ES2295973T3 - Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y usos de los mismos. - Google Patents

Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y usos de los mismos. Download PDF

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Brian Herbert
Jianguo Ma.
Truc Minh Nguyen
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Abstract

Un compuesto según las fórmulas I, II, o III: (Ver fórmula) en las que (Ver fórmula) Y es O o S; X 1 a X 4 son cada uno, independientemente, CH, CR 1 o N, en las que como máximo uno de X 1 a X 4 es N; X 5 a X 8 son cada uno, independientemente, CH, CR 2 o N, en las que como máximo uno de X 5 a X 8 es N; X 9 a X 12 son cada uno, independientemente, CH, CR 3 o N, en las que como máximo uno de X 9 a X 12 es N; R 1 , R 2 y R 3 son...

Description

Indoles, 1H-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles y preparación y usos de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general al campo de ligandos para los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), la activación de los nAChR, y el tratamiento de afecciones patológicas asociadas a receptores nicotínicos de acetilcolina defectuosos o que funcionan mal, especialmente del cerebro. Además, esta invención se refiere a compuestos novedosos, por ejemplo, indoles, 1H-indazoles, 1,2-bencisoxazoles y 1,2-bencisotiazoles, que actúan como ligandos para el subtipo de nAChR \alpha7, a procedimientos para preparar tales compuestos, composiciones que comprenden tales compuestos, y a procedimientos de uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
Existen dos tipos de receptores para el neurotransmisor, acetilcolina: receptores muscarínicos y receptores nicotínicos, basados en la selectividad de acción de muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteína G. Los receptores nicotínicos son miembros de la familia de los canales iónicos controlados por ligando. Cuando se activan, aumenta la conductancia de los iones a través de los canales iónicos nicotínicos.
La proteína del receptor nicotínico alfa-7 forma un canal homopentamérico in vitro que es sumamente permeable a una variedad de cationes (por ejemplo, Ca^{++}). Cada receptor nicotínico alfa-7 tiene cuatro dominios transmembrana, denominados M1, M2, M3 y M4. Se ha sugerido que el dominio M2 forma la pared que reviste el canal. La alineación de la secuencia muestra que el nicotínico alfa-7 se conserva sumamente durante la evolución. La secuencia de proteína del dominio M2 que reviste el canal es idéntica desde el pollo hasta el ser humano. Para discusiones sobre el receptor alfa-7, véanse, por ejemplo, Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; y Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246. Los documentos EP-12 19 622 y WO 02/096911 dan a conocer moduladores de receptores nicotínicos basados en 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano.
El canal del receptor nicotínico alfa-7 se expresa en diversas regiones del cerebro y se que cree que está implicado en muchos procesos biológicos importantes del sistema nervioso central (SNC), incluyendo aprendizaje y memoria. Los receptores nicotínicos alfa-7 se localizan tanto en los terminales presinápticos como postsinápticos y se ha sugerido que participan en la modulación de la transmisión sináptica. Por lo tanto, es de interés desarrollar compuestos novedosos, que actúen como ligandos para el subtipo de nAChR \alpha7, para el tratamiento de afecciones patológicas asociados a receptores nicotínicos de acetilcolina defectuosos o que funcionan mal.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a compuestos novedosos, que actúan como ligandos para el subtipo nAChR \alpha7, a procedimientos para preparar tales compuestos, a composiciones que comprenden tales compuestos, y a procedimientos de uso de los mismos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención incluye compuestos de fórmulas I, II, o III:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2
en las que
3
4
Y
es O o S;
\global\parskip0.950000\baselineskip
X^{1} a X^{4} son cada uno, independientemente, CH, CR^{1} o N, en las que como máximo uno de X^{1} a X^{4} es N;
X^{5} a X^{8} son cada uno, independientemente, CH, CR^{2} o N, en las que como máximo uno de X^{5} a X^{8} es N;
X^{9} a X^{12} son cada uno, independientemente, CH, CR^{3} o N, en las que como máximo uno de X^{9} a X^{12} es N;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente,
H,
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, CH_{3}) que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
alquenilo C_{2-6} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
alquinilo C_{2-6} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
cicloalquilo C_{3-8} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8} no sustituido, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I,)
CN, NO_{2}, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, COOR^{4}, NR^{4}COR^{5}, NR^{4}CO_{2} R^{5}, NR^{4}CONR^{4}R^{5},
Ar,
Het, o
R^{6}O-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente H o
Ar, Ar-alquilo C_{1-4}, Het, alquilo C_{1-4} (por ejemplo, CH_{3}), cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, ciclopropilo), o cicloalquilalquilo C_{4-8} (por ejemplo, ciclopropilmetil), cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}),
monoalquilamino, dialquilamino (por ejemplo, dietilamino), cicloalquilo C_{3-8} o combinaciones de los mismos,
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{6}
es H,
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, CH_{3}) que no está sustituido o está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
alquenilo C_{3-6} que no está sustituido o está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
alquinilo C_{3-6} que no está sustituido o está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
cicloalquilo C_{3-8} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8} no sustituido, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
cicloalquilalquilo C_{4-8} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8} no sustituido, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
Ar, o
Het;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}
es H, o
alquilo C_{1-4} (por ejemplo, CH_{3}) que no está sustituido o está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), NR^{4}R^{5}, o combinaciones de los mismos;
m
es 1, 2 ó 3;
Ar
es un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o está sustituido una o más veces con alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de C, alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de C, halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl), dialquilamino en el que las partes de alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de C, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de C, alcoxilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de C, hidroxialquilo que tiene de 2 a 8 átomos de C, hidroxialcoxilo que tiene de 2 a 8 átomos de C, alqueniloxilo que tiene de 3 a 8 átomos de C, alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de C, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de C, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de C, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de C, cicloalquilamino en el que el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de C y está opcionalmente sustituido, ariloxilo en el que la parte de arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituido, ariltio en el que la parte de arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituido, cicloalquiloxilo en el que el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de C y está opcionalmente sustituido, sulfo, sulfonilamino, acilamido (por ejemplo, acetamido), aciloxilo (por ejemplo, acetoxi), carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o combinaciones de los mismos; y
Het
es un grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en los que al menos 1 átomo de anillo es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl), arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituido, arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en la parte de arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, y tiene de 5 a 10 átomos de anillo en los que al menos 1 átomo de anillo es un átomo de N, O o S, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de C, alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de C, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de C, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de C, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o combinaciones de los mismos; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según otra realización, en las fórmulas I, II, y III, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente H, Ar, Het, o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, CH_{3}) que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH_{3}), monoalquilamino, dialquilamino (por ejemplo, dietilamino), cicloalquilo C_{3-8} o combinaciones de los mismos, y R^{1}, R^{2}, y R^{3} no son NR^{4}CO_{2}R^{5} ni NR^{4}CONR^{4}R^{5}.
Alquilo significa siempre un radical de hidrocarburo alifático de cadena lineal o cadena ramificada que tiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y terc-butilo.
Alcoxilo significa grupos alquil-O- en los que la parte de alquilo tiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alcoxilo adecuados incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo, y sec-butoxilo.
Cicloalquilo significa un radical de hidrocarburo saturado cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen espiropentilo, biciclo[2.1.0]pentilo, y biciclo[3.1.0]hexilo.
Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y/o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Cicloalquilalquilo se refiere a radicales cicloalquil-alquilo en los que las partes de cicloalquilo y alquilo son de acuerdo a las discusiones anteriores. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo.
Arilo, como un grupo o sustituyente per se o como parte de un grupo o sustituyente, se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos anteriormente que están sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, metilendioxilo, etilendioxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxilo, carboxilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxilo, y aciloxilo (por ejemplo, acetoxilo).
Arilalquilo se refiere a un radical aril-alquilo en el que las partes arilo y alquilo son de acuerdo a las descripciones anteriores. Los ejemplos adecuados incluyen bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo y naftilmetilo. Ar-alquilo es también un radical arilalquilo en el que la parte de arilo es de acuerdo a la descripción anterior de Ar. Los ejemplos adecuados incluyen bencilo y fluorobencilo.
Los grupos heterocíclicos se refieren a grupos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados y totalmente insaturados que tienen uno, dos o tres anillos y un número total de 5 a 10 átomos de anillo, en los que al menos uno de los átomos de anillo es un átomo de N, O o S. Preferiblemente, el grupo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S. Los grupos heterocíclicos adecuados saturados y parcialmente saturados incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, isoxazolinilo y similares. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen pero no se limitan a furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo y similares. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados son 2-quinolinilo, 1,3-benzodioxilo, 2-tienilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotiofenilo, 3-tienilo, 2,3-dihidro-5-benzofuranilo, 4-indoílo, 4-piridilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 3-indoílo, 2-pirrolilo, 3,4-1,2-benzopiran-6-ilo, 5-indolilo, 1,5-benzoxepin-8-ilo, 3-piridilo, 6-cumarinilo, 5-benzofuranilo, 2-isoimidazol-4-ilo, 3-pirazolilo, y 3-carbazolilo.
Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a los grupos heterocíclicos descritos anteriormente, que están sustituidos en uno o más posiciones con, por ejemplo, halógeno, arilo, alquilo, alcoxilo, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino y dialquilamino.
Los radicales que están sustituidos una o más veces tienen preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, especialmente 1 ó 2 sustituyentes de los ejemplos de sustituyentes. Los radicales halogenados tales como alquilos halogenados están preferiblemente fluorados e incluyen radicales perhalogenados tales como trifluorometilo.
En los compuestos de fórmula I, R^{1} es preferiblemente H, OR^{6}, NR^{4}R^{5}, NR^{4}COR^{5}, NR^{4}CONR^{4}R^{5}, CF_{3}, Br, tienilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, y metiltienilo tal como 2-(4-metil)tienilo y 2-(5-metil)tienilo), furilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo, y metilfurilo tal como 2-(5-metil)furilo), fenilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, fluorofenilo tal como 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), metoxifenilo tal como 4-metoxifenilo, tiazolilo tal como 2-tiazolilo, 2-(4-metil)tiazolilo, y 2-(5-metil)tiazolilo, oxazolilo tal como 2-oxazolilo, y piranilo tal como 4-tetrahidropiranilo y 3,6-dihidro-piran-4-ilo).
En los compuestos de fórmula II, R^{2} es preferiblemente H, OR^{6}, CF_{3}, Br, tienilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, y metiltienilo tal como 2-(4-metil)tienilo y 2-(5-metil)tienilo), furilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo, y metilfurilo tal como 2-(5-metil)furilo), o fenilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, fluorofenilo tal como 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo, y metoxifenilo tal como 4-metoxifenilo).
En los compuestos de fórmula III, R^{3} es preferiblemente H, ciclopropilo u OR^{6}.
R^{4} es preferiblemente H o metilo, y R^{5} es preferiblemente H, metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, propilo, o Ar-metilo.
R^{6} es preferiblemente metilo, etilo, CF_{3}, CHF_{2}, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
R^{7} es preferiblemente H, metilo o etilo.
En los compuestos de fórmulas I, II, y III, A es preferiblemente -CO-. Además, en los compuestos de fórmulas I, II, y III, m es preferiblemente 1 ó 2.
Ar es preferiblemente fenilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, fluorofenilo tal como 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo, y metoxifenilo tal como 4-metoxifenilo).
Het es preferiblemente tienilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, y metiltienilo tal como 2-(4-metil)tienilo y 2-(5-metil)tienilo), o furilo que no está sustituido o está sustituido (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo y metilfurilo tal como 2-(5-metil)furilo).
En la fórmula I, cada uno de X^{1} a X^{4} es preferiblemente CH o CR^{1}. En la fórmula II, cada uno de X^{4} a X^{8} es preferiblemente CH o CR^{2}. En la fórmula III, cada uno de X^{9} a X^{12} son preferiblemente CH o CR^{3}.
