustituidas, que comprende combinar A) 2-amino-pirimidina o sus derivados con isotiocianato de alquiloxicarbonilo o isotiocianato de ariloxicarbonilo con B) sal de hidroxilamonio y una base, donde la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico polar en el intervalo de temperatura de 40 a 150ºC.
2. El proceso según la reivindicación 1, en el que el valor de pH en la etapa B) se aumenta durante el tiempo y finalmente se mantiene en el intervalo de 5,5 a 7,5.
3. El proceso según las reivindicaciones 1 a 2, en el que la sal de hidroxilamonio es sulfato de hidroxilamonio.
4. El proceso según las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente aprótico polar se selecciona del grupo que consiste en ésteres de ácidos carboxílicos.
5. El proceso según las reivindicaciones 1 a 4, en el que la 2-amino-pirimidina o sus derivados se describen por la fórmula I
6
y la 2-amino-[1,2,4]triazolopirimidina se describe por la fórmula IV
7
en la que las variables tienen el siguiente significado:
E = independientemente los mismos o diferentes son O, S, N, P;
R = independientemente los mismos o diferentes son alquilo-C_{1-10}; arilo-C_{6-20}; alquilarilo-C_{7-20}; arilalquilo-C_{7-20} cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi-C_{1-20}, ariloxi-C_{6-20}, amino no sustituido o preferiblemente amino sustituido; F, Cl, Br, I;
n = 0 ó 1
m = 1 para E = O, S
m = 2 para E = N, P
p = 0,1, 2 ó 3.
6. Proceso según las reivindicaciones 1 a 5, donde el proceso se lleva a cabo sin aislamiento de los productos intermedios.
7. Proceso según las reivindicaciones 5 a 6, en el que la 2-amino-pirimidina es
8 
\newpage
y la 2-amino-[1,2,4]triazolopirimidina es
9
8. Proceso para la preparación de N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-il)aril sulfonamidas o N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-il)heteroaril sulfonamidas, que comprende preparar 2-amino-[1,2,4]triazolopirimidinas sustituidas o no sustituidas, según las reivindicaciones 1 a 7, y posteriormente hacer reaccionar las 2-amino-[1,2,4]triazolopirimidinas sustituidas o no sustituidas obtenidas, con un arilsulfonil halogenuro Ar-SO2-Hal o un heteroarilsulfonil halogenuro Hetar-SO2-Hal.
9. Uso de un proceso según las reivindicaciones 1 a 7 en la síntesis de compuestos agroquímicos o farmacéuticos que contienen la estructura N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-il).
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