ES2302694T3 - Procedimiento para la preparacion de (1r,2s,4r)-(-)-2-(2'-n,n-dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-tri-metil-biciclo 2.2.1 heptano y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de (1r,2s,4r)-(-)-2-(2'-n,n-dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-tri-metil-biciclo 2.2.1 heptano y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2''-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula: (Ver fórmula)
Description
Procedimiento para la preparación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-(2'-N,N-dimetilamino-etoxi)-2-[fenil]-1,7,7-tri-metil-biciclo
2.2.1 heptano y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilami-
no}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano y de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
no}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano y de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
La sal 2-(E)-butenodioato (1:1)
(fumarato) de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula:
es un principio activo ansiolítico
conocido que posee la INN de "deramciclano
fumarato".
El compuesto de la fórmula I está dentro de la
fórmula I general de la patente húngara nº 179.164 pero no se ha
descrito de hecho explícitamente en la especificación de esta
patente, ni se ha ejemplificado la preparación del mismo. Según la
patente húngara nº 179.164 los cicloalquiléteres de alcanolamina de
su fórmula general I se preparan mediante la reacción de
(+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona,
es decir, el (+)-alcanfor de fórmula:
con el correspondiente compuesto de
metal orgánico, sometiendo el aducto obtenido a hidrólisis e
introduciendo en el grupo hidroxilo del producto obtenido la cadena
básica secundaria por eterificación. Se utiliza como compuesto de
metal orgánico un compuesto de Grignard o un compuesto de metal
alcalino orgánico, preferentemente un compuesto de litio o de
sodio.
La preparación del compuesto de fórmula I se ha
descrito de hecho en la patente húngara nº 212.574. La esencia de
este procedimiento es que la purificación del producto se lleva a
cabo en una etapa posterior de la síntesis. Según el procedimiento,
el (+)-alcanfor de fórmula II se somete a una
reacción de Grignard con el bromuro de fenilmagnesio en éter de
dietilo para proporcionar
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula:
con un rendimiento de 28% (según
CG). El compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III está en la mezcla de reacción y no se aísla. El
complejo se descompone, la mezcla de reacción se convierte sin
purificación en la sal de sodio mediante la reacción con amida de
sodio o hidruro de sodio y la sal de sodio obtenida se hace
reaccionar con (2-{cloro}-etil)-dimetilamina en
tolueno como medio. La mezcla de reacción contiene junto a la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I (estando presente en una cantidad de 20 a 30%) una
cantidad considerable de impurezas y materiales de partida, por
ejemplo, (+)-alcanfor sin reaccionar de fórmula II,
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol,
1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
e impurezas de bifenilo, trifenilo, etc. La base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I se separa de dichas contaminaciones mediante
extracción con ácido tartárico acuoso, después de lo cual la base
queda libre y se forma la sal de fumarato. La cantidad total de
(+)-alcanfor de fórmula II sin reaccionar y
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III permanece en la fase orgánica de la etapa de
extracción del ácido tartárico, que se puede reutilizar en la
reacción de Grignard después de eliminar el disolvente y el agua
(es decir, se puede recircular en el procedimiento). De este modo
el (+)-alcanfor utilizado se puede utilizar más
eficientemente; sin la recirculación solo se puede utilizar
aproximadamente 16% en peso del (+)-alcanfor
utilizado, mientras en el caso de una circulación de una vez y de
tres veces este valor se incrementa a 22% en peso y a 25% en peso,
respectivamente. De este modo los rendimientos son demasiado bajos,
particularmente a la vista de la viabilidad
comercial.
Es muy importante y se va a enfatizar que una
parte considerable del (+)-alcanfor de fórmula II
utilizado en la reacción de Grignard no reacciona y este material
de partida no se puede eliminar técnicamente del producto deseado
debido a las propiedades físicas del (+)-alcanfor y
a la labilidad del compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III formado ya que el compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III es susceptible a la descomposición. Por esta razón
según el procedimiento descrito en la patente húngara nº 212.574
la etapa de alquilación siempre tiene lugar en presencia del
(+)-alcanfor de fórmula III.
