JPS6230762A - 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 - Google Patents
新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体Info
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- JPS6230762A JPS6230762A JP61144687A JP14468786A JPS6230762A JP S6230762 A JPS6230762 A JP S6230762A JP 61144687 A JP61144687 A JP 61144687A JP 14468786 A JP14468786 A JP 14468786A JP S6230762 A JPS6230762 A JP S6230762A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の利用分野］
本発明は有益な薬理活性をもつ新規化合物、その製法及
び新規化合物の中間物質、更にそれら化合物からなる医
薬品組成物に関する。
び新規化合物の中間物質、更にそれら化合物からなる医
薬品組成物に関する。
本発明は、化学構造式（１）の新規５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド誘導体を提供するものである
。
ミダゾリジンアセトアミド誘導体を提供するものである
。
ここでＲ′は水素、炭素１−５個のアルキル（直鎖ある
いは枝分れ）、フェニル、ベンジル基である、フェニル
、ベンジル基は炭素１−５個のアルキル（直鎖あるいは
枝分れ）あるいは水酸基に随意置換される； Ｒ２は水素、水酸基、炭素１−５個のアルキル基（直鎖
あるいは枝分れ）、アリル基、ある゛いはアシル基であ
る； Ｒ３は水素、炭素１−５個のアルキル基（直鎖あるいは
枝分れ）あるいはフェニル基であり、Ｒ４は炭素１−５
個のアルキル（直鎖あるいは枝分れ）あるいはフェニル
基であるか％ Ｒ３％ Ｒ’共に１．４−ブチレンある
いは１．５−ペンチレンである； Ｒ５は水素あるいは炭素１−５個のアルキル（直鎖ある
いは枝分れ）である； Ｒ６は水素、炭素１−５個のアルキル（直＆ＪＩＩある
いは枝分れ） 、−Ｃ１（Ｒ’ＣＯＮＨ２又は−ＣＨＲ
’Ｃ０ＮＨＣＨＲ’Ｃ０ＮＨｚ テアル。但シ、Ｒ′′
、ＲＯ（同じ場合も異なる場合もある）は水素又は炭素
１−５個のアルキル（直鎖あるいは枝分れ）である；そ
して Ｒ７は水素あるいは炭素１−５個のアルキル（直鎮ある
いは枝分れ）及び、 調剤上許可されるそれらの塩類である。
いは枝分れ）、フェニル、ベンジル基である、フェニル
、ベンジル基は炭素１−５個のアルキル（直鎖あるいは
枝分れ）あるいは水酸基に随意置換される； Ｒ２は水素、水酸基、炭素１−５個のアルキル基（直鎖
あるいは枝分れ）、アリル基、ある゛いはアシル基であ
る； Ｒ３は水素、炭素１−５個のアルキル基（直鎖あるいは
枝分れ）あるいはフェニル基であり、Ｒ４は炭素１−５
個のアルキル（直鎖あるいは枝分れ）あるいはフェニル
基であるか％ Ｒ３％ Ｒ’共に１．４−ブチレンある
いは１．５−ペンチレンである； Ｒ５は水素あるいは炭素１−５個のアルキル（直鎖ある
いは枝分れ）である； Ｒ６は水素、炭素１−５個のアルキル（直＆ＪＩＩある
いは枝分れ） 、−Ｃ１（Ｒ’ＣＯＮＨ２又は−ＣＨＲ
’Ｃ０ＮＨＣＨＲ’Ｃ０ＮＨｚ テアル。但シ、Ｒ′′
、ＲＯ（同じ場合も異なる場合もある）は水素又は炭素
１−５個のアルキル（直鎖あるいは枝分れ）である；そ
して Ｒ７は水素あるいは炭素１−５個のアルキル（直鎮ある
いは枝分れ）及び、 調剤上許可されるそれらの塩類である。
Ｒ＋は水素、メチル、イソブチルがよいが、特に水素が
望ましい。
望ましい。
Ｒ２は水素、ホミル又はアセチルが望ましい。
アリル基はフェニル、および、炭素１−５個のアルキル
（直鎖あるいは枝分れ）、炭素１−４個のアルコキシ（
直鎮あるいは枝分れ）又は水酸基に随意置換されるナフ
チルを含んでいる。アリル基はフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、４−メトキシフェニルが望ましい。アシル
基は炭素１−５個（直鎖あるいは枝分れ）のアルカノイ
ル基、殊にホルミル、アセチル、プロピオニル、および
アロイル基、殊にベンゾイルと４−メトキシベンゾイル
のような置換ベンゾイル基を含んでいる。
（直鎖あるいは枝分れ）、炭素１−４個のアルコキシ（
直鎮あるいは枝分れ）又は水酸基に随意置換されるナフ
チルを含んでいる。アリル基はフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、４−メトキシフェニルが望ましい。アシル
基は炭素１−５個（直鎖あるいは枝分れ）のアルカノイ
ル基、殊にホルミル、アセチル、プロピオニル、および
アロイル基、殊にベンゾイルと４−メトキシベンゾイル
のような置換ベンゾイル基を含んでいる。
Ｒ３及びＲ４は共にメチルか１．４−ブチレンあるいは
１．５−ベンチレン基であるか、Ｒ３はメチル又はイソ
プロピル、Ｒ４は水素である。
１．５−ベンチレン基であるか、Ｒ３はメチル又はイソ
プロピル、Ｒ４は水素である。
Ｒ５は水素、メチル、イソプロピル、１−メチル−プロ
ピルあるいはイソブチルが良い。
ピルあるいはイソブチルが良い。
Ｒ６は水素、−ＣＨＲ８Ｃ０Ｎ１ｈまたは−ＣＨｎａＣ
ＯＮＨＣＨＲ９ＣＯＮＨ２カ好マシイ。
ＯＮＨＣＨＲ９ＣＯＮＨ２カ好マシイ。
Ｒ７は水素が好ましい。
Ｒｅ′は水素、メチル、イソプロピル、１−メチル−プ
ロピルあるいはイソブチルが好ましい。
ロピルあるいはイソブチルが好ましい。
Ｒ９は水素、メチル、イソプロピル、１−メチル−プロ
ピルあるいはイソブチルが好ましい。
ピルあるいはイソブチルが好ましい。
Ｒ１が水素以外のものであり、Ｒ３とＲ４が異なり、Ｒ
ｓ 、 Ｒａ 、ＲＱのどれかが水素以外のものである
ならば、キラル中心の問題が起こると思われる。本発明
は、完全に、あるいは部分的に変形したものおよびラセ
ミ体の形態をした化学構造（１）の化合物の光学的異性
体すべてを含む。置換基のための合成前駆体が天然のア
ミノ酸である時、その＠換基は、天然の（Ｌ）配五をし
ている。
ｓ 、 Ｒａ 、ＲＱのどれかが水素以外のものである
ならば、キラル中心の問題が起こると思われる。本発明
は、完全に、あるいは部分的に変形したものおよびラセ
ミ体の形態をした化学構造（１）の化合物の光学的異性
体すべてを含む。置換基のための合成前駆体が天然のア
ミノ酸である時、その＠換基は、天然の（Ｌ）配五をし
ている。
化学構造式（りの化合物で特に望ましいものは；
２−２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンア
セトアミド、 ２−（ｌ−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾ
リジンアセトアミド、 ２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド、２−［２−（２，２
−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド）アセトアミド］アセトアミド、 ２−２−４− トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾ
リジンアセトアミド、 ３−アセチル−２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド、 ３−ホルミル−２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド、 （Ｓ） −２−［２，２−ジメチル−４−イソブチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセト
アミド、 ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド、 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド、２−［４Ｓ−イソブ
チル−２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド］アセトアミド、 そして、調剤上許可されるそれらの塩類。
セトアミド、 ２−（ｌ−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾ
リジンアセトアミド、 ２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド、２−［２−（２，２
−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド）アセトアミド］アセトアミド、 ２−２−４− トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾ
リジンアセトアミド、 ３−アセチル−２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド、 ３−ホルミル−２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド、 （Ｓ） −２−［２，２−ジメチル−４−イソブチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセト
アミド、 ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド、 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド、２−［４Ｓ−イソブ
チル−２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド］アセトアミド、 そして、調剤上許可されるそれらの塩類。
化学構造式（１）の化合物は、構造式（２）の化合物と
カルボルニル化合物Ｒ３ＣＯＲ’ との反応から作る Ｉｔ′０１１ＮＣ１１Ｒ’（：０ＮＩ（ＣＩＩＲ’ＧＯ
−ｆｆ−Ｘ （２）ここでＲＩＧは水素、ヒド
ロキシ、炭素１−５個のアルキル（直鎖または枝分れ）
又はアリルであり、Ｗは単結合、−ＮＨＣＨＲ’ＣＯ−
又は−ＮＨＣＩＩＲ’Ｃ０ＮＩＩＣＨＲ’ＧＯ４−ア’
）、Ｘは−ＮＲ’Ｒ’又は水酸基である、但しＷが単結
合以外のものである時、Ｒ６およびＲ７が共に水素であ
ればＲ６゜Ｒ７、ａｌｌ 、Ｒ９は先に述べた如くであ
る。Ｘが水酸基である時、その生成物は、ＸがＮｎ’Ｒ
’である、対応する化合物に変わり、Ｘが水酸基Ｗが単
結合又は−Ｎ ＨＣ１１Ｒ’ ＣＯ−である時、その生
成物はＷが−ＮＨＣＩＩＲ’ＣＯ−又は−旧Ｉ ＣＩＩ
Ｉｔ ’ ＣＯＮ ＩＩ ＣＩＩ Ｉｔ ’ ＣＯ−
であり、Ｘが−ＮＲ’Ｒ’である化合物に変わり、生成
物のＲ２が水素である場合、Ｒ２がアシル基である化合
物に変わる、また、随意構造（１）の化合物は調剤上許
可される塩に変えられる。
カルボルニル化合物Ｒ３ＣＯＲ’ との反応から作る Ｉｔ′０１１ＮＣ１１Ｒ’（：０ＮＩ（ＣＩＩＲ’ＧＯ
−ｆｆ−Ｘ （２）ここでＲＩＧは水素、ヒド
ロキシ、炭素１−５個のアルキル（直鎖または枝分れ）
又はアリルであり、Ｗは単結合、−ＮＨＣＨＲ’ＣＯ−
又は−ＮＨＣＩＩＲ’Ｃ０ＮＩＩＣＨＲ’ＧＯ４−ア’
）、Ｘは−ＮＲ’Ｒ’又は水酸基である、但しＷが単結
合以外のものである時、Ｒ６およびＲ７が共に水素であ
ればＲ６゜Ｒ７、ａｌｌ 、Ｒ９は先に述べた如くであ
る。Ｘが水酸基である時、その生成物は、ＸがＮｎ’Ｒ
’である、対応する化合物に変わり、Ｘが水酸基Ｗが単
結合又は−Ｎ ＨＣ１１Ｒ’ ＣＯ−である時、その生
成物はＷが−ＮＨＣＩＩＲ’ＣＯ−又は−旧Ｉ ＣＩＩ
Ｉｔ ’ ＣＯＮ ＩＩ ＣＩＩ Ｉｔ ’ ＣＯ−
であり、Ｘが−ＮＲ’Ｒ’である化合物に変わり、生成
物のＲ２が水素である場合、Ｒ２がアシル基である化合
物に変わる、また、随意構造（１）の化合物は調剤上許
可される塩に変えられる。
Ｒ３が水素である時、カルボニル化合物はアルデヒドで
あり、等モルから２モル相当量のアルデヒドを使用する
。Ｒ３か水素以外のものである場合、カルボニル化合物
はケトンであり、過剰量のケトンを使用する、その場合
、アルデヒドとの反応よりも高温で行ない、時間も要す
る。
あり、等モルから２モル相当量のアルデヒドを使用する
。Ｒ３か水素以外のものである場合、カルボニル化合物
はケトンであり、過剰量のケトンを使用する、その場合
、アルデヒドとの反応よりも高温で行ない、時間も要す
る。
Ｘが水酸基の化合物からＸが−ＮＲ’Ｒ’の化合物への
転換にはカルボキシル基の活性化が必要となり、あるい
はペプチド結合剤を使用しなければならない。この操作
では、Ｒ２が水素である化合物の２級アミノ基を一時的
に保護する必要がある。カルボキシル基活性法、ペプチ
ド結合剤および保護基は、よく知られており、例えば、
Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ、 Ｙ、に１ａｕｓｎｅｒ ａｎ
ｄ Ｍ、０ｎｄｅｔｔｉ（Ｗｉｌｃｙ 、 １９７６）
の’Ｉ’ｃｐｔｉｄｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ”および
丁、Ｗ、Ｇｒｃｃｎｃ （Ｗｉｌｃｙ、 １９８１ ）
の゛”Ｉ’ｒｏＬｃｃｔｉｖｒＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ” に記１戒され
ている。活性化されたカルボキシル基誘導体には塩化ア
シル、アジドアシル、混合無水物（例えば、アルキルク
ロロホルムあるいは塩化ピバロイルで調製したもの）お
よび活性化エステル類（例えば、トリクロロフェニル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドおよび１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステル）等がある。ペプチド結合剤
にはカルボダイミドおよびＷｏｏｄｗａｒｄｓ試薬Ｋ（
Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３゛−ス
ルホン酸塩）がある。窒素保護剤にはベンジルオキシカ
ルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルがある。
転換にはカルボキシル基の活性化が必要となり、あるい
はペプチド結合剤を使用しなければならない。この操作
では、Ｒ２が水素である化合物の２級アミノ基を一時的
に保護する必要がある。カルボキシル基活性法、ペプチ
ド結合剤および保護基は、よく知られており、例えば、
Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ、 Ｙ、に１ａｕｓｎｅｒ ａｎ
ｄ Ｍ、０ｎｄｅｔｔｉ（Ｗｉｌｃｙ 、 １９７６）
の’Ｉ’ｃｐｔｉｄｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ”および
丁、Ｗ、Ｇｒｃｃｎｃ （Ｗｉｌｃｙ、 １９８１ ）
の゛”Ｉ’ｒｏＬｃｃｔｉｖｒＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ” に記１戒され
ている。活性化されたカルボキシル基誘導体には塩化ア
シル、アジドアシル、混合無水物（例えば、アルキルク
ロロホルムあるいは塩化ピバロイルで調製したもの）お
よび活性化エステル類（例えば、トリクロロフェニル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドおよび１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステル）等がある。ペプチド結合剤
にはカルボダイミドおよびＷｏｏｄｗａｒｄｓ試薬Ｋ（
Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３゛−ス
ルホン酸塩）がある。窒素保護剤にはベンジルオキシカ
ルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルがある。
ペプチドの側鎖にキラル中心がある場合（例えばＲ５，
Ｒ＋５．Ｒ９が水素以外である場合）、その反応条件下
で僅かなラセミ化しか起きないように、合成経路および
試薬を選択する必要がある。ラセミ化は問題ではなく、
又、Ｒ６がモノペプチドあるいはジペプチドである場合
、Ｗが単結合で、モノペプチド又はジペプチドが、より
遅い段階に結合するのが望ましい合成である。
Ｒ＋５．Ｒ９が水素以外である場合）、その反応条件下
で僅かなラセミ化しか起きないように、合成経路および
試薬を選択する必要がある。ラセミ化は問題ではなく、
又、Ｒ６がモノペプチドあるいはジペプチドである場合
、Ｗが単結合で、モノペプチド又はジペプチドが、より
遅い段階に結合するのが望ましい合成である。
構造式（１）の化合物は、有用な中枢神経機能（ｎｏｏ
ｔｒｏｐｉｃ）活性を有している。すなわち、年令と共
に、又、アルツハイメル病を含む種々の病状に伴なりて
現われる、学習力および記憶力低下を回復させる働きを
持つ。知性指向活性を評価するために、この化合物の薬
理学的試験をおこない、実験的脳損傷で壊された認識作
用を回復させるかどうかを検討した。
ｔｒｏｐｉｃ）活性を有している。すなわち、年令と共
に、又、アルツハイメル病を含む種々の病状に伴なりて
現われる、学習力および記憶力低下を回復させる働きを
持つ。知性指向活性を評価するために、この化合物の薬
理学的試験をおこない、実験的脳損傷で壊された認識作
用を回復させるかどうかを検討した。
特に、最大電気痙彎ショック（ＥＣ５）で誘発される健
忘症を阻止するかをしらべた。実験方法はＪ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、 Ｍｅｔｈｏｄｓ、 ８ ： ２５５−
２６４（１９８２）に記載されたＢａｎｆｉ等の方法に
準じた。チャーリズ リバー（Ｃａ１ｒｏ 、 Ｉｔａ
ｌｙ ）のオス、アルピノ ＣＤ スイス マウス（
３５日令）を用いた。実験装置はＥｓｓｍａｎ記載のも
のと木質的に同じである（Ｐｈａｒｍ、 ｎｅｓ、 Ｃ
ｏｍｍｏｎ、。
忘症を阻止するかをしらべた。実験方法はＪ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、 Ｍｅｔｈｏｄｓ、 ８ ： ２５５−
２６４（１９８２）に記載されたＢａｎｆｉ等の方法に
準じた。チャーリズ リバー（Ｃａ１ｒｏ 、 Ｉｔａ
ｌｙ ）のオス、アルピノ ＣＤ スイス マウス（
３５日令）を用いた。実験装置はＥｓｓｍａｎ記載のも
のと木質的に同じである（Ｐｈａｒｍ、 ｎｅｓ、 Ｃ
ｏｍｍｏｎ、。
旦、２９５−３０２．１９７３）。明るい箱（１０ｘ
１０ ｘ １−２ｃｍ）から口ａい箱（２３ＸＩ６Ｘ１
２ｃｍ）への通過の際に足に電気刺部を受ける（０．：
ｌ ｍ八、 ５０１１ｚ、 ５秒）。新たに記憶に
刻まれた情報を消すために、刺激後直ちに角膜電導子で
最大ＥＣ５ （３０ｍＡ、 １５０ｍ５ｅｃ、 ５０Ｈ２）をマ
ウスに与える。ＥＣＳ ２４時間後再実験をおこなう
。
１０ ｘ １−２ｃｍ）から口ａい箱（２３ＸＩ６Ｘ１
２ｃｍ）への通過の際に足に電気刺部を受ける（０．：
ｌ ｍ八、 ５０１１ｚ、 ５秒）。新たに記憶に
刻まれた情報を消すために、刺激後直ちに角膜電導子で
最大ＥＣ５ （３０ｍＡ、 １５０ｍ５ｅｃ、 ５０Ｈ２）をマ
ウスに与える。ＥＣＳ ２４時間後再実験をおこなう
。
６０秒後、明るい箱から暗い箱へ移動しなかったマウス
は、ＥＣ５の退行健忘症効果の影響を受けなかったもの
と見做した。実験対照の動物群には、ＥＣ３の健忘作用
を実証するために偽ＥＣ３をおこなった。検査試験１時
間前に一群少くとも２０匹のマウスの腹腔内に、生理食
塩水あるいは試験化合物を注射する。各実験群の全マウ
スのうち記憶を示す動物の数を、Ｃｈｉ ５ｑｕａｒｅ
テストによって、比較する。
は、ＥＣ５の退行健忘症効果の影響を受けなかったもの
と見做した。実験対照の動物群には、ＥＣ３の健忘作用
を実証するために偽ＥＣ３をおこなった。検査試験１時
間前に一群少くとも２０匹のマウスの腹腔内に、生理食
塩水あるいは試験化合物を注射する。各実験群の全マウ
スのうち記憶を示す動物の数を、Ｃｈｉ ５ｑｕａｒｅ
テストによって、比較する。
実験に使用した化合物の投与量は０．３ｍｇ／ｋｇ。
１ ｍｇ／、ｋｇ 、 １０ ｍｇ／ｋｇ 、 ３０
ｍｇ／ｋｇである。対照の生理食塩水を注射してＥＣ
３を受りたマウスと、生食水後、偽ＥＣ５を受けたマウ
スとの配路率の差から、ＥＣ３の健忘作用を実証した。
ｍｇ／ｋｇである。対照の生理食塩水を注射してＥＣ
３を受りたマウスと、生食水後、偽ＥＣ５を受けたマウ
スとの配路率の差から、ＥＣ３の健忘作用を実証した。
本化合物の防御活性度は、化合物プラスＥＣＳ処置群を
、生理食塩水プラスＥＣ３処首群と比較することによっ
て評価した。例えば、２−（１−メチルエチル）−５−
オキサ−１−イミダゾリジンアセトアミドあるいは２−
（２，２−ジメチル−５−オキソ−イミダゾリジンアセ
トアミド）アセトアミドを、０゜３から３０ ｍ３７ｋ
ｇの投与範囲で、腹腔内に投与した後、有効な防御作用
を観察した。
、生理食塩水プラスＥＣ３処首群と比較することによっ
て評価した。例えば、２−（１−メチルエチル）−５−
オキサ−１−イミダゾリジンアセトアミドあるいは２−
（２，２−ジメチル−５−オキソ−イミダゾリジンアセ
トアミド）アセトアミドを、０゜３から３０ ｍ３７ｋ
ｇの投与範囲で、腹腔内に投与した後、有効な防御作用
を観察した。
本化合物の特異的な作用機能については、例えばＦ、Ｐ
ｅｄａｔａ等のＣｌ１ｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｍ
ａｃｏｌｏｇｙ。
ｅｄａｔａ等のＣｌ１ｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｍ
ａｃｏｌｏｇｙ。
７、 （Ｓｕｐｐｌ、 １ ） ７７２−３．