Según un aspecto de compuestos de la invención, los compuestos de fórmulas I, II y III se seleccionan de:
clorhidrato de 3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
clorhidrato de 5-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
hidroformiato de 5-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
clorhidrato de 6-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
hidroformiato de 6-etoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de 7-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(3-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(4-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(4-metoxifenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-bromo-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Según un aspecto de compuestos de la invención, los compuestos de fórmulas I, II y III se seleccionan de:
clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
hidroformiato de 3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
\newpage
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-7-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-7-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
5-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-metoxifenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(ciclopropilmetoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-inda-
zol,
5-(ciclopropilmetoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-amino-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
5-amino-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
5-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil]-1H-indazol,
5-hidroxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-metoxi-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-metoxi-1H-indazol,
hidroformiato de 5-metoxi-3-{{(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-ciclopropil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
6-ciclopropil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
6-etoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol,
hidroformiato de 6-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
6-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
clorhidrato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
7-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)-N'-propilurea,
N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)-N'-propilurea,
hidroformiato de N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}ciclopropanocarbox-
amida,
N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}ciclopropanocarboxamida,
hidroformiato de N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}-N'-propilurea,
N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}-N'-propilurea,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Según otro aspecto de compuestos de la invención, los compuestos de fórmulas I, II y III se seleccionan de:
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisoxazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisoxazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 7-fluoro-6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
7-fluoro-6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)ciclopropanocarboxamida,
N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)ciclopropanocarboxamida,
hidroformiato de N-(4-fluorobencil)N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
N-(4-fluorobencil)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
hidroformiato de N-(4-fluorobencil)-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}
urea,
N-(4-fluorobencil)-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
N-(ciclopropilmetil)-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
N-(ciclopropilmetil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
hidroformiato de N,N-dimetil-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
hidroformiato de N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
hidroformiato de N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-6-amina,
N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-6-amina,
hidroformiato de N-ciclopentil-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
N-ciclopentil-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
hidroformiato de N-ciclopentil-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
N-ciclopentil-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los aspectos preferidos incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otro agente activo según se discute a continuación; un procedimiento para estimular o activar los receptores alfa-7 nicotínicos inhibidores, por ejemplo, tal como se determina mediante un ensayo convencional o uno descrito en el presente documento, in vitro o in vivo (en un animal, por ejemplo, en un modelo animal o en un mamífero o en un ser humano); un procedimiento para tratar un síndrome neurológico, por ejemplo, pérdida de memoria, especialmente la memoria a largo plazo, deterioro o declive cognitivo, deterioro de la memoria, etc., un procedimiento para tratar una afección patológica modulada por la actividad alfa-7 nicotínica, en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, por ejemplo, los mencionados en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera convencional. Algunos de los procedimientos conocidos que pueden usarse se describen a continuación. Todos los materiales de partida son conocidos o pueden prepararse de manera convencional a partir de materiales de partida conocidos.
La síntesis de compuestos similares se da a conocer en la solicitud de patente en tramitación junto con la presente número de serie 10/669,645, presentada el 25 de septiembre de 2003, cuya descripción completa se incorpora al presente documento por referencia.
Los ácidos que pueden usarse en la preparación de la amida de biciclobase están disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante procedimientos conocidos descritos en la bibliografía, o según se describe a continuación. Por ejemplo, el ácido indazol-3-carboxílico está comercialmente disponible. Los ácidos de bromoindazol pueden prepararse a partir de las isatinas correspondientes mediante hidrólisis básica, diazotización, y reducción [Snyder, H.R.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009]. El ácido bencisoxazol-3-carboxílico puede prepararse a partir de 2,5-dibromonitrobenceno mediante reacción con malonato de dietilo, saponificación con descarboxilación, seguido de reesterificación, reacción con nitrito de isoamilo en condiciones básicas, hidrogenolisis y saponificación [Angell, R.M.; Baldwin, I.R.; Bamborough, P.; Deboeck, N.M.; Longstaff, T.; Swanson, S. documento WO04010995A1]. El ácido 3-bencisotiazolcarboxílico puede prepararse a partir de tiofenol mediante reacción con cloruro de oxalilo y cloruro de aluminio seguido de tratamiento con hidroxilamina, peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio. Las bicicloaminas que pueden usarse en la preparación de las amidas de biciclobase están disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante procedimientos conocidos descritos en la bibliografía, o según se describe a continuación. Por ejemplo, el clorhidrato de (1S,4S)-2-terc-butiloxicarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano está disponible comercialmente. El (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano puede prepararse mediante la reducción del carbamato de terc-butilo con hidruro de aluminio y litio o mediante la secuencia de aminación reductora seguida de desprotección. El 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano puede prepararse tal como se describe en la bibliografía (Newman, H. J. Heterocyclic Chem. 1974, 11, 449. Sturm, P.A.; Henry, D.W. J. Med. Chem. 1974, 17,481). El 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano puede prepararse a partir de 2,5-diaminohexanodioato de dietilo mediante ciclación del producto intermedio de N-bencilo, reducción de las amidas terciarias, hidrogenolisis, protección selectiva, aminación reductora, y desprotección. La amida de biciclobase puede prepararse mediante la reacción de acoplamiento de ácidos con la bicicloamina y HBTU o HOBt y EDCI en DMF, o convirtiendo los ácidos en el cloruro de ácido correspondiente y después reacción con la bicicloamina (Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthom, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; y J. E. Macor, J.E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319.). Los acoplamientos se realizan en general a temperaturas ambiente durante 4-8 horas. Los análogos de tioamida pueden prepararse a partir de las amidas mediante reacción con el reactivo de Lawesson (Wipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D.M., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11106). Los análogos de metilenamina de biciclobase pueden prepararse a partir de amidas de biciclobase mediante procedimientos de reducción convencionales según se describe, por ejemplo, a continuación. Los aductos resultantes pueden aislarse y purificarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía o recristalización, puestas en práctica por los expertos en la técnica.
Un experto habitual en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmulas I-III pueden existir en diferentes formas isoméricas geométricas y tautoméricas. Todos estos compuesto, incluyendo los isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereoméricas, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, enantiómeros puros y sustancialmente puros, están dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros sustancialmente puros no contienen más del 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente, preferiblemente no más del 2%, lo más preferiblemente no más del 1%.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando una base o un ácido ópticamente activo o formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o los ácidos ópticamente activos se liberan entonces de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivación convencional, seleccionada de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchas otras, todas seleccionables de manera rutinaria. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos óptimamente activos de fórmulas I-III pueden obtenerse asimismo utilizando materiales de partida ópticamente activos en procedimientos de síntesis quiral, en condiciones de reacción que no producen racemización.
Además, un experto habitual en la técnica reconocerá que los compuestos pueden usarse en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C y/o ^{14}C. En una realización particular, los compuestos están deuterados. Tales formas deuteradas pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en las patentes estadounidenses números 5.846.514 y 6.334.997. Tal como se describe en las patentes estadounidenses números 5.846.514 y 6.334.997, la deuteración puede mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de los fármacos.
Los compuestos sustituidos con deuterio pueden sintetizarse usando diversos procedimientos tal como se describe en: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [En: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:
20527 CAPLUS; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
Cuando pueda aplicarse, la presente invención se refiere también a formas útiles de los compuestos según se describen en el presente documento, tales como profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invención para los que pueden prepararse sales o profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico y ácido carbónico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también aquéllas en las que el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Los expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados pueden prepararse mediante reacción de los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico apropiado mediante cualquiera de varios procedimientos conocidos. Como alternativa, pueden prepararse sales de metales alcalinos y alcalinotérreos haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad procedimientos conocidos.
Los siguientes son otros ejemplos de sales de ácido que pueden obtenerse mediante reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, alcanforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxi-etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, nicotinatos, 2-naftalensulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undeca-
noatos.
Preferiblemente, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos. Sin embargo, las sales farmacéuticamente no aceptables de los compuestos son adecuadas como productos intermedios, por ejemplo, para aislar el compuesto como una sal y luego convertir la sal de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino. Entonces, si se desea, puede convertirse la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como un principio activo de una formulación. Por tanto, la presente invención incluye también composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmulas I-III que contienen, por ejemplo, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Están disponibles numerosas referencias convencionales que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos según la invención. Los ejemplos de posibles formulaciones y preparaciones están contenidos, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) edición actual, publicada por Marcel Dekker, Inc., así como Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edición actual).
En vista de su actividad estimulante de alfa-7 y, preferiblemente su elevado grado de selectividad, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a cualquiera que necesite la estimulación de los receptores alfa-7. La administración puede realizarse según las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, por vía nasal, por vía parenteral, (por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intraesternal o por infusión) por inhalación, por vía rectal, por vía vaginal, por vía tópica o mediante administración ocular.
Pueden usarse diversas formas de dosificación orales sólidas para administrar los compuestos de la invención incluyendo formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos oblongos, gránulos, pastillas para chupar y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o combinados con diversos vehículos, diluyentes (tal como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a agentes de suspensión, solubilizantes, agentes tamponantes, aglutinantes, disgregantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes, y similares. Las cápsulas, comprimidos y geles de liberación con el tiempo son también ventajosos para administrar los compuestos de la presente invención.
También pueden usarse diversas formas de dosificación orales líquidas para administrar los compuestos de la invención, incluyendo disoluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Tales formas de dosificación pueden contener también diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica tales como agua y excipientes adecuados conocidos en la técnica tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intravenosa, en forma de una disolución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones.
Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención pueden prepararse mezclando el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles. Las formulaciones para la administración vaginal pueden estar en forma de un óvulo vaginal, tampón, crema, gel, pasta, espuma, o fórmula de pulverización que contiene, además del principio activo, tales vehículos adecuados como se conocen en la técnica.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, pomadas, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, disoluciones, pastas, polvos, pulverizaciones y gotas adecuados para la administración a la piel, los ojos, los oídos o la nariz. La administración tópica puede implicar también la administración transdérmica a través de medios tales como parches transdérmicos.
También pueden prepararse formulaciones de aerosol adecuadas para la administración a través de inhalación. Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, pueden administrarse los compuestos según la invención por inhalación en forma de un polvo (por ejemplo, micronizado) o en forma de suspensiones o disoluciones atomizadas. La formulación de aerosol puede colocarse en un propelente presurizado aceptable.
Los compuestos pueden administrarse como el único agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de deterioro cognitivo y/o pérdida de memoria, por ejemplo, otros agonistas de \alpha-7, inhibidores de PDE4, bloqueadores del canal de calcio, moduladores de los receptores muscarínicos m1 y m2, moduladores del receptor de adenosina, moduladores de ampaquinas NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de cannabinoides e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigimina, y glantanamina). En tales combinaciones, cada principio activo puede administrarse de acuerdo con su intervalo de dosificación habitual o bien una dosis por debajo de su intervalo de dosificación habitual.
Los compuestos de la invención pueden usarse junto con "moduladores positivos" que potencian la eficacia de los agonistas de los receptores nicotínicos. Véanse, por ejemplo, los moduladores positivos descritos en los documentos WO 99/56745, WO 01/32619 y WO 01/32622. Tal terapia de combinación puede usarse para tratar afecciones/enfermedades asociadas a una transmisión nicotínica reducida.
Además los compuestos pueden usarse junto con compuestos que se unen a péptidos A\beta y así inhiben la unión de los péptidos a los subtipos nAChr \alpha7. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/62505.
La presente invención incluye además procedimientos de tratamiento que implican la activación de los receptores nicotínicos \alpha-7. Por tanto, la presente invención incluye procedimientos de activación/estimulación de manera selectiva de los receptores nicotínicos \alpha-7 en animales, por ejemplo, mamíferos, especialmente seres humanos, en los que tal activación/estimulación tiene un efecto terapéutico, tal como cuando tal activación puede aliviar afecciones que implican síndromes neurológicos, tales como la pérdida de memoria, especialmente la memoria a largo plazo. Tales procedimientos comprenden administrar a un animal que lo necesita, especialmente un mamífero, lo más especialmente un ser humano, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulas I-III, sólo o como parte de una formulación, según lo descrito en el presente documento.
Según un aspecto de procedimiento de la invención, se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano) que padece una afección patológica (por ejemplo, deterioro de la memoria) que comprende administrar al paciente un compuesto según las fórmulas I, II o III. Preferiblemente, la afección patológica implica una actividad disminuida del receptor nicotínico de acetilcolina.
Según un aspecto de procedimiento de la invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la disfunción de la transmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Según un aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de receptores nicotínicos de acetilcolina defectuosos o de mal funcionamiento, particularmente receptores nACh \alpha7, en un mamífero, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Según un aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de transmisión inhibida del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que comprende administrar una cantidad de un compuesto según las fórmulas I, II o III eficaz para activar los receptores nACh \alpha7.