Lo mencionado anteriormente proporciona un
aumento de los inconvenientes del procedimiento descrito en la
patente húngara nº 212.574. Los hidruros y amidas alcalinos
utilizados en la primera etapa de la reacción de alquilación forman
sales no solo con el alcohol
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III sino también con el (+)-alcanfor de
fórmula II y otros compuestos que contienen un átomo de hidrógeno
activo que está presente en la mezcla de reacción. Por esta razón
junto al compuesto deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I se obtienen adicionalmente derivados alquilados
formados adicionalmente, por ejemplo, a partir de (+)alcanfor sin
reaccionar, y se va a recuperar el compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I a partir de una mezcla que contiene tales impurezas y
también compuestos sin reaccionar (+)-alcanfor y
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmulas II y III. El compuesto crudo
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I solo se puede purificar, aunque de forma incompleta,
por medio de una recristalización a partir de dimetilformamida. Sin
embargo, con la ayuda de dicha recristalización solo se pueden
eliminar completamente las contaminaciones no básicas, las cuales
no forman sales.
Un inconveniente adicional de la
recristalización a partir de dimetilformamida es que las trazas del
disolvente no se pueden eliminar del principio activo farmacéutico
deseado hasta el grado requerido.
Se ha encontrado que en el caso de la reacción
de alquilación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III llevada a cabo con
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina el
(+)-alcanfor de fórmula II estando siempre presente
proporciona un aumento de la formación de cantidades considerables
de subproductos, por ejemplo,
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V:
El subproducto
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V se forma como sigue: bajo las condiciones utilizadas
en la reacción de eterificación el (+)-alcanfor de
fórmula II forma una sal alcalina en la posición 3 que a la vez
reacciona con el (2-{cloro}-etil)-dimetilamina
utilizada como agente alquilante para proporcionar el compuesto de
fórmula V. La cantidad de subproducto de fórmula V puede ser tan
elevada como 1 a 10%. La solubilidad del fumarato
2-(E)-butenodioato (1:1) del compuesto
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V es aproximadamente idéntica con la del fumarato del
compuesto deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I y por lo tanto cristaliza junto con el fumarato del
compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I y contamina el producto final deseado. Si la
eterificación se lleva a cabo en tolueno, según se ha descrito en
la patente húngara nº 212.574, el producto obtenido después de la
formación de la sal en etanol contiene cantidades considerables de
la impureza
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V.
La sal es un compuesto elevadamente insoluble y
se puede recristalizar solo a partir de dimetilformamida. Sin
embargo, la recristalización a partir de dimetilformamida fracasa en
proporcionar un compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I de la pureza requerida por las farmacopeas por las
razones siguientes:
- a)
- el producto obtenido después de la recristalización a partir de dimetilformamida contiene todavía el compuesto (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona de fórmula V en una cantidad superior al valor umbral permitido por la farmacopea (aproximadamente 0,5%);
- b)
- la dimetilformamida presenta un punto de ebullición elevado y no se puede eliminar del producto en el grado requerido porque el producto se descompone a temperatura elevada.
No se podría conseguir una purificación para
proporcionar productos con una pureza suficiente para los
medicamentos según las farmacopeas mediante los procedimientos
habituales de purificación, tales como la recristalización a partir
de disolventes o la destilación fraccionada.
Teniendo en cuenta los requisitos estrictos de
la farmacopea, las impurezas presentes en cantidades demasiado
elevadas pueden poner en peligro la utilización del principio activo
para los objetivos farmacéuticos. La impureza
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V puede por lo tanto causar problemas en la utilización
del compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I como principio activo.
Como resumen, se puede afirmar que cuando se
purifica el
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I preparado mediante un procedimiento conocido, la
dimetilformamida sería el único disolvente concebible. Sin embargo,
el procedimiento de recristalización no es adecuado para la
preparación de un ingrediente activo farmacéutico que satisfaga los
requisitos de las farmacopeas, porque la dimetilformamida posee tal
punto de ebullición elevado que las trazas de la misma no se pueden
eliminar del producto en un grado adecuado. A la temperatura
elevada requerida el compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I está sujeto a descomposición.
