ES2296747T3 - Derivados de amina para el tratamiento de la apoptosis. - Google Patents

Derivados de amina para el tratamiento de la apoptosis. Download PDF

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Abstract

Derivados de amina según la fórmula I y sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereoisómeros, y en la forma de racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en cuya fórmula en cuya fórmula A1 y A2 son -C(O)-; Ra y Rb tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado de cinco miembros que contiene, opcionalmente, un átomo de azufre, o un anillo saturado de seis miembros fusionado, opcionalmente, con un grupo arilo o heteroarilo; R1 es H; R2 es -(Rd-X1)m-Re, en cuya fórmula m es un número entero desde 0 a 8; en ella, Rd está seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo de C1-C18, cicloalquilo de 3-8 miembros, alquenilo de C2-C18 o cicloalquenilo de 3-8 miembros y alquinilo de C2-C18. X1 es un enlace, O, NH, NRg, NRgNRg'', S, Si(RgRg''''), SO, SO2, en los que Rg y Rg'' están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo o heteroarilo, sustituido o sin sustituir, Re está seleccionado entre aril-alquilo de C1-C18, aril-alquenilo de C2-C18, aril-alquinilo de C2-C18, heteroaril-alquilode C1-C18, heteroaril-alquenilo de C2-C18, heteroaril-alquinilo de C2-C18, alquilo de C1-C18, alquenilo de C2-C18, o alquinilo de C2-C18, teniendo dichos grupos alquilo de C1-C18, alquenilo de C2-C18 y alquinilo de C2-C18, un sustituyente terminal de la fórmula -NH2 ; R0 es Rf-X2-Rf'' en cuya fórmula Rf y Rf'' están seleccionados, independientemente uno de otro, entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquenilo de 3-8 miembros, cicloalquilo de 3-8 miembros, alquilo de C2-C18, alquenilo de C2-C18, alquinilo de C2-C18, aril-alquilo de C1-C18, aril-alquenilo de C2-C18, aril-alquinilo de C2-C18, heteroaril-alquilo de C1-C18, heteroarilo-alquenilo de C2-C18 o heteroaril-alquinilo de C2-C18. X2 es un enlace u O, S, Si(RgRg''), SO, o SO2, en donde Rg y Rg'' están seleccionados según se ha definido anteriormente; arilo se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o varios anillos condensados; heteroarilo se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillos fusionados, bicíclico o tricíclico, y en donde los grupos anteriormente expuestos pueden estar sustituidos, opcionalmente, con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en "alquilo de C1-C6, ". "alquilo de C1-C6 -arilo, "alquilo de C1-C6-heteroarilo", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", grupos amino primarios, secundarios o terciarios, o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo, y semejante.

Description

Derivados de amina para el tratamiento de la apoptosis.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de amina sustituidos para usar como compuestos farmacéuticamente activos, así como a formulaciones farmacéuticas que contienen tales derivados de amina sustituidos. Los compuestos farmacéuticamente activos según la presente invención, son útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos asociados con la apoptosis, incluyendo trastornos neurodegenerativos, enfermedades asociadas con los tractos poliglutamínicos, la epilepsia, las isquemias, la infertilidad, las enfermedades cardiovasculares, la hipoxia renal, la hepatitis y el SIDA. Dichos derivados de amina manifiestan una actividad moduladora y, lo más notable, una actividad inhibidora de Bax, agonista de la muerte celular, y/o los caminos de activación que conducen a Bax, y permiten, por consiguiente, bloquear la liberación de citocromo c. La presente invención se refiere, además, a nuevos aminoderivados sustituidos, farmacéuticamente activos, así como a métodos para su preparación.
Fundamento de la invención
La apoptosis denota las contorsiones complejas de la membrana y de los orgánulos de una célula que sufre el proceso de la muerte celular programada. Durante dicho proceso, la célula activa un programa intrínseco de suicidio y sistemáticamente se destruye a si misma de un modo controlado o mediante un proceso auto-regulado. Pueden observarse las siguientes series de acontecimientos:
\bullet
La superficie celular comienza a formar ampollas y expresa señales profagocíticas. La célula apoptótica total se fragmenta después en vesículas unidas a la membrana que se desprenden clara y rápidamente por fagocitosis, por los que existe un daño mínimo para el tejido circundante.
\bullet
La célula se separa luego de sus vecinas.
\bullet
Los núcleos atraviesan también una serie característica de cambios morfológicos que cometen el suicidio genético. La cromatina se condensa y se divide específicamente en fragmentos de DNA.
La muerte celular neuronal desempeña un papel importante en asegurar que el sistema nervioso se desarrolla normalmente. Aparece que la muerte de las neuronas que se desarrollan depende del tamaño de la diana que inervan; las células con menores compañeros sinápticos son más propensas a morir que las que han formado sinapsis múltiples. Este hecho puede reflejar un proceso que equilibra el número relativo de neuronas pre- y post-sinápticas en el sistema nervioso en desarrollo. Aun cuando se supone que la muerte celular neuronal es apoptótica es tan solo recientemente cuando se ha expuesto definitivamente que las neuronas del cerebro de roedores en desarrollo sufren apoptosis según se ha clasificada por morfología y fragmentación del DNA.
La muerte neuronal ocurre por medio o bien de procesos apoptóticos o bien mediante procesos necróticos, que siguen a daño nervioso traumático o durante enfermedades neurodegenerativas. Muchos componentes están surgiendo como actores claves que desempeñan un papel importante en la conducción de la muerte celular neuronal programada. Entre los componentes que conducen a la apoptosis neuronal están miembros de proteínas que pertenecen a la familia Bcl-2 (véase Jacobson, M.D. 1997. Current Biology 7:R 277-R281; Kroemer, G.C. 1997. Nature Medicine: 614-620; Reed, J.C. 1997. Nature: 387:773-776).
Bcl-2 es una proteína de 26 kDa que se localiza en el retículo endoplasmático, mitocondrial y en las membranas perinucleares. Es sabido por los expertos en la técnica que la familia de Bci-2 completa, comprende tanto moléculas anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-x_{L}, Bcl-w, McI-1, A1, NR-13. BHRF1, LMW5-HL, ORF16, KS-Bcl-2, E1B-19K, CED-9) como pro-apoptóticas (Bax, Bak, Bok, Bik, Blk, Krk, BNIP3, Bim, Bad, Bid, EGL-1) (véase Kelekar, A., y C.B. Thompson, 1998, Trends in Cell Biology 8:324-330). Dichas proteínas pueden formar homo- y heterodímeros que implican secuencias de aminoácidos que se conocen como dominios de homología de Bcl-2 (BH). Hasta ahora cuatro de dichos dominios (BH) han sido identificados, habiéndose atribuido al BH3 un papel particularmente prominente a la vista de la cascada de promoción de la muerte. Dicho dominio BH3 de los miembros pro-apoptóticos parece ser requerido para la interacción entre moléculas anti- y pro-apoptóticas. El sitio de acción principal de algunos de los miembros de la familia Bcl-2 parece ser las mitocondrias. Se ha puesto de manifiesto que las mitocondrias desempeñan un papel principal en muchos tipos de apoptosis. En particular, se ha indicado que este orgánulo libera el Factor de Inducción de la Apoptosis y citocromo c, una hemoproteína que está unida a la superficie externa de la membrana mitocondrial interna. Se ha puesto de manifiesto que dicho citocromo c desencadena la activación de caspasa 9 mediante la formación del complejo Apaf-1/caspasa 9. Los miembros de la familia Bcl-2 desempeñan un papel importante en la regulación de la liberación del citocromo c. Aun cuando se ha indicado que la Bcl-2 y la Bcl-x_{L} suprimen la liberación de citocromo c, se ha encontrado que el miembro Bax estimula este acontecimiento tanto in vitro, usando mitocondrias aisladas, como en células intactas después de expresión heteróloga (Martinou et al.: 1995 The Journal of Cell Biology, 128, 201-208). Los mecanismos mediante los que estas proteínas realizan su función son desconocidos actualmente. La estructura tridimensional de Bcl-xL y de Bid revelan semejanzas estructurales entre estas proteínas y los dominios de formación de canales de las colicinas de las toxinas bacterianas y de las toxinas diftéricas. De conformidad con tal semejanza estructural, algunos miembros de esta familia con inclusión del Bax fueron encontrados también capaces de formar canales iónicos en membranas lipídicas sintéticas. La actividad de formación de canales de estas proteínas no ha sido demostrada todavía in vivo.
Estudios llevados a cabo con ratones con deficiencia de Bax han llevado a la conclusión de que el Bax desempeña un papel prominente dentro del camino de la apoptosis, en especial en la apoptosis neuronal. Se considera que el Bax es esencial para la apoptosis inducida por privación de NGF en neuronas del sistema nervioso simpático de recién nacidos o para la apoptosis inducida en células granulares cerebelares por privación del potasio del medio de cultivo. Además, se ha encontrado que en ratones con deficiencia de Bax (knock-out) las motoneuronas neonatales procedentes del núcleo facial pueden sobrevivir después de axotomía (véase Deckwerth, T.L., Elliot J.L., Knudson, C.M. et al. 1996, Neuron 17, 401-41). Por tanto, se considera que la inhibición de la actividad de Bax que conduce a la prevención de la liberación de citocromo c desde las mitocondrias durante la apoptosis, es útil para proteger las neuronas así como también otros tipos de células de diversos estímulos de muerte celular.
En el documento WO 97/01635 (Neurex Corp.) se sugiere que la inhibición de la apoptosis, con el esfuerzo de favorecer la supervivencia celular, se consigue introduciendo en la célula un gen quimérico que contiene un polinucleótido que codifica un polipéptido Bax-\omega que está ligado operablemente a un promotor efectivo para ocasionar la transcripción del polinucleótido en la célula. Se ha indicado que la expresión del polipéptido de Bax-\omega es eficaz para inhibir la apoptosis de la célula.
