ES2296131T3 - Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2296131T3 ES2296131T3 ES05702373T ES05702373T ES2296131T3 ES 2296131 T3 ES2296131 T3 ES 2296131T3 ES 05702373 T ES05702373 T ES 05702373T ES 05702373 T ES05702373 T ES 05702373T ES 2296131 T3 ES2296131 T3 ES 2296131T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- baselineskip
- palladium
- procedure according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 salt camphor sulfonate Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBYAZZBWVOYPRX-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C=O OBYAZZBWVOYPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para preparar el compuesto de la Fórmula Ib, que comprende: (a) desproteger un compuesto de la Fórmula VIa, en el que R'' es un grupo protector, para proporcionar un compuesto de la Fórmula VII; (b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII, y realizar una aminación reductora para proporcionar un compuesto de la Fórmula Ib,
Description
Procedimiento para la preparación de
1-(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina.
Esta invención se refiere a un procedimiento
mejorado para la preparación de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(en lo sucesivo "compuesto de la Fórmula I") y sus sales
farmacéuticamente aceptables. En particular, la invención se
refiere a una síntesis mejorada de la sal citrato monohidratada del
compuesto de la Fórmula Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la Fórmula I, un antagonista del
receptor NK1, es efectivo como agente antiemético para mamíferos.
El compuesto de la Fórmula I es la materia de la patente de Estados
Unidos 6.222.038 y la patente de Estados Unidos 6.255.320 y en
ellas se describe la preparación del compuesto de la Fórmula I. La
patente de Estados Unidos 5.393.762 describe también composiciones
farmacéuticas y tratamiento de emesis usando antagonistas del
receptor NK-1. La formulación de usos múltiples del
compuesto de la Fórmula I puede ser administrada por vía parenteral
durante aproximadamente cinco días en el mismo sitio para el
tratamiento de emesis u otras indicaciones. Es deseable la
administración intravenosa o, preferiblemente, subcutánea para el
uso agudo, dado que la retención y la absorción de una forma
farmacéutica oral puede ser problemática durante los ataques de
emesis. La formulación de usos múltiples se describe en una
solicitud provisional de patente de Estados Unidos nº 60/540897 en
tramitación con la presente, transferida a, y propiedad de Pfizer,
Inc.
El compuesto de la Fórmula I mejora también la
recuperación de la anestesia en los mamíferos. Una solicitud
provisional de patente de Estados Unidos nº 60/540.697 en
tramitación con la presente, transferida a, y propiedad de Pfizer,
Inc., describe un procedimiento para mejorar la recuperación de la
anestesia mediante la administración de un antagonista de
NK-1 antes, durante o después de la administración
de anestesia general.
El texto de las solicitudes mencionadas
anteriormente y todas las demás referencias que se citan en esta
memoria descriptiva se incorporan a la presente memoria por
referencia en su totalidad.
Ciertas etapas de la descripción del
procedimiento para la síntesis de la sal citrato monohidratada del
compuesto de la Fórmula I se realizaban con reactivos que no son
deseables desde el punto de vista de la seguridad y proporcionaban
rendimientos insatisfactorios para ser realizados a escala
comercial. La presente invención se refiere a un procedimiento por
el que las conversiones químicas se realizan sin necesidad de usar
condiciones agresivas de desprotección, condiciones agresivas de
formación de bases de Schiff ni agentes reductores agresivos,
mejorando así la calidad y rendimiento de los intermedios y el
producto. El procedimiento global se mejora mediante el uso de
disolventes comunes para las etapas claves de conversión química,
mediante reducción en el número de intermedios que requieren
aislamiento, culminando con una mejora del rendimiento global. Se ha
logrado una eficiencia adicional mediante la capacidad de generar
una pureza enantiomérica elevada para el producto inicial (VIa),
eliminando las etapas de purificación posteriores del procedimiento.
Finalmente, se han optimizado las condiciones que se usan en la
etapa final para fabricar el compuesto de la Fórmula Ia para la
generación de la forma mórfica deseada de la sal monocitrato
monohidratada del compuesto de la Fórmula I.
En un aspecto, la invención se refiere a un
procedimiento para preparar el compuesto de la Fórmula Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de la Fórmula
VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo protector,
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
VII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la invención comprende
además eliminar la sal canforsulfonato del compuesto de la Fórmula
Ib para proporcionar un compuesto de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el grupo protector
es bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo.
Preferiblemente, la desprotección se realiza mediante hidrogenolisis
catalítica con hidrógeno. Preferiblemente, el catalizador es
paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre
carbonato cálcico o paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
En una realización preferida, la aminación
reductora se realiza mediante la formación de una imina seguida de
hidrogenación catalítica. Preferiblemente, el catalizador de
hidrogenación es paladio sobre carbono, platino sobre carbono,
paladio sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}).
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además tratar el compuesto de la Fórmula I con ácido
cítrico, formando el compuesto de la Fórmula Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto, la invención se refiere a
un procedimiento para preparar el compuesto de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) desbencilar un compuesto de la Fórmula
VIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
proporcionando un compuesto de la
Fórmula
VII;
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
y
(c) eliminar la sal canforsulfonato del
compuesto de la Fórmula Ib proporcionando el compuesto de la Fórmula
I.
En una realización preferida, la desbencilación
se realiza por hidrogenación catalítica. Preferiblemente, el
catalizador es paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio
sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}).
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además una aminación reductora de la etapa (b) que se
realiza mediante hidrogenación catalítica. Preferiblemente, el
catalizador es paladio sobre carbono, platino sobre carbono,
paladio sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}).
En otra realización, el procedimiento comprende
además aislar el compuesto de la Fórmula I. Preferiblemente, el
aislamiento del compuesto de Fórmula I tiene lugar mediante
intercambio de iones conjugados ácidos o basificación seguida de
cristalización selectiva. Preferiblemente, la cristalización se
lleva a cabo en un disolvente que se selecciona de agua, alcoholes,
éteres, hidrocarburos o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el
disolvente es isopropanol, tolueno o agua o mezclas de los
mismos.
En una realización preferida, la basificación se
realiza mediante la adición de un reactivo inorgánico u orgánico.
Preferiblemente, el reactivo es hidróxido sódico, carbonato sódico o
bicarbonato sódico.