Como ya se ha descrito anteriormente, el
(+)-alcanfor de fórmula II está presente durante la
reacción de alquilación. A partir del (+)-alcanfor
como contaminación adicional se forma
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula:
Si se utiliza un hidruro de metal alcalino o una
amida de metal alcalino como agente formador de sal básico, la
cantidad de contaminación
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula IV es de 1 a 10%. El compuesto
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula IV se ha conocido a partir de la técnica anterior
[Yakugaku Zasshi, 75, 1377, (1995); Chem., Abstr, 9340 (1956)]. El
compuesto
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula IV se forma como sigue: el hidruro de metal alcalino o
la amida de metal alcalino utilizados para la formación de la sal
de sodio en la etapa de eterificación reduce de 1 a 10% del
(+)-alcanfor de fórmula II a borneol que se
convierte bajo las condiciones de reacción utilizadas en la sal de
metal alcalino y dicha sal alcalina entra con
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina en la reacción de
alquilación. Sin embargo, el éter de borneol
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula IV se puede separar a partir del compuesto deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I en el curso del desarrollo de la mezcla de
reacción.
El problema subyacente de la presente invención
es proporcionar un procedimiento para la preparación de
(1R,2S,
4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo con un grado de pureza más elevado sin la necesidad de las etapas de purificación y de recristalización que de cualquier forma llevarían solo a una purificación insuficiente y reducirían el rendimiento y además tendría la desventaja que el disolvente residual no se podría eliminar del producto final en un grado suficiente incluso mediante procedimientos complicados.
4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo con un grado de pureza más elevado sin la necesidad de las etapas de purificación y de recristalización que de cualquier forma llevarían solo a una purificación insuficiente y reducirían el rendimiento y además tendría la desventaja que el disolvente residual no se podría eliminar del producto final en un grado suficiente incluso mediante procedimientos complicados.
De forma sorprendente, lo anterior se ha
resuelto mediante la presente invención.
La presente invención se basa en el
reconocimiento sorprendente que si la reacción entre la mezcla de
reacción que contiene el compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III y (2-{cloro}-etil)-dimetilamina se
lleva a cabo en presencia de un hidruro de metal alcalino o de una
amida de metal alcalino en un medio que contiene por lo menos 50% en
peso, preferentemente 75% en peso, de 1 o más compuesto(s)
que poseen un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros con 2
átomos de oxígeno en el anillo como disolvente(s),
particularmente dioxolano y dioxano, la reacción se dirige de lejos
a favor de la formación del deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(21-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I y se forma el subproducto
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V solo en una cantidad mínima. El reconocimiento
anterior posibilita la preparación del compuesto deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I en rendimientos elevados y con un grado de pureza más
elevado, considerando particularmente la impureza
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V. De ese modo, se puede obtener un compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I que satisface directamente los requisitos de la
farmacopea en cuanto a pureza y al contenido de los disolventes
residuales.
En el texto completo los porcentajes respecto a
los contenidos de los compuestos de las fórmulas I y V y de otros
compuestos son el resultado de los análisis por cromatografía de
gases siendo estos porcentajes la proporción de área bajo el pico
proporcionado y el área total bajo todos los picos.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" utilizado en la presente
especificación de patente significa sales formadas con ácidos
inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo,
ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico,
ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico o ácido fumárico. La sal
formada con ácido fumárico posee particularmente las propiedades
útiles.
El
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I posee tres centros asimétricos, esto es en las
posiciones 1, 2 y 4.
Por lo tanto el objetivo de la presente
invención es un procedimiento para la preparación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I:
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del mismo mediante la conversión de
(+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
[(+)-alcanfor] de fórmula
II:
en
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula
en:
mediante la reacción del primero
con un haluro de fenilmagnesio o compuestos de fenilálcali, siendo
necesario llevar a cabo la hidrólisis del producto de reacción y
hacer reaccionar el
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III obtenido de este modo con un
(2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en presencia de un
hidruro de metal alcalino o de una amida de metal alcalino en un
disolvente orgánico y, si se desea, convertir la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I obtenida de este modo en una sal, que se caracteriza
por llevar a cabo la reacción de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III y (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina
en un medio que contiene por lo menos 50% en peso, preferentemente
75% en peso, de 1 o más compuesto(s) que poseen un anillo
heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno en
el anillo como [un]
disolvente(s).
La característica esencial del procedimiento de
la presente invención es que la alquilación se lleva a cabo en un
disolvente que no favorece la reacción de alquilación en la posición
3 del (+)-alcanfor de fórmula II en presencia de un
agente formador de sal básico. Se ha encontrado que los compuestos
que poseen un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros con 2
átomos de oxígeno en el anillo, particularmente dioxano y dioxolano,
se pueden utilizar de forma ventajosa para este objetivo.