Según otro aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno psicótico, un deterioro del conocimiento (por ejemplo, deterioro de la memoria), o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Según otro aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la pérdida de sinapsis colinérgicas en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Según otro aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno neurodegenerativo mediante la activación de los receptores nACh \alpha7 en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Según otro aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para proteger las neuronas de un mamífero, por ejemplo, un ser humano, de la neurotoxicidad inducida mediante la activación de los receptores nACh \alpha7 que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Según otro aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno neurodegenerativo inhibiendo la unión de los péptidos A\beta a los receptores nACh \alpha7 en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Según otro aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para proteger las neuronas de un mamífero, por ejemplo, un ser humano, de la neurotoxicidad inducida por los péptidos A\beta que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Según otro aspecto de procedimiento de la invención se proporciona un procedimiento para aliviar la inhibición de la función colinérgica inducida por los péptidos A\beta en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I, II o III.
Los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores alfa-7 nicotínicos, preferiblemente agonistas, especialmente agonistas parciales, para el receptor alfa-7 nicotínico de acetilcolina. Los ensayos para determinar la actividad nicotínica de acetilcolina se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Davies, A.R., et al., "Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors", Neuropharmacology, 1999. 38(5): págs. 679-90. Como agonistas para los nAChR \alpha-7, los compuestos son útiles en la profilaxis y el tratamiento de una variedad de enfermedades y afecciones asociadas al sistema nervioso central. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son receptores de canales iónicos controlados por ligandos que están compuestos por cinco subunidades proteicas que forman un poro central de conducción iónica. En la actualidad, existen once subunidades nAChR neuronales conocidas (\alpha2 - \alpha9 y \beta2 - \beta4). Existen también otras cinco subunidades expresadas en el sistema nervioso periférico (\alpha1, \beta1, \gamma, \delta, \varepsilon).
Los subtipos de receptor nAChR pueden ser homopentaméricos o heteropentaméricos. El subtipo que ha recibido una atención considerable es el subtipo de receptor \alpha7 homopentamérico, formado a partir de cinco subunidades \alpha7. Los nAChR \alpha7 muestran una elevada afinidad por la nicotina (agonista) y por \alpha-bungarotoxina (antagonista). Los estudios han demostrado que los agonistas de nAChR \alpha7 pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas, y deterioros cognitivos, entre otras cosas. Aunque la nicotina es un agonista conocido, existe una necesidad del desarrollo de otros agonistas de nAChR \alpha7, especialmente agonistas selectivos que sean menos tóxicos o que muestren menos efectos secundarios que la nicotina.
El compuesto anabaseína, es decir, 2-(3-piridil)-3,4,5,6-tetrahidropiridina es una toxina que se produce en la naturaleza en ciertos gusanos marinos (gusanos nemertinos) y hormigas. Véase, por ejemplo, Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971. Anabaseína es un potente activador de los receptores nicotínicos de mamífero. Véase, por ejemplo, Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Ciertos análogos de anabaseína, tales como anabasina y DMAB (3-[4-(dimetilamino)benciliden]-3,4,5,6-tetrahidro-2',3'-bipiridina) son también agonistas de receptores nicotínicos conocidos. Véanse, por ejemplo, los documentos US 5.602.257 y WO 92/15306. Un análogo de anabaseína particular, (E-3-[2,4-dimetoxibenciliden]-anabaseína, conocido también como GTS-21 y DMXB (véase, por ejemplo, el documento US 5.741.802), es un agonista de nAChR \alpha7 selectivo parcial que se ha estudiado en profundidad. Por ejemplo, la inhibición sensorial anómala es un déficit en los procesos sensoriales en esquizofrénicos y se ha encontrado que GTS-21 aumenta la inhibición sensorial a través de la interacción con los nAChR \alpha7. Véase, por ejemplo, Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998).
Otro compuesto que se sabe que es un agonista de nAChR \alpha7 selectivo es tropisetrón, es decir, indol-3-carboxilato de 1\alphaH,5\alphaH-tropan-3\alpha-ilo. Véase J. E. Macor et al., "The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist," Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321).
Se ha indicado que los agentes que se unen a los receptores nicotínicos de acetilcolina son útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de diversas enfermedades y afecciones, particularmente enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas que implican una disfunción del sistema colinérgico, y afecciones de deterioro de la memoria y/o el conocimiento, incluyendo, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión maníaca [ejemplos de trastornos psicóticos], síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington [ejemplos de enfermedades neurodegenerativas], trastornos cognitivos (tales como enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, deterioro de la memoria, pérdida de memoria, deficiencia del conocimiento, déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad), y otros usos tales como el tratamiento de la adicción a nicotina, inducir el abandono del tabaco, tratar el dolor (es decir, uso analgésico), proporcionar neuroprotección, tratar la alteración del ritmo circadiano, inflamación, o septicemia. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay et al., J.Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., capítulo 5, 41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27 (1998); y Shytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, págs. 525-535.
Por tanto, según la invención, se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente, especialmente un ser humano, que padece enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas que implican una disfunción del sistema colinérgico, y afecciones de deterioro de la memoria y/o el conocimiento, incluyendo, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión maníaca [ejemplos de trastornos psicóticos], síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington [ejemplos de enfermedades neurodegenerativas], y/o trastornos cognitivos (tales como enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, deterioro de la memoria, pérdida de memoria, deficiencia del conocimiento, déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad) que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I-III.
Los trastornos neurodegenerativos incluidos dentro de los procedimientos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tratamiento y/o profilaxis de enfermedades de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración multiorgánica (síndrome de Shy-Drager), enfermedades de las neuronas motoras, incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración córtico-basal, complejo de ELA-Parkinson-demencia de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías, afasia progresiva primaria, degeneración estriatonígrica, enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelosa tipo 3, degeneraciones olivopontocerebelosas, enfermedad de Gilles De La Tourette, parálisis bulbar, pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplejia espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedades por priones (tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Gerstmann-Sträussler-Scheinker, kuru e insomnio familiar fatal), y trastornos neurodegenerativos que resultan de infarto o isquemia cerebral incluyendo oclusión embólica y oclusión trombótica así como hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo, pero sin limitarse a, epidural, subdural, subaracnoide e intracerebral), y lesiones intracraneales e intravertebrales (incluyendo, pero sin limitarse a, contusión, penetración, corte, compresión y laceración).
Además, los agonistas de los nAChR \alpha-7, tales como los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar la demencia relacionada con la edad y otras demencias y afecciones con pérdida de memoria incluyendo pérdida de memoria relacionada con la edad, senilidad, demencia vascular, enfermedad de la materia blanca difusa (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia de traumatismo craneoencefálico y lesión cerebral difusa, demencia pugilística y demencia del lóbulo central. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/62505. Por tanto, según la invención, se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente, especialmente un ser humano, que padece demencia relacionada con la edad y otras demencias y afecciones con pérdida de memoria que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I-III.
Por tanto, según otra realización, la presente invención incluye procedimientos para tratar a pacientes que padecen deterioro de la memoria debido a, por ejemplo, deterioro cognitivo leve debido al envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, depresión, envejecimiento, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, demencia multiinfarto y otras afecciones neurológicas, así como VIH y enfermedades cardiovasculares, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I-III.
Se sabe que la proteína precursora de amiloide (PPA) y los péptidos A\beta derivados de ella, por ejemplo, A\beta_{1-40}, A\beta_{1-42}, y otros fragmentos, participan en la patología de la enfermedad de Alzheimer. Los péptidos A\beta_{1-42} no están sólo implicados en la neurotoxicidad, sino que también se sabe que inhiben la función transmisora colinérgica. Además, se ha determinado que los péptidos A\beta se unen a los nAChR \alpha-7. Por tanto, los agentes que bloquean la unión de los péptidos A\beta a los nAChR \alpha-7 son útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/62505. Además, la estimulación de los nAChR \alpha-7 puede proteger a las neuronas contra la citotoxicidad asociada a los péptidos A\beta. Véase, por ejemplo, Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159.
Por tanto, según una realización de la invención se proporciona un procedimiento para tratar y/o prevenir la demencia en un paciente con Alzheimer que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las fórmulas I-III para inhibir la unión de un péptido beta amiloide (preferiblemente, A\beta_{1-42}) con los nAChR, preferible los nAChR \alpha-7, lo más preferiblemente, los nAChR \alpha-7 humanos (así como un procedimiento para tratar y/o prevenir otras manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer que incluyen, pero no se limitan a, deficiencias cognitivas y del lenguaje, apraxias, depresión, alucinaciones y otros síntomas y signos neuropsiquiátricos, y anomalías del movimiento y del modo de andar).
La presente invención proporciona también procedimientos para tratar otras enfermedades de amiloidosis, por ejemplo, angiopatía cerebral hereditaria, amiloidosis no neuropática hereditaria, síndrome de Down, macroglobulinemia, poliserositis familiar recurrente secundaria, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiple, amiloidosis relacionada con el páncreas y el corazón, artropatía con hemodiálisis crónica, y amiloidosis finlandesa y de Iowa.
Además, se ha implicado a los receptores nicotínicos ya que desempeñan un papel en la respuesta del organismo frente a la ingestión de alcohol. Por tanto, pueden usarse los agonistas para los nAChR \alpha-7 en el tratamiento de la abstinencia alcohólica y en terapia anti-intoxicación. Por tanto, según una realización de la invención se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente para la abstinencia alcohólica o tratar a un paciente con terapia anti-intoxicación que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I-III.
Los agonistas para los subtipos de nAChR \alpha-7 pueden usarse también para la neuroprotección contra lesiones asociadas a accidentes cerebrovasculares e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato. Por tanto, según una realización de la invención se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente para proporcionarle neuroprotección contra lesiones asociadas a accidentes cerebrovasculares e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I-III.
Tal como se observó anteriormente, los agonistas para los subtipos de nAChR \alpha-7 pueden usarse también en el tratamiento de adicción a nicotina, inducir el abandono del tabaco, tratar el dolor y tratar la alteración del ritmo circadiano, obesidad, diabetes, inflamación y septicemia. Por tanto, según una realización de la invención se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente que padece adicción a la nicotina, dolor, alteración del ritmo circadiano, obesidad y/o diabetes, o un procedimiento para inducir el abandono del tabaco en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I-III.
Además, debido a su afinidad por los nAChR \alpha-7, pueden usarse derivados marcados de los compuestos de fórmulas I-III (por ejemplo, derivados marcados con C^{11} o F^{18}), para obtener neuroimágenes de los receptores en, por ejemplo, el cerebro. Por tanto, el uso de tales agentes marcados en la obtención de imágenes in vivo de los receptores puede realizarse usando, por ejemplo, la obtención de imágenes PET.
La afección del deterioro de la memoria se manifiesta mediante el deterioro de la capacidad de aprender nueva información y/o la incapacidad de recordar información aprendida anteriormente. El deterioro de la memoria es un síntoma primario de la demencia y puede ser también un síntoma asociado a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular y traumatismo craneoencefálico así como al declive cognitivo relacionado con la edad.
Por tanto, según una realización de la invención se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente que padece, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (DCL), demencia vascular (DVa), declive cognitivo asociado a la edad (DCAE), amnesia asociada a cirugía a corazón abierto, parada cardiaca, y/o anestesia general, deficiencias de memoria a partir de una exposición temprana de agentes anestésicos, deterioro cognitivo inducido por falta de sueño, síndrome de fatiga crónica, narcolepsia, demencia relacionada con el SIDA, deterioro cognitivo relacionado con epilepsia, síndrome de Down, demencia relacionada con alcoholismo, deterioros de la memoria inducidos por drogas/sustancias, demencia pugilística (síndrome del boxeador), y demencia animal (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.) que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según las fórmulas I-III.
Las dosificaciones de los compuestos de la presente invención dependen de una variedad de factores incluyendo el síndrome particular que va a tratarse, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, perfil de toxicología, perfil farmacocinético del compuesto, y la presencia de cualquier efecto secundario perjudicial, entre otras consideraciones.
Los compuestos de la invención pueden administrarse a mamíferos, particularmente seres humanos, a niveles de dosificación típicos habituales para los agonistas del receptor nicotínico \alpha-7, tal como los compuestos de agonistas del receptor nicotínico \alpha-7 conocidos mencionados anteriormente. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse, en dosis únicas o múltiples, mediante administración oral a un nivel de dosificación de, por ejemplo, 0,0001-10 mg/kg/día, por ejemplo, 0,01-10 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitarias pueden contener, por ejemplo, 1-200 mg de compuesto activo. Para la administración intravenosa, los compuestos pueden administrarse en dosificaciones únicas o múltiples.