El documento WO 96/06863 reivindica agentes para inducir la apoptosis, en especial para la terapia del cáncer. Tales agentes interaccionan con la membrana extracelular o con la membrana de la superficie celular unida a moléculas tales como opioides, o sus receptores. Tales agentes pueden ser asociados a péptidos que ayudan al transporte de los agentes a través de la membrana celular favoreciendo la internalización y la acumulación en el núcleo celular si este es el sitio en el que el agente produce la apoptosis.
Perez et al en Nat Genet. 1999, 21(2), 200-203, han indicado que la apoptosis desempeña un papel fundamental en la atresia folicular y sugieren interrumpir selectivamente la función de Bax con objeto de extender la duración de la vida ovárica.
La inhibición de Bax podría representar, sin duda, una terapia interesante para todas las enfermedades asociadas con la apoptosis, con inclusión de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, enfermedades asociadas con tractos poliglutamínicos incluyendo la enfermedad de Huntington, ataxias espinocerebelares y atrofia dentato-rubral-palidoluisiana; esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa y esclerosis múltiple, epilepsia), isquemia (apoplejía, infarto de miocardio y daño por reperfusión), infertilidad (tal como menopausia prematura, fallo ovárico o atresia folicular), trastornos cardiovasculares (arteriosclerosis, fallo cardíaco y trasplante de corazón), hipoxia renal, hepatitis y SIDA.
Por tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que permiten el tratamiento de una amplia variedad de trastornos relacionados con la apoptosis, incluyendo, en especial, las enfermedades citadas.
Es específicamente un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento de trastornos relacionados con la apoptosis mediante la modulación específica, por ejemplo, por inhibición, de la función de Bax o por inhibición de la activación de Bax.
Es particularmente un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos farmacéuticos de moléculas relativamente pequeñas, más específicamente moléculas no proteináceas, que eviten esencialmente la totalidad de los inconvenientes que surgen del uso de bio-péptidos o bio-proteínas de gran magnitud molecular (por ejemplo, su biodisponibilidad restringida, así como los problemas que surgen de posible intolerancia in vivo) y que, sin embargo, son adecuados para el tratamiento de enfermedades asociadas con la apoptosis anormal. Es particularmente un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos químicos de moléculas relativamente pequeñas que son moduladores de Bax adecuados (por ejemplo, compuestos que inhiben la función de Bax o que inhiben la activación de Bax), por lo que están disponibles para llevar a cabo un método conveniente de tratamiento de enfermedades que implican apoptosis anormal. Además, en un objetivo de la presente invención proporcionar métodos de preparación de dichos compuestos químicos de moléculas pequeñas. Es, además, un objetivo de la presente invención proporcionar nuevas formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades que son causadas por una apoptosis anormal, más específicamente por Bax. Finalmente, es un objetivo de la presente invención proporcionar un método de tratamiento de enfermedades que son causadas por apoptosis anormal.
Descripción de la invención
Los objetivos citados han sido conseguidos según las reivindicaciones independientes que se exponen más adelante en la descripción. Se exponen realizaciones preferidas dentro de las reivindicaciones dependientes.
Los párrafos que siguen proporcionan definiciones de los diversos grupos químicos que constituyen los compuestos según la invención y están destinados a aplicarse uniformemente a todo lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, a menos que, de otro modo, una definición expresamente indicada proporcione una definición más amplia.
"Alquilo de C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo monovalentes de 1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión es ejemplificada por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y semejantes.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado desde 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o varios anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y semejantes.
"Alquil-C_{1}-C_{6}-arilo" se refiere a grupos alquilo de C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, que incluyen bencilo, fenetilo y semejantes.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico heteroaromático, o un grupo bicíclico o triciclício heteroaromático de anillos fusionados. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinillo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazol[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo, todos ellos opcionalmente sustituidos.
"Alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo" se refiere a grupos alquilo de C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente heteroarilo, e incluyen 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y semejantes.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen, preferiblemente, desde 2 a 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 ó 2 sitios de insaturación alquenílica. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}) y semejantes.
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen, preferiblemente, desde 2 a 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1-2 sitios de insaturación alquinílica; los grupos alquinílicos preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivC), y semejantes.
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R. en el que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" ó "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R, en el que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"AlcoXi" se refiere al grupo -O-R, en el que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o heteroarilo o "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo". Los grupos alcoxi preferidos incluyen a título de ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, fenoxi y semejantes.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR, en el q ue R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o heteroarilo o "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR', en el que cada R, R' incluye, independientemente, hidrógeno o "alquilo de C_{1}-C_{6}" o arilo o heteroarilo o "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Acilamino" se refiere al grupo -NR(CO)R', en el que cada R, R' es, independientemente, hidrógeno o "alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o heteroarilo o "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO_{2}-R" en el que R está seleccionado entre H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C_{1}-C_{6}", "alquilo de C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Sulfoxi" se refiere a un grupo "-S(O)-R" en el que R está seleccionado entre H, "alquilo de C_{1}-C_{6}", "alquilo de C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo".
"Tioalcoxi" se refiere a grupos -S-R, en los que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo" o "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo". Los grupos tioalcoxi preferidos incluyen tiometoxi, tioetoxi y semejantes.
"Sustituido o sin sustituir". A menos que sean limitados por la definición del sustituyentes individual, los grupos anteriormente expuestos tales como los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo", etc., pueden estar sustituidos, opcionalmente, con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en "alquilo de C_{1}-C_{6}", "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo", "alquilo de C_{1}-C_{6} heteroarilo", "alquenilo de C_{2}-C_{6}", "alquinilo de C_{2}-C_{6}", grupos amino primarios, secundarios o terciarios, o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y semejantes. Alternativamente, dicha sustitución podría comprender también situaciones en las que sustituyentes vecinos han sufrido cierre del anillo, en especial cuando sustituyentes funcionales vecinales están implicados, formando así, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, y también acetales. tioacetales, aminales formados mediante cierre del anlllo, por ejemplo con el esfuerzo de obtener un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de fórmula I que se identifican más adelante, que retienen la actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen, aunque no está restringido a ellas, las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y semejantes), y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico. ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, poli(ácido glutámico), ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos pueden ser administrados también como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la técnica., que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula NR,R',R''^{+} Z^{-}, en cuya fórmula R, R' y R'' son hidrógeno y Z es un ion de signo contrario que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier compuesto que por administración a un receptor es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, la actividad que se describe en esta memoria.
"Exceso enantiomérico" (ce) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis esencialmente enantiomérica o una síntesis que comprende una etapa enantioselectiva, con lo que se obtiene un exceso de un enantiómero de al menos 52% aproximadamente. En ausencia de una síntesis enantiomérica, se obtienen habitualmente productos racémicos que, no obstante, poseen también la actividad de la invención expuesta, como inhibidor de Bax.
Se ha descubierto ahora que compuestos según la fórmula I, son agentes farmacéuticos adecuados, en especial por modular eficazmente la función de Bax o la activación de Bax
1
en cuya fórmula A^{1} y A^{2} son -C(O)-;
R^{a} y R^{b} tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado de cinco miembros, que contiene opcionalmente un átomo de azufre, o un anillo saturado de seis miembros fusionado opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo;
R^{1} es H;
R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, en cuya fórmula m es un número entero desde 0 a 8;
en ella,
R^{d} está seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo de C_{1}-C_{18}, cicloalquilo de 3-8 miembros, alquenilo de C_{2}-C_{18} o cicloalquienilo de 3-8 miembros y alquinilo de C_{2}-C_{18}.
X_{1} es un enlace, O, NH, NR^{g}, NR^{g}NR^{g'}, S, Si(R^{g}R^{g'}), SO, SO_{2}, en los que R^{g} y R^{g'} están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, arilo o heteroarilo, sustituido o sin sustituir,
R^{e} está seleccionado entre aril-alquilo de C_{1}-C_{18}, aril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquilode C_{1}-C_{18}, heteroaril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, alquilo de C_{1}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18,} o alquinilo de C_{2}-C_{18.} Todos dichos grupos alquilo de C_{1}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18} y alquinilo de C_{2}-C_{18}, poseen un sustituyente terminal de la fórmula -NRR' ó -N^{+}RR'R'', en las que R, R' y R'' son H. (-NH_{2}).
R^{0} es R^{f}-X_{2}-R^{f'} en cuya fórmula R^{f} y R^{f'} están seleccionados, independientemente uno de otro, entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquenilo de 3-8 miembros, cicloalquilo de 3-8 miembros, alquilo de C_{2}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18}, alquinilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquilo de C_{1}-C_{18}, aril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{18}, heteroarilo-alquenilo de C_{2}-C_{18} o heteroaril-alquinilo de C_{2}-C_{18}.
X_{2} es un enlace u O, S, Si(R^{g}R^{g'}), SO, SO_{2}, en donde R^{g} y R^{g'} están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste de alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}. arilo o heteroerilo, sustituido o sin sustituir.
La presente invención incluye también las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidratos y sus sales de adición de ácido así como los derivados farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I. Las sales de los compuestos de fórmula I farmacéuticamente aceptables, preferidas, son las sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, trifluoroacetato, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato.
Se ha descubierto inesperadamente que los compuestos según la fórmula I, anteriormente expuestos, son moduladores adecuados de la función de Bax. Por ello, los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R^{0} representa un grupo alquilo de C_{8}-C_{18}, más preferido, R^{0} es un grupo alquilo de C_{10}-C_{18}, y lo más preferido, es un grupo alquilo de C_{12}.
Al mismo tiempo, según una realización preferida, R^{2} es una cadena larga de alquilo, siendo preferiblemente R^{e} un grupo alquilo de C_{10}-C_{18} que tiene un grupo NH_{2} terminal.
Según otra realización preferida R^{a} y R^{b} forman o bien
\bullet
un anillo saturado de cinco miembros que contiene, opcionalmente, un átomo de azufre, o bien
\bullet
un anillo saturado de seis miembros en el que dicho anillo puede estar fusionado con un grupo fenilo sin sustituir.
Los anillos preferidos que siguen al cierre de anillo de R^{a} y R^{b}, son pirrolidinilo, piperidinilo, un piperidinilo fusionado, por ejemplo un tetrahidroisoquinolinilo (TIQ) ó 1,3-tiazolidinilo.
