ES2297025T3 - Mezcla vacunal terapeutica destinada a prevenir y tratar afecciones en mamiferos. - Google Patents
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Abstract
Mezcla vacunal terapéutica destinada a la prevención o al tratamiento de afecciones en mamíferos, y en particular en el hombre, los cánidos, los félidos y los équidos, cuya inmunidad protectora depende de la estimulación de los linfocitos T de tipo Th1, y particularmente de un estado de hipersensibilidad retardada, caracterizada porque contiene: - un péptido con la siguiente secuencia de aminoácidos (A16E - ID. SEC. N° 1): A-A-R-S-A-R-S-R-E-G-Y-S-L-T-D-E secuencia en la que L puede ser sustituido por l, y S por C - y un péptido con la siguiente secuencia de aminoácidos (A16G - ID. SEC. N° 79): A-A-S-S-T-P-S-P-G-S-G-C-E-V-D-G secuencia en la que C puede ser sustituido por S, y S por C - y un coadyuvante que induce preferiblemente una respuesta de mediación celular
Description
Mezcla vacunal terapéutica destinada a prevenir
y tratar afecciones en mamíferos.
Mezcla vacunal terapéutica destinada a la
prevención y el tratamiento de afecciones en mamíferos, y en
particular en el hombre, los cánidos, los félidos y los équidos,
cuya inmunidad protectora depende de la estimulación de los
linfocitos T de tipo Th1, y particularmente de un estado de
hipersensibilidad de tipo retardada.
Mezcla destinada igualmente al diagnóstico de la
inmunidad de mediación celular dependiente de los linfocitos T de
tipo Th1 utilizando diversos procedimientos "in vivo" e
"in vitro".
En el transcurso de la respuesta inmunitaria, el
linfocito T constituye una fuente importante de citocinas. Su
producción es inducida tras la estimulación de forma específica en
presencia de antígenos, o no especifica en presencia de mitógenos
(concanavalina A, fitohemaglutinina).
Si se ha establecido claramente que los
linfocitos T, y entre ellos sobre todo los linfocitos CD4+,
representan la fuente principal de citocinas, las subpoblaciones T
implicadas en este fenómeno son diversas y parecen variar en
función del estímulo.
De forma muy esquemática, las respuestas
inmunitarias se pueden dividir en dos grandes categorías
cualitativamente distintas: las respuestas humorales, en las que
interviene la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos
B, y las respuestas celulares (reacción de hipersensibilidad
retardada, reacciones citotóxicas) para las cuales las células
efectrices son los linfocitos T. Parece que en la mayoría de los
modelos experimentales y de las situaciones clínicas estudiadas,
las citocinas de origen linfocítico son producidas esencialmente por
las células T auxiliares CD4+ (o colaboradoras) cuyo papel es
modular o regular la inmunidad humoral y celular, y que reconocen
el antígeno en asociación con las moléculas de clase II del complejo
mayor de histocompatibilidad. En 1985 surgió un concepto mayor
cuando T. Mosmann y R. Coffman propusieron que los linfocitos T CD4+
que expresan funciones auxiliares eran de hecho heterogéneos. Así,
gracias al estudio de clones linfocíticos T CD4+ de ratón,
cultivados a largo plazo, estos autores han descrito la existencia
de dos subpoblaciones mayores que se pueden distinguir gracias a su
perfil de secreción de citocinas, a saber, las células Th1 (de T
helper de tipo 1) y las células Th2 (de T helper de
tipo 2).
Tomemos como ejemplo la leishmaniosis, que es
una infección parasitaria endémica, de hecho epidémica, de regiones
tropicales y subtropicales del mundo. Las leishmanias, protozoos
flagelados de la familia Trypanosomatidae y del género
Leishmania, son los agentes patógenos responsables de estas
enfermedades.
Los numerosos estudios que se apoyan en las
respuestas inmunitarias durante el transcurso de leishmaniosis
murinas experimentales han conducido a la demostración del papel
preponderante de la inmunidad celular y de la existencia de una
dualidad en la respuesta inmunológica. Fundamentalmente existen dos
tipos de respuestas frente a las leishmanias: una calificada de
"sensibilidad", y otra de "resistencia". Es a través de
las linfocinas que secretan, que las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T (CD4+) limitan o exacerban la infección. Así, se ha
demostrado que la subpoblación de linfocitos T auxiliares de tipo
Th1 (productores de interferón \gamma y de interleucina 2) era
capaz de eliminar las formas amastigotas intracelulares mediante la
activación de los macrófagos (Reiner, S. L., y col., Annu Rev
Immunol, 1995, 13, 151-177. Revisión). Por el
contrario, la subpoblación de linfocitos T auxiliares de tipo Th2
(productores de interleucina 4) es responsable de la exacerbación
de la enfermedad.
En el hombre algunos hechos son de naturaleza
comparable. En el perro (hospedador natural "reservorio"
receptivo al ciclo evolutivo de L. infantum), la dualidad de
la respuesta inmunológica es probable. Sólo un estudio dirigido por
Pinelli y col. (Infect. Immun., 62