Para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención por supuesto ha de entenderse que la referencia a tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo particulares y similares, no pretenden ser limitantes, sino que ha de considerarse que incluyen todos los materiales relacionados que un experto en la técnica reconocerá por ser de interés o valor en el contexto particular en el que se presenta ese estudio. Por ejemplo, con frecuencia es posible sustituir un sistema tampón o medio de cultivo por otro y aún conseguir resultados similares, si no son idénticos. Los expertos en la técnica tendrán conocimientos suficientes de tales sistemas y metodologías como para poder realizar, sin experimentación excesiva, tales sustituciones ya que servirán óptimamente a sus fines para usar los procedimientos y procedimientos descritos en el presente documento.
La presente invención se describirá ahora de manera adicional mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Para aplicar la descripción de estos ejemplos, debe tenerse claramente en cuenta que otras realizaciones y realizaciones diferentes de los procedimientos descritos según la presente invención no dudarán en insinuarse a los expertos en la técnica relevante.
En lo anterior y en los ejemplos siguientes, todas las temperaturas se muestran no corregidas en grados Celsius; y, a menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes y partes están en peso.
Todas las descripciones de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y a continuación, se incorporan al presente documento por referencia.
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Ejemplos
Se registraron todos los espectros a 300 MHz en un aparato de RMN de Bruker Instruments a menos que se indique lo contrario. Las constantes de acoplamiento (J) están en hercios (Hz) y se enumeran los picos con respecto a TMS (\delta 0,00 ppm). Se realizaron las reacciones de microondas usando un reactor de microondas Personal Chemistry Optimizer^{TM} en viales de reactor de microondas de 2,5 ml o 5 ml de Personal Chemistry. Se realizaron todas las reacciones a 200ºC durante 600 s con el tiempo de retención fijado encendido (ON) a menos que se indique lo contrario. Se adquirieron resinas de intercambio iónico de ácido sulfónico (SCX) de Varian Technologies. Se realizó la HPLC analítica en columnas Xterra RP18 3,5 \mu de 4,6 mm x 100 mm usando un gradiente de 20/80 a 80/20 de agua (ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%) durante 6 min. a menos que se indique lo contrario.
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Preparaciones de ácidos
Los procedimientos siguientes (1-10) detallan la preparación de los ácidos carboxílicos de indazol, bencisoxazol y bencisotiazol que no estaban disponibles comercialmente.
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Procedimiento 1
El procedimiento 1 proporciona un procedimiento para la preparación del ácido 6-nitroindazol-3-carboxílico y el acoplamiento con biciclobases para formar derivados nitrosustituidos.
Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 5 ml con 3-yodo-6-nitroindazol (1 mmol), cianuro de cobre (I) (2 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 ml). Se selló el recipiente y se sometió a irradiación de microondas a 185ºC durante 600 s. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se filtró la mezcla a través de celite. Se recogió la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), y se concentró dando 122 mg de una mezcla 10/1 de 3-ciano-6-nitroindazol y 6-nitroindazol como un sólido amarillo. Se disolvió la mezcla 10/1 de 3-ciano-6-nitroindazol y 6-nitroindazol en hidróxido de sodio 10 N y se calentó la disolución naranja fuerte a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se acidificó cuidadosamente (pH = 1) con ácido clorhídrico 3 N. Se aisló el sólido y se trituró con EtOAc proporcionando 51 mg de ácido 6-nitroindazol-3-carboxílico como un sólido marrón. Se acopló el ácido con la biciclobase según el procedimiento A.
Se preparó el siguiente ácido usando este procedimiento:
\quad
ácido 6-nitro-1H-indazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 2
El procedimiento 2 proporciona un procedimiento para la nitración de ácido de indazolcarboxílico y el acoplamiento con biciclobases para formar derivados nitrosustituidos.
Se disolvió indazol-3-carboxilato de etilo (73,7 mmol) en 20 ml de ácido sulfúrico concentrado y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (12 ml) y ácido nítrico al 70% (12 ml) durante el transcurso de 1 h. Se agitó la mezcla durante 1 h más a 0ºC y se vertió sobre hielo picado (200 g). Se recogió el sólido mediante filtración a vacío, se lavó con varias porciones de agua y se secó a vacío. Se suspendió el sólido secado en 250 ml de acetonitrilo y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se recogió el sólido y se secó a vacío proporcionando 5-nitroindazol-3-carboxilato de etilo (53%) como un sólido incoloro. El ácido, obtenido mediante hidrólisis básica, se acopló con la biciclobase según el procedimiento A.
Referencia bibliográfica: Org. Synthesis, Coll. Vol. 1, página 372.
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Se preparó el siguiente ácido usando este procedimiento:
\quad
ácido 5-nitro-1H-indazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 3
El procedimiento 3 proporciona un procedimiento para la captura de arillitios de indazol con cetonas y el acoplamiento con biciclobases para formar derivados heterocíclicos.
Se preparó 6-bromoindazol-3-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido mediante reacción con un exceso de 2 veces de dicarbonato di-terc-butilo seguido de tratamiento con hidróxido de sodio. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión de aceite mineral al 60%) (4,8 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC se añadió lentamente una disolución de 6-bromoindazol-3-carboxilato de terc-butilo (4,0 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). Tras agitar durante 0,5 h a 0ºC, se enfrió la mezcla hasta -78ºC y se añadió una disolución 1,7 M de terc-butillitio en pentano (5,1 mmol). Tras 0,5 h a -78ºC, se añadió gota a gota una disolución de tetrahidropiran-4-ona (5 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 h y se templó hasta 0ºC. Se extinguió la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se repartió la mezcla entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (50 ml), se secó (sulfato de magnesio), y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (acetato de etilo/hexanos 70/30) produciendo éster terc-butílico del ácido 6-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (68%) como un sólido incoloro.
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 6-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (0,86 mmol) en ácido trifluoroacético (3 ml) y se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se trituró el residuo con acetato de etilo proporcionando el ácido 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (76%). Se acopló el ácido con la biciclobase según el procedimiento A.
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 6-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (1,0 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml), trietilsilano (2 ml), y diclorometano (3 ml) y se sometió a reflujo la mezcla durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se trituró el residuo con acetato de etilo proporcionando el ácido 6-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (60%) como un sólido color tostado. Se acopló el ácido con la biciclobase según el procedimiento A.
Se prepararon los siguientes ácidos usando este procedimiento:
\quad
ácido 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 4
El procedimiento 4 proporciona un procedimiento para la conversión de isatinas sustituidas en los correspondientes ácidos indazol-3-carboxílicos.
La conversión de las isatinas sustituidas en los correspondientes ácidos indazol-3-carboxílico es esencialmente el mismo procedimiento que se describió para el ácido indazol-3-carboxílico: Snyder, H.R., et. al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. Se diluyó la isatina sustituida (22,1 mmol) con hidróxido de sodio 1 N (24 ml) y se calentó a 50ºC durante 30 min. Se dejó enfriar la disolución burdeos hasta t.a. y se mantuvo durante 1h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se trató con una disolución a 0ºC de nitrito de sodio (22,0 mmol) en agua (5,5 ml). Se añadió esta disolución a través de una pipeta sumergida por debajo de la superficie de una disolución con agitación vigorosa de ácido sulfúrico (2,3 ml) en agua (45 ml) a 0ºC. La adición llevó 15 min. y se mantuvo la reacción durante 30 min. más. Una disolución fría (0ºC) de cloruro de estaño (II) dihidratado (52,7 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) se añadió a la mezcla de reacción durante 10 min. y se mantuvo la mezcla de reacción durante 60 min. Se aislaron los sólidos precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron dando un equilibro de masas cuantitativo. Este material era de pureza suficiente (RMN de ^{1}H y CL/EM) para usarlo en la siguiente etapa sin purificación adicional. Como alternativa, se recristalizó el ácido en ácido acético proporcionando el material puro.
Se prepararon los siguientes ácidos usando este procedimiento:
\quad
ácido 5-bromoindazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-bromoindazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 5-trifluorometoxiindazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-trifluorometilindazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 5-metoxiindazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 5
El procedimiento 5 proporciona una preparación de ácidos bencisotiazol-3-carboxílicos sustituidos a partir de los correspondientes tiofenoles.
A una disolución de 3-metoxitiofenol (3,75 g, 26,7 mmol) en éter (20 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3,7 ml, 43 mmol) gota a gota. Se calentó la mezcla a reflujo durante 1,5 h, se enfrió hasta t.a., y se concentró a vacío. Se disolvió el aceite amarillo resultante en diclorometano (50 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató con cloruro de aluminio (4,30 g, 32,0 mmol) en porciones. Se calentó la mezcla a reflujo durante 30 min., se enfrió hasta t.a., y se vertió sobre agua helada con agitación. Se separó la fase orgánica y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso, saturado, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (acetato de etilo/hexano 4/1) lo que proporcionó 2,46 g (47%) de 6-metoxi-1-benzotiofeno-2,3-diona como un sólido naranja.
A una mezcla de la diona (86 mg, 0,44 mmol) en disolución acuosa al 30% de hidróxido de amonio (2,0 ml) se añadió una disolución acuosa al 35% de peróxido de hidrógeno (0,2 ml) y se mantuvo la mezcla de reacción durante 12 h. Se aislaron los sólidos rosa precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron a alto vacío proporcionando 39 mg (42%) de 6-metoxibencisotiazol-3-carboxamida.
A una disolución de la amida (1,14 g, 5,46 mmol) en metanol (100 ml) se añadió hidróxido de sodio 10 N (12 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 12 h, se enfrió hasta t.a., y se acidificó hasta pH < 2 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico conc. Se extrajo la fase orgánica con diclorometano (2x) y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía (diclorometano/metanol/ácido fórmico 300/50/1) proporcionando 1,02 g (89%) de ácido 6-metoxibencisotiazol-3-carboxílico como un sólido rosa.
Se prepararon los siguientes ácidos mediante este procedimiento:
\quad
ácido benzo[d]isotiazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-bromobenzo[d]isotiazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 5-bromobenzo[d]isotiazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 5-metoxibenzo[d]isotiazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-metoxibenzo[d]isotiazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 7-metoxibenzo[d]isotiazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-etoxibenzo[d]isotiazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 6
El procedimiento 6 proporciona un procedimiento para el acoplamiento entre ésteres bencisotiazol-3-carboxílicos bromados y ésteres indazol-3-carboxílicos bromados y reactivos de Grignard formando ácidos alquil- y heterociclo-sustituidos.
Se diluyó una disolución 0,5 M de bromuro de ciclopropilmagnesio (25,0 mmol, 3,7 eq) en tetrahidrofurano con tetrahidrofurano (60 ml) y se trató con una disolución 0,5 M de cloruro de cinc (25,0 mmol, 3,7 eq) en tetrahidrofurano a t.a. Tras 10 min., se añadieron a la suspensión el bencisotiazol-3-carboxilato de etilo bromado (0,30 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,95 mmol, 0,1 eq). Se mantuvo la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente, entonces a 65ºC durante 1 h. Se extinguió la reacción con cloruro de amonio saturado y se extrajo con diclorometano (3x). Se secaron los extractos sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía usando un gradiente de 100/0 a 90/10 de diclorometano/metanol proporcionando la amida ciclopropilsustituida. Se disolvió la amida en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano/agua (90/10/20 ml) y se trató con hidróxido de sodio (5,8 g). Se calentó la mezcla a reflujo durante 12 h, se enfrió hasta t.a., se filtró y se acidificó hasta pH < 2 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico conc. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de los extractos dio el ácido en un rendimiento del 38%. Se acopló el ácido a las biciclobases según el procedimiento A.
Se usó este procedimiento, con ligeras modificaciones, para derivatizar indazol-3-piperidina-carboxamidas bromadas con diversos reactivos de Grignard. El reactivo de Grignard de tiazol está comercialmente disponible. Como alternativa, pueden generarse el arillitio y el correspondiente reactivo de arilcinc según el procedimiento resumido por Reeder, M.R.; et. al. Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696. Se prepararon los reactivos de cinc de oxazol, 4-metiltiazol y 5-metiltiazol según este procedimiento.
Se prepararon los siguientes ácidos usando este procedimiento:
\quad
ácido 6-ciclopropilbenzo[ d]isotiazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\quad
Ácido 6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 7
El procedimiento 7 proporciona un procedimiento para la preparación de ácido 7-fluoro-6-metoxi-1H-indazol-3-carboxílico.