Preferentemente, se utiliza el bromuro de
fenilmagnesio. Se puede utilizar asimismo el cloruro de
fenilmagnesio.
El procedimiento de la presente invención se
puede llevar a cabo de forma adecuada según lo siguiente.
En la primera etapa del procedimiento de la
presente invención el (+)-alcanfor de fórmula II se
somete a la reacción de Grignard con, por ejemplo, bromuro de
fenilmagnesio. La reacción se lleva a cabo de una forma conocida
per se. Como medio de reacción se puede utilizar
preferentemente tetrahidrofurano. El bromuro de fenilmagnesio se
puede utilizar en una cantidad de 1 a 3 mol, preferentemente
aproximadamente 1,5 mol, referido a 1 mol de
(+)-alcanfor de fórmula II. Se puede proceder
preferentemente mediante la preparación en primer lugar del
reactivo de Grignard a partir de magnesio y bromobenceno en el
disolvente utilizado y a continuación añadiendo la solución del
(+)-alcanfor de fórmula II en un disolvente orgánico
en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Se prefiere
utilizar el mismo disolvente para la preparación del reactivo de
Grignard y la disolución del (+)-alcanfor de fórmula
II. Como disolvente se puede utilizar de forma ventajosa
tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo de forma ventajosa en
el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
A continuación, la mezcla de reacción se enfría
y se hidroliza el aducto obtenido. La hidrólisis se puede llevar a
cabo de forma conocida, preferentemente en medio ácido. Se prefiere
utilizar el ácido clorhídrico para este fin.
El
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III obtenido después de la descomposición del complejo
de Grignard se puede someter a la alquilación sin la purificación de
la mezcla de reacción que contiene el mismo. La reacción se puede
llevar a cabo en presencia del (+)-alcanfor de
fórmula II sin reaccionar. Sin embargo, esto lleva a la formación
solo de una cantidad menor de subproductos alquilados porque según
el procedimiento de la presente invención se suprime la formación de
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V.
Tal como ya se ha mencionado anteriormente, la
alquilación se lleva a cabo en un disolvente que no favorece la
reacción de alquilación en la posición 3 del
(+)-alcanfor de fórmula II, es decir, en la que el
(+)-alcanfor de fórmula II se alquila en la
posición 3 como mucho solo en un grado muy pequeño. Se prefiere
particularmente la utilización de dioxano y dioxolano como
disolventes orgánicos porque en un medio que contiene dioxano y
dioxolano la alquilación de (+)-alcanfor de fórmula
II tiene lugar como mucho en un grado muy pequeño y en consecuencia
la cantidad de la no deseada
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
de fórmula V en el producto final
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I es baja.
Los centros asimétricos de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo
[2.2.1]heptano de fórmula I en las posiciones 1 y 4 se derivan de (+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona {(+)-alcanfor} de fórmula II.
[2.2.1]heptano de fórmula I en las posiciones 1 y 4 se derivan de (+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona {(+)-alcanfor} de fórmula II.
La alquilación se lleva a cabo en presencia de
un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio o de
una amida de metal alcalino, por ejemplo, amida de sodio. Estos
convierten el grupo hidroxilo en una sal. Se prefiere utilizar la
amida de sodio.
Preferentemente, como
(2-{halógeno}-etil)-dimetilamina se utiliza
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina.
Se utiliza de forma adecuada el hidruro de metal
alcalino o la amida de metal alcalino en una cantidad de 1 a 3 mol,
preferentemente de 1,5 a 2 mol, referido a 1 mol de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III. La cantidad del agente de alquilación de forma
ventajosa es de 1,0 a 2,5 mol, preferentemente de 1 a 1,1 mol,
referido al hidruro de metal alcalino o a la amida de metal
alcalino. Preferentemente la reacción de alquilación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III con (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina
se lleva a cabo bajo calentamiento, particularmente en el punto de
ebullición de la mezcla de reacción. La reacción tiene lugar de
forma adecuada en aproximadamente de 3 a 5 horas. Un tiempo de
reacción ventajoso es aproximadamente 4 horas.