Son derivados de amina particularmente preferidos aquellos en los que R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, en cuya fórmula R^{d}-X_{1} es -(CH_{2})_{2}-O- o un enlace, R^{e} es alquil(C_{1}-C_{10})amina, lo más preferido R^{2} es alquil(C_{2}-C_{8})amina. Son ejemplos específicos de R^{2} etilenamina, hexilenamina o heptilenamina.
Son derivados de amina particularmente preferidos aquellos en los que R^{0} está seleccionado entre el grupo que consista en alquilo de C_{4}-C_{18} que posee, opcionalmente, un grupo ciclohexilo terminal. R^{0} particularmente preferido es alquilo de C_{8}-C_{18}, más preferido alquilo de C_{10}-C_{18} y lo más preferido alquilo de C_{12}. Otros ejemplos específicos de R^{0} son -CH_{2}-fenil-O-CH_{2}-fenilo ó -CH_{2}-Ph-Ph.
Cuando R^{a} y R^{b} forman un anillo saturado de cinco miembros que contiene, opcionalmente, un átomo de azufre, o un anillo saturado de seis miembros, fusionado opcionalmente con un grupo fenilo sin sustituir, R^{0} es un grupo alquilo de C_{4}-C_{16} sin sustituir que tiene, opcionalmente, un grupo ciclohexilo terminal ó -CH_{2}-Ph-O-CH_{2}-Ph ó CH_{2}-Ph-Ph; R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, en cuya fórmula R^{d}-X_{1} es -(CH_{2})_{2}-O-, siendo m 0 ó 2, R^{e} es una alquil(C_{2}-C_{6})amina sin sustituir, más preferido una alquil(C_{2}-C_{7})amina, y lo más preferido una hexilenamina.
Es una realización particularmente preferida aquella en la que R^{a} y R^{b} forman un anillo de piperidinilo, pirrolidinilo o tiazolidinilo, opcionalmente fusionado con un grupo fenilo sin sustituir, R^{0} es una cadena de alquilo de C_{4} ó C_{12} sin sustituir, R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, siendo m 0 y R^{e} alquil (C_{2}-C_{8})amina.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir como enantiómeros o diastereoisómeros. Ha de entenderse que la invención incluye tanto las mezclas como los isómeros individuales o enantiómeros de los compuestos de fórmula I separados. En una realización particularmente preferida los compuestos según la fórmula I se obtienen en un exceso enantiomérico (ee) de al menos 52% ee, de preferencia de al menos 92-98% ee.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula I incluyen los siguientes.
Ácido (S)-1-tridecanoil-piperidina-2-carboxíico, (6-amino-hexil)amida.
Ácido (R)-1-tridecanoil-piperidina-2-carboxíico, (6-amino-hexil)amida.
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-([4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)piperidina-2-carboxamida
(S)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(R)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-3-tridecanoil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-3-(4-ciclohexilbutanoil)-1,3-riazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-3-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-3-({4-[(fenilmetiloxi]fenil}acetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-2-tridecanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-2-(4-ciclohexilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-2-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)N-(6-Aminohexil)-2-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(R)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(S)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-([1,1'-bifenil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-3-tridecanoil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-3-(4-ciclohexilbutanoil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-3-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-3-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-2-triecanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-((5-Aminopentil)-2-(4-ciclohexilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-2-([1,1'-bifenil)]-4-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-2-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-3-tridecanoil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-3-(4-ciclohexilbutanoil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-3-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-3-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-2-tridecanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-2-(4-ciclohexilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-2-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-2-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-pentanoilpiperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(2-Aminoetil)-1-pentanoilpiperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(2-Aminoetil)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxamida
Ácido (R)-1-undecanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-undecanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-undecaoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-undecanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-nonanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-nonaoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-nonanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-nonanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-octanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-octanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-octanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-octanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-hexanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-hexanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-hexanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-hexanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-(2-bifenil-4-il-etanoil)-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-(1-bifenil-4-ilmetanoil)-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-undecanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-undecanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-undecanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida,
Ácido (S)-1-undecanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-nonanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-nonanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-nonanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-nonanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-octanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-octanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-octanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-octanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-hexanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-hexanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-hexanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-hexanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-(2-bifenil-4-il-etanoil)-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-(2-bifenil-4-il-metanoil)-pirrolidina-2-carboxílico,(5-amino-pentil)-amida.
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Por ello, los compuestos más preferidos son aquellos que están seleccionados entre el grupo que consiste en:
Ácido (S)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxílico, (6-amino-hexil)-amida
Ácido (R)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxílico, (6-amino-hexil)-amida
(S)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(R)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(R)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(S)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida.
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Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los derivados de amina de fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas y su uso para tratar enfermedades que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, enfermedades asociadas con tractos poliglutaminicos que incluyen la enfermedad de Huntington, ataxias espinocerebelosas y atrofia dentato-rubral-palidoluisiana; esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, retinitis pigmentosa y esclerosis múltiple, epilepsia), isquemia (apoplejía, infarto de miocardio y daño por reperfusión), infertilidad (tal como menopausia prematura, fallo ovárico o atresia folicular), trastornos cardiovasculares (arteriosclerosis, fallo cardíaco y trasplante de corazón), hipoxia renal, hepatitis y SIDA.
Según una realización preferida, las enfermedades o estados de enfermedad citados son tratados mediante la modulación de la función de Bax, o la modulación (por ejemplo, la inhibición) de la activación o expresión de Bax, respectivamente, mediante el uso de compuestos de fórmula I, por lo que la función del término Bax comprende, notablemente, la forma realmente activa de Bax en forma de un oligómero (véase B. Antonsson et al en 2000 Biochem. J., Vol. 345, 271-278). Mediante la modulación de la función de Bax, es de esperar un método conveniente de tratamiento de trastornos que cursan con mediación de Bax, que incluyen en particular trastornos neuronales y/o trastornos del sistema inmunitario. Dicha modulación podría implicar, notablemente, la inhibición de la actividad (activación) y/o de la expresión de Bax. Asimismo, dicha modulación de la función o actividad de Bax podría comprender, realmente, la inhibición o la interrupción, por ejemplo, de la interacción de Bid con Bax, que se ha puesto de manifiesto que desempeña un papel importante dentro del contexto de la activación de Bax que lleva a liberación de citocromo c (véase J.C. Martinou et al., en 1999, The Journal of Cell Biology, 144(5), 891-901). Como resultado de la inhibición de la activación de Bax por Bid por el uso de compuestos según la fórmula 1, la liberación de citocromo c podría ser inhibida o bloqueada esencialmente, proporcionados así medios convenientes para modular los caminos de apoptosis anteriormente descritos. Como resultado de ello, mediante dicha modulación de los caminos de apoptosis, es de esperar que sea tratada una diversidad de trastornos asociados con apoptosis anormal.
Se ha indicado en esta memoria que los compuestos de fórmula I son adecuados para ser usados como medicamento, es decir, estos compuestos son adecuados para usar para el tratamiento de trastornos del sistema autoinmunitario y del sistema neuronal de mamíferos, en especial de los seres humanos. Más específicamente, los compuestos según la fórmula I, solos o en forma de una composición farmacéutica, son útiles para la modulación, en particular para la inhibición, de la función de Bax y/o la activación de Bax. Más específicamente, los compuestos según la fórmula I, solos o en forma de una composición farmacéutica, son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con la expresión anormal o la activación de Bax. Los compuestos según la fórmula I, podrían emplearse solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los compuestos de fórmula I son adecuados para ser usados como medicamento de forma aislada o en forma de una composición farmacéutica, junto con vehículos, diluyentes o excipientes adecuados. Los compuestos de fórmula I son adecuados para ser usados para la preparación de composiciones farmacéuticas administradas por vía oral.
Por tanto, según la presente invención, los compuestos conforme a la fórmula I, son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados patológicos relacionados con el sistema inmunitario el sistema neuronal, en los que, preferiblemente, la modulación, en particular la inhibición, de la función de Bax y/o la activación de Bax desempeña un papel crucial, tal como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, enfermedades asociadas con tractos poliglutamínicos con inclusión de la enfermedad de Huntington, ataxias espinocerebelosas y atrofia dentato-rubral-palidoluisiana; esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, retinitis pigmentosa y esclerosis múltiple, epilepsia), isquemia (apoplejía, infarto de miocardio y daño por reperfusión), infertilidad (tal como menopausia prematura, fallo ovárico o atresia folicular), trastornos cardiovasculares (arteriosclerosis, fallo cardíaco y trasplante de corazón), hipoxia renal, hepatitis y
SIDA.
En realidad, antes de los derivados de amina, según la fórmula I, farmacéuticamente activos encontrados sorprendentemente, indicados en esta memoria, nada se sabía en lo que respecta al uso de compuestos químicos de molécula pequeña como inhibidores activos de Bax, agente de pro-apoptosis. Nada se sabía con respecto a la posibilidad de interrumpir o bloquear sustancialmente, con moléculas pequeñas, la activación de Bax, por ejemplo mediante Bid (que es otro miembro de la familia de Bcl-2 que está implicado en los caminos que conducen a la liberación de citocromo c).
Otro aspecto de la presente invención consiste en el uso de derivados de amina de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con una función anormal de Bax o una activación anormal (por ejemplo elevada) de Bax, una expresión o actividad anormal de Bax así como las propias composiciones farmacéuticas citadas. Por tanto, tales derivados de amina de fórmula I que son útiles para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de trastornos que están asociados, preferiblemente, con la modulación de la función o activación de Bax, en particular con la expresión o actividad anormal de Bax, poseen la formula general I anteriormente expuesta. Asimismo, los derivados de amina de fórmula I de la presente invención, son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, enfermedades asociadas con tractos poliglutamínicos con inclusión de la enfermedad de Huntington, ataxias espinocerebelosas y atrofia dentato-rubral-palido-luisiana; esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, retinitis pigmentosa y esclerosis múltiple, epilepsia), isquemia (apoplejía, infarto de miocardio y daño por reperfusión), infertilidad (tal como menopausia prematura, fallo ovárico o atresia folicular), trastornos cardiovasculares (arteriosclerosis, fallo cardíaco y trasplante de corazón), hipoxia renal, hepatitis y SIDA.