En otra realización, el procedimiento comprende
además tratar el compuesto de la Fórmula I con ácido cítrico,
formando el compuesto de la Fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además la adición de acetona y agua. Preferiblemente, el
procedimiento comprende además
a) filtrar la disolución; y
b) añadir un disolvente de éter filtrado,
proporcionando un compuesto de la
Fórmula
Ia.
En otra realización, el procedimiento comprende
además la etapa adicional (c) de granular el compuesto de la
Fórmula Ia. Preferiblemente, el disolvente de éter es éter
terc-butilmetílico. Preferiblemente, el procedimiento
comprende además aplicar calor a una temperatura elevada durante la
etapa (b). Preferiblemente, el procedimiento comprende además la
adición de cristales de siembra de un compuesto de la Fórmula Ia
durante o después de la etapa (b). Preferiblemente, la temperatura
es de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 45ºC.
En otra realización, el procedimiento comprende
además granular el compuesto de la Fórmula I a una temperatura
elevada. Preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 30ºC
a aproximadamente 45ºC.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a
un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende eliminar la sal
canforsulfonato de un compuesto de
Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula
I.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además reducir un compuesto IXa,
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula Ib así
formado.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
VII,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la Fórmula
VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula IXa así
formado.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además desproteger un compuesto de la Fórmula VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo protector
seleccionado de bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo, para
proporcionar el compuesto de la Fórmula VII así
formado.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además tratar el compuesto de la Fórmula I con ácido
cítrico para formar un compuesto de la Fórmula Ia,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un cuarto aspecto, la invención se refiere a
un compuesto de la Fórmula VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Patrón de PXRD de un Compuesto de la
Fórmula Ia.
En general, el compuesto de la Fórmula I puede
prepararse por procedimientos que incluyen procedimientos conocidos
en las técnicas químicas, en particular en vista de la descripción
contenida en la presente memoria. Ciertos procedimientos para la
fabricación del compuesto de la Fórmula I de esta invención se
ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. Otros
procedimientos se describen en la sección experimental. Algunos de
los compuestos iniciales para las reacciones que se describen en los
esquemas y ejemplos se preparan tal como se ilustra en la
Preparación A y en la Preparación B. Todos los demás compuestos
iniciales pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales
generales, tales como Sigma-Aldrich Corporation, St.
Louis, Missouri, o pueden prepararse usando procedimientos
conocidos en la bibliografía química.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran una
preparación posible del compuesto de la presente invención. Un
experto en la técnica reconocería que también podrían utilizarse
otros grupos protectores, distintos del bencilo, para preparar
variaciones de grupos protectores del compuesto de la Fórmula VIa.
Por ejemplo, otros grupos protectores posibles son
4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo
y trifenilmetilo.
Los esquemas de la Preparación A y la
Preparación B representan preparaciones alternativas del compuesto
inicial, compuesto de la Fórmula VIa, que después se usa en los
Esquemas I y II, en los que se usa bencilo como grupo
protector.
Preparación
A
En la Preparación A se detalla anteriormente una
síntesis posible del compuesto de la Fórmula VIa. Esta ruta logró
la pureza óptica del compuesto de la Fórmula VIa mediante
cristalización selectiva del compuesto deseado (forma cis 2S,3S) en
forma de la sal del ácido
(1R)-(-)-10-canforsulfónico a partir
de una mezcla racémica del Compuesto VI. Sin embargo, en el
procedimiento de sintetizar el compuesto de la Fórmula VIa por esta
ruta, se produjeron hasta el 15% del enantiómero cis no
deseado (forma cis 2R,3R, típicamente 5-6%) y hasta
el 2% de los diastereoisómeros trans no deseados (formas trans 2R,3S
y trans 2S,3R, típicamente se observó un 1,3%).
Con esta estrategia particular para obtener el
compuesto de la Fórmula VIa, sin embargo, es necesario potenciar y
mejorar tanto la pureza óptica como la diastereoisomérica para
lograr la cantidad deseada del compuesto de la Fórmula I, antes de
someterlo a la ruta de síntesis que se representa en el Esquema
I.
En la Preparación B se representa una síntesis
alternativa del compuesto de la Fórmula V y finalmente del
compuesto de la Fórmula VIa. La Preparación B es la materia de la
solicitud de patente de Estados Unidos no provisional nº 10/679961,
presentada el 6 de octubre de 2003. El texto de la solicitud
mencionada anteriormente se incorpora a la presente memoria
mediante referencia en su totalidad. Tal como se describe
anteriormente, una persona de experiencia ordinaria en la técnica
reconocería que podrían usarse diferentes grupos protectores,
distintos del bencilo, para preparar variaciones del compuesto de la
Fórmula VIa. Estas variaciones están dentro del alcance de la
presente invención.
Preparación
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Etapa 1 de la Preparación B, la
purificación óptica se realiza primero sobre la cetona racémica de
la Fórmula IV, redisolviéndose la última dinámicamente en forma de
la sal del ácido L-tartárico en la que el
enantiómero (2R) no deseado se racemiza en las condiciones de
reacción proporcionando al final el enantiómero (2S) deseado
con un rendimiento superior al 50%. El compuesto de la Fórmula VIa
ópticamente puro (ee de hasta el 98%) se hizo reaccionar después
con bencilamina en condiciones de formación de bases de Schiff para
proporcionar el intermedio de imina, el compuesto de la Fórmula Va,
que se redujo catalíticamente de forma enantioselectiva hacia el
compuesto cis de la Fórmula VIb. El compuesto de la Fórmula VIa se
produce con una pureza óptica (enantiomérica) mayor cuando el
compuesto VIb se convierte en la sal (1R)-(-)canforsulfonato,
eliminando la necesidad de recristalizar el compuesto VIa para
potenciar la pureza estereoquímica, cuando se sintetiza mediante la
ruta que se describe en la Preparación B.
El siguiente Esquema de reacción I ilustra un
ejemplo de la preparación del compuesto de la Fórmula Ia a partir
del compuesto de la Fórmula VIa, tal como se prepara mediante la
Preparación A.
Esquema
I
El compuesto de la Fórmula VIa necesitó
purificación adicional para minimizar la presencia del enantiómero
no deseado (cis 2R-3R) para usar en la fabricación
del compuesto de la Fórmula I. En consecuencia, en la Etapa 1 del
Esquema I, se realizaron dos recristalizaciones sucesivas del
compuesto de la Fórmula VIa en
4-metil-2-pentatona
("MIBK").