（１９８４）に記載される方法の如く、ラットの皮質お
よび海馬組織からｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌを調製し、
高親和性コリン取り込み測定によって明らかにすること
ができる。この実験から、本化合物はｐｒｅ−ｓｙｎａ
ｐｔｉｃａｌｌｙにて利用され得るコリン量を増すこと
により、これは次いで、脳のアセチルコリン量を増加す
ると考えられるが、コリン性神経組織伝達を高め、やが
て、コリンとアセデルコリン量が異常に低下した脳の働
きを先進するのを指摘している。
（１９８４）に記載される方法の如く、ラットの皮質お
よび海馬組織からｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌを調製し、
高親和性コリン取り込み測定によって明らかにすること
ができる。この実験から、本化合物はｐｒｅ−ｓｙｎａ
ｐｔｉｃａｌｌｙにて利用され得るコリン量を増すこと
により、これは次いで、脳のアセチルコリン量を増加す
ると考えられるが、コリン性神経組織伝達を高め、やが
て、コリンとアセデルコリン量が異常に低下した脳の働
きを先進するのを指摘している。
化合物（１）の選択的作用を調べるもう一つの方法とし
て、スコポラミンのｍｎｅｓｔｉｃ ｔｒａｃｅに対す
る破壊的作用および海馬でのアセチルコリン量の減少に
及ぼす作用に対して、構造式（１）の化合物の効果を調
べることである。
て、スコポラミンのｍｎｅｓｔｉｃ ｔｒａｃｅに対す
る破壊的作用および海馬でのアセチルコリン量の減少に
及ぼす作用に対して、構造式（１）の化合物の効果を調
べることである。
ヒトおよび動物の治療に構造式（１）の化合物を使用す
るために、標準製剤基準に従フて、製剤品として、本化
合物を調剤する。従って、他面、本発明は、構造式（１
）の化合物および製剤上許可されるキャリアーを含む製
剤品を提供する。
るために、標準製剤基準に従フて、製剤品として、本化
合物を調剤する。従って、他面、本発明は、構造式（１
）の化合物および製剤上許可されるキャリアーを含む製
剤品を提供する。
構造式（１）の化合物は、前述の疾病治療の際に標準的
方法で、例えば、経口的に、非経口的に、直腸に、経皮
的、あるいは、経粘膜的（舌下あるいは、頬、体腔内吹
き込み）に投与できる。
方法で、例えば、経口的に、非経口的に、直腸に、経皮
的、あるいは、経粘膜的（舌下あるいは、頬、体腔内吹
き込み）に投与できる。
経口的、あるいは舌下、頬から投与する場合、構造式（
１）の化合物を、シロップ、錠剤、カプセルおよび層剤
として製剤する。シロップの場合、化合物あるいは塩を
、エタノール、グリセリンなどの液体キャリアーまたは
水に、調味剤あるいは着色剤と共に溶かしたものあるい
は浮遊したものである。錠剤の場合、通常使用されてい
る固形成形用の製剤用キャリアーを用いる。このような
キャリアーにはマグネシウムステアリン酸塩、澱粉、乳
糖および蔗糖がある。カプセルの形をとる場合、通常の
カプセル化が望ましく、例えば、ゲラチンの固いカプセ
ル殻に前述のキャリアーを使用する。軟ゲラチン殻カプ
セルの形をとる場合、化合物懸濁液調製の際に、通常使
用されているキャリアー、例えば、水性ゴム、セルロー
ス、珪酸塩あるいは油を用い軟ゲラチンカプセル殻に詰
める。
１）の化合物を、シロップ、錠剤、カプセルおよび層剤
として製剤する。シロップの場合、化合物あるいは塩を
、エタノール、グリセリンなどの液体キャリアーまたは
水に、調味剤あるいは着色剤と共に溶かしたものあるい
は浮遊したものである。錠剤の場合、通常使用されてい
る固形成形用の製剤用キャリアーを用いる。このような
キャリアーにはマグネシウムステアリン酸塩、澱粉、乳
糖および蔗糖がある。カプセルの形をとる場合、通常の
カプセル化が望ましく、例えば、ゲラチンの固いカプセ
ル殻に前述のキャリアーを使用する。軟ゲラチン殻カプ
セルの形をとる場合、化合物懸濁液調製の際に、通常使
用されているキャリアー、例えば、水性ゴム、セルロー
ス、珪酸塩あるいは油を用い軟ゲラチンカプセル殻に詰
める。
典型的な非経口製剤品は、非経口的使用を許可されたオ
イルを随意に含む無菌の水性、非水性キャリアーに溶か
したもの、あるいは浮遊したものである。オイルには、
例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、レクチン、落花生油、胡麻油がある。
イルを随意に含む無菌の水性、非水性キャリアーに溶か
したもの、あるいは浮遊したものである。オイルには、
例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、レクチン、落花生油、胡麻油がある。
典型的な生薬には、構造式（１）の化合物と共に結合剤
あるいは減摩剤、例えば重合体グリコール、ゲラチン、
ココアバター、あるいは融点の低い植物性ワックスある
いは脂肪を含む。
あるいは減摩剤、例えば重合体グリコール、ゲラチン、
ココアバター、あるいは融点の低い植物性ワックスある
いは脂肪を含む。
経皮剤は、通常の水性、非水性賦形剤、例えば、クリー
ム、軟膏、化粧液、あるいは泥膏を含んでおり、薬を添
加した防剤あるいは、膜状の形になっている。
ム、軟膏、化粧液、あるいは泥膏を含んでおり、薬を添
加した防剤あるいは、膜状の形になっている。
製剤品は、錠剤あるいはカプセルなどの単位適応量の形
をとっているため、患者は一回量を服用することができ
る。
をとっているため、患者は一回量を服用することができ
る。
Ｐｉｒａｃｅｔａｍは老人性痴呆および関係の病状の治
療に使われている化合物である。構造式（１）の化合物
の大きな効果および薬理学的に優れた側面をもつことを
考える時、投与量および投与回数を適切に調整すれば、
Ｐｉｒａｃｅｔａｍと同様な方法で、本化合物を投与す
る事ができる。
療に使われている化合物である。構造式（１）の化合物
の大きな効果および薬理学的に優れた側面をもつことを
考える時、投与量および投与回数を適切に調整すれば、
Ｐｉｒａｃｅｔａｍと同様な方法で、本化合物を投与す
る事ができる。
構造式（１）の化合物を経口投与する際の一回の通量は
、０．５ ｍ８７ｋｇから５０ ｍ８７ｋｇであり、と
りわけ１ ｍ８７ｋｇから８ ｍ８７ｋｇがよく、非経
口的投与の場合は、０．１ ｍ８７ｋｇから１０ ｍ８
７ｋｇである。
、０．５ ｍ８７ｋｇから５０ ｍ８７ｋｇであり、と
りわけ１ ｍ８７ｋｇから８ ｍ８７ｋｇがよく、非経
口的投与の場合は、０．１ ｍ８７ｋｇから１０ ｍ８
７ｋｇである。
一日の適量は、経口投与の場合、約０．５ ｍ８７ｋｇ
から１００ ｒａｇ／ｋｇであり、特に約１ ｔａｇ／
ｋｇか６２５ ｍ８７ｋｇが良い。この化合物は、−
日１〜６回投与できる。構造式（１）の化合物は、他の
化合物、例えば、特に年輩の患者に使われている薬、ト
ランキライザー、利尿部、降圧剤、血管拡張剤、筋収縮
剤などと、併用して、同時に、あるいは相前後して服用
する事ができる。
から１００ ｒａｇ／ｋｇであり、特に約１ ｔａｇ／
ｋｇか６２５ ｍ８７ｋｇが良い。この化合物は、−
日１〜６回投与できる。構造式（１）の化合物は、他の
化合物、例えば、特に年輩の患者に使われている薬、ト
ランキライザー、利尿部、降圧剤、血管拡張剤、筋収縮
剤などと、併用して、同時に、あるいは相前後して服用
する事ができる。
本発明を以下の実施例で説明する。
実施例１