Otro aspecto la presente invención consiste en el uso de derivados de amina según la fórmula I, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con función anormal de Bax o activación de Bax, la expresión o actividad anormal de Bax, así como las mismas dichas composiciones farmacéuticas citadas. Tales composiciones podrían ser preparadas usando los compuestos según la fórmula I. Por consiguiente, dichos compuestos de fórmula I, útiles para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con la modulación de la función o activación de Bax, en particular con la expresión o actividad anormal de Bax, poseen la fórmula general
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y sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereoisómeros, así como en forma de racematos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en cuya fórmula:
A^{1} y A^{2} son -C(O)-;
R^{a} y R^{b} tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado de cinco miembros, que contiene opcionalmente un átomo de azufre, o un anillo saturado de seis miembros fusionado opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo;
R^{1} es H;
R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, en cuya fórmula m es un número entero desde 0 a 8.
En ella, R^{d} está seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo de C_{1}-C_{18}, cicloalquilo de 3-8 miembros, alquenilo de C_{2}-C_{18} o cicloalquenilo de 3-8 miembros y alquinilo de C_{2}-C_{18}.
X_{1} es un enlace, O, NH, NR^{g},NR^{g}NR^{g'}, S, Si(R^{g}R^{g'}), SO, SO_{2}, en cuyas fórmulas R^{g} y R^{g'} están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, arilo o heteroarilo, todos sustituidos o sin sustituir,
R^{e} está seleccionado entre aril-alquilo de C_{1}-C_{18}, aril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{18}, heteroaril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, alquilo de C_{1}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18,} o alquinilo de C_{2}-C_{18.}. Todos dichos grupos alquilo de C_{1}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18} y alquinilo de C_{2}-C_{18}, poseen un sustituyente terminal de la fórmula -NH_{2}.
R^{0} de la fórmula (I) anterior es R^{f}-X_{2}-R^{f'} en cuya fórmula R^{f} y R^{f'} están seleccionados, independientemente uno de otro, entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquenilo de 3-8 miembros, cicloalquilo de 3-8 miembros, alquilo de C_{2}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18}, alquinilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquilo de C_{1}-C_{18}, aril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{18}, heteroarilo-alquenilo de C_{2}-C_{18} o heteroaril-alquinilo de C_{2}-C_{18}.
X_{2} es un enlace u O, S, Si(R^{g}R^{g'}), SO, SO_{2}, en donde R^{g} y R^{g'} están seleccionados como se ha definido anteriormente.
Todavía, otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar los nuevos compuestos según la fórmula I que han sido expuestos anteriormente.
Los compuestos de fórmula I de esta invención pueden ser preparados empleando de materiales de partida de los que se dispone con facilidad, usando los métodos y procedimientos operatorios generales que siguen.
Podrá apreciarse que cuando se indican condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), pueden usarse también otras condiciones experimentales a menos que se establezca de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar. con los reactantes particulares o los disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica mediante procedimientos operatorios de optimización rutinarios.
Los compuestos según la fórmula general podrían ser obtenidos mediante dos procedimientos principales: (A) y (B). Los compuestos de fórmula (I) obtenidos mediante los procedimientos (A) y (B) y que no están abarcados por la estructura general I, según la reivindicación 1, son solamente ejemplos de referencia.
Conforme al procedimiento (A), los compuestos según la fórmula general I se preparan a partir de los correspondientes amino derivados protegidos según se describe en la bibliografía científica y como se expone en los ejemplos subsiguientes y se muestra en el Esquema I que figura a continuación.
El Esquema I, en el que A^{1} = A^{2} son carbonilo (C=O), ilustra la reacción de un amino derivado protegido de fórmula IIA, con un amino derivado de fórmula III, para formar amino derivados protegidos de fórmula IV A. Los compuestos de fórmula IV A, después de una etapa de desprotección, reaccionan con derivados de ácidos carboxílicos de fórmula V A formando los compuestos de fórmula I.
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Esquema I
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Según el Esquema I, los compuestos de fórmula I en los que A^{1} = A^{2} son S(O)_{2}, se obtienen mediante la reacción de un amino derivado protegido de fórmula IIB, con un amino derivado de fórmula III, para formar amino derivados de fórmula IV B. Después, dichos compuestos de fórmula IV B se someten en primer lugar a una etapa de desprotección (que se lleva a cabo según métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica) y luego se hacen reaccionar con derivados de cloruro de sulfonilo de fórmula VB, proporcionando finalmente los compuestos de fórmula I.
Todavía, según el esquema I, los compuestos de fórmula I en la que A^{1} = (C = O) y A^{2} = S(O)_{2}, se obtienen mediante la reacción de un derivado de aminoácido protegido, de fórmula II A, con un amino derivado de fórmula III, para formar amino derivados protegidos de fórmula IV A. Después. dichos compuestos de fórmula IV A son sometidos en primer lugar a una etapa de desprotección (que se lleva a cabo según métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica), y luego se hacen reaccionar con derivados de cloruro de sulfonilo de fórmula V B para proporcionar, finalmente, los compuestos de fórmula I.
El Esquema I ilustra también los cursos de reacción para proporcionar los compuestos de fórmula I en los que A^{1} = S(O)_{2} y A^{2} = C(O), o A^{1} = A^{2} = C(O). Así pues, para obtener compuestos en los que A^{1} = S(O)_{2} y A^{2} = C(O), un amino derivado protegido de fórmula II B se hace reaccionar con un amino derivado de fórmula III para formar amino derivados protegidos de fórmula IV B. Los compuestos de fórmula IV B, después de una etapa de desprotección, reaccionan con derivados de ácido de fórmula V A, formando compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados como enantiómeros individuales o en una forma enantiomérica enriquecida en el enantiómero apropiado de fórmula II, o como una mezcla racémica desde el compuesto racémico apropiado de fórmula II. Los enantiómeros individuales de la invención pueden ser preparados a partir de racematos por resolución usando métodos conocidos en la técnica para el desdoblamiento de mezclas racémicas en sus enantiómeros constituyentes, por ejemplo usando HPLC sobre una columna quiral, o usando separación de sales de diastereoisómeros.
Los compuestos de fórmula II, III y V son o bien compuestos de que se dispone en el comercio, o bien pueden ser preparados mediante técnicas estándar de síntesis según se describe mas adelante en esta memoria en los Ejemplos.
Según un método alternativo (procedimiento (B)), los compuestos conforme a la fórmula general I se preparan a partir de los correspondientes amino derivados protegidos mediante protocolos de fase sólida tal como se describe en el ejemplo 2, así como para los compuestos específicos expuestos en las Tablas 1 y 2, e indicados también en los esquemas II y III que siguen.
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Esquema II
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En los cursos de la reacción en fase sólida descritos en el Esquema II, se hace reaccionar una diamina primaria o secundaria de fórmula VIIa, con la resina activada VII. Dicho compuestos VII es derivado de la reacción de las resinas hidroximetiladas VI, lábiles a los ácidos- tales como Sasrin o ArgoGel MB-OH (Argonaut), que han sido acondicionadas mediante procedimientos estándar bien conocidos de los expertos en la técnica, por ejemplo, usando equivalentes de fosgeno, tales como CDI, trifosgeno u otros. El grupo amino libre del carbamato VIII puede ser copulado luego con derivados II A de ácidos amino carboxílicos protegidos en el N, comerciales y no comerciales, usando protocolos estándar de copulación de péptidos, bien conocidos de los expertos en la técnica. Después de desprotección del N, el grupo amino libre puede hacerse reaccionar o bien con derivados de ácido de fórmula V A, o bien con cloruro de sulfonilo de fórmula V B, obteniendo, después de escisión catalizada por ácidos desde el soporte sólido, compuestos de fórmula XI A, o de fórmula XI B, respectivamente. Mediante la síntesis representada en el Esquema II, podrían obtenerse compuestos de fórmula I, en la que los grupos terminales NR,R' dentro del sustituyente R^{2} son NH_{2} ó NH-alquilo de C_{1}-C_{6}.
Alternativamente, el grupo amino libre del carbamato VIII puede hacerse reaccionar con amino derivados protegidos en el N, de fórmula IIB, usando protocolos estándar de formación de sulfonamidas, bien conocidos de los expertos en la técnica. Después de desprotección del N, el grupo amino libre puede hacerse reaccionar o bien con derivados de ácido de fórmula V A, o bien con cloruros de sulfonilo de fórmula V B, obteniendo, después de escisión catalizada por ácidos desde el soporte sólido, compuestos de fórmula XI C o de fórmula XI D, respectivamente.
Otros derivados de fórmula I se preparan usando modificaciones conocidas de la secuencia de reacciones del esquema II. Los compuestos de fórmula I en los que A es una funcionalidad sulfonilo, se preparan reemplazando la fórmula II y V con grupos funcionales de cloruro de sulfonilo, obteniendo derivados de sulfonamida.
Basándose en otra secuencia de reacciones en soportes sólidos, pueden obtenerse compuestos de fórmula I llevando a cabo las reacciones que se ilustran en el Esquema III.
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Esquema III
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Según los procedimientos operatorios generales, bien conocidos por los expertos en el campo de las síntesis en fase sólida, aminoácidos II protegidos en el N, comerciales o no comerciales, se copulan a la resina de oxima XII (por ejemplo, Oxime Resin de Novabiochem) obteniendo el compuestos XII'. Después de desprotección del N, el grupo amino libre puede hacerse reaccionar o bien con derivados de ácido de fórmula V A, o bien con cloruros de sulfonilo de fórmula V B, obteniendo, después de escisión desde el soporte sólido con aminas primarias o secundarias III, compuestos de fórmula I A o de fórmula I B, respectivamente.