El compuesto VIa (50 g) se suspendió en 10
volúmenes (500 ml) de disolución de agua al 10% v/v/MIBK y se
calentó a aproximadamente 88-90ºC durante hasta
aproximadamente 2 horas. La disolución se enfrió y el producto se
aisló por filtración. El producto humedecido en disolvente se volvió
a suspender en 10 volúmenes de MIBK acuoso y se calentó de nuevo a
aproximadamente 88-90ºC durante hasta dos horas. La
disolución se enfrió después a aproximadamente
20-25ºC y el producto se aisló por filtración, se
lavó con 0,5 volúmenes de MIBK y después se secó proporcionando el
Compuesto VIa con pureza enantiomérica elevada (menos del 0,2% del
enantiómero no deseado) típicamente con un rendimiento del
83-85%.
En la Etapa 2 del Esquema I, el compuesto de la
Fórmula VIa se desprotegió catalíticamente, en este caso, se
desbenciló, con un catalizador adecuado, tal como paladio sobre
carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono,
paladio sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}), en un disolvente tal como metanol o isopropanol
(propan-2-ol, "IPA") para
proporcionar el compuesto de la Fórmula VII in situ. En esta
síntesis particular, no fue necesario aislar el compuesto VII
intermedio. En su lugar, el compuesto VII se hizo reaccionar con el
compuesto VIII e hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado,
tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono,
platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico o paladio
sobre alúmina (Al_{2}O_{3}), para proporcionar el compuesto
Ib.
El compuesto Ib se recristalizó usando acetona
como disolvente para proporcionar el compuesto Ib purificado.
Después se preparó el compuesto I a partir del compuesto Ib mediante
basificación usando hidróxido sódico acuoso y extrayendo en
diclorometano seguido por recristalización de butilmetiléter
terciario. Después el compuesto I se suspendió en una mezcla de
acetona y agua y se añadió ácido cítrico seguido de éter
diisopropílico. El sólido resultante se recogió después por
filtración, se lavó con éter diisopropílico y después se secó para
proporcionar el compuesto Ia.
El siguiente Esquema de reacción II ilustra una
preparación alternativa del citrato monohidratado del compuesto de
la Fórmula I a partir del compuesto de la Fórmula VIa, con
rendimiento mejorado desde aproximadamente el 68% a aproximadamente
el 76%. Además, el Esquema de reacción II está mejorado en que los
compuestos intermedios (entre corchetes) no requieren aislamiento,
antes de pasar a la siguiente etapa de síntesis.
Esquema
II
En la Etapa A del Esquema II, se hidrogenó una
mezcla del compuesto de la Fórmula VIa, en la que R^{1} es un
grupo protector tal como bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo en un
disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o
n-propanol pero preferiblemente
propan-2-ol, opcionalmente también
en presencia de agua, con un catalizador de paladio sobre carbono a
temperatura (típicamente 75-80ºC) y presión
(típicamente 344738 pascales manométricos (50 psig) de hidrógeno)
elevadas. Un experto en la técnica apreciará que pueden ser
adecuados otros catalizadores, tales como paladio sobre carbono,
hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio
sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}).
Una vez se hubo completado la formación del
intermedio, compuesto VII, (aproximadamente 1 hora) se añadió a la
reacción el compuesto de la Fórmula VIII, típicamente en forma de
una disolución en el disolvente alcohólico respectivo, tal como
metanol, etanol, etc. (preferiblemente en
propan-2-ol (isopropanol
"IPA")), sin aislar el compuesto de la Fórmula VII, y la
mezcla se agitó opcionalmente a temperatura elevada, de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 120ºC, en una atmósfera de
nitrógeno. Una vez se formó suficiente compuesto intermedio IXa, la
atmósfera de nitrógeno se sustituyó por hidrógeno. Después la
reacción se agitó ocasionalmente a temperatura elevada
(aproximadamente 30-120ºC) y a presión elevada
(típicamente 344738 pascales manométricos (50 psig)) hasta que se
completó la formación del compuesto Ib (típicamente 18 horas).
Después la mezcla de reacción se enfrió (aproximadamente
20-25ºC) y se descargó el hidrógeno. El catalizador
de paladio sobre carbono se eliminó mediante filtración y la
disolución resultante del compuesto Ib se llevó directamente a la
Etapa B.
En la Etapa B del esquema de reacción II, la
disolución del compuesto Ib, típicamente en una mezcla de
propan-2-ol y agua, se concentró
mediante destilación seguida de la adición de tolueno. La mezcla se
concentró después de nuevo mediante destilación, añadiendo tolueno
adicional y agua según era necesario durante la destilación hasta
que se hubo eliminado suficiente isopropanol de la mezcla y se
obtuvo un volumen de disolución apropiado (típicamente
2-4 volúmenes por kg de compuesto Ib). Se añadieron
agua y tolueno según era necesario (típicamente aproximadamente 3,5
volúmenes de agua y aproximadamente 5 volúmenes de tolueno). Un
experto en la técnica apreciaría que podrían utilizarse otros
disolventes, distintos del tolueno, tales como cloruro de metileno,
acetato de etilo, acetato de isopropilo o éter
terc-butilmetílico. El pH se ajustó a un punto apropiado
(aproximadamente 11,5 a 13,5) mediante la adición de hidróxido
sódico acuoso y, si era necesario, ácido clorhídrico acuoso
agitando.
Una vez se hubo obtenido un pH adecuado, la fase
acuosa se eliminó mediante separación. La fase orgánica que
contenía producto se concentró después mediante destilación. Se
añadió una mezcla de propan-2-ol y
agua y la mezcla se concentró de nuevo mediante destilación. La
adición de agua y propan-2-ol y la
concentración subsiguiente por destilación se repitió según era
necesario hasta que se hubo eliminado suficiente tolueno
(típicamente menos del 3% p/p de tolueno según el análisis por CG)
de la mezcla y se hubo obtenido un volumen de solución apropiado
(aproximadamente 4 volúmenes con respecto al compuesto Ib), dando
como resultado una composición del disolvente en la suspensión de
granulación final de típicamente más del 80% p/p de
propan-2-ol, menos del 20% p/p de
agua y menos del 3% p/p de tolueno.