２．２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンア
セトアミド Ａ、１）無水エタ／ −）Ｌ、 （５０ｎ＋ｊ２） １
．：溶かした塩化チオニル（５ｎｌ）の水冷溶液に、無
水エタノール（５０ｍｊ２）に溶かした２、２−ジメチ
ル−５−オギソー１−イミダゾリジン酢酸ナトリウム（
４ｇ）溶液を７閃々と加えた。混合液を０℃で１時間１
賢拌し、その後室温で一晩１賢拝した。減圧下で溶媒を
蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液にと
かし、 １００ ｍｆｌの二塩化メタンで３回抽出した
。有機層を乾燥蒸発させ、有色油のエチル２．２−ジメ
チル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセテートを得
た（Ｒｆ、 ０．４９ 、メタノール／アセトン１：１
゜シリカゲルプレート）蓚酸塩、融点１０９−１１３℃
（エタノール／ジエチルエーテル）。
セトアミド Ａ、１）無水エタ／ −）Ｌ、 （５０ｎ＋ｊ２） １
．：溶かした塩化チオニル（５ｎｌ）の水冷溶液に、無
水エタノール（５０ｍｊ２）に溶かした２、２−ジメチ
ル−５−オギソー１−イミダゾリジン酢酸ナトリウム（
４ｇ）溶液を７閃々と加えた。混合液を０℃で１時間１
賢拌し、その後室温で一晩１賢拝した。減圧下で溶媒を
蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液にと
かし、 １００ ｍｆｌの二塩化メタンで３回抽出した
。有機層を乾燥蒸発させ、有色油のエチル２．２−ジメ
チル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセテートを得
た（Ｒｆ、 ０．４９ 、メタノール／アセトン１：１
゜シリカゲルプレート）蓚酸塩、融点１０９−１１３℃
（エタノール／ジエチルエーテル）。
２） メタノール（１５０ｎｌ）にて容かしたエチル２
．２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセ
テート（２ｇ）の水冷溶７夜をアンモニアガスで飽和し
た。この溶液を室温で３６時間攪拌した。蒸発後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトにかけ、二塩化メタン／
メタノール６：４で溶出した。特定のフラクションを集
め、蒸発させ、残留物をエタノールで結晶化し、１ｇの
標題化合物を白色粉末として得た。
．２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセ
テート（２ｇ）の水冷溶７夜をアンモニアガスで飽和し
た。この溶液を室温で３６時間攪拌した。蒸発後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトにかけ、二塩化メタン／
メタノール６：４で溶出した。特定のフラクションを集
め、蒸発させ、残留物をエタノールで結晶化し、１ｇの
標題化合物を白色粉末として得た。
融点 １４４−１４６℃。
Ｂ、メタノール（２５０ｍｊ２）およびアセトン（１２
５ｍｌ）にτ容かしたグリシルグリシンアミドアセテ−
ｈ（１０ｇ）の溶液にアンバーライト夏１１Ａ−８１１
樹脂（２０ｇ）を加えた。アンバーライトは登録商標で
あり、ｒＲＡ−６８は弱塩基性樹脂である。この浮遊液
を室温で１時間攪拌しその後樹脂を濾過し、溶液を減圧
下で蒸発させた。残留物を還流アセトン（２５０ｍｊ２
）に浮遊しメタノールを添加して透明溶液とし、２時間
還流した。アセトンを含む残留物を蒸発させ、粉砕して
標題の化合物６．８５ｇを得た。
５ｍｌ）にτ容かしたグリシルグリシンアミドアセテ−
ｈ（１０ｇ）の溶液にアンバーライト夏１１Ａ−８１１
樹脂（２０ｇ）を加えた。アンバーライトは登録商標で
あり、ｒＲＡ−６８は弱塩基性樹脂である。この浮遊液
を室温で１時間攪拌しその後樹脂を濾過し、溶液を減圧
下で蒸発させた。残留物を還流アセトン（２５０ｍｊ２
）に浮遊しメタノールを添加して透明溶液とし、２時間
還流した。アセトンを含む残留物を蒸発させ、粉砕して
標題の化合物６．８５ｇを得た。
実施例 ２
１）Ｏ−５℃で攪拌しながら５０ ｍＡの無水メタノ
ールに２ ｍｌｌの塩化チオニルを加えた。
ールに２ ｍｌｌの塩化チオニルを加えた。
同温で２．１ ｇ （０，０１モル）の２−（１−メチ
ルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾリジン酢酸ナト
リウムを加えた。得られた浮遊液を０℃で１時間、室温
で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、残留物を
酢酸エチルに溶かした。固形残留物を濾過して除き、溶
媒を蒸発させた。残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液に溶解し、５０ｍＩＬの二塩化メタンで３回抽出した
。有機層を乾燥蒸発し、淡黄色油（４２％）のエチル２
−（１−メチルエチル）−５−才キソー１−イミダゾリ
ジンアセテート（０，９ｇ）ｌ！た（ＩｌｆＯ，６，酢
酸エチル／二塩化メタン６：４；シリカゲルプレート）
。塩酸の付加塩、融点 １４８−１４９℃（メタノール
／酢酸エチル）。
ルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾリジン酢酸ナト
リウムを加えた。得られた浮遊液を０℃で１時間、室温
で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、残留物を
酢酸エチルに溶かした。固形残留物を濾過して除き、溶
媒を蒸発させた。残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液に溶解し、５０ｍＩＬの二塩化メタンで３回抽出した
。有機層を乾燥蒸発し、淡黄色油（４２％）のエチル２
−（１−メチルエチル）−５−才キソー１−イミダゾリ
ジンアセテート（０，９ｇ）ｌ！た（ＩｌｆＯ，６，酢
酸エチル／二塩化メタン６：４；シリカゲルプレート）
。塩酸の付加塩、融点 １４８−１４９℃（メタノール
／酢酸エチル）。
２）１００ｍｊ２のメタノールにて容かした ３．８ｇ
（０，０１８モル）のエチル２−（１−メチルエチル
）−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセテートの水冷
溶液をアンモニアガスで飽和にした。この溶液を室温で
一晩攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粘性油の２−（
１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾリジン
アセトアミド（：１．４ｇ）を得た（Ｒｆ Ｏ，３３
：酢酸エチル／メタノール６；４ニジリカゲルプレート
）。
（０，０１８モル）のエチル２−（１−メチルエチル
）−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセテートの水冷
溶液をアンモニアガスで飽和にした。この溶液を室温で
一晩攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粘性油の２−（
１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾリジン
アセトアミド（：１．４ｇ）を得た（Ｒｆ Ｏ，３３
：酢酸エチル／メタノール６；４ニジリカゲルプレート
）。
１１４°−１１８℃の最終分野で一水温の硫酸１、ｎ（
融点６４℃）が再結晶した。
融点６４℃）が再結晶した。
実施例 ３
２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミドメタノール（８ｍｆｌ
）とアセトン（１５ｍりに溶かしたグリシルグリシルグ
リシンアミドアセテート（８００ｍｇ）の溶液にアンバ
ーライトＩＲＡ−６８樹脂（２ｍｌ）を加えた。浮酢液
を室温で１時間攪拌後、樹脂を濾過で除去し溶液は減圧
下で蒸発させた。残留物をアセトンに４湯し、室温で一
晩攪拌した。沈渣を集め、酢酸エチルで結晶化し、白粉
末の標題化合物を得た融点 １０２−１０５℃ ｄｅｃ
。
ジンアセトアミド）アセトアミドメタノール（８ｍｆｌ
）とアセトン（１５ｍりに溶かしたグリシルグリシルグ
リシンアミドアセテート（８００ｍｇ）の溶液にアンバ
ーライトＩＲＡ−６８樹脂（２ｍｌ）を加えた。浮酢液
を室温で１時間攪拌後、樹脂を濾過で除去し溶液は減圧
下で蒸発させた。残留物をアセトンに４湯し、室温で一
晩攪拌した。沈渣を集め、酢酸エチルで結晶化し、白粉
末の標題化合物を得た融点 １０２−１０５℃ ｄｅｃ
。
実施例 ４
２− ［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド）アセトアミトコアセトアミ
ド トリグリシルグリシンアミドアセテートを出発物質とし
て、実施例３と同様の操作を行こない、白粉末の標題化
合物を得た（Ｒｆ Ｏ，２；二塩化メタン／メタノー
ル］ １ニジリカケルプレー１・） 、ｈｉｄ！点 １
００−１０５℃ ｄｅｃ 。
ミダゾリジンアセトアミド）アセトアミトコアセトアミ
ド トリグリシルグリシンアミドアセテートを出発物質とし
て、実施例３と同様の操作を行こない、白粉末の標題化
合物を得た（Ｒｆ Ｏ，２；二塩化メタン／メタノー
ル］ １ニジリカケルプレー１・） 、ｈｉｄ！点 １
００−１０５℃ ｄｅｃ 。
実施例 ５
２．２．４−１−リメヂルー５−オキソーｌ−イミタゾ
リジンアセトアミト アラニルグリシンアミトアセテートを用いて実施例３の
方法から白色吸湿性固体の標題化合物を得た（ｌｌｆ
Ｏ，４８；二塩化メタン／メタノール１：１＝シリカ
ゲルプレート）、ｍａｌｅａｔｃ塩、融点１４２−１４
４℃ ｄｅｃ ａ 実施例 ６ ３−アセチル−２，２〜ジメチル−５−才キソー１−イ
ミダゾリジンアセトアミド 無水酢酸（ｑｍｆｌ）に溶かした２、２−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド（１，７ｇ
）のγ容ン夜を７０−８０℃て５分間攪拌した。沈澱物
を集めアセトンで洗浄後白粉末の標題化合物を得た、融
点１８８〜１８９℃（酢酸エチル）。
リジンアセトアミト アラニルグリシンアミトアセテートを用いて実施例３の
方法から白色吸湿性固体の標題化合物を得た（ｌｌｆ
Ｏ，４８；二塩化メタン／メタノール１：１＝シリカ
ゲルプレート）、ｍａｌｅａｔｃ塩、融点１４２−１４
４℃ ｄｅｃ ａ 実施例 ６ ３−アセチル−２，２〜ジメチル−５−才キソー１−イ
ミダゾリジンアセトアミド 無水酢酸（ｑｍｆｌ）に溶かした２、２−ジメチル−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド（１，７ｇ
）のγ容ン夜を７０−８０℃て５分間攪拌した。沈澱物
を集めアセトンで洗浄後白粉末の標題化合物を得た、融
点１８８〜１８９℃（酢酸エチル）。
実施例 ７
３−ホルミル−２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド 無水酢酸とアルデヒドの混合物を用いて、実施例６の方
法から白粉末の標題化合物を得た、融点２１１−２１３
℃。
ミダゾリジンアセトアミド 無水酢酸とアルデヒドの混合物を用いて、実施例６の方
法から白粉末の標題化合物を得た、融点２１１−２１３
℃。
実施例 ８
（Ｓ） −２−［２，２−ジメチル−４−イソブチル
−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセ
トアミド し−グリシルグリシルグリシンアミド塩酸塩から、実施
例３と同様の方法で白色吸湿性固体の標題化合物を得た
（ Ｉｆ Ｏ，４７，二塩化メタン−メタノール７：
３゜シリカゲルプレート）。
−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセ
トアミド し−グリシルグリシルグリシンアミド塩酸塩から、実施
例３と同様の方法で白色吸湿性固体の標題化合物を得た
（ Ｉｆ Ｏ，４７，二塩化メタン−メタノール７：
３゜シリカゲルプレート）。
実施例 ９
２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド メタノール（５ｍｌ）に１容かしたグリシルグリシンア
ミド（０，５ｇ）およびアセトアルデヒド（０，４ｍｆ
ｌ）の溶液を室温で８時間Ｋｌ拌した。溶媒を蒸発して
得た残留物をシリカケルカラムクロマトにかけた（？８
出剤は二塩化メタン／メタノール７５：２５）。特定の
分画をｊｌ−め蒸発して標題の化合物を得た（Ｉｌｆｏ
、３．二塩化メタン／メタノール７：３．シリカケルプ
レート）、質量スペクトル（Ｅ、１．、７０ ｅＶ 。
ミド メタノール（５ｍｌ）に１容かしたグリシルグリシンア
ミド（０，５ｇ）およびアセトアルデヒド（０，４ｍｆ
ｌ）の溶液を室温で８時間Ｋｌ拌した。溶媒を蒸発して
得た残留物をシリカケルカラムクロマトにかけた（？８
出剤は二塩化メタン／メタノール７５：２５）。特定の
分画をｊｌ−め蒸発して標題の化合物を得た（Ｉｌｆｏ
、３．二塩化メタン／メタノール７：３．シリカケルプ
レート）、質量スペクトル（Ｅ、１．、７０ ｅＶ 。
１．５ ｍＡ） 、 ｍ／Ｚ ＝１４２ （Ｍ”、−（
：１１３） 、 ９９゜実施例 １０ ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミドグリシルグリシルグリ
シンアミドとイソブチルアルデヒドから、実施例９の方
法で白色吸湿性固体の標題化合物を得た。融点６５−７
０℃。
：１１３） 、 ９９゜実施例 １０ ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミドグリシルグリシルグリ
シンアミドとイソブチルアルデヒドから、実施例９の方
法で白色吸湿性固体の標題化合物を得た。融点６５−７
０℃。
質量スペクトル（Ｅ、１．．７０ｅＶ、 １．５ ｍＡ
）、ｍ／ｚ＝１９り（〜Ｉ’、−（：：＋ｌｈ）。
）、ｍ／ｚ＝１９り（〜Ｉ’、−（：：＋ｌｈ）。
実施例 １１
２−［４Ｓ−イソブチル−２−イソプロピル−５−オキ
ソ−１−イミタゾリシンーアセｌ−アミド］アセ［−ア
ミト Ｌ−ロイシルグリシルグリシンアミドとイソブチルアル
デヒドから実施例９の方法てジアステレオ異性体混合物
の標題化合物を得た。ＲｒＯ，５８（二塩化メタン／メ
タノール７３）、質量スペクトル（Ｅ、１．７０ ｅＶ
、 １．５ ｍＡ） 、 ＋ｎ／ｚ−２５５（Ｍ”、
−［：コ１（７） 。
ソ−１−イミタゾリシンーアセｌ−アミド］アセ［−ア
ミト Ｌ−ロイシルグリシルグリシンアミドとイソブチルアル
デヒドから実施例９の方法てジアステレオ異性体混合物