Los compuestos de esta invención pueden ser aislados en asociación con moléculas de disolvente, por cristalización obtenida por evaporación de un disolvente apropiado. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I farmacéuticamente aceptables, que contienen un centro básico, pueden ser preparadas de un modo convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede ser tratada con un ácido adecuado, o bien puro o en una solución adecuada, y aislarse la sal que resulta o bien por filtración o bien por evaporación en vacío del disolvente de reacción. Pueden obtenerse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, de un modo análogo, tratando una solución de un compuesto de fórmula I con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas que emplean resina de intercambio iónico.
Un aspecto final de la presente invención está relacionado con las formulaciones que contienen los compuestos activos que se ajustan a la fórmula I. Cuando se emplean como compuestos farmacéuticos, los compuestos de fórmula I de la presente invención se administran, típicamente, en la forma de una composición farmacéutica. Por tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable están también, por consiguiente, dentro del alcance de la presente invención. Los expertos en la técnica son conocedores de una amplia variedad de tales vehículos, diluyentes o excipientes, compuestos adecuados para formular una composición farmacéutica. Asimismo, la presente invención proporciona compuestos para usar como medicamentos. En particular, la invención proporciona compuestos según la fórmula I para usar como moduladores de Bax, es decir, para el tratamiento de trastornos o estados de enfermedad de mamíferos, en especial de los seres humanos. Dichos trastornos están asociados con muerte celular inapropiada, con inclusión de trastornos neurodegenerativos, enfermedades asociadas con tractos poliglutamínicos, epilepsia, isquemia, infertilidad, trastornos cardiovasculares, hipoxia renal, hepatitis y SIDA, o bien de modo aislado o en combinación con otros
medicamentos.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado convencionalmente, pueden ser colocados en forma de composiciones farmacéuticas y sus formas farmacéuticas unitarias de administración, y por tanto pueden emplearse como formas farmacéuticas sólidas, tales como comprimidos o cápsulas, o como formas farmacéuticas líquidas tales como soluciones, suspensiones, emulsiones o elixires, o como cápsulas llenas con las mismos, todas ellas para usa oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para administrar por vía parenteral (que incluyen el uso por vía subcutánea). Tales composiciones farmacéuticas y sus formas farmacéuticas unitarias de administración, pueden comprender ingredientes en las proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas farmacéuticas unitarias de administración pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo que se corresponda con el intervalo de dosificación diaria pretendida que haya de emplearse.
Cuando se emplean como compuestos farmacéuticos, los amino derivados de esta invención se administran, típicamente, en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden ser preparadas de un modo bien conocido por los expertos en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. En general, los compuestos de la invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto administrada realmente, será determinada, típicamente, por un facultativo, teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, que incluyen el estado que ha de ser tratado, la vía de administración escogida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y circunstancias semejantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por una diversidad de vías que incluyen las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración pretendida, los compuestos se formulan, preferiblemente, o bien como composiciones inyectables o bien como composiciones orales. Las composiciones para administrar por vía oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas farmacéuticas unitarias de administración para facilitar una dosificación exacta. La expresión "formas farmacéuticas unitarias" hace referencia a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias para seres humanos y otros mamíferos, cada una de cuyas unidades contiene una cantidad previamente determinada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas farmacéuticas unitarias de administración incluyen ampollas o jeringuillas previamente llenadas, premedidas, de las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o formas farmacéuticas semejantes en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el amino derivado es, habitualmente, un componente menor (desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50% en peso, o, preferiblemente, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40% en peso) siendo el resto vehículos o excipientes diversos y ayudas del procesamiento, útiles para formar la composición farmacéutica deseada.
Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado, con agentes de tamponamiento, de suspensión y de dispensación, colorantes, sabores y semejantes. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes que siguen, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja.
Las composiciones inyectables están basadas, típicamente, en solución salina o solución salina tamponada con fosfato, estéril, inyectable, u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I en tales composiciones son, típicamente, un componente minoritario, que varía con frecuencia entre 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y semejante.
Los componentes anteriormente descritos para administrar por vía oral o las composiciones inyectables son, simplemente, representativos. Otros materiales así como otras técnicas de procesamiento y cuestiones semejantes se exponen en la Parte 8 del libro Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora en esta memoria por referencia.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados también en formas de liberación prolongada o desde sistemas de cesión de fármacos de liberación prolongada. Una descripción de materiales representativos de liberación prolongada puede encontrarse también en los materiales incorporados en el libro Remington's Pharmacuetical Sciences.
En la exposición que sigue, la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no han de ser considerados como limitaciones del alcance de la invención.
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Ejemplos
Las abreviaturas que siguen son usadas en lo sucesivo en los ejemplos que se acompañan: min (minuto), hr (hora), g (gramo), mmol (milimoles), p.f. (punto de fusión), eq (equivalentes), ml (mililtro), \mul (microlitro), DCM (diclorometano), TFA (ácido trifluoroacético), rt (temperatura ambiente) DMSO (sulfóxido de dimetilo), DMSO-d_{6} (sulfóxido de dimetilo deuterado), THF (tetrahidrofurano), Na_{2}SO_{4} (sulfato de sodio), MgSO_{4} (sulfato de magnesio), CDCl_{3} (cloroformo deuterado), DIEA (diisopropiletilamina). TEA (trietilamina), EtOAc (acetato de etilo), cHex (ciclohexano), Et_{2}O (éter dietílico), ACN (acetonitrilo), NaHCO_{3} (bicarbonato de sodio), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DMF (dimetilformamida), K_{2}CO_{3} (carbonato de potasio), HATU (hexafluorofosfato de N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridin-1-il)-metileno}-N-etilmetanaminio N-óxido), CDI (carbonildiimidazol).
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Ejemplo 1
Ácido (S)-1-tridecanoil-piperidina-2-carboxílico, (6-amino-hexil)-amida (véase el esquema 1)
Una solución del éster terc-butílico del ácido (S)-(6-{[1-(1-tridecanoil-piperidin-2-il)-metanoil]-amino}-hexil)-carbámico (3,9 g, 7,45 mmol) en DCM (40 ml) se trató con TFA (8 ml) a -20ºC durante dos días, hasta que desapareció el material de partida. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se lavó con una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. Por extracción, desecación sobre MgSO_{4} y evaporación en vacío, se obtuvo un aceite amarillo. Por purificación mediante cromatografía súbita (columna de SiO_{2}, 5 x 13 cm^{2}) usando como eluyente una mezcla (90:10:2) de DCM:MeOH (solución acuosa de NH_{3} al 5%), se obtuvo el compuesto del epígrafe (1,35 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El residuo se tomó en DCM anhidro (25 ml) y se trató con TFA (246 \mul, 365 mg) a -10ºC. Por evaporación de los disolventes se obtuvo el compuesto del epígrafe (1,67 g, 3,11 mmol) en forma de un aceite amarillo, con un rendimiento del 42%.
Análisis para C_{25}H_{49}N_{3}O_{2}.2TFA.0,037CH_{2}Cl_{2}:
Calculado: C, 59,66; H, 9,44; N, 7,83;
Encontrado: C, 60,04; H, 9,33; N, 7,77%.
El éster terc-butílico del ácido (S)-(6-{[1-(1-tridecanoil-piperidin-2-il)-metanoil]-amino}-hexil)-carbámico se obtuvo tratando una solución del éster terc-butílico del ácido {6-[(1-piperidin-2-il-metanoil)-amino]hexil}-carbámico en el seno de DCM (100 ml), con ácido tridecanoico (2,36 g, 1,1 equiv.) en presencia de HATU (5,0 g, 1,3 equiv.) y DIEA (4,2 ml, 2,4 equiv.). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente se juzgó que la reacción era completa por monitorización por TLC. Se añadió DCM (50 ml) y la mezcla de reacción se lavó 3 veces con ácido cítrico (0,5 M), 3 veces con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera. Por desecación sobre Na_{2}SO_{4}, y evaporación en vacío, se obtuvo un residuo que se purificó mediante cromatografía súbita (SiO_{2}) usando como eluyente EtOAc:chexano (6:4). El éster terc-butílido del ácido (S)-(6-{[1-(1-tridecanoil-piperidin-2-il)-metanoil]-amino}-hexil)-carbámico (4,6 g), se obtuvo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del
87%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD (14/1). 300 MHz) \delta 5,05 (d, 0,8H), 4,50 (d, 0,2H), 4,37 (d, 0,2H), 3,68 (d, 0,8H), 3,27-2,86 (m, 5H), 2,55-2,05 (m, 3H), 1,70-1,10 (m, 42H), 0,79 (t, 3H).
El éster terc-butílico del ácido {6-[(1-piperidin-2-il-metanoil)-amino]-hexil}-carbámico, se obtuvo tratando el éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (L)-2-(6-terc-butoxicarbonilamino-hexilcarbamoil)-piperidina-1-carboxílico (7,0 g, 12,8 mmol), con 500 ml de una solución de piperidina en el seno de DMF (20%) durante 50 minutos. Después de evaporación del disolvente en vacío, el sólido de color amarillo pálido resultante se sometió a cromatografía súbita usando como eluyente DCM:MeOH (90:10). Después de evaporación del disolvente en vacío se obtuvo el éster terc-butílico del ácido {6-[(1-piperidin-2-il-metanoil)-amino]-hexil}-carbámico como un sólido blanco, con un rendimiento de 80%.
EM (APCI): (M+1) = 328.
A una solución del éster 1-(9H-fluoren-9-ilmetilico) del ácido (L)-piperidina-1,2-dicarboxílico (5,0 g, 14,2 mmol) en 400 ml de DCM, se añadieron éster terc-butílico del ácido (6-amino-hexil)-carbámico (3,96 g, 1,1 equiv.), HATU (7,0 g, 1,3 equiv.) y DIEA (10,8 ml, 4,4 equiv.) bajo atmósfera inerte. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con una solución acuosa de HCl (1M), dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y de evaporar en vacío, se obtuvo un residuo oleoso que se filtró a través de sílice usando una mezcla de EtOAc:c hexano (8:2) como diluyente. Después de evaporación en vacío se obtuvo el éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (L)-2-(6-terc-butoxicarbonilamino-hexilcarbamoil)-piperidina-1-carboxílico en forma de una espuma blanca con un rendimiento de
90%.
EM (APCI): (M+Na) = 572.