Una vez se hubo eliminado suficiente tolueno, la
mezcla se enfrió hasta que se produjo la cristalización (típicamente
70-75ºC). La suspensión resultante se enfrió más
(típicamente a 20-25ºC) y se granuló durante un
periodo de tiempo antes de enfriarse opcionalmente más a
aproximadamente 0-5ºC y se agitó durante un periodo
de tiempo. El sólido se recogió mediante filtración, y la torta de
filtrado se lavó con propan-2-ol y
se secó a vacío a temperatura elevada (típicamente
45-55ºC) para proporcionar el compuesto de la
Fórmula I, en forma de un sólido cristalino. Un experto en la
técnica apreciaría que podrían utilizarse otros disolventes,
distintos del propan-2-ol, tales
como metanol, etanol, n-propanol, acetonitrilo,
acetato de isopropilo, alcohol amílico terciario y
4-metil-2-pentanona.
Tal como se señala en la Etapa opcional BX del
esquema de reacción, que típicamente no es necesaria, el compuesto
I puede purificarse más. El compuesto I se suspendió en
propan-2-ol y la mezcla se calentó a
reflujo para dar una disolución. La mezcla se calentó después a una
temperatura elevada por debajo de la temperatura de reflujo
(aproximadamente 70-75ºC) durante aproximadamente 1
hora, tiempo durante el que típicamente aparece la cristalización.
La suspensión resultante se mantuvo a esta temperatura durante un
periodo de aproximadamente 1 a 2 horas y después se enfrió (a
aproximadamente 20-25ºC). Después de agitar a
temperatura ambiente durante un periodo de tiempo (típicamente
1-18 horas), el sólido se recogió mediante
filtración. La torta de filtrado se lavó con
propan-2-ol y después se secó a
vacío a temperatura elevada (aproximadamente
45-55ºC) para proporcionar un compuesto I
purificado, en forma de un sólido cristalino. Un experto en la
técnica apreciaría que podrían utilizarse otros disolventes,
distintos del propan-2-ol, tales
como metanol, etanol, n-propanol, acetonitrilo,
acetato de isopropilo, alcohol amílico terciario y
4-metil-2-pentanona.
En la Etapa C del esquema de reacción, se
combinaron el compuesto I (1 equivalente molar) y ácido cítrico
deshidratado (típicamente 1,1 equivalentes molares) en una mezcla de
acetona (típicamente aproximadamente 8-10
volúmenes) y agua (típicamente aproximadamente 0,4 volúmenes) y la
disolución resultante se filtró. Después se añadió más acetona
(típicamente aproximadamente 2 volúmenes) para lavar el instrumental
de transferencia. Al filtrado se añadió un disolvente de éter
filtrado tal como metil-butiléter terciario (éter
terc-butilmetílico "MTBE") o éter isopropílico
("IPE") (típicamente aproximadamente 10 volúmenes),
opcionalmente a temperatura elevada (30-45ºC). Una
vez se produjo la cristalización, lo que opcionalmente puede
iniciarse mediante la adición de algunos cristales de siembra, la
mezcla se granuló durante un periodo de tiempo (típicamente 18
horas), típicamente a 20-25ºC pero opcionalmente a
temperatura elevada (30-45ºC) durante una parte de
este tiempo. Después el sólido se recogió por filtración. La torta
de filtrado se lavó con el disolvente de éter filtrado respectivo y
después se secó a una temperatura inferior a 60ºC (temperatura
ambiente, si se usa éter isopropílico) a vacío opcionalmente sin
nada de aire o en corriente de nitrógeno para proporcionar el
compuesto Ia, el citrato monohidratado, en forma de un sólido
cristalino. El producto puede opcionalmente molerse o tamizarse
después.
En la Etapa opcional CX, la pureza del compuesto
Ia puede mejorarse disolviendo Ia en una mezcla de acetona
(típicamente 7 volúmenes) y agua (típicamente 0,3 volúmenes) a
temperatura elevada (aproximadamente 35-50ºC).
Después la mezcla se enfrió (a aproximadamente
20-35ºC) y opcionalmente se filtró. Después se
añadió un disolvente de éter filtrado, tal como éter
terc-butilmetílico o éter isopropílico a la mezcla
resultante, opcionalmente a temperatura elevada (aproximadamente
30-40ºC). Una vez se produjo la cristalización, que
opcionalmente puede iniciarse mediante la adición de algunos
cristales de siembra, la mezcla se granuló durante un periodo de
tiempo (típicamente 18 horas), típicamente a 20-25ºC
pero opcionalmente a temperatura elevada (30-45ºC)
durante parte de este tiempo. Después el sólido se recogió por
filtración. La torta de filtrado se lavó con el disolvente de éter
filtrado respectivo y después se secó a una temperatura inferior a
60ºC (temperatura ambiente, si se usa éter isopropílico) a vacío
opcionalmente sin aire o en corriente de nitrógeno para proporcionar
el compuesto Ia, el citrato monohidratado, en forma de un sólido
cristalino. Opcionalmente, el producto puede molerse o tamizarse
después.
Pueden utilizarse otras sales farmacéuticamente
aceptables, distintas del citrato. Por ejemplo las sales malato,
maleato, mesilato, lactato y clorhidrato o sus equivalentes in
situ pueden prepararse añadiendo una cantidad equimolar del
ácido apropiado a las disoluciones de base libre, del compuesto
I.
A un matraz de base redonda de 3 l, equipado con
un agitador mecánico, condensador de reflujo, termómetro y baño de
aceite con termostato, se añadió el compuesto VIa (200 gramos),
metil-isobutilcetona ("MIBK") (1900 ml) y 100
ml de agua. La suspensión se calentó gradualmente a reflujo
agitando, aproximadamente 30 minutos y se mantuvo a
88-90ºC durante aproximadamente
15-30 minutos, hasta que se logró una disolución
completa. (El azeótropo de MIBK/agua hierve a aproximadamente
88ºC). En esta etapa, la mezcla era bifásica con una pequeña
cantidad de agua sin disolver.
La mezcla se enfrió lentamente, mientras se
agitaba, a temperatura ambiente (aproximadamente
20-25ºC) aproximadamente en 2 horas. El producto
comenzó a precipitar a aproximadamente 60ºC. La suspensión se
granuló a 20-25ºC durante aproximadamente
2-3 horas, pero también podría mantenerse a 20ºC
hasta la mañana siguiente, y el precipitado se filtró y se lavó con
aproximadamente 100 ml de MIBK.