Se añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (1,00 g, 2,82 mmol) a una disolución de 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (500 mg, 2,27 mmol) en acetonitrilo (15,0 ml) y se mantuvo la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. Se repartió la reacción entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase orgánica separada con salmuera (25 ml), se secó (sulfato de magnesio), y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (hexanos/acetato de etilo de 95/5 a 80/20) produciendo 541 mg (23%) del éster fluorado. Se diluyó una disolución del éster (124 mg, 0,520 mmol) en etanol (5,00 ml) con 5,0 M de hidróxido de sodio (2,00 ml) y se mantuvo la mezcla a t.a. durante 18 h. Se acidificó la reacción con ácido clorhídrico 6 N y se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separaron las fases y se lavó la orgánica con salmuera (25 ml), se secó (sulfato de magnesio), y se concentró a vacío produciendo 109 mg (84%) del ácido. Se acopló el ácido con la biciclobase según el procedimiento A.
Se preparó el siguiente ácido usando este procedimiento:
\quad
ácido 7-fluoro-6-metoxi-1H-indazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 8
El procedimiento 8 detalla la preparación de ácido bencisoxazol-3-carboxílico a partir de 2,5-dibromonitrobenceno.
Se añadió malonato de dietilo (12,6 g, 79 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (3,16 g, 132 mmol) en dimetilsulfóxido (60 ml) durante 30 min. Se subió la temperatura de la reacción hasta 60ºC y se clarificó la mezcla. Se añadió 1,4-dibromo-2-nitrobenceno (10 g, 36,0 mmol) y se mantuvo la disolución durante 2 h a 100ºC. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta t.a. y se vertió en hielo (300 g - 400 g). Se aislaron los sólidos precipitados mediante filtración y se secaron proporcionando 11,0 g del producto (89%).
Se diluyó el éster (11,0 g, 32,0 mmol) con una disolución 2 N de hidróxido de sodio (32 ml, 63 mmol) y se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (20 ml) y se acidificó. Se aislaron los sólidos precipitados mediante filtración y se secaron proporcionando 7,00 g del ácido
(89%).
Se añadió ácido sulfúrico (1 ml) a una disolución del ácido (7,00 g, 27,0 mmol) en etanol (60 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo, se mantuvo durante 2 h y se concentró a presión reducida. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (250 ml) y carbonato de sodio saturado (50 ml) y se lavó la fase orgánica con carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica (sulfato de sodio) y se concentró proporcionando 8,00 g (98%) del éster como un líquido.
Bajo atmósfera de N_{2}, se formó etilato de sodio con sodio (33,5 g, 1,46 mol) en etanol (1,0 l). Se añadió nitrito de isoamilo (225 ml) a una disolución del éster (420 g, 1,46 mol) en etanol (3 l) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 10 l y se calentó la mezcla hasta 60ºC. Se añadió gota a gota una disolución de etóxido de sodio, preparada a partir de metal sodio (33,5 g, 1,46 mmol) en etanol (1 l) y se mantuvo la mezcla de reacción durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta t.a. y se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (4 x 2 l) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (2 x 1 l) y salmuera (2 x 1 l) y se secaron (sulfato de sodio). Se purificó el residuo mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo de 1/1 a 0/1) proporcionando 110 g del producto (28%).
Se añadieron paladio sobre carbono al 10% (1,5 g) y trietilamina (7,5 g, 82,4 mmol) a una disolución de 6-bromobencisoxazol-3-carboxilato de etilo. (20g, 0,081 mol) en etanol (300 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se eliminó la atmósfera de nitrógeno mediante evacuación y se sustituyó por gas hidrógeno, y se mantuvo la mezcla de reacción durante 1 hora. Se eliminó la atmósfera de hidrógeno mediante evacuación y se sustituyó por gas nitrógeno, y se eliminó el paladio mediante filtración a través de celite. Se lavó la torta de filtro con etanol (3 x 50 ml) y se concentraron los filtrados. Se disolvió el residuo en diclorometano (200 ml) y se lavó la disolución con agua (4 x 50 ml), se secó (sulfato de sodio) y se evaporó proporcionando 13,0 g del producto como un sólido amarillo (96%). Se saponificó el éster usando hidróxido de sodio proporcionando el ácido. Se acopló el ácido con la biciclobase según el procedimiento A.
Referencia bibliográfica: Angell, R.M.; Baldwin, I.R.; Bamborough, P.; Deboeck, N.M.; Longstaff, T.; Swanson, S. documento WO04010995A1
Se preparó el siguiente ácido usando este procedimiento:
\quad
ácido 1,2-bencisoxazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 9
El procedimiento 9 proporciona un procedimiento para la preparación de ácido 5-difluorometoxiindazol-3-carboxílico a partir de 3-bromo-4-nitrofenol.
Se añadió 3-bromo-4-nitrofenol (10,0 mmol) a una suspensión de hidróxido de sodio (29,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se mantuvo la suspensión durante 15 min. a t.a. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se trató con clorodifluoroacetato de etilo (20,0 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 16 h y se concentró. Se diluyó el residuo con agua helada (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron proporcionando el difluorometil éter en un rendimiento del 75% como un aceite amarillo.
Se añadió gota a gota malonato de dietilo (328 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (328 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC y se mantuvo durante 0,5 h. Se añadió gota a gota una disolución del difluorometil éter (149 mmol) en dimetilsulfóxido (80 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 5 h. Se vertió la disolución enfriada sobre agua helada, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron dando el diéster bruto en un rendimiento del 112% como un aceite. Se combinaron el diéster (167 mmol), hidróxido de sodio (500 mmol), y agua (335 ml) y se calentaron a 60ºC durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta t.a. y se lavó la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Se ajustó cuidadosamente el pH de la fase acuosa hasta 1 con ácido clorhídrico concentrado y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 h. Se enfrió la suspensión hasta 5ºC y se recogieron los sólidos mediante filtración y se secaron proporcionando el ácido en un rendimiento del 61%.
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (203 mmol) a etanol (300 ml) a 0ºC. Tras 0,5 h, se añadió el ácido (101 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 15 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre diclorometano (200 ml) y bicarbonato de sodio saturado (100 ml). Se extrajo además la fase acuosa con diclorometano (2 x 200 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron proporcionando el éster en un rendimiento del 60% como un aceite marrón.
Se disolvió el éster (60,4 mmol) en etanol (103 ml), se diluyó con agua (71 ml), y se trató con cloruro de amonio (243 mmol) y polvo de hierro (301 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 10 minutos y se filtró la suspensión a través de Celite y se lavó la torta de filtro con etanol tres veces. Se concentró el filtrado, se suspendió el residuo en ácido clorhídrico 2 N y se agitó vigorosamente durante 0,5 h. Se lavó la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se ajustó el pH hasta 9-10 con hidróxido de sodio 5 M. Se extrajo la fase acuosa con cloroformo (3 x 100 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio). Se añadieron anhídrido acético (392 mmol), nitrito de isoamilo (291 mmol), y acetato de potasio (51,0 mmol) a la fase orgánica y se calentó la suspensión a reflujo durante 16 h. Se evaporó la disolución y se repartió el residuo entre bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y diclorometano (100 ml). Se extrajo además la fase acuosa con diclorometano (2 x 100 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron proporcionando el éster de N-acetilindazol en un rendimiento del 79% como un aceite marrón.
Se combinaron el éster (63,8 mmol), hidróxido de sodio (193 mmol), y agua (65 ml) y se mantuvo la reacción durante 24 h a 60ºC. Tras enfriar hasta t.a., se lavó la fase acuosa con diclorometano (3x50 ml). Se ajustó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y diclorometano y se secaron proporcionando el ácido en un rendimiento del 27%.
Se prepararon los siguientes ácidos según este procedimiento:
\quad
ácido 5-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxílico.
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Procedimiento 10
El procedimiento 10 proporciona un procedimiento para la preparación de ácido 6-difluorometoxiindazol-3-carboxílico a partir de 4-nitrofenol.
Se añadió 4-nitrofenol (162 mmol) a una suspensión de hidróxido de sodio (485 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) y se mantuvo la suspensión durante 15 min. a t.a. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se trató con clorodifluoroacetato de etilo (329 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 16 h y se concentró. Se diluyó el residuo con agua helada (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron proporcionando el difluorometil éter en un rendimiento del 59% como un aceite amarillo.
Se disolvió el nitro éter (149 mmol) en etanol (37,5 ml), se diluyó con agua (25 ml), y se trató con cloruro de amonio (84,7 mmol) y polvo de hierro (105 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos y se filtró la suspensión a través de Celite. Se lavó la torta de filtro con etanol tres veces y se concentraron los filtrados combinados. Se disolvió el residuo en agua y se ajustó el pH hasta 9-10 con hidróxido de sodio 5 M. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3x100 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo. Se disolvió el aceite en anhídrido acético (23,5 mmol) y se mantuvo la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. Se aislaron los sólidos precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando la acetamida en un rendimiento del 62% como un sólido amarillo claro.
Se añadió anhídrido acético (19,6 mmol) a una disolución de la acetamida (13,2 mmol) en cloroformo (20 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo. Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (16,0 mmol) y se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo durante 30 min. Se diluyó la disolución enfriada con agua (20 ml) y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3x10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron proporcionando la nitro-amida en un rendimiento del 83%.
Se combinaron la amida (11,0 mmol), hidróxido de sodio (43,8 mmol), y agua (10 ml) y se mantuvo la mezcla de reacción durante 1,5 horas a 60ºC. Se dejó enfriar la reacción hasta t.a. y se aislaron los sólidos precipitados mediante filtración, y se lavaron con agua y se secaron proporcionando la anilina en un rendimiento del 98% como un sólido amarillo claro.
Se mezcló la anilina (15,7 mmol) con ácido bromhídrico al 40% (14,3 g) y agua (10 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80-90ºC con el fin de disolver completamente la anilina. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añadió una disolución de nitrito de sodio (23,2 mmol) en agua (5,3 ml) durante un periodo de 15 min. Se mantuvo la disolución durante 40 minutos a 0-5ºC y se filtró. Se disolvió bromuro de cobre (I) (18,8 mmol) en ácido bromhídrico al 40% (21 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente la disolución de la sal de diazo a la disolución de cobre y se mantuvo la mezcla durante 30 min. a 0-10ºC. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 30 min. y luego a 100ºC durante 10 min. para garantizar la finalización. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta t.a. y se extrajo con diclorometano (340 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio 1 M, agua, ácido clorhídrico 1 N y agua. Se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio) y se concentró proporcionando el nitrobromuro en un rendimiento del 76% como un sólido amarillo claro.
Se añadió gota a gota malonato de dietilo (25,7 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (25,8 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC y se mantuvo durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución del nitrobromuro (11,7 mmol) en dimetilsulfóxido (7 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 5 h. Se vertió la disolución enfriada sobre agua helada y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3x100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron dando el diéster bruto como un aceite. Se combinaron el diéster (11,7 mmol), hidróxido de sodio (35 mmol), y agua (20 ml) y se calentaron a 60ºC durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta t.a. y se lavó la fase acuosa diclorometano (3x100 ml). Se ajustó cuidadosamente el pH de la fase acuosa hasta 1 con ácido clorhídrico concentrado y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 h. Se enfrió la suspensión hasta 0ºC y se recogieron los sólidos mediante filtración y se secaron proporcionando el ácido en un rendimiento del 64%.
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (15,3 mmol) a etanol (50 ml) a 0ºC. Tras 30 min., se añadió el ácido (7,69 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 15 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre diclorometano (20 ml) y bicarbonato de sodio saturado (10 ml). Se extrajo además la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron proporcionando el éster en un rendimiento del 94% como un aceite marrón.
Se añadió anhídrido acético (6,0 ml) a una suspensión del éster (3,64 mmol) y ácido acético (7,0 ml) a 0ºC. Se añadió polvo de cinc (14,6 mmol) en porciones a lo largo de 15 min. y se mantuvo la mezcla de reacción durante 30 min. a 0ºC y luego durante 1,5 h a t.a. Se añadió polvo de cinc adicional (6,15 mmol) y se mantuvo la reacción durante 3 h. Se filtró la suspensión a través de Celite y se concentró el filtrado. Se repartió el residuo entre bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se extrajo además la fase acuosa con acetato de etilo (3x20 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron proporcionando la acetamida en un rendimiento del 92% como un aceite marrón.