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Ejemplo 2
Ácido (R)-1-tridecanoil-piperidina-2-carboxílico, (6-amino-hexil)-amida (véase el esquema 2)
A una tanda de 500 mg de ArgoGel MB-OH (procedente de Argonaut; conteniendo 0,4 mmol/g, 0,2 mmol) se añadió una solución de 163 mg (1 mmol, 5 eq.) de carbonildiimidazol y 171 \mul (1 mmol, 5 eq.) de DIEA en el seno de 5 ml de THF anhidro, y la mezcla resultante se dejó reaccionar durante 7 horas a temperatura ambiente, agitando suavemente. Al cabo de este tiempo, la resina se lavó con THF (2x), DCM (2x) y DMF (1x) y se usó directamente para la etapa siguiente. La resina se dejó reaccionar durante 15 horas a temperatura ambiente, con una solución de 230 \mul (2 mmol, 10 eq.) de 1,6-hexanodiamina (véase el compuesto VIIa del Esquema 2) y 342 \mul (2 mmol, 10 eq.) de DIEA en 5 ml de DMF. Al cabo de este tiempo, las tandas de resina fueron lavadas con DMF (3x), DCM (1x), THF (2x), DCM (3x) y Et_{2}O (2x) y se secó en vacío. A la tanda de resina que resulta se añadió una solución de 211 mg (0,6 mmol, 3 eq.) de ácido Fmoc-D-pipecólico (véase el compuesto IIa del Esquema 2), 228 mg (0,6 mmol, 3 eq.) de HATU y 206 \mul (1,2 mmol. 6 eq.) de DIEA en 3 ml de DMF anhidra. Después de un tiempo de reacción de 8 horas a temperatura ambiente, la resina se lavó con DMF (5x), DCM (5x), DMF (5x), DCM (3x), y Et_{2}O (2x), y se secó en vacío. La resina se trató ahora con 4 ml de una solución de piperidina al 20% (v/v) en el seno de DMF durante 20 min a temperatura ambiente y luego se lavó con DMF (5x), DCM (5x) y DMF (5x). A la resina resultante se añadió una solución de 129 mg (0,6 mmol, 3 eq.) de ácido tridecanoico (véase el compuesto V del Esquema 2), 228 mg (0,6 mmol, 3 eq.) de HATU, y 206 \mul (1,2 mmol, 6 eq.) de DIEA en el seno de 3 ml de DMF anhidra. Al cabo de un tiempo de reacción de 8 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sometió a lavado con DMF (5x), DCM (5x), DMF (5x), DCM (3x) y Et_{2}O (2x), y las tandas de resina fueron secadas en vacío a temperatura ambiente O/N. La resina se trató con una solución de TFA al 20% (v(v) en el seno de DCM durante 10 minutos, a temperatura ambiente, liberando el compuesto del epígrafe desde la resina, con un rendimiento global de
60%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,14 (s ancho, 3H), 6,74 (s ancho, 1H), 5,06 (s ancho, 0,85H), 4,53 (d, 0,15H), 4,44 (s ancho, 0,15H), 3,73 (d, 0,85H), 3,23 (m, 3H), 2,99 (s ancho, 2H), 2,34 (s ancho, 2H), 2,14 (d, 1H), 1,85-1,15 (m, 33H), 0,86 (t, 3H).
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Ejemplos 3 a 140
Los compuestos que pertenecen a los ejemplos 3 a 140 fueron preparados siguiendo el procedimiento operatorio indicado anteriormente para el ejemplo 2, y usando los correspondientes materiales de partida adaptados al
caso.
Por tanto, los compuestos de diamina de fórmula VIIa (véase el esquema 2) pueden ser seleccionados entre el grupo que comprende etilenodiamina, propanodiamina, butanodiamina, pentanodiamina, heptanodiamina, octanodiamina, nonanodiamina, decanodiamina, etc. Tales compuestos de diamina o bien se encuentran disponibles en el comercio o pueden ser obtenidos por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Asimismo, dichos compuestos de diamina pueden ser transformados según procedimientos operatorios conocidos por los expertos en la técnica, con objeto de obtener compuestos de diaminas secundarias o sales de amonio.
Los derivados de ácidos amino carboxílicos para formar las especies protegidas de fórmula IIa, pueden ser seleccionados entre el grupo que comprende ácido pipecólico (ácido 2-piperidinacarboxílico), ácido pirrolidina-2-carboxílico, ácido 5-carboxílico 1,3-tiazolidina, ácido 3-carboxílico-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, N-metilvalina, etc. De acuerdo con ello, los cloruros de amino sulfonilo pueden ser seleccionados entre el grupo que comprende cloruro de pirrolidina-2-sulfonilo, cloruro de 5-sulfonilo 1,3-tiazolidina, cloruro de 3-sulfonilo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, cloruro de pipecólico sulfonilo, etc. Con objeto de obtener las especies protegidas de fórmula IIA o IIB, dichos derivados de ácidos amino carboxílicos o cloruros de amino sulfonilo se protegen con grupos protectores adecuados que incluyen Fmoc, Boc, etc., usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los ácidos carboxílicos y los cloruros de sulfonilo de las fórmulas VA y VB se encuentran disponibles en el comercio y pueden ser seleccionados entre el grupo que comprende ácidos carboxílicos de C_{1}-C_{18}, por ejemplo, ácidos carboxílicos o grasos, saturados o insaturados, o los derivados de cloruro de sulfonilo, ácidos poliéter carboxílicos o sus derivados de cloruro de sulfonilo, Son ácidos carboxílicos específicos de fórmula V A, el ácido ciclohexilbutanoico, el ácido (2-(2)-metiloxietil)oxietiloxi acético, el ácido 1,1'-bifenil-4-acético, el ácido 4-fenil-metiloxifenil acético, el cloruro de decanosulfonilo, el cloruro de heptanosulfonilo, etc.
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Los rendimientos globales de obtención de los compuestos que figuran en la Tabla 1, varían entre 50-90%
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TABLA 1 Ejemplos 2 - 140 
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Ejemplos 141 a 188
Los compuestos de los ejemplos 141 a 188 fueron preparados según el procedimientos operatorio reseñado en el esquema III, usando los precursores y materiales de partida correspondientes.
Para ello, la resina de oxima de fórmula XII puede ser la Oxime Resine de Novabiochem, mientras que los ácidos amino carboxílicos de fórmula II pueden ser escogidos entre los expuestos en los Ejemplos 2 a 140 para los compuestos de fórmula IIA. Asimismo, los ácidos carboxílicos y los cloruros de sulfonilo pueden escogerse entre los indicados en los Ejemplos 2 a 140 para los compuestos VA y VB. Las aminas primarias o secundarias de fórmula III tales como la N,N-dimetilpropano-1,3-diamina o la N,N-dietilbutano-1,3-diamina, se encuentran disponibles en el comercio o pueden ser obtenidas usando métodos que son conocidos por los expertos en la técnica. El procedimiento operatorio y las condiciones de reacción están adaptadas desde las expuestas en el Ejemplo 2. El rendimiento global varía entre 70 y 90%.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Ejemplos 141-188
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19
20 
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Ejemplo 189
Preparación de una formulación farmacéutica
Los ejemplos de formulación que siguen ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención que contienen compuestos según la fórmula I. La presente invención, no obstante, no está limitada a las composiciones farmacéuticas que siguen.
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Formulación 1
Comprimidos
Un compuesto de fórmula I en forma de un polvo seco, se mezcla con un aglutinante de gelatina en estado anhidro, en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se configura en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de derivados activos, según la fórmula 1, por comprimido) en una máquina de comprimir.
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Formulación 2
Cápsulas
Un compuesto de fórmula I al estado de un polvo seco, se mezcla con almidón como diluyente, en una proporción aproximada de 1:1, en peso. La mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg de amino derivados activos según la fórmula I, por cápsula).
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Formulación 3
Líquido
Un compuesto de fórmula I (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se mezclan, se hace pasar la mezcla a través de un tamiz del Nº 10 de la serie de tamices de EE.UU. y luego se mezcla con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen con agua benzoato sódico (10 mg), sabor y color y se añaden con agitación. Después se añade agua en cantidad suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
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Formulación 4
Comprimidos
El compuesto de fórmula I se mezcla al estado de un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca, en una proporción aproximada de 1:2, en peso. Se añade una cantidad pequeña de estearato magnésico como lubricante. La mezcla se configura en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de amino derivados activos según la fórmula I), en una máquina de comprimir.
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Formulación 5
Inyección
El compuesto de fórmula I se disuelve en un medio acuoso inyectable constituido por una solución salina estéril, tamponada, a una concentración de 5 mg/ml, aproximadamente.
En la exposición que sigue, la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no han de ser considerados como limitaciones al alcance de la invención.
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Ejemplo 190
Ensayos biológicos a) Producción de Bax recombinante
Bax-\alpha humana que carece de 20 aminoácidos en el extremo carboxilo terminal, es expresada en Escherichia coli como una proteína de fusión con GST o una proteína marcada con His, y la proteína es purificada a partir de la fracción celular soluble. En breve, la proteína de fusión de GST-Bax es aplicada a una columna de glutatión-Sepharose y se libera Bax mediante escisión con trombina (0,6 U/ml). La proteína Bax es purificada seguidamente sobre heparina-Sepharose, seguido de cromatografía líquida rápida de proteínas (FPLC) Mono Q. Bax marcada con His es purificada en una columna de Ni-ácido nitriloacético-agarosa seguido de FPLC MonoQ.
b) Aislamiento de mitocondrias
Se aíslan mitocondrias partiendo de células hepáticas del ratón mediante centrifugación diferencial. Las células se rompen con un homogeneizador "dounce" y la suspensión se centrifuga a 2.000 g en una centrífuga Eppendorf, a 4ºC. Este procedimiento operatorio se repite hasta que casi la totalidad de las células se han roto. Los sobrenadantes procedentes de cada etapa se reúnen antes de someter a centrifugación a 13.000 g, a 4ºC, durante 10 minutos. El glóbulo depositado se vuelve a suspender en 40 ml de solución tampón MB y se centrifuga a 2.000 g durante 2 minutos. Se separa el sobrenadante y se centrifuga a 13 kg durante 4 minutos. Las mitocondrias son recuperadas en el glóbulo depositado de 13 k y se vuelven a suspender en solución tampón MB, a una densidad de 30 DO600 nm/ml.
c) Ensayo in vitro de liberación de citocromo c
Mitocondrias (30 \mug) procedentes de hígado de ratón, se incuban con 200 nM de Bax recombinante en presencia de varios compuestos (5 \muM) en 200 \mul de solución tampón de KCl, durante 20 minutos, a 30ºC y después se centrifuga durante 4 minutos a 13.000 g a 4ºC. Los glóbulos mitocondriales que corresponden a 1,5 \mug de proteínas son separados mediante SDS-PAGE usando geles Tris-Gly (NOVEX) al 4-20% y sus respectivos contenidos de citocromo c son estimados mediante transferencia Western usando un anticuerpo policlonal anti-citocromo c (dilución 1:2.500). Los complejos antígeno-anticuerpo son detectados usando IgG de cabra anti-conejo conjugada con peroxidasa de rábano picante y reactivos de intensificación de detección de quimiluminiscencia. Las bandas de citocromo c son escaneadas y cuantificadas usando un Bio-Rad (Densitómetro de formación de imágenes GS-700).