La torta húmeda (aproximadamente
220-230 gramos) se recristalizó tal como se describe
anteriormente, usando 1700 ml de MIBK y 91 ml de agua. La
suspensión se granuló de nuevo durante al menos 3 horas o hasta la
mañana siguiente a 20-25ºC. El producto se filtró y
se lavó con MIBK (100 ml). El compuesto VIa purificado se secó en
una secadora de bandejas a 50ºC, hasta que se obtuvo un peso
constante (aproximadamente 18 horas), proporcionando un sólido
purificado cristalino blanco, el compuesto VIa. Rendimiento del 85%.
Pureza quiral: enantiómero (2R-cis) al
0,3-0,5%.
A una mezcla de
(1R)-10-canforsulfonato de
(2S,3S)-2-bencidril-N-bencilquinuclidin-3-amina
(compuesto de la Fórmula VIa, 18,0 kg, 29,3 moles) y agua (18,0 kg)
en propan-2-ol (57,9 kg) se añadió
paladio al 5% sobre carbono, humedecido con agua al 50% (2,88 kg) y
la mezcla resultante se hidrogenó con una presión de hidrógeno de
344738 pascales (50 psi) a 75-80ºC durante 4 horas.
La mezcla se enfrió después a 15-20ºC y la
atmósfera de hidrógeno se sustituyó por nitrógeno (34473,8 pascales
(5 psi)). A esta mezcla se añadió después una disolución de
5-terc-butil-2-metoxibenzaldehído
(6,47 kg, 33,7 moles) en propan-2-ol
(6,47 kg). El instrumental de adición se lavó después con
propan-2-ol (4,24 kg) y esto se
añadió a la mezcla de reacción, que después se agitó a
75-80ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla resultante después se enfrió a 30-40ºC, y
la atmósfera de nitrógeno fue sustituida por hidrógeno (344738
pascales (50 psi)). Después la mezcla se hidrogenó con una presión
de hidrógeno de 344738 pascales (50 psi) a 75-80ºC
durante 3,5 horas, tiempo después del que la reacción se enfrió a
25-30ºC y la presión de hidrógeno se redujo a
68947,6 pascales (10 psi) durante 10 horas por comodidad. Después
se volvió a presurizar la reacción con hidrógeno (344738 pascales
(50 psi)) y se calentó a 75-80ºC durante 11,5 horas,
tiempo después del que la reacción se enfrió otra vez a
25-30ºC y la presión de hidrógeno se redujo a 10 psi
durante 10 horas por comodidad. Después se volvió a presurizar la
reacción con hidrógeno (344738 pascales (50 psi)) y se calentó a
75-80ºC durante 3 horas de forma que el tiempo
total de reacción a 75-80ºC fue de 18 horas. Después
se enfrió la reacción a 15-20ºC y la atmósfera de
hidrógeno se sustituyó por nitrógeno. Después la suspensión
resultante se filtró para eliminar el catalizador, y la torta de
filtrado se lavó con propan-2-ol
(19,8 kg). El filtrado y los lavados combinados, que comprendían
una disolución de
(1R)-10-canforsulfonato de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(compuesto de la Fórmula Ib) en
propan-2-ol/agua, se llevaron tal
cual a la etapa siguiente, denominada Etapa B.
Se combinaron tres disoluciones de
(1R)-10-canforsulfonato de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(compuesto de la Fórmula Ib) en
propan-2-ol/agua, cada una preparada
a partir de
(1R)-10-canforsulfonato de
(2S,3S)-2-bencidril-N-bencilquinuclidin-3-amina
(compuesto de la fórmula VIa, 18 kg, 29,3 moles) y
5-terc-butil-2-metoxibenzaldehído
(6,47 kg, 33,7 moles) usando el procedimiento de la Etapa A (Esquema
II) tal como se ha descrito anteriormente, dando un volumen
aproximado total de 430 l de disolución. Después esto se concentró
a un volumen de aproximadamente 160 l mediante destilación a vacío.
Después se añadió tolueno (266 kg) y la mezcla resultante se
concentró mediante destilación a presión atmosférica hasta que el
volumen fue de aproximadamente 160 l. Después se añadieron agua
(216 kg) y tolueno (250 kg) y la mezcla se enfrió después a
20-25ºC. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH
12,5-12,9 mediante la adición de hidróxido sódico
acuoso con agitación. Después se eliminó la fase acuosa, y la fase
orgánica se concentró a un volumen de aproximadamente 160 l
mediante destilación a vacío. Después se añadieron agua (30,8 kg) y
propan-2-ol (218 kg) y la mezcla
resultante se concentró después a un volumen de aproximadamente 160
l mediante destilación a presión atmosférica. En este punto, la
mezcla se mantuvo a 25-35ºC durante 18 horas por
comodidad. Después se añadieron agua (33,8 kg) y
propan-2-ol (218 kg) y la mezcla
resultante se concentró a un volumen de aproximadamente 160 l
mediante destilación a presión atmosférica. Después se añadieron
agua (21 kg) y propan-2-ol (141 kg),
y la mezcla resultante se concentró a un volumen de aproximadamente
160 l mediante destilación a presión atmosférica. Mientras se
mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por encima de 75ºC,
se añadió lentamente propan-2-ol (97
kg) y la mezcla resultante se enfrió después a 70ºC durante 1,5
horas tiempo durante el cual se produjo la cristalización. La
suspensión resultante se enfrió después a 20-25ºC
durante 5 horas y se agitó a esta temperatura durante 11 horas. El
sólido se recogió después mediante filtración, y la torta de
filtrado se lavó dos veces con
propan-2-ol (17 kg y 34 kg). El
sólido resultante se secó después a vacío a 50ºC dando el compuesto
del título (35,3 kg) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H(300 MHz, CDCl_{3}, 30ºC)
\delta: 7,33 (2H, br d), 7,27-7,10 (8H, m),
7,10-7,01 (1H, m), 6,92 (1H, d), 6,65 (1H, d), 4,51
(1H, d), 3,73-3,52 (5H, m),
3,26-3,09 (2H, m), 2,77 (1H, dd),
2,82-2,73 (2H, m), 2,59 (1H, ta),
2,15-2,06 (1H, m), 2,01-1,87 (1H,
m), 1,73-1,60 (1H, m), 1,60-1,43
(1H, m), 1,32-1,19 (10H, m). EMRL (ionización
química a presión atmosférica positiva): m/z [MH^{+}] 469.