Se añadieron anhídrido acético (13,7 mmol), nitrito de isoamilo (13,7 mmol), y acetato de potasio (2,04 mmol) a una disolución de la acetamida (3,92 mmol) en cloroformo (20 ml) y se calentó la suspensión a reflujo durante 16 h. Se evaporó la disolución y se repartió el residuo entre bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y diclorometano (20 ml). Se extrajo además la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se concentraron proporcionando el éster de N-acetilindazol como un aceite marrón.
Se combinaron el éster (3,36 mmol), hidróxido de sodio (10 mmol) y agua (5 ml) y se mantuvo la reacción durante 24 h a 60ºC. Tras enfriar hasta t.a., se lavó la fase acuosa con diclorometano (3x30 ml). Se ajustó la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y diclorometano y se secaron proporcionando el ácido en un rendimiento del 26%.
Se prepararon los siguientes ácidos según este procedimiento:
\quad
Ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxílico.
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Preparaciones de amina
Procedimiento 11
El procedimiento 11 detalla la preparación de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano a partir de 2,5-diaminohexanodioato de dietilo.
Se añadió benzaldehído (21,8 mmol) a una disolución de diclorhidrato de 2,5-diaminohexanodioato de dietilo (10,0 mmol) en etanol absoluto (75 ml) y ácido acético (10 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (54,2 mmol) en pequeñas porciones. Se mantuvo la suspensión blanca resultante a t.a. durante 16 h y se concentró. Se diluyó el residuo con agua, se enfrió hasta 0ºC, y se ajustó el pH hasta 9 con hidróxido de sodio 1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron proporcionando 3,05 g de sólido blanco. Se añadió metóxido de sodio (al 25% en peso, 23 mmol) a una disolución de la dibencilamina en etanol (200 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a. y se concentró. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró proporcionando la lactama bicíclica en un rendimiento del 47% como un sólido incoloro.
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico (15,8 mmol) a una disolución agitada de hidruro de aluminio y litio (31,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se mantuvo la mezcla durante 30 min. y se añadió gota a gota el sobrenadante a una disolución de la lactama bicíclica (1,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta t.a. y se mantuvo durante 16 h. Se extinguió cuidadosamente la reacción mediante la adición de sulfato de sodio sólido decahidratado (2,5 g) en porciones. Se diluyó la mezcla de reacción con hidróxido de sodio 2 M (10 ml), se filtró a través de Celite, y se concentró el filtrado. Se diluyó el residuo con ácido clorhídrico 2 N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se ajustó el pH de la fase acuosa hasta 9 con hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron. Se trató entonces el aceite amarillo claro resultante con cloruro de hidrógeno metanólico, generado in situ mediante la adición de cloruro de acetilo (0,5 ml) a metanol (10 ml), a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida proporcionando el diclorhidrato de diamina bicíclica en un rendimiento del 92% como un sólido espumoso, color hueso.
Se colocó una suspensión de la diamina (3,00 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (200 mg) en metanol (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno y se mantuvo durante 16 h. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se lavó la torta de filtro con agua. Se concentró el filtrado proporcionando el diclorhidrato de diamina bicíclica en un rendimiento del 88% como un sólido incoloro.
Se añadió gota a gota una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (6,5 mmol) en isopropanol (15 ml) a una disolución de la diamina (7,06 mmol) en isopropanol (100 ml), agua (35 ml) e hidróxido de sodio 1 M (6,5 ml) a 0ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción durante 1,5 h a 0ºC y se concentró hasta ~50 ml. Se saturó la suspensión con cloruro de sodio sólido y se ajustó el pH hasta 10 con hidróxido de sodio 2 M. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 35 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron (sulfato de magnesio). Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida proporcionando la diamina monoprotegida bruta en un rendimiento del 42% como un aceite amarillo claro.
Se añadieron formaldehído (disolución acuosa al 37%, 7,43 mmol) y ácido acético (4,46 mmol) a una disolución de la amina bruta (2,97 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio sólido (5,94 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla de reacción tras 10 min. y se mantuvo la mezcla de reacción durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron proporcionando un residuo amarillo claro. Se disolvió el residuo en dioxano (25 ml) y se diluyó con ácido clorhídrico concentrado (12,5 ml). Se eliminaron los compuestos volátiles tras 30 minutos, proporcionando así la base bicíclica de monometilo en un rendimiento del 40% como un sólido incoloro. Se usó el procedimiento para la N-metilación y la eliminación del grupo protector de carbamato para la producción de diclorhidrato de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
Referencias bibliográficas: Newman, H. J. Heterocyclic Chem. 1974, 11, 449. Sturm, P.A.; Henry, D.W. J. Med. Chem. 1974, 17, 481.
Se prepararon las siguientes bases usando este procedimiento:
\quad
Diclorhidrato de 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano.
\quad
Diclorhidrato de (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
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Procedimientos sintéticos
Los siguientes procedimientos (A-G) detallan la preparación de los derivados de biciclobase sustituidos.
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Procedimiento A
El procedimiento A proporciona un procedimiento para el acoplamiento entre biciclobases y ácidos carboxílicos para formar derivados de carboxamida.
A una disolución de ácido carboxílico (1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (3 mmol) y diclorhidrato de amina de biciclobase (1 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. bajo nitrógeno y luego se añadió HATU (1,00 mmol). Tras 18 h, se repartió la mezcla de reacción entre disolución acuosa saturada de carbonato de potasio y diclorometano/metanol 95/5. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano/metanol 95/5 (2X) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de resolución rápida de gel de sílice usando una mezcla de [diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90/10/1] como eluyente, proporcionando así el producto de carboxamida.
Se prepararon los siguientes ejemplos según el procedimiento A.
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Ejemplo 1
Clorhidrato de 3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol 
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5 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 28%. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,22 (m, 1 H); 7,61 (m, 1 H); 7,45 (m, 1 H); 7,27 (m, 1 H); 3,82 (m, 1 H); 3,51 (m, 2 H); 2,30 (m, 1 H); 2,07 (m, 1 H). CL/EM (IE) t_{R} 3,55 min., m/z 243 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 2
Clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol
6
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 3,04 min., m/z 340 (M^{+}+1).
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Ejemplo 3
Clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-1H-indazol
7
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 2,85 min., m/z 257 (M^{+}+1).
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Ejemplo 4
Hidroformiato de 3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol
8
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 2,83 min., m/z 271 (M^{+}+1).
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Ejemplo 5
Hidroformiato de 3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol
9
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 20%. CL/EM (IE) t_{R} 2,87 min., m/z 376 (M^{+}+1).
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Ejemplo 6
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol
10
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 56%. CL/EM (IE) t_{R} 2,53 min., m/z 274 (M^{+}+1).
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Ejemplo 7
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol
11
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 77%. CL/EM (IE) t_{R} 2,75 min., m/z 274 (M^{+}+1).
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Ejemplo 8
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisoxazol
12
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 20%. CL/EM (IE) t_{R} 3,48 min., m/z 258 (M^{+}+1).
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Ejemplo 9
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol
13
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 2,87 min., m/z 340 (M^{+}+1).
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Ejemplo 10
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol
14
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 2,76 min., m/z 354 (M^{+}+1).
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Ejemplo 11
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol
15
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 2,9 min., m/z 354 (M^{+}+1).
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Ejemplo 12
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol
16
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 2,85 min., m/z 339 (M^{+}+1).
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Ejemplo 13
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol
17
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 45%. CL/EM (IE) t_{R} 4,82 min., m/z 341 (M^{+}+1).
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Ejemplo 14
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol 
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18 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 5,25 min., m/z 324 (M^{+}+1).
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Ejemplo 15
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol 
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19 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 2,69 min., m/z 362 (M^{+}+1).
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Ejemplo 16
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol 
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20 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,18 min., m/z 354 (M^{+}+1).
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Ejemplo 17
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol 
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21 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,18 min., m/z 354 (M^{+}+1).
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Ejemplo 18
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol 
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22 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 2,79 min., m/z 341 (M^{+}+1).
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Ejemplo 19
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometoxi)-1H-indazol 
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23 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,04 min., m/z 341 (M^{+}+1).
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Ejemplo 20
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol 
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24 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 45%. CL/EM (IE) t_{R} 3,85 min., m/z 325 (M^{+}+1).
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Ejemplo 21
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-7-(trifluorometoxi)-1H-indazol 
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25 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 4,66 min., m/z 341 (M^{+}+1).
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Ejemplo 22
Hidroformiato de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
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26 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 2,83 min., m/z 339 (M^{+}+1).
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Ejemplo 23
Hidroformiato de 5-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol
27
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 35%. CL/EM (IE) t_{R} 2,52 min., m/z 323 (M^{+}+1).
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Ejemplo 24
Clorhidrato de 5-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol
28
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 45%. CL/EM (IE) t_{R} 4,76 min., m/z 321/323 (M^{+}+1).
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Ejemplo 25
Hidroformiato de 5-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol
29
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 20%. CL/EM (IE) t_{R} 2,85 min., m/z 301 (M^{+}+1).
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Ejemplo 26
Clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-metoxi-1H-indazol
30
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 2,87 min., m/z 287 (M^{+}+1).
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Ejemplo 27
Clorhidrato de 5-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
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31 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 35%. CL/EM (IE) t_{R} 2,85 min., m/z 287 (M^{+}+1).
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Ejemplo 28
Hidroformiato de 5-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
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32 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 45%. CL/EM (IE) t_{R} 2,51 min., m/z 287 (M^{+}+1).
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Ejemplo 29
Hidroformiato de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
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33 
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Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 2,8 min., m/z 339 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 30
Hidroformiato de 6-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
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34
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 35%. CL/EM (IE) t_{R} 2,47 min., m/z 323 (M^{+}+1).
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Ejemplo 31
Clorhidrato de 6-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol
35
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 45%. CL/EM (IE) t_{R} 3,71 min., m/z 321/323 (M^{+}+1).
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Ejemplo 32
Hidroformiato de 6-ciclopropil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol 
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36
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 56%. CL/EM (IE) t_{R} 4,48 min., m/z 314 (M^{+}+1).
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Ejemplo 33
Hidroformiato de 6-etoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol 
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37
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 43%. CL/EM (IE) t_{R} 3,79 min., m/z 318 (M^{+}+1).
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Ejemplo 34
Clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol
38
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 2,89 min., m/z 287 (M^{+}+1).
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Ejemplo 35
Hidroformiato de 6-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol
39
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 28%. CL/EM (IE) t_{R} 2,83 min., m/z 301 (M^{+}+1).
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Ejemplo 36
Hidroformiato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol
40
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 64%. CL/EM (IE) t_{R} 2,97 min., m/z 304 (M^{+}+1).
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Ejemplo 37
6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol
41
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 85%. CL/EM (IE) t_{R} 3,06 min., m/z 304 (M^{+}+1).
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Ejemplo 38
Clorhidrato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol
42
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 35%. CL/EM (IE) t_{R} 2,83 min., m/z 287 (M^{+}+1).
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Ejemplo 39
Hidroformiato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol
43
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 35%. CL/EM (IE) t_{R} 2,83 min., m/z 287 (M^{+}+1).
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Ejemplo 40
Hidroformiato de 7-fluoro-6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol
44
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 31%. CL/EM (IE) t_{R} 2,54, m/z 305 (M^{+}+1).
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Ejemplo 41
Hidroformiato de 7-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol
45
Preparado usando el procedimiento A en un rendimiento del 50%. CL/EM (IE) t_{R} 2,6 min., m/z 304 (M^{+}+1).
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Procedimiento B
El procedimiento B proporciona un procedimiento para el acoplamiento entre carboxamidas de biciclobase bromadas y yodadas y ácidos bóricos para formar derivados sustituidos con arilo o sustituidos con heteroarilo.
En un recipiente de reacción de microondas de 5 ml, se añadió carboxamida de biciclobase bromada (0,3 mmol), ácido bórico (0,6 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,03 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (0,06 mmol), y carbonato de potasio (0,8 mmol). Se evacuó el recipiente, se rellenó con gas de argón, y se diluyeron los contenidos con N,N-dimetilformamida (5,0 ml). Se selló el recipiente y se sometió a irradiación con microondas a 200ºC durante 600 s. Se filtró el contenido de la reacción a través de Celite (lavado con metanol) y se cargó en una columna SCX de 5 g. Se lavó la columna con metanol (50 ml) y se eluyó el producto con amoniaco 2 M en metanol y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía [acetato de etilo/(acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1) de 1/1 a 0/1] seguido de HPLC preparativa usando durante 8 min. un gradiente de agua (ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%) de 95/5 a 20/80, proporcionando así el producto sustituido con heteroarilo.