の標題化合物を得た。ＲｒＯ，５８（二塩化メタン／メ
タノール７３）、質量スペクトル（Ｅ、１．７０ ｅＶ
、 １．５ ｍＡ） 、 ＋ｎ／ｚ−２５５（Ｍ”、
−［：コ１（７） 。
実施例 １２
一錠剤の組成
乳糖 １００ｍｇコーンス
ターチ ８０ｍｇタルク
１１．５ｍｇ二酸化珪素
４．０ ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム ２．５ ｍｇゲラチン
２．０ ｍ３１０００錠を調剤するに際
して、１００ｇの原料に１００ｇの乳糖と７０ｇのコー
ンスターヂを混ぜる。混合物をゼラチン溶液で給湿し、
それから粒状乾燥する。この顆粒を１０ｇのコーンスク
ーヂ、１１．５ｇのタルク、４．０ ｇの二酸化珪素お
よび２５ｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜ、−錠に
有効成分１００ｇを含む、重量３００ｍｇの錠剤を型取
る。錠剤は投与■の微調節のため、様々な形をしており
、割るための刻み目を入れである。
ターチ ８０ｍｇタルク
１１．５ｍｇ二酸化珪素
４．０ ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム ２．５ ｍｇゲラチン
２．０ ｍ３１０００錠を調剤するに際
して、１００ｇの原料に１００ｇの乳糖と７０ｇのコー
ンスターヂを混ぜる。混合物をゼラチン溶液で給湿し、
それから粒状乾燥する。この顆粒を１０ｇのコーンスク
ーヂ、１１．５ｇのタルク、４．０ ｇの二酸化珪素お
よび２５ｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜ、−錠に
有効成分１００ｇを含む、重量３００ｍｇの錠剤を型取
る。錠剤は投与■の微調節のため、様々な形をしており
、割るための刻み目を入れである。
パコ
代理人 谷 山 輝 雄・ １：１！、、−
、：、、Ｊ七；
、：、、Ｊ七；
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記構造式（１）の化合物またはその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ここでＲ＾１は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分
れのアルキル、あるいは炭素１−５個の直鎖あるいは枝
分れのアルキル、炭素１−４個の直鎖あるいは枝分れの
アルコキシ、又は水酸基で随意置換されるフェニル、ベ
ンジル基である、 Ｒ＾２は水素、水酸基、炭素１−５個の直鎖あるいは枝
分れのアルキル、アリル、アシルである、 Ｒ＾３は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのア
ルキル、又はフェニルであり、Ｒ＾４は炭素１−５個の
直鎖あるいは枝分れのアルキル又はフェニルである、あ
るいはＲ＾３、Ｒ＾４共に１，４−ブチレン、または１
，５−ペンチレン基である、 Ｒ＾５は水素又は炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れの
アルキル、 Ｒ＾６は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのア
ルキル、−ＣＨＲ＾８ＣＯＮＨ＿２又は−ＣＨＲ＾８Ｃ
ＯＮＨＣＨＲ＾９ＣＯＮＨ＿２である、但しＲ＾８、Ｒ
＾９は同じであるか異なり、水素又は炭素１−５の直鎖
あるいは枝分れのアルキルである、そしてＲ＾７は水素
又は炭素１−５の直鎖あるいは枝分れのアルキルである
。 ２ Ｒ＾１が水素、メチル又はイソブチルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ＾２が水素、ホルミル又はアセチルである特許請
求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４ Ｒ＾３およびＲ＾４がそれぞれメチル又はいっしょ
になって１，４−ブチレン又は１，５−ベンチレン基で
あるか、Ｒ＾３が水素でＲ＾４がイソプロピルか、Ｒ＾
３が水素、Ｒ＾４がメチルである特許請求の範囲第１項
から第３項のいずれかに記載の化合物。 ５ Ｒ＾５が水素、メチル、イソプロピル、１−メチル
プロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１項か
ら第４項のいずれかに記載の化合物。 ６ Ｒ＾６が水素−ＣＨＲ＾８ＣＯＮＨ＿２又は−ＣＨ
Ｒ＾６ＣＯＮＨＣＨＲ＾９ＣＯＮＨである特許請求の範
囲第１項から第５項のいずれかに記載の化合物。 ７ Ｒ＾７が水素である特許請求の範囲第１項から第６
項のいずれかに記載の化合物。 ８ Ｒ＾８が水素、メチル、イソプロピル、１−メチル
プロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１項か
ら第７項のいずれかに記載の化合物。 ９ Ｒ＾９が水素、メチル、イソプロピル、１−メチル
プロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１項か
ら第８項のいずれかに記載の化合物。 １０ ２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド、あるいは２−（２，２−ジ
メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド
）アセトアミドである特許請求の範囲第１項の化合物。 １１ ２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド、 ２−［２−（２，２−ジメチル−５−オキ ソ−１−イミダゾリジンアセトアミド）アセトアミド］
アセトアミド、 ２，２，４−トリメチル−５−オキソ−１ −イミダゾリジンアセトアミド、 ３−アセチル−２，２−ジメチル−５−オ キソ−１−イミダゾリジンアセトアミド、 ３−ホルミル−２，２−ジメチル５−オ キソ−１−イミダゾリジンアセトアミド、 （Ｓ）−２−［２−（２，２−ジメチル−４−イソブチ
ル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］ア
セトアミド、 ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリ ジンアセトアミド、 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１ −イミダゾリジンアセトアミド）アセトアミド、 および２−［４Ｓ−イソブチル−２−イソ プロピル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミ
ド］アセトアミド のいずれかである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
。 １２ 下記構造式（１）の化合物またはその塩▲数式、
化学式、表等があります▼（１） ここでＲ＾１は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分
れのアルキル、あるいは炭素１−５個の直鎖あるいは枝
分れのアルキル、炭素１−４個の直鎖あるいは枝分れの
アルコキシ、又は水酸基で随意置換されるフェニル、ベ
ンジル基である、 Ｒ＾２は水素、水酸基、炭素１−５個の直鎖あるいは枝