Usando, por ejemplo, el compuesto (7) en una concentración de 10 \muM en el ensayo anterior, se determinó una inhibición de 88%, aproximadamente. Según una realización preferida los compuestos de fórmula I ensayados ponen de manifiesto una inhibición de la liberación de citocromo c de al menos 40%, más preferido, de al menos 60%, cuando se ensaya en una concentración de entre 2-50 \muM, de preferencia entre 5-20 \muM y, lo más preferido, a 5-10 \muM.
d) Efecto de compuestos según la fórmula I sobre la liberación de citocromo c desencadenada por activación de Bax inducida por Bid (ensayo in vitro)
En lo que concierne a la activación de Bax inducida por Bid que conduce a la liberación de citocromo C mitocondrial, se refiere a la descripción de Martinou et al., en The Journal of Cell Biology, Vol. 144, No. 5, 8 de Marzo de 1999, páginas 891.901 así como de Eskes, Desagher, Antonsson y Martinou en Molecular and Cellular Biology, Febrero 2000, páginas 929-935, Vol. 20, No. 3. Mitocondrias aisladas desde células HeLa se incuban durante 15 minutos a 30ºC en el seno de 100 \mul de solución tampón de KCl, en presencia o ausencia de 10 nM de Bid recombinante. Los diversos compuestos (10 \muM) son pre-incubados durante 5 minutos antes de la adición de Bid. Después de la incubación, las mitocondrias fueron centrifugadas durante 5 minutos a 13.000 g, a 4ºC, y se recogió el sobrenadante para realizar el análisis del citocromo c. El citocromo c es detectado mediante transferencia Western. Las bandas de citocromo c son escaneadas y cuantificadas usando un Bio-Rad (Densitómetro de formación de imágenes
GS-700).
Usando, por ejemplo, el compuesto (22) en una concentración de 5 \muM en el ensayo anterior, se determinó una inhibición del 95%, aproximadamente. Según una realización preferida los compuestos de fórmula I ensayados exhiben una inhibición de la liberación de citocromo c de al menos 40%, más preferido, de al menos 60%, cuando se ensayaron en una concentración de entre 2-50 \muM, de preferencia entre 5-20 \muM, y lo más preferido, a 5-10 \muM.
Los 2 ensayos in vitro c) y d) anteriormente expuestos que llevan consigo la determinación de la liberación de citocromo c mitocondrial, están basados en métodos inmunoquímicos que usan el análisis de transferencia Western. Alternativamente, dichas determinaciones cuantitativas de citocromo c podrían realizarse usando medios espectrofotométricos:
I
registrando las diferencias entre citocromo c reducido y oxidado mediante espectrofotometría con espectrofotómetro de doble haz a dos longitudes de onda;
II
midiendo la \gamma bastante intensa o el pico del efecto Soret del espectro del citocromo c (\varepsilon = 100 mM^{-1}cm^{-1}), usado para la determinación rápida y cuantitativa de la liberación de citocromo c a partir de mitocondrias aisladas. Esta técnica permite una determinación cuantitativa de la liberación de citocromo c muy conveniente, rápida y fidedigna.
e) Cultivo de neuronas del sistema nervioso simpático y ensayo de supervivencia (ensayo in vitro)
Neuronas del sistema nervioso simpático procedentes de los ganglios cervicales superiores (SCG) de ratas recién nacidas p4) se disocian en dispase, se distribuyen con una densidad de 104 células/cm^{2} en placas MTT de 48 pocillos revestidos con colágeno de cola de rata, y se cultiva en medio de Leibowitz conteniendo suero de rata al 5%, NGF 7S (Boehringer Manhheim Corp., Indianapolis, IN.) a 0,75 g/ml y arabinosa 105M. Se induce muerte celular el día 4 después de realizar el depósito en placas exponiendo el cultivo a un medio que contiene 10 g/ml de anticuerpo anti NGF (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, In.) y sin NGF ni arabinosa, en presencia o ausencia de amino derivados según la fórmula I. 24 horas después de la inducción de la muerte celular, se lleva a cabo la determinación de la viabilidad celular mediante incubación del cultivo durante 1 hora a 37ºC en 0,5 mg/ml de bromuro de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil.tetrazolio (MTT). Después de incubar en MTT las células se vuelven a suspender en DMSO, se transfieren a una placa de MTT de 96 pocillos y se evalúa la viabilidad celular midiendo la densidad óptica a 590 nm.
Usando, por ejemplo, el compuesto (2) en una concentración de 10 \muM en el ensayo anterior, se determinó un grado de supervivencia neuronal de 41% aproximadamente. Según una realización preferida, los compuestos ensayados ponen de manifiesto un grado de supervivencia neuronal de 30% por lo menos, de preferencia 40% por lo
menos.
f) Isquemia global en Jerbos (in vivo) La aptitud de los compuestos aminados de fórmula I para proteger la muerte celular durante un episodio de apoplejía, puede ser verificada usando el protocolo que sigue -1- Método * Cirugía
- Anestesia: halotano o isoflurano (0,5-4%)
- Rasurado de la garganta e incisión de la piel
- Las arterias carótidas comunes (izquierda y derecha) son desprovistas de tejido.
- Oclusión de las arterias usando micropinzas Bulldog durante 5 minutos
- Desinfección del plano quirúrgico (Betadine®) y sutura de la piel (Autoclip® o ganchos de Michel).
- Estabulación de los animales bajo lámpara de calentamiento hasta que se despiertan.
- Estabulación de los animales en el animalario en jaulas individuales.
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* Sacrificio de los animales
- 7 días después de isquemia (Decapitación o sobredosis de pentobarbital)
- Toma de muestra del cerebro.
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* Parámetros histológicos
- Congelación del cerebro en isopentano (-20ºC)
- Corte del hipocampo usando un crio-microtomo (20 \mum).
- Tinción con violeta de cresilo y/o método TUNEL
- Evaluación de las lesiones (en los subcampos CA1/CA2 del hipocampo)
-
Calificación de Gerhard y Boast modificada o
-
Recuento celular en los subcampos CA1/CA2
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* Parámetros bioquímicos
- Microdisección de las estructuras cerebrales
- Parámetros determinados: fragmentación de DNA, lactato, penetración del calcio.
- Métodos analíticos: ELISA, colorimetría, enzimología, radiometría.
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-2- Tratamiento
-
Administración del artículo en ensayo o el vehículo: 15 minutos después de reperfusión (5-10 minutos después de la recuperación de la anestesia).
-
Protocolo estándar
-
50 animales: 5 grupos de 10 (grupo A: testigo; grupos B-D: artículo en ensayo a 3 dosis, y grupo E; compuesto de referencia (ketamina 3 x 120 mg/kg, intraperitoneal, o ácido orótico 3 x300 mg/kg, intraperitoneal).
Usando, por ejemplo, los compuestos (1) ó (139) en una concentración de 30 mg/kg en el ensayo anterior, se determinaron, respectivamente, grados de protección de supervivencia celular de 45% ó 55%, aproximadamente. Según una realización preferida, los compuestos ensayados ponen de manifiesto un grado de protección de al menos 25%, de preferencia de al menos 40%.
Los compuestos de la presente invención fueron sometidos también al modelo transitorio de isquemia cerebral focal. El modelo usado fue adaptado desde el de Nagasawa y Kogure, Stroke, 20, 1037, 1989 así como Zea Longa, Wcarlon y Cummins, Stroke, 20, 84, 1989.
Así pues, el ensayo de isquemia focal realizado mediante oclusión transitoria de la arteria cerebral media en ratas Wistar macho después de administración del compuesto (1), muestra una disminución del volumen del infarto del cortex de aproximadamente 56% en una dosis de 1 mg/kg(i.v.)
Los compuestos de la presente invención fueron sometidos también al modelo de muerte celular neuronal inducida por kainato, en el hipocampo de la rata. El método usado fue adaptado del de Gelowitz, Paterson, Pharmacol Biochem Behav. 62:255.62 (1999), Magyar et al. Transm Suppl., 52. 109-23 (1998) así como de Sperk et al., Brain Re., 338: 289-95 (1985).
Por consiguiente, el ensayo de kainato llevado a cabo en ratas Wistar macho después de la administración del compuesto (1), muestra un grado de protección de aproximadamente 50% en una dosis de 30 mg/kg (i.v). Según una realización preferida, los compuestos ensayados muestran un grado de protección de al menos 25%, de preferencia de al menos 40%, en una dosis de 30 mg/kg (i.v.).