El
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I se puede convertir en una sal farmacéuticamente
aceptable, preferentemente el fumarato, opcionalmente sin
aislamiento del primero. Se puede proceder de forma preferente como
sigue: a partir de la mezcla de reacción obtenida después de la
alquilación de las sales inorgánicas se eliminan mediante filtración
de 0 a 30ºC, preferentemente a 20ºC, después de lo cual el ácido
farmacéuticamente aceptable correspondiente, preferentemente ácido
fumárico, se añade al filtrado en una cantidad equimolar
aproximadamente (1,0 a 1,5 mol). El producto cristalino precipitado
a partir del medio, tal como el medio dioxano, se separa por
filtración.
Ya que el
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de
fórmula I o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, particularmente el (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano fumarato (1:1) obtenido mediante el procedimiento según la presente invención contiene(n) como mucho cantidades bajas de la (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona de fórmula V o de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, respectivamente, mediante el procedimiento según la presente invención se puede trabajar sin la recristalización a partir de dimetilformamida llevando de cualquier manera solo a una purificación insuficiente utilizada por procedimientos conocidos y en consecuencia también sin la eliminación de trazas de dimetilformamida a partir del principio activo farmacéutico mediante procedimientos no adecuados para el propósito dado. Asimismo este último es un progreso significativo a la vista de la imposibilidad de eliminar la dimetilformamida en el grado necesario debido a su temperatura de ebullición elevada a la que se descompondría el (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I.
fórmula I o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, particularmente el (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano fumarato (1:1) obtenido mediante el procedimiento según la presente invención contiene(n) como mucho cantidades bajas de la (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona de fórmula V o de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, respectivamente, mediante el procedimiento según la presente invención se puede trabajar sin la recristalización a partir de dimetilformamida llevando de cualquier manera solo a una purificación insuficiente utilizada por procedimientos conocidos y en consecuencia también sin la eliminación de trazas de dimetilformamida a partir del principio activo farmacéutico mediante procedimientos no adecuados para el propósito dado. Asimismo este último es un progreso significativo a la vista de la imposibilidad de eliminar la dimetilformamida en el grado necesario debido a su temperatura de ebullición elevada a la que se descompondría el (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I.
La ventaja del procedimiento de la presente
invención es que se puede llevar a cabo con rendimientos excelentes
y se obtiene un producto de pureza elevada. De este modo, el
rendimiento de aproximadamente 46% mostrado en los ejemplos es
considerablemente más elevado que los rendimientos descritos en la
técnica anterior que no sobrepasan el 25% incluso si el
(+)-alcanfor se recircula diversas veces.
La presente invención se ilustra asimismo
mediante los ejemplos siguientes. Los puntos de fusión
proporcionados en los ejemplos son valores incorrectos.
Se añade en el punto de ebullición una porción
de 20 ml de una mezcla de 236 g (1,5 mol) de bromobenceno y 200 ml
de tetrahidrofurano anhidro a una suspensión de 48,6 g (1,5 g de
átomo) de trozos de magnesio y 600 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Una vez ha empezado la reacción de Grignard, la parte residual de la
mezcla de bromobenceno se añade gota a gota a la suspensión en una
hora. La mezcla de reacción se calienta hasta ebullición hasta que
el magnesio se disuelve completamente. Se añade al compuesto de
Grignard una solución de 152,2 g (1,0 mol) de
(+)-alcanfor de fórmula II y 300 ml de
tetrahidrofurano anhidro bajo calentamiento constante hasta
ebullición en aproxi-
madamente media hora y la mezcla de reacción se calienta hasta ebullición durante un periodo adicional de 5 horas.
madamente media hora y la mezcla de reacción se calienta hasta ebullición durante un periodo adicional de 5 horas.
La mezcla de reacción se enfría a 25ºC y se
vierte sobre una mezcla de 500 ml de heptano, 400 g de hielo, 30 g
de cloruro de sodio y 150 ml de ácido clorhídrico concentrado bajo
agitación a 0ºC. La fase orgánica se separa y se hace alcalina
hasta pH 10 mediante la adición de una solución de hidróxido de
amonio acuoso al 25% peso/volumen. Después de una separación
repetida se seca la solución y se evapora in vacuo. De este
modo se obtienen 220 g de un aceite incoloro.
- -
- El ensayo se lleva a cabo en un cromatógrafo de gases Autosystem Perkin Elmer.