分れのアルキル、アリル、アシルである、 Ｒ＾３は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのア
ルキル、又はフェニルであり、Ｒ＾４は炭素１−５個の
直鎖あるいは枝分れのアルキル又はフェニルである、あ
るいはＲ＾３、Ｒ＾４共に１，４−ブチレン、１，５−
ペンチレン基である、 Ｒ＾５は水素又は炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れの
アルキル、 Ｒ＾６は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのア
ルキル、−ＣＨＲ＾８ＣＯＮＨ＿２又は−ＣＨＲ＾８Ｃ
ＯＮＨＣＨＲ＾９ＣＯＮＨ＿２である、但しＲ＾８、Ｒ
＾９は同じであるか異なり、水素又は炭素１−５個の直
鎖あるいは枝分れのアルキルである、そしてＲ＾７は水
素又は炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのアルキルで
あり、さらに調剤用キャリア−を含む医薬組成物。 １３ 構造式（１）の化合物が２−（１−メチルエチル
）−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド又は ２−（２，２−ジメチル）−５−オキソ− １−イミダゾリジンアセトアミド）アセトアミドである
特許請求の範囲第１２項記載の医薬組成物。 １４ 構造式（２）の化合物 Ｒ＾１＾０ＨＮＣＨＲ＾１ＣＯＮＨＣＨＲ＾５ＣＯ−Ｗ
−Ｘ（２）（ここでＲ＾１＾０は水素、水酸基、炭素１
−５個の直鎖あるいは枝分れのアルキル又はアリ ルであり、Ｗは単結合、−ＮＨＣＨＲ＾８ＣＯ−又は−
ＮＨＣＨＲ＾８ＣＯＮＨＣＨＲ＾９ＣＯ−であり、Ｘは
−ＮＲ＾６Ｒ＾７又は水酸基である。但しＲ＾６、Ｒ＾
７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は構造式（１）に記載と同じ、但し
Ｗが単結合以外のものである時、Ｒ＾６、Ｒ＾７は共に
水素である。） とカルボニル化合物を反応せしめ、且つ ｉ）Ｘが水酸基である時、その化合物をＸがＮＲ＾６Ｒ
＾７である相当する化合物へ転換すること、 ｉｉ）Ｘが水酸基であり、Ｗが単結合又は −ＮＨＣＨＲ＾８ＣＯ−である時、その化合物をＷが−
ＮＨＣＨＲ＾８ＣＯ−又は−ＮＨＣＨＲ＾８ＣＯＮＨＣ
ＨＲ＾９ＣＯ−であり、Ｘが−ＮＲ＾６Ｒ＾７である化
合物へ転換すること、 ｉｉｉ）Ｒ＾２が水素である時、その化合物をＲ＾２が
アシルである化合物へ転換すること、 ｉｖ）調剤上許可される塩を形成すること、を含むこと
を特徴とする下記構造式（１）の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ここでＲ＾１は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分
れのアルキルであり、あるいは炭素１−５個の直鎖ある
いは枝分れのアルキル、炭素１−４個の直鎖あるいは枝
分れのアルコキシ、又は水酸基で随意置換されるフェニ
ル又はベンジル基である、 Ｒ＾２′は水素、水酸基、炭素１−５個の直鎖あるいは
枝分れのアルキル、アリルまたはアシル基である、 Ｒ＾３は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのア
ルキル、又はフェニルであり、Ｒ＾４は炭素１−５個の
直鎖あるいは枝分れのアルキル又はフェニルであるか、
あるいはＲ＾３、Ｒ＾４いっしょになって１，４−ブチ
レン又は１，５−ペンチレン基である、 Ｒ＾５は水素又は炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れの
アルキル、 Ｒ＾６は水素、炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのア
ルキル、−ＣＨＲ＾８ＣＯＮＨ＿２又は−ＣＨＲ＾８Ｃ
ＯＮＨＣＨＲ＾９ＣＯＮＨ＿２である、但しＲ＾８、Ｒ
＾９は同じであるか異なり、水素又は炭素１−５個の直
鎖あるいは枝分れのアルキルである、そしてＲ＾７は水
素又は炭素１−５個の直鎖あるいは枝分れのアルキルで
ある。 １５ Ｒ＾１が水素、メチル又はイソブチルである特許
請求の範囲第１４項記載の製造方法。 １６ Ｒ＾２が水素、ホルミル又はアセチルである特許
請求の範囲第１４項、第１５項のいずれかに記載の製造
方法。 １７ Ｒ＾３およびＲ＾４が共にメチルあるいは１，４
−ブチレン又は１，５−ペンチレン基である か、Ｒ＾３が水素でＲ＾４がイソプロピルか、Ｒ＾３が
水素、Ｒ＾４がメチルである特許請求の範囲第１４項か
ら第１６項のいずれかに記載の製造方法。 １８ Ｒ＾５が水素、メチル、イソプロピル、１−メチ
ルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１４
項から第１７項のいずれかに記載の製造方法。 １９ Ｒ＾６が水素−ＣＨＲ＾８ＣＯＮＨ＿２又は−Ｃ
ＨＲ＾８ＣＯＮＨＣＨＲ＾９ＣＯＮＨ＿２である特許請
求の範囲第１４項から第１８項のいずれかに記載の製造
方法。 ２０ Ｒ＾７が水素である特許請求の範囲第１４項から
第１３項のいずれかに記載の製造方法。 ２１ Ｒ＾８が水素、メチル、イソプロピル、１−メチ
ルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１４
項から第２０項のいずれかに記載の製造方法。 ２２ Ｒ＾９が水素、メチル、イソプロピル、１−メチ
ルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１４
項から第２１項のいずれかに記載の製造方法。 ２３ 構造式（１）の化合物が ２−（１−メチルエチル）−５−オキソ− １−イミダゾリジンアセトアミド、あるいは２−（２，
２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセト
アミド）アセトアミドである特許請求の範囲第１４項に
記載の製造方法。 ２４ 構造式（１）の化合物が下記のものである特許請
求の範囲第１４項に記載の製造方法。 ２，２−ジメチル−５−オキソ−１−イミ ダゾリジンアセトアミド、 ２−［２−（２，２−ジメチル−５−オキ ソ−１−イミダゾリジンアセトアミド）アセトアミド］
アセトアミド、 ２，２，４−トリメチル−５−オキソ−１ −イミダゾリジンアセトアミド、 ３−アセチル−２，２−ジメチル−５−オ キソ−１−イミダゾリジンアセトアミド、 ３−ホルミル−２，２−ジメチル−５−オ キソ−１−イミダゾリジンアセトアミド、 （Ｓ）−２−［２−（２，２−ジメチル−４−イソブチ
ル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］ア
セトアミド、 ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリ ジンアセトアミド、 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１ −イミダゾリジンアセトアミド）アセトアミド、 および２−［４Ｓ−イソブチル−２−イソ プロピル−Ｓ−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミ
ド］アセトアミド。
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