Una suspensión de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(compuesto de la Fórmula I, 70 g) en
propan-2-ol (350 ml) se calentó a
reflujo durante 1 hora dando una disolución. La mezcla resultante
se enfrió después a 70-75ºC durante 2 horas, tiempo
durante el cual tuvo lugar la cristalización, y la suspensión
resultante se enfrió después a 20-25ºC durante
aproximadamente 4 horas. La mezcla se enfrió después a
0-3ºC durante 0,5 horas y el sólido se recogió
después por filtración. La torta de filtrado se lavó después dos
veces con propan-2-ol (70 ml cada
una) y el sólido resultante se secó a vacío a 50ºC dando el
compuesto del título (67,7 g) en forma de un sólido incoloro.
Una solución de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(33,95 kg, 72,4 moles) y ácido cítrico anhidro (15,3 kg, 79,7
moles) en una mezcla de acetona (215 kg) y agua (13,6 kg) se
calentó a 38-42ºC. La mezcla resultante se
transfirió después a otro reactor mediante un filtro en línea. El
instrumental de transferencia y el filtro se lavaron con acetona (54
kg) y estos lavados de filtrados se añadieron a la solución. La
mezcla resultante se enfrió a 20-25ºC y se añadió
éter terc-butilmetílico filtrado (252 kg) parte a parte
durante un periodo de aproximadamente 35 minutos. La suspensión
resultante se granuló a 20-25ºC durante
aproximadamente 20 horas. Después el sólido se recogió mediante
filtración y la torta de filtrado resultante se lavó dos veces con
éter terc-butilmetílico filtrado (50 kg cada una). El sólido
resultante se secó después a 35ºC a vacío con agitación dando el
compuesto del título (44,4 kg) en forma de un sólido incoloro.
Después el producto se molió. RMN-^{1}H (500 MHz,
metanol d_{4}, 30ºC) \delta: 7,46 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,37
(4H, m), 7,31 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,24 (1H, dd), 6,95 (1H, d),
6,76 (1H, d), 4,75 (1H, dd), 4,71 (1H, d), 3,76 (1H, m), 3,57 (1H,
d), 3,55 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,24
(1H, d), 3,10 (1H, t), 2,83 (2H, d), 2,75 (2H, d), 2,51 (1H, m),
2,35 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,29 (9H,
s). RMN-^{13}C (125,7 MHZ, metanol d^{4}, 30ºC)
\delta: 179,4, 175,0, 156,8, 144,0, 141,5, 141,4, 131,1, 130,6,
129,4, 128,7, 128,3, 128,2, 127,2, 126,4, 111,0, 74,0, 64,7, 56,1,
54,2, 50,4, 48,5, 48,3, 44,9, 43,8, 34,8, 32,9, 25,3, 22,2, 18,1.
EMRL (EM+): m/z [MH^{+}] 469.
El compuesto de la Fórmula Ia sólido preparado
mediante este procedimiento mostraba las siguientes características
de difracción de rayos X en polvo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El patrón de difracción de rayos X en polvo se
determinó usando un difractómetro de rayos X en polvo SIEMENS D5000
provisto de un cambiador de muestras automático, un goniómetro
zeta-zeta, ranuras de divergencia de haces
automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo.
La muestra se preparó para el análisis prensando el polvo en una
cavidad de 12 mm de diámetro y 0,25 mm de profundidad que se había
cortado en una montura de muestras de oblea de silicio. La muestra
se rotaba mientras se irradiaba con rayos X de cobre
K-alfa (longitud de onda = 1,5406 ángstroms) con el
tubo de rayos X manejado a 40 kV/40 mA. Los análisis se realizaron
con el goniómetro funcionando en modo de barrido por pasos ajustado
a una cuenta de 5 segundos por paso de 0,02º en un intervalo de dos
zeta de 2º a 40º.
Una mezcla de citrato monohidratado de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(38,47 kg, 56,7 moles) y agua filtrada (11,5 kg) en acetona
filtrada (213 kg) se calentó a 38-42ºC
proporcionando una disolución, que después se enfrió a
33-37ºC. A esta disolución después se añadió éter
terc-butilmetílico filtrado (201 kg) durante un periodo de
aproximadamente 35 minutos mientras se mantenía la temperatura a
33-37ºC. La suspensión resultante se enfrió después
a 20-25ºC y después se granuló a esta temperatura
durante aproximadamente 19 horas. El sólido después se recogió
mediante filtración en una secadora con filtro agitada y la torta de
filtrado se lavó dos veces con éter terc-butilmetílico
filtrado (58 kg cada vez). El sólido resultante se secó después a
35ºC a vacío con agitación dando el compuesto del título (32,9 kg)
en forma de un sólido incoloro. Después el producto se molió.
\newpage
1. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la Fórmula Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de la Fórmula
VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo protector,
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
VII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
2. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 1 que comprende además eliminar la sal
canforsulfonato del compuesto de la Fórmula Ib para proporcionar un
compuesto de la Fórmula I,
3. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 2, en el que el grupo protector es bencilo,
4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo.
4. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 3, en el que la desprotección se realiza
mediante hidrogenolisis catalítica con hidrógeno.
5. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 4, en el que el catalizador es paladio sobre
carbono, platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico o
paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
6. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 5, en el que la aminación reductora se realiza
mediante la formación de una imina seguida de hidrogenación
catalítica.
7. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 6, en el que el catalizador de hidrogenación
es paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre
carbonato cálcico o paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
8. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 7 que comprende además tratar el compuesto de
la Fórmula I con ácido cítrico, formando el compuesto de la Fórmula
Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) desbencilar un compuesto de la Fórmula
VIa
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
la Fórmula
VII;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
y
(c) eliminar la sal canforsulfonato del
compuesto de la Fórmula Ib para proporcionar el compuesto de la
Fórmula I.
10. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 9, en el que la desbencilación se realiza por
hidrogenación catalítica.
11. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 10, en el que el catalizador es paladio sobre
carbono, platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico o
paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
12. El procedimiento de acuerdo con las
realizaciones preferidas 9, 10 u 11 que comprende además una
aminación reductora de la etapa (b) que se realiza mediante
hidrogenación catalítica.
13. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 12, en el que el catalizador es paladio sobre
carbono, platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico o
paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
14. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 13 que comprende además aislar el compuesto de
la Fórmula I.
15. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 14 en el que el aislamiento del compuesto de
la Fórmula I tiene lugar mediante intercambio de iones conjugados
ácidos o basificación seguida por cristalización selectiva.
16. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 15 en el que la cristalización se lleva a cabo
en un disolvente seleccionado de agua, alcoholes, éteres,
hidrocarburos o mezclas de los mismos.
17. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 16 en el que el disolvente es isopropanol,
tolueno o agua o mezclas de los mismos.
18. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 15 en el que la basificación se realiza
mediante la adición de un reactivo inorgánico u orgánico.
19. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 18 en el que el reactivo es hidróxido sódico,
carbonato sódico o bicarbonato sódico.
20. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 9 que comprende además tratar el compuesto de
la Fórmula I con ácido cítrico, formando el compuesto de la Fórmula
Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 20 que comprende además la adición de acetona
y agua.
22. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 21 que comprende además
a) filtrar la disolución; y
b) añadir un disolvente de éter filtrado,
proporcionando un compuesto de la Fórmula Ia.
23. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 22 que comprende además la etapa adicional (c)
de granular el compuesto de la Fórmula Ia.
24. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 22 en el que el disolvente de éter es éter
terc-butilmetílico.
25. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 22 que comprende además aplicar calor a una
temperatura elevada durante la etapa (b).
26. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 22 que comprende además la adición de
cristales de siembra de un compuesto de la Fórmula Ia durante o
después de la etapa (b).
27. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 25 en el que la temperatura es de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 45ºC.
28. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 23 que comprende además granular el compuesto
de la Fórmula I a una temperatura elevada.
29. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 28 en el que la temperatura es de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 45ºC.
30. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la Fórmula I,
que comprende eliminar la sal
canforsulfonato de un compuesto de la Fórmula
Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula
I.
31. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 30 que comprende además reducir un compuesto
de IXa,
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula Ib así
formado.
32. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 31 que comprende además hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula VII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la Fórmula
VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula IXa así
formado.
33. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 32 que comprende además desproteger un
compuesto de la Fórmula VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo protector
que se selecciona de bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo, para
proporcionar el compuesto de la Fórmula VII así
formado.
\newpage
34. El procedimiento de acuerdo con las
realizaciones preferidas 30, 31, 32 y 33 que comprende además tratar
el compuesto de la Fórmula I con ácido cítrico, para formar un
compuesto de la Fórmula Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto de la Fórmula VIa
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la Fórmula Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de la Fórmula
VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo protector,
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
VII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende además eliminar la sal
canforsulfonato del compuesto de la Fórmula Ib para proporcionar un
compuesto de la Fórmula I,
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el grupo protector
es bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo, o trifenilmetilo.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que la desprotección se realiza mediante
hidrogenolisis catalítica con hidrógeno.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el catalizador es paladio sobre carbono,
platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico, o paladio
sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
6. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que la aminación reductora se
realiza mediante la formación de una imina seguida por hidrogenación
catalítica.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el catalizador de hidrogenación es
paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre
carbonato cálcico, o paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 7 que comprende además aislar el compuesto
de la Fórmula I.
9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 8 que comprende además tratar el compuesto
de la Fórmula I con ácido cítrico, formando el compuesto de la
Fórmula Ia.
10. Un compuesto de la Fórmula VIa,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54132304P | 2004-02-02 | 2004-02-02 | |
| US541323P | 2004-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2296131T3 true ES2296131T3 (es) | 2008-04-16 |
Family
ID=34837478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05702373T Expired - Lifetime ES2296131T3 (es) | 2004-02-02 | 2005-01-26 | Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090099364A1 (es) |
| EP (1) | EP1713801B1 (es) |
| JP (1) | JP2007519710A (es) |
| KR (1) | KR100812046B1 (es) |
| CN (1) | CN1914202A (es) |
| AR (1) | AR047523A1 (es) |
| AT (1) | ATE380811T1 (es) |
| AU (1) | AU2005210259A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0507334A (es) |
| CA (1) | CA2554360A1 (es) |
| CY (1) | CY1107141T1 (es) |
| DE (1) | DE602005003791T2 (es) |
| DK (1) | DK1713801T3 (es) |
| ES (1) | ES2296131T3 (es) |
| IL (1) | IL176817A0 (es) |
| NO (1) | NO20063268L (es) |
| PL (1) | PL1713801T3 (es) |
| PT (1) | PT1713801E (es) |
| RU (1) | RU2320659C9 (es) |
| SI (1) | SI1713801T1 (es) |
| WO (1) | WO2005075473A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200605784B (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5021318B2 (ja) | 2004-01-30 | 2012-09-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤 |
| EP2571847B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-09-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| RU2585683C2 (ru) | 2010-05-19 | 2016-06-10 | Сандоз Аг | Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
| CN102892762B (zh) | 2010-05-19 | 2016-04-20 | 桑多斯股份公司 | 制备泊沙康唑中间体 |
| US9446029B2 (en) | 2010-07-27 | 2016-09-20 | Colorado State University Research Foundation | Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain |
| DE102011100534A1 (de) | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Howaldtswerke-Deutsche Werft Gmbh | Verfahren zum Betreiben einer Reformer-Brennstoffzellenanlage |
| CN103635465A (zh) | 2011-06-16 | 2014-03-12 | 桑多斯股份公司 | 制备手性化合物的方法 |
| CN108341811A (zh) * | 2017-01-23 | 2018-07-31 | 科贝源(北京)生物医药科技有限公司 | 马罗皮坦杂质的制备方法 |
| CN108341812A (zh) * | 2017-01-23 | 2018-07-31 | 科贝源(北京)生物医药科技有限公司 | 一种含奎宁环化合物的制备方法 |
| CN106977512B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备马罗匹坦游离碱的方法 |
| CN110577522B (zh) * | 2018-06-07 | 2022-12-27 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法 |
| CN109320510B (zh) * | 2018-11-27 | 2021-04-27 | 江苏慧聚药业有限公司 | 一种马罗匹坦游离碱的制备方法 |
| CN112979639B (zh) * | 2019-12-16 | 2025-08-08 | 凯默斯医药科技(上海)有限公司 | 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法 |
| KR102666745B1 (ko) * | 2023-09-06 | 2024-05-17 | 주식회사 에스아이켐 | 시선 유도봉 및 표지병의 노면부착용 에폭시계 접착제 조성물 및 이를 이용한 시선 유도봉 및 표지병의 시공방법 |
| WO2025172911A1 (en) * | 2024-02-16 | 2025-08-21 | Teadus Pharmaceuticals Pvt. Ltd | A process for the preparation of (2s,3s)-2-benzhydryl- n-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl) quinuclidin-3-amine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN119285626B (zh) * | 2024-10-11 | 2025-12-09 | 中国农业大学 | 一种止呕药化合物的制备方法及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA27776C2 (uk) * | 1991-05-31 | 2000-10-16 | Пфайзер Інк. | Похідні хінуклідину та їх фармацевтично прийнятні солі, що є антагоністами речовини р у ссавців, фармацевтична композиція, що має антагоністичну дію на речовину р у ссавців |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| PE8798A1 (es) * | 1995-07-17 | 1998-03-02 | Pfizer | Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil] |
| US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6861526B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
-
2005
- 2005-01-26 KR KR1020067015573A patent/KR100812046B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-26 ES ES05702373T patent/ES2296131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-26 DE DE602005003791T patent/DE602005003791T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-26 WO PCT/IB2005/000221 patent/WO2005075473A1/en not_active Ceased
- 2005-01-26 CA CA002554360A patent/CA2554360A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-26 AU AU2005210259A patent/AU2005210259A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-26 RU RU2006127969/04A patent/RU2320659C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-26 JP JP2006550351A patent/JP2007519710A/ja not_active Withdrawn
- 2005-01-26 DK DK05702373T patent/DK1713801T3/da active
- 2005-01-26 AT AT05702373T patent/ATE380811T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-01-26 CN CNA2005800038987A patent/CN1914202A/zh active Pending
- 2005-01-26 PL PL05702373T patent/PL1713801T3/pl unknown
- 2005-01-26 EP EP05702373A patent/EP1713801B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-26 BR BRPI0507334-0A patent/BRPI0507334A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-26 PT PT05702373T patent/PT1713801E/pt unknown
- 2005-01-26 SI SI200530124T patent/SI1713801T1/sl unknown
- 2005-01-26 US US10/588,049 patent/US20090099364A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-31 AR ARP050100351A patent/AR047523A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-12 IL IL176817A patent/IL176817A0/en unknown
- 2006-07-13 ZA ZA200605784A patent/ZA200605784B/en unknown
- 2006-07-13 NO NO20063268A patent/NO20063268L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-15 CY CY20081100055T patent/CY1107141T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602005003791D1 (de) | 2008-01-24 |
| US20090099364A1 (en) | 2009-04-16 |
| PT1713801E (pt) | 2008-02-11 |
| NO20063268L (no) | 2006-08-15 |
| DE602005003791T2 (de) | 2008-05-29 |
| EP1713801B1 (en) | 2007-12-12 |
| KR100812046B1 (ko) | 2008-03-10 |
| SI1713801T1 (sl) | 2008-04-30 |
| DK1713801T3 (da) | 2008-03-17 |
| CY1107141T1 (el) | 2012-10-24 |
| AU2005210259A1 (en) | 2005-08-18 |
| CA2554360A1 (en) | 2005-08-18 |
| KR20060127966A (ko) | 2006-12-13 |
| EP1713801A1 (en) | 2006-10-25 |
| PL1713801T3 (pl) | 2008-04-30 |
| RU2320659C9 (ru) | 2008-07-20 |
| IL176817A0 (en) | 2006-10-31 |
| CN1914202A (zh) | 2007-02-14 |
| AR047523A1 (es) | 2006-01-25 |
| ATE380811T1 (de) | 2007-12-15 |
| BRPI0507334A (pt) | 2007-07-03 |
| JP2007519710A (ja) | 2007-07-19 |
| RU2320659C1 (ru) | 2008-03-27 |
| ZA200605784B (en) | 2007-11-28 |
| WO2005075473A1 (en) | 2005-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2296131T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. | |
| US5106853A (en) | Oxadiazole and its salts, their use in treating dementia | |
| US5545745A (en) | Enantioselective preparation of optically pure albuterol | |
| US10822354B2 (en) | Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof | |
| JP4170753B2 (ja) | オキサゾリジノン化合物の製造方法 | |
| US20090076161A1 (en) | Deuterium-enriched bupropion | |
| ES2381361T3 (es) | Procedimientos para resolver los estereoisomeros de piperdil-acetamida | |
| EP2184283A1 (en) | Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of modulators of chemokine receptor activity | |
| EP0558487B1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
| ES2302694T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de (1r,2s,4r)-(-)-2-(2'-n,n-dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-tri-metil-biciclo 2.2.1 heptano y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. | |
| ES2409740T3 (es) | Procedimiento de preparación de monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1- metiletil]amino]-etil]-2(1H)-quinolinona | |
| ES2906868T3 (es) | Intermedio farmacéutico para preparar pimavanserina | |
| AU2004309315B2 (en) | Preparation of R-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity | |
| ES2391032T3 (es) | Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo | |
| US7915309B2 (en) | Deuterium-enriched oseltamivir | |
| MXPA06008441A (es) | Procedimiento para la preparacion de 1-(2s, 3s)-2-bencidril -n-(5-terc-butil -2-metroxibencil) quinuclidin-3 -amina | |
| CN120904124B (zh) | 一种化合物及其制备方法和应用 | |
| US11376258B2 (en) | Purine derivatives and the use thereof as medicament | |
| EP1926709A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| RU2776802C2 (ru) | Способ получения производных 7h-пирроло[2,3-d]пиримидина и промежуточных продуктов для их синтеза | |
| JP2000143622A (ja) | アゼチジン−３−オール | |
| US20090062331A1 (en) | Deuterium-enriched maraviroc | |
| US20090227623A1 (en) | Deuterium-enriched palosetron | |
| AU707990B2 (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1-like agonists | |
| JP2024522936A (ja) | ピロリジン化合物を製造する方法 |