- -
- Longitud 10 m (0,25 mm).
- -
- Se utiliza una columna capilar (CPSil-19CB, Chrompack [producto comercial]) de 14% de cianopropilo y 14% de metilpolisiloxano de fase estacionaria.
- -
- La inyección se lleva a cabo a 200ºC.
- -
- Velocidad de calentamiento 10ºC /minuto.
- -
- Gas portador: helio.
- -
- Detector: FID, temperatura de inyección 200ºC, temperatura final 250ºC, presión de gas 40 kPa.
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol:
66,5%
Contenido de (+)-alcanfor:
25%
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade en el punto de ebullición en media hora
una mezcla de 220 g del aceite incoloro obtenido mediante
hidrólisis que contiene
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
y 100 ml de dioxano anhidro a una suspensión de 45,5 g (1,05 mol)
de amida de sodio (contenido: 90% en peso/peso) y 500 ml de dioxano
anhidro. La mezcla se calienta hasta ebullición durante 2 horas,
después de lo cual se añaden 113,0 g (1,05 mol) de
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina y la mezcla de
reacción se calienta hasta ebullición durante un periodo adicional
de 4 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión se enfría a 20ºC, se filtra, se
añaden al filtrado claro 121,9 g (1,05 mol) de ácido
fumárico bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calienta
hasta ebullición durante 10 minutos, se enfría a 15ºC, se agita
durante un periodo adicional de una hora y se filtra. La torta
filtrada se lava con dioxano, agua y etanol y se seca a 80ºC hasta
que está libre de disolvente. De este modo se obtienen 190,5 g
(0,456 mol) de cristales blancos, rendimiento 45,6% [basado en
(+)-alcanfor]. El punto de fusión de los cristales
blancos es de 214 a 216ºC.
Análisis para la fórmula
C_{20}H_{31}NO.C_{4}H_{4}O_{4} (417,55)
| calculado: | C% = 69,03%; | H% = 8,45%; | N% = 3,35%; | |
| encontrado: | C% = 69,06%; | H% = 8,42%; | N% = 3,39%; |
[\alpha]_{d}^{2o} = -92,5º (c = 0,4,
sulfóxido de dimetilo, 435 nm).
El producto contiene menos del 0,05% de la
contaminación
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
fumarato (1 : 1).
(Ejemplo
comparativo)
Se añade una solución de 30,4 g (0,20 mol) de
(+)-alcanfor y 50 ml de éter de dietilo anhidro a un
compuesto de Grignard preparado a partir de 5,52 g (0,23 g de
átomo) de trozos de magnesio y 36,1 g (0,23 mol) de bromobenceno en
200 ml de éter de dietilo anhidro. La mezcla de reacción se calienta
hasta ebullición durante 5 horas. El complejo de Grignard se
descompone mediante la adición de una solución acuosa enfriada con
hielo de 20 g de cloruro de amonio, la mezcla se lava tres veces
con 30 ml de agua cada vez, se separa, se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se elimina mediante evaporación. De
este modo, se obtienen 40,5 g de un aceite incoloro que contiene
según CG:
| 57,5% | de (+)-alcanfor de fórmula II |
| 5,8% | de 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol [borneol]; |
| 34,5% | de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol de fórmula III; y |
| 2,2% | de contaminaciones adicionales en cantidades pequeñas |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de 40,0 g del aceite
obtenido en la reacción de Grignard que contenía
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III y 30 ml de tolueno anhidro a una suspensión de 3,4 g
(67 milimol) de hidruro de sodio (47,5% en peso/dispersión en peso)
y 50 ml de tolueno anhidro. La mezcla de reacción se calienta hasta
ebullición durante una hora, después de lo cual se añaden en el
punto de ebullición una solución de 6,85 g (67 milimol) de
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina y 10 ml de tolueno. La
mezcla de reacción se calienta hasta ebullición durante un periodo
adicional de 4 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de reacción se lava tres veces con 25
ml de agua cada vez. El producto se extrae con tres porciones
iguales de una solución de 18 g (0,12 mol) de ácido tartárico y 40
ml de agua. Las fases se separan, las capas acuosas se combinan, se
hacen alcalinas hasta pH 10 con una solución de hidróxido de amonio
concentrado, se extrae tres veces con 20 ml de dicloroetano cada
vez, se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente
in vacuo. De este modo se obtienen 14,5 g de un aceite
incoloro que contiene según el análisis por CG:
| 74,2% | \begin{minipage}[t]{141mm} de (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I;\end{minipage} |
| 16,5% | de (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1] heptano de fórmula IV; |
| 6,5% | \begin{minipage}[t]{141mm} de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona de fórmula V; y\end{minipage} |
| algún % | de contaminaciones adicionales no identificadas cada una en una cantidad inferior a 1%. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 5,07 g (43,6 milimol) de ácido
fumárico a 70ºC a una solución de 14,0 g de la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I fijada libre de la sal de tartrato y 150 ml de etanol.