Se prepararon los siguientes ejemplos según el procedimiento B.
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Ejemplo 42
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol 
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46 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,48 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,32 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 2,22 (m, 2H), CL/EM (IE) t_{R} 5,03 min., m/z 339 (M^{+}+1).
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Ejemplo 43
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol 
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47 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,33 min., m/z 353 (M^{+}+1).
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Ejemplo 44
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol 
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48 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,32 min., m/z 353 (M^{+}+1).
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Ejemplo 45
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol 
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49 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,17 min., m/z 333 (M^{+}+1).
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Ejemplo 46
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol 
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50 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,13 min., m/z 339 (M^{+}+1).
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Ejemplo 47
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol 
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51 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 4,3 min., m/z 339 (M^{+}+1).
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Ejemplo 48
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol 
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52 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 20%. CL/EM (IE) t_{R} 5,35 min., m/z 353 (M^{+}+1).
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Ejemplo 49
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol 
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53 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,35 min., m/z 337 (M^{+}+1).
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Ejemplo 50
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol 
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54 
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Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 4,67 min., m/z 353 (M^{+}+1).
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Ejemplo 51
Hidroformiato de 5-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 41 min., m/z 323 (M^{+}+1).
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Ejemplo 52
Hidroformiato de 5-(3-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
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56 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,28 min., m/z 351 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 53
Hidroformiato de 5-(4-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 5,25 min., m/z 351 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Hidroformiato de 5-(4-metoxifenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 20%. CL/EM (IE) t_{R} 5,19 min., m/z 363 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Hidroformiato de 6-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 4,9 min., m/z 323 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 56
Hidroformiato de 6-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 3,93 min., m/z 323 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
El procedimiento C proporciona un procedimiento para el acoplamiento reductor entre carboxamidas de biciclobase y carboxaldehídos para formar derivados de amina terciaria.
A la suspensión de clorhidrato de carboxamida de biciclobase (0,4 mmol), carboxaldehído (1,0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,2 mmol) y ácido acético (0,48 mmol), se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,68 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se vertió en agua, se extrajo con diclorometano/metanol 95/5 (2 x 30 ml), y se concentraron los extractos combinados. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa usando durante 8 min. un gradiente de agua (ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%) de 95/5 a 20/80, proporcionando así el producto de amina terciaria.
Se prepararon los siguientes ejemplos según el procedimiento C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento C o A en un rendimiento del 30%. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,42 (s, 1H); 8,23 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,77 (m, 1H); 7,64 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,01 (m, 2H); 2,51 (d, 3H); 2,11 (m, 2H). CL/EM (IE) t_{R} 2,5 min., m/z 257 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 58
3-{[(1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento C en un rendimiento del 45%. CL/EM (IE) t_{R} 2,77 min., m/z 271 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
N-(ciclopropilmetil)-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento C en un rendimiento del 70%. CL/EM (IE) t_{R} 1,33 min., m/z 340 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
N-(ciclopropilmetil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento C en un rendimiento del 80%. CL/EM (IE) t_{R} 1,36 min., m/z 326 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 61
Hidroformiato de N,N-dimetil-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento C en un rendimiento del 58%. CL/EM (IE) t_{R} 1,49 min., m/z 314 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
Hidroformiato de N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento C en un rendimiento del 51%. CL/EM (IE) t_{R} 1,5 min., m/z 300 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
Hidroformiato de N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-6-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento C en un rendimiento del 59%. CL/EM (IE) t_{R} 1,5 min., m/z 300 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 64
5-bromo-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol
68
Preparado usando el procedimiento C o A en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 3,57 min., m/z 335/337 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
Hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol
69
Preparado usando el procedimiento C o B en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 417 min., m/z 339 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
Hidroformiato de 5-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol
70
Preparado usando el procedimiento C o B en un rendimiento del 15%. CL/EM (IE) t_{R} 4,1 min., m/z 323 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
El procedimiento D proporciona un procedimiento para la desmetilación de amidas de biciclobase de indazol metoxisustituidas para formar derivados de fenol y la posterior reacción del fenol con diversos agentes alquilantes.
Se diluyó la amida de biciclobase de metoxiindazol (6,98 mmol) con diclorometano (60 ml) y dicloroetano (15 ml) y se enfrió la disolución hasta -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (35 mmol) durante 30 min. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se mantuvo durante 20 h. Se añadió una alícuota adicional de tribromuro de boro en diclorometano (6 mmol) y se mantuvo la reacción durante 16 h más. Se extinguió la reacción lentamente con MeOH (30 ml) y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía usando diclorometano/metanol (90/10) seguido de elución con una mezcla de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (90/10/1) proporcionando el fenol (54%) como un sólido marrón. Se disolvió el fenol (0,734 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se trató con carbonato de potasio (1,46 mmol) y el bromuro de alquilo (0,95 mmol). Se mantuvo la reacción durante 16 h a temperatura ambiente y se filtró y concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa usando durante 8 min. un gradiente de agua (ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%) de 95/5 a 20/80, proporcionando así el producto de éter.
Se prepararon los siguientes ejemplos según el procedimiento D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
5-hidroxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
71
Preparado usando el procedimiento D en un rendimiento del 64%. RMN de ^{1}H (Me_{2}SO-d_{6}) \delta 10,76 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,25 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 4,46 (a, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,20 (m, 3H); 2,20 (m, 2H); 1,85 (m, 2H), CL/EM (IE) t_{R} 0,75, m/z 273 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
Hidroformiato de 5-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
72
Preparado usando el procedimiento D en un rendimiento del 25%. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,48 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,32 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 2,22 (m, 2H), CL/EM (IE) t_{R} 5,25 min., m/z 341 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
Hidroformiato de 5-(ciclopropilmetoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
73
Preparado usando el procedimiento D en un rendimiento del 25%. CL/EM (IE) t_{R} 2,85 min., m/z 327 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
Hidroformiato de 6-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol
74
Preparado usando el procedimiento D en un rendimiento del 30%. CL/EM (IE) t_{R} 6,1 min., m/z 341 (M^{+}+1).
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Procedimiento E
El procedimiento E proporciona un procedimiento para la reducción de amidas de biciclobase nitrosustituidas para formar derivados de anilina.
A una disolución de biciclobase nitrosustituida (3,8 mmol), preparada mediante el procedimiento A, en metanol (100 ml), se le añadió paladio sobre carbono al 10% (200 mg). Se puso la reacción bajo una atmósfera de gas hidrógeno (413685,438 Pa) (60 psi) y se agitó durante la noche. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, que se lavó con metanol (100 ml). Se concentraron los filtrados combinados dando el producto deseado.
Se prepararon los siguientes ejemplos según el procedimiento E.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
5-amino-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol
75
Preparado usando el procedimiento E en un rendimiento del 92%. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,36 (d, J = 12,0, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,0 (d, J = 12,0, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,30-2,00 (m, 2H), 1,98-1,75 (m, 2H). CL/EM (IE) t_{R} 1,71 min., m/z 286 (M^{+}+1).
Ejemplo 72
5-amino-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol
76
Preparado usando el procedimiento E en un rendimiento del 74%. CL/EM (IE) t_{R} 1,76 min., m/z 272 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento F
El procedimiento F proporciona un procedimiento para la reacción de las biciclobases de anilina con cloruros y anhídridos de ácido para formar derivados de amida.
A una disolución de la anilina (0,460 mmol) en piridina (4 ml) se le añadió cloruro de carbonilo (0,59 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción durante 2 h y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa usando durante 8 minutos un gradiente de agua (ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%) de 95/5 a 20/80, proporcionando así el producto de amida.
Se prepararon los siguientes ejemplos según el procedimiento F.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
Hidroformiato de N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}ciclopropanocarboxami-da 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento F en un rendimiento del 28%. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,53 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,50-2,10 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 0,93 (m 2H), 0,85 (m, 2H). CL/EM (IE) t_{R} 2,83 min., m/z 354 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
Hidroformiato de N-{1-(ciclopropilcarbonil)-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}-ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento F en un rendimiento del 9,4%. CL/EM (IE) t_{R} 5,13 min., m/z 422 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 75
Hidroformiato de N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)ciclopropano- carboxamida
79
Preparado usando el procedimiento F en un rendimiento del 35%. CL/EM (IE) t_{R} 2,78 min., m/z 340 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento G
El procedimiento G proporciona un procedimiento para la reacción de las biciclobases de anilina con isocianatos para formar derivados de urea.
A una disolución de la anilina (0,550 mmol) en piridina (4 ml) se le añadió el isocianato (0,72 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción durante 16 h y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa usando durante 8 minutos un gradiente de agua (ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%) de 95/5 a 20/80, proporcionando así el producto de urea.
Se prepararon los siguientes ejemplos según el procedimiento G.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
Hidroformiato de N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)-N'-propilurea
80
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 29%. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,42 (ancho, 1H), 8,21-8,14 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (t, J= 6,0, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,50-2,10 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 2H), 1,50 (q, J = 6,0, 2H), 0,98 (t, J= 6,0, 3H). CL/EM (IE) t_{R} 2,84 min., m/z 357 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
Hidroformiato de 3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-N-propil-5-{[(propilamino)carbonil]amino}-1H-indazol-1-carboxamida
81
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 7,8%. CL/EM (IE) t_{R} 5,11 min., m/z 456 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
Hidroformiato de N-(4-fluorobencil)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 27%. CL/EM (IE) t_{R} 4,74 min., m/z 423 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
Hidroformiato de N-(4-fluorobencil)-5-({[(4-fluorobencil)amino]carbonil}amino)-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 5,2%. CL/EM (IE) t_{R} 5,9 min., m/z 588 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
Hidroformiato de N-ciclopentil-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil}-1H-indazol-5-il) urea 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 32%. CL/EM (IE) t_{R} 2,85 min., m/z 383 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 81
Hidroformiato de N-ciclopentil-5-{[(ciclopentilamino)carbonil]amino}-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il) carbonil]-1H-indazol-1-carboxamida
85
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 6,6%. CL/EM (IE) t_{R} 5,46 min., m/z 508 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
Hidroformiato de N-(4-fluorobencil)-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea
86
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 22%. CL/EM (IE) t_{R} 4,78 min., m/z 437 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
Hidroformiato de N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}-N'-propilurea
87
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 33%. CL/EM (IE) t_{R} 3,11 min., m/z 372 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
Hidroformiato de N-ciclopentil-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea
88
Preparado usando el procedimiento G en un rendimiento del 34%. CL/EM (IE) t_{R} 2,9 min., m/z 397 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
Unión a [^{3}H]MLA Materiales
Cerebro de rata: Pel-Freez Biologicals, nº de CAT 56004-2
Comprimido de cóctel inhibidor de proteasas: Roche, nº de CAT 1697498
Preparación de membrana
Se homogeneizaron cerebros de ratas en 20 vol (p/v) de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo con inhibidores de proteasas (un comprimido por 50 ml), con un politrón durante 10 s en la posición 11, luego se centrifugaron durante 10 min. a 1000 g, 4ºC. Se centrifugó de nuevo el sobrenadante durante 20 min. a 20.000 g, 4ºC. Se resuspendieron los sedimentos en tampón de unión (TRIS-HCl 200 mM, HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCl 144 mM, KCI 1,5 mM, MgSO_{4} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, BSA al 0,1% (p/v)) y se almacenó la preparación de membrana a -80ºC.
Para el ensayo de saturación, la mezcla de ensayo de 200 \mul en tampón de unión contiene 200 \mug de proteína de membrana, de 0,2 a 44 nM de [^{3}H] MLA. Se definió la unión no específica usando MLA 1 \muM. Se llevó a cabo el ensayo de competición con [^{3}H] MLA 2 nM y una gama deseable de compuestos. Se incubó la mezcla de ensayo a 22ºC durante 2 horas, luego se recogió con un filtro GF/B empapado previamente con PEI al 0,3% en tampón de unión usando el recolector Tomtec. Se lavó el filtro tres veces con tampón de unión y se contó la radiactividad con Trilux.
Las afinidades de unión para los compuestos preferidos de la invención fueron de 26 micromolar a 64 nanomolar, especialmente de 2,5 micromolar a 64 nanomolar.