Claims (28)

1. Derivados de amina según la fórmula I
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21 
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y sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereoisómeros, y en la forma de racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en cuya fórmula
en cuya fórmula
A^{1} y A^{2} son -C(O)-;
R^{a} y R^{b} tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado de cinco miembros que contiene, opcionalmente, un átomo de azufre, o un anillo saturado de seis miembros fusionado, opcionalmente, con un grupo arilo o heteroarilo;
R^{1} es H;
R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, en cuya fórmula m es un número entero desde 0 a 8;
en ella,
R^{d} está seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo de C_{1}-C_{18}, cicloalquilo de 3-8 miembros, alquenilo de C_{2}-C_{18} o cicloalquenilo de 3-8 miembros y alquinilo de C_{2}-C_{18}.
X_{1} es un enlace, O, NH, NR^{g}, NR^{g}NR^{g'}, S, Si(R^{g}R^{g''}), SO, SO_{2}, en los que R^{g} y R^{g'} están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, alquinilo de C_{2}-C_{8}, arilo o heteroarilo, sustituido o sin sustituir,
R^{e} está seleccionado entre aril-alquilo de C_{1}-C_{18}, aril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquilode C_{1}-C_{18}, heteroaril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, alquilo de C_{1}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18,} o alquinilo de C_{2}-C_{18}, teniendo dichos grupos alquilo de C_{1}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18} y alquinilo de C_{2}-C_{18}, un sustituyente terminal de la fórmula -NH_{2};
R^{0} es R^{f}-X_{2}-R^{f'} en cuya fórmula R^{f} y R^{f'} están seleccionados, independientemente uno de otro, entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquenilo de 3-8 miembros, cicloalquilo de 3-8 miembros, alquilo de C_{2}-C_{18}, alquenilo de C_{2}-C_{18}, alquinilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquilo de C_{1}-C_{18}, aril-alquenilo de C_{2}-C_{18}, aril-alquinilo de C_{2}-C_{18}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{18}, heteroarilo-alquenilo de C_{2}-C_{18} o heteroaril-alquinilo de C_{2}-C_{18}.
X_{2} es un enlace u O, S, Si(R^{g}R^{g'}), SO, o SO_{2}, en donde R^{g} y R^{g'} están seleccionados según se ha definido anteriormente;
arilo se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o varios anillos condensados; heteroarilo se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillos fusionados, bicíclico o tricíclico, y en donde los grupos anteriormente expuestos pueden estar sustituidos, opcionalmente, con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en "alquilo de C_{1}-C_{6,}". "alquilo de C_{1}-C_{6}-arilo", "alquilo de C_{1}-C_{6}-heteroarilo", "alquenilo de C_{2}-C_{6}", "alquinilo de C_{2}-C_{6}", grupos amino primarios, secundarios o terciarios, o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo, y semejante.
2. Un derivado de amina según la reivindicación 1, en el que R^{0} es alquilo de C_{8}-C_{18}, más preferido alquilo de C_{10}-C_{18}, y lo más preferido, alquilo de C_{10}-C_{12}.
3. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{e} es alquilo de C_{10}.C_{18} que tiene un grupo NH_{2} terminal.
4. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{a} y R^{b} forman un anillo saturado de cinco miembros que contiene, opcionalmente, un átomo de azufre, o un anillo saturado de seis miembros en el que dicho anillo puede estar fusionado con un grupo fenilo sin sustituir.
5. Un derivado de amina según la reivindicación 4, en el que dicho anillo es pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidroisoquinolinilo (TIQ) ó 1,3-tiazolidinilo.
6. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es H, R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e} en cuya fórmula R^{d}-X_{1} es -(CH_{2})_{2}-O- o un enlace, R^{e} es alquil(C_{1}-C_{10})amina, y m es 1, 2 ó 3.
7. Un derivado de amina según la reivindicación 6, en el que R^{2} es una alquil(C_{2}-C_{8})amina.
8. Un derivado de amina según la reivindicación 7, en el que R^{2} es etilenamina, hexilenamina, heptilenamina u octilamina.
9. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{0} está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo de C_{4}-C_{16} sin sustituir, un alquilo de C_{4}-C_{16} que posee un grupo ciclohexilo terminal, más preferido alquilo de C_{6}-C_{14}, -CH_{2}-fenil-O-CH_{2}-fenilo ó -CH_{2}-Ph-Ph.
10. Un derivado de amina según la reivindicación 9, en el que R^{0} es dodecacilo.
11. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{a} y R^{b} forman un anillo saturado de cinco miembros que puede contener un átomo de azufre, o un anillo saturado de seis miembros fusionado opcionalmente con un grupo fenilo sin sustituir, R^{0} es un grupo alquilo de C_{4}-C_{16} sin sustituir que tiene, opcionalmente, un grupo ciclohexilo terminal o -CH_{2}-Ph-O-CH_{2}-Ph ó -CH_{2}-Ph-Ph, R^{1} es H, R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, en cuya fórmula R^{d}-X_{1} es -(CH_{2})_{2}-O- siendo m 0 ó 2, y R^{e} es una alquil(C_{2}-C_{8})amina sin sustituir.
12. Un derivado de amina según la reivindicación 11, en el que R^{e} es alquil(C_{2}-C_{7})amina y lo más preferido, hexilamina.
13. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{a} y R^{b} forman un anillo piperidinilo, pirrolidinilo o tiazolidinilo, fusionado, opcionalmente, con un grupo fenilo sin sustituir, R^{0} es una cadena de alquilo de C_{4} ó C_{12} sin sustituir, R^{1} es H, R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, en cuya fórmula m es 0 y R^{e} es alquil(C_{2}-C_{8})amina.
14. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{b} es CH_{3}, R^{a} es iPr, R^{0} es alquilo de C_{4}-C_{15}, preferiblemente un grupo dodecacilo, R^{1} es H, R^{2} es -(R^{d}-X_{1})_{m}-R^{e}, en cuya fórmula m es 0, y R^{e} es C_{4}-C_{10} en particular alquil(C_{6})amina.
15. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado entre el grupo siguiente:
(S)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxamida;
(R)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxamida;
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-([4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)piperidina-2-carboxamida
(S)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-3-tridecanoil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-3-(4-ciclohexilbutanoil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-3-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-3-({4-[(fenilmetiloxi]fenil}acetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-2-tridecanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-2-(4-ciclohexilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-2-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)N-(6-Aminohexil)-2-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-3-tridecanoil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-3-(4-ciclohexilbutanoil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-3-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-3-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-2-triecanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-((5-Aminopentil)-2-(4-ciclohexilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-2-([1,1'-bifenil)]-4-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(5-Aminopentil)-2-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)piperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-(4-ciclohexilbutanoil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)pirrolidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-3-tridecanoil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-3-(4-ciclohexilbutanoil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-3-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-3-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-2-tridecanoil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-2-(4-ciclohexilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-2-([1,1'-bifenil]-4-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(7-Aminoheptil)-2-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
(\pm)-N-(6-Aminohexil)-1-pentanoilpiperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(2-Aminoetil)-1-pentanoilpiperidina-2-carboxamida
(\pm)-N-(2-Aminoetil)-1-tridecanoilpiperidina-2-carboxamida
(R)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
Ácido (R)-1-undecanoilpiperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-undecanoilpiperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-undecaoilpiperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-undecanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-nonanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-nonanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-nonanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-nonanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-octanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-octanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-octanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-octanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-hexanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-hexanoil-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-hexanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-hexanoil-piperidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-(2-bifenil-4-il-etanoil)-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-(1-bifenil-4-ilmetanoil)-piperidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-undecanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-undecanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-undecanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida,
Ácido (S)-1-undecanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-nonanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-nonanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-nonanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-nonanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-octanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-octanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-octanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-octanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-hexanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (S)-1-hexanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-hexanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (S)-1-hexanoil-pirrolidina-2-carboxílico, (3-amino-propil)-amida
Ácido (R)-1-(2-bifenil-4-il-etanoil)-pirrolidina-2-carboxílico, (5-amino-pentil)-amida
Ácido (R)-1-(1-bifenil-4-il-metanoil)-pirrolidina-2-carboxílico,(5-amino-pentil)-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un derivado de amina según la reivindicación 15, que esta seleccionado entre el grupo que consiste en:
(S)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(R)-N-(6-Aminohexil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(R)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida
(S)-N-(5-Aminopentil)-1-tridecanoilpirrolidina-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usar como un medicamento.
18. El uso de un derivado de amina según las reivindicaciones 1 a 16, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con la modulación de la función de Bax y/o la activación de Bax.
19. El uso según la reivindicación 18, para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con la expresión anormal o la actividad anormal de Bax, por inhibición de la función de Bax y/o la activación de Bax.
20. El uso de un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos neuronales que incluyen epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades retinales, daño de la médula espinal, enfermedad de Crohn, trauma de la cabeza, ataxias espinocerebelares y atrofia dentato-rubral-palidoluisiana.
21. El uso de un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades autoinmunitarias que incluyen esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), artritis reumatoide, asma, choque séptico, rechazo de trasplantes, SIDA.
22. El uso de un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de isquemia, tal como apoplejía, infarto de miocardio y daño por reperfusión, trastornos cardiovasculares, arteriosclerosis, fallo cardíaco, trasplante de corazón, hipoxia renal, hepatitis.
23. El uso de un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos relacionados con la infertilidad que incluyen menopausia prematura, fallo ovárico y atresia folicular.
24. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con la expresión anormal y/o la actividad anormal de Bax, por inhibición de la función de Bax y/o la activación de Bax.
25. El uso de un derivado de amina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para preparar una composición farmacéutica para administración oral.
26. Una composición farmacéutica que contiene al menos un amino derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. Un procedimiento de preparación de derivados de amina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, por el cual:
a) un compuesto según la fórmula general que sigue
22
en la que PG es un grupo protector y los sustituyentes R^{1}, R^{2}, A^{1}, R^{a} y R^{b} son como se ha definido anteriormente,
b) se hace reaccionar, después de una etapa de desprotección, con un derivado electrófilo según la fórmula general R^{0}-A^{2'}(=O), en la que R^{0} es como se ha definido anteriormente y A^{2'} es o bien C-OH o bien S(O)-Cl.
28. Un procedimiento según la reivindicación 27, en el que A^{2'} es C-OH y R^{1}, R^{2}, R^{a} y R^{b} son como se ha definido anteriormente.
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