El producto se filtra a 0ºC y se recristaliza a partir de 50 ml de
dimetilformamida.
De este modo se obtienen en forma de cristales
blancos 13,5 g del producto deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
fumarato (1:1) de fórmula I. Rendimiento 16,2% [basado en
(+)-alcanfor]. Según el análisis de CG se puede
detectar en el producto 0,5% de
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona.
Punto de fusión: 214 a 216ºC.
Análisis para la fórmula
C_{20}H_{31}NO.C_{4}H_{4}O_{4} (417,55)
| calculado: | C% = 69,03%; | H% = 8,45%; | N% = 3,35%; | |
| encontrado: | C% = 69,16%; | H% = 8,52%; | N% = 3,32%; |
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-
[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula:
[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables mediante la conversión de
(+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
{(+)-alcanfor} de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
en
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula
III:
haciendo reaccionar el primero con
haluro de fenilmagnesio o compuestos de fenilálcali, si es necesario
llevando a cabo la hidrólisis del producto de reacción y haciendo
reaccionar el
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III obtenido de esta manera con
(2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en presencia de un
hidruro de metal alcalino o de una amida de metal alcalino en un
disolvente orgánico y, si se desea, convertir la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I obtenida de esta manera en una sal,
caracterizado porque se lleva a cabo la reacción de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III y (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina
en un medio que contiene por lo menos 50% en peso, de 1 o más
compuesto(s) que presenta un anillo heterocíclico saturado de
5 o 6 miembros con 2 átomos de oxígeno en el anillo como
disolvente(s).
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como disolvente
dioxolano.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III obtenido después de la descomposición del complejo
de Grignard se somete a la alquilación sin purificar la mezcla de
reacción que contiene el mismo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se utiliza el bromuro de
fenilmagnesio.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza el
cloruro de fenilmagnesio.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como
2-(2'-{halógeno}-etil)-dimetilamina se utiliza la
2-(2'-{cloro}-etil)-dimetilamina.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como amida de
metal alcalino se utiliza la amida de sodio.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se lleva a cabo
la reacción de alquilación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol
de fórmula III con
2-(2'-{halógeno}-etil)-dimetilamina bajo
calentamiento, particularmente en el punto de ebullición de la
mezcla de reacción.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque mediante la
conversión de la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I en una sal, se prepara la sal
2-(E)-butenodioato (1 : 1) (fumarato).
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la conversión de
(1R,2S,
4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I en la sal 2-(E)-butenodioato (1 : 1) (fumarato) se lleva a cabo sin aislamiento del primero.
4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I en la sal 2-(E)-butenodioato (1 : 1) (fumarato) se lleva a cabo sin aislamiento del primero.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1505999 | 1999-05-11 | ||
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2302694T3 true ES2302694T3 (es) | 2008-08-01 |
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| ES00110122T Expired - Lifetime ES2203373T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Procedimiento para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)-biciclo(2.2.1)heptano y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. |
| ES00929730T Expired - Lifetime ES2208328T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | "(r,2s,3r)-(-)-2-((2`-)n,n-dimetilamino)-2-(fenil)-1,7,7-tri-(mentil)-biciclo(2.2.1)heptano de gran pureza, sus sales de adicion acida farmaceutica aceptables y procedimiento para la preparacion de estos compuestos asi como medicamentos que los contienen. |
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| ES00927613T Expired - Lifetime ES2302694T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Procedimiento para la preparacion de (1r,2s,4r)-(-)-2-(2'-n,n-dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-tri-metil-biciclo 2.2.1 heptano y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. |
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