Los ejemplos anteriores pueden repetirse con éxito similar sustituyendo por los reactivos y/o condiciones de operación descritos genérica o específicamente de esta invención los usados en los ejemplos anteriores.
Aunque la invención se ha ilustrado con respecto a la producción de compuestos particulares, es evidente que pueden realizarse variaciones y modificaciones de la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención.

Claims (60)

1. Un compuesto según las fórmulas I, II, o III:
89
90
en las que
91
92
Y
es O o S;
X^{1} a X^{4} son cada uno, independientemente, CH, CR^{1} o N, en las que como máximo uno de X^{1} a X^{4} es N;
X^{5} a X^{8} son cada uno, independientemente, CH, CR^{2} o N, en las que como máximo uno de X^{5} a X^{8} es N;
X^{9} a X^{12} son cada uno, independientemente, CH, CR^{3} o N, en las que como máximo uno de X^{9} a X^{12} es N;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente,
H,
alquilo C_{1-6} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
alquenilo C_{2-6} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
alquinilo C_{2-6} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
cicloalquilo C_{3-8} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8} no sustituido, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
halógeno,
CN, NO_{2}, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, COOR^{4}, NR^{4}COR^{5}, NR^{4}CO_{2} R^{5}, NR^{4}CONR^{4}R^{5},
Ar,
Het, o
R^{6}O-;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente H, o
Ar, Ar-alquilo C_{1-4}, Het, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, o cicloalquilalquilo C_{4-8}, de los que cada uno no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C_{3-8} o combinaciones de los mismos;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6}
es H,
alquilo C_{1-6} que no está sustituido o está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
alquenilo C_{3-6} que no está sustituido o está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
alquinilo C_{3-6} que no está sustituido o está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
cicloalquilo C_{3-8} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8} no sustituido, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
cicloalquilalquilo C_{4-8} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5}, SH, SR^{4}, SOR^{4}, cicloalquilo C_{3-8} no sustituido, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, Ar, Het o combinaciones de los mismos,
Ar, o
Het;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}
es H, o
alquilo C_{1-4} que no está sustituido o está sustituido con uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, NR^{4}R^{5} o combinaciones de los mismos;
m
es 1, 2 ó 3;
Ar
es un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o está sustituido una o más veces con alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, dialquilamino en el que las partes de alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino en el que el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, ariloxilo en el que la parte de arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, ariltio en el que la parte de arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, cicloalquiloxilo en el que el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, sulfo, sulfonilamino, acilamido, aciloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o combinaciones de los mismos; y
Het
es un grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en los que al menos 1 átomo de anillo es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en la parte de arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, y tiene de 5 a 10 átomos de anillo en los que al menos 1 átomo de anillo es un átomo de N, O o S, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o combinaciones de los mismos; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que si el compuesto muestra quiralidad puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente H, Ar, Het, o alquilo C_{1-4} que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C_{3-8} o combinaciones de los mismos, y R^{1}, R^{2}, y R^{3} no son NR^{4}CO_{2}R^{5} ni NR^{4}CONR^{4}R^{5}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de fórmula I.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es H, OR^{6}, CF_{3}, Br, tienilo que no está sustituido o está sustituido, furilo que no está sustituido o está sustituido, o fenilo que no está sustituido o está sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} es H, OR^{6}, NR^{4}R^{5}, NR^{4}COR^{5}, NR^{4}CONR^{4}R^{5}, CF_{3}, Br, 2-tienilo, 3-tienilo, metiltienilo, 2-furilo, 3-furilo, fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrahidropiranilo o dihidropiranilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de fórmula II.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1} es H, OR^{6}, CF_{3}, Br, tienilo que no está sustituido o está sustituido, furilo que no está sustituido o está sustituido, o fenilo que no está sustituido o está sustituido.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{1} es NR^{4}R^{5}, NR^{4}COR^{5}, NR^{4}CONR^{4}R^{5}, CF_{3}, Br, 2-tienilo, 3-tienilo, metiltienilo, 2-furilo, 3-furilo, fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrahidropiranilo o dihidropiranilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de fórmula III.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es H, ciclopropilo u OR^{6}.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es H o metilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es H, metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, propilo, o Ar-metilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es metilo, etilo, CF_{3}, CHF_{2}, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{7} es H, metilo, o etilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -CO-.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 1 ó 2.
17. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Y es S.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo que no está sustituido o está sustituido.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Het es tienilo que no está sustituido o está sustituido o furilo que no está sustituido o está sustituido.
20. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que cada uno de X^{1} a X^{4} es CH o CR^{1}.
21. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que cada uno de X^{4} a X^{8} es CH o CR^{2}.
22. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que cada uno de X^{9} a X^{12} es CH o CR^{3}.
23. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
5-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
5-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
6-etoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
7-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
5-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-metoxifenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
5-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-bromo-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
24. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-1H-indazol,
3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-7-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
5-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol
5-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-metoxifenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(ciclopropilmetoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-amino-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
5-amino-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
5-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
5-hidroxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-metoxi-1H-indazol,
5-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-ciclopropil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
6-etoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol,
6-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
7-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)-N'-propilurea,
N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}ciclopropanocarboxamida,
N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}-N'-propilurea,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
25. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisoxazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
7-fluoro-6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)ciclopropanocarboxamida,
N-(4-fluorobencil)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
N-(4-fluorobencil)-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
N-(ciclopropilmetil)-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
N-(ciclopropilmetil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-6-amina,
N-ciclopentil-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
N-ciclopentil-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para activar/estimular selectivamente receptores nicotínicos \alpha-7 en un mamífero en el que tal activación/estimulación tiene un efecto terapéutico.
28. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece una enfermedad psicótica, una enfermedad neurodegenerativa que implica una disfunción del sistema colinérgico, y/o una afección de deterioro de la memoria y/o el conocimiento.
29. Un uso según la reivindicación 28, en el que dicho paciente padece esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión maníaca, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, deterioro de la memoria, pérdida de memoria, déficit cognitivo, déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
30. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece demencia y/u otra afección con pérdida de memoria.
31. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece deterioro de la memoria debido a deterioro cognitivo leve debido al envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, envejecimiento, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, demencia multiinfarto, VIH y/o enfermedad cardiovascular.
32. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la demencia en un paciente con Alzheimer inhibiendo la unión de un péptido beta amiloide con los nAChR.
33. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente para la abstinencia alcohólica o tratar a un paciente con terapia anti-intoxicación.
34. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente para proporcionarle neuroprotección frente a lesiones asociadas a accidentes cerebrovasculares e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato.
35. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece adicción a nicotina, dolor, alteración del ritmo circadiano, obesidad y/o diabetes.
36. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para inducir el abandono del tabaco en un paciente.
37. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece deterioro cognitivo leve (DCL), demencia vascular (DVa), declive cognitivo asociado a la edad (DCAE), amnesia asociada a cirugía a corazón abierto, parada cardíaca, anestesia general, déficit de memoria a partir de la exposición a agentes anestésicos, deterioro cognitivo inducido por falta de sueño, síndrome de fatiga crónica, narcolepsia, demencia relacionada con el SIDA, deterioro cognitivo relacionado con epilepsia, síndrome de Down, demencia relacionada con alcoholismo, deterioros de la memoria inducidos por drogas/sustancias, demencia pugilística (síndrome del boxeador), o demencia animal.
38. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar la pérdida de memoria.
39. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece deterioro de la memoria.
40. Un uso según la reivindicación 39, en el que dicho deterioro de la memoria se debe a una actividad disminuida del receptor nicotínico de acetilcolina.
41. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la disfunción de la transmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
42. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de receptores nicotínicos de acetilcolina defectuosos o que funcionan mal en un mamífero.
43. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la transmisión inhibida del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero.
44. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la pérdida de las sinapsis colinérgicas en un mamífero.
45. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para proteger las neuronas de un mamífero de la neurotoxicidad inducida mediante la activación de los receptores \alpha7nACh.
46. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno neurodegenerativo inhibiendo la unión de péptidos A\beta a los receptores \alpha7nACh en un mamífero.
47. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que padece una enfermedad inflamatoria.
48. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que dicho compuesto es una sal clorhidrato o una sal hidroformiato.
49. Un compuesto según la reivindicación 48, en el que dicho compuesto se selecciona de:
clorhidrato de 3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
clorhidrato de 5-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
hidroformiato de 5-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
clorhidrato de 6-bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
hidroformiato de 6-etoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de 7-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(3-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(4-fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(4-metoxifenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(2-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(3-furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol, y
5-bromo-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2'.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
50. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que dicho compuesto es una sal clorhidrato o una sal hidroformiato.
51. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que dicho compuesto se selecciona de:
clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol
clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
hidroformiato de 3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
\newpage
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-7-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(ciclopropilmetoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-inda-
zol,
hidroformiato de 5-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-metoxi-1H-indazol,
hidroformiato de 5-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(ciclopentiloxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-ciclopropil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
clorhidrato de 3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol,
hidroformiato de 6-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
clorhidrato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)-N'-propilurea, y
hidroformiato de N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}ciclopropanocar-
boxamida,
en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
52. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto es una sal clorhidrato o una sal hidroformiato.
53. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisoxazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 5-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 6-(difluorometoxi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de 7-fluoro-6-metoxi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
hidroformiato de N-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)ciclopropanocarboxamida,
\newpage
hidroformiato de N-(4-fluorobencil)-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
hidroformiato de N-(4-fluorobencil)-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}
urea,
hidroformiato de N,N-dimetil-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
hidroformiato de N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
hidroformiato de N,N-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-6-amina,
hidroformiato de N-ciclopentil-N'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea, y
hidroformiato de N-ciclopentil-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
54. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
5-bromo-3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
5-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-bromo-3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
6-etoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
6-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
7-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
5-(2-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-fluorofenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-fluorofenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-metoxifenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(2-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
5-(3-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-bromo-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
55. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-1H-indazol,
3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2-,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-7-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
5-(2-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-fluorofenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-fluorofenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-metoxifenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(ciclopentiloxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(ciclopropilmetoxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-amino-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
5-amino-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
5-bromo-3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
5-hidroxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-metoxi-1H-indazol,
5-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(2-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(ciclopentiloxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-ciclopropil-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
6-etoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol,
6-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
6-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
7-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisotiazol,
N-(3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)-N'-propilurea,
N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}ciclopropanocarboxamida,
N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}-N'-propilurea,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
56. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2-bencisoxazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(difluorometoxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(difluorometoxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
7-fluoro-6-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
N-(3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)ciclopropanocarboxamida,
N-(4-fluorobencil)-N'-(3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
N-(4-fluorobencil)-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
N-(ciclopropilmetil)-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
N-(ciclopropilmetil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-6-amina,
N-ciclopentil-N'-(3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
N-ciclopentil-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
57. Un compuesto según la reivindicación 54, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
5-bromo-3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
5-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-bromo-3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
5-(2-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-fluorofenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-fluorofenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-metoxifenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(2-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
5-(3-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-bromo-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
58. Un compuesto según la reivindicación 55, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-1H-indazol,
3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-fenil-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometil)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-7-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
5-(2-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-fluorofenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(3-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-fluorofenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(4-metoxifenil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(ciclopentiloxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(ciclopropilmetoxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-amino-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
5-amino-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
5-bromo-3-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-indazol,
5-hidroxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-metoxi-1H-indazol
5-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(2-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(3-furil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(ciclopentiloxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol,
6-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
6-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
N-(3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)-N'-propilurea,
N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}ciclopropanocarboxamida,
N-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}-N'-propilurea,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
59. Un compuesto según la reivindicación 56, en el que dicho compuesto se selecciona de:
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol,
5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(difluorometoxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(difluorometoxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
7-fluoro-6-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
N-(3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)ciclopropanocarboxamida,
N-(4-fluorobencil)-N'-(3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
N-(4-fluorobencil)-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-il}urea,
N-(ciclopropilmetil)-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
N-(ciclopropilmetil)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-amina,
N,N-dimetil-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-6-amina,
N-ciclopentil-N'-(3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol-5-il)urea,
N-ciclopentil-N'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol- 5-il}urea,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
60. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
5-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-6-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-7-(trifluorometoxi)-1H-indazol,
3-(2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol,
6-metoxi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)carbonil]-1H-indazol,
6-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
5-(difluorometoxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
6-(difluorometoxi)-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
7-fluoro-6-metoxi-3-{[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1H-indazol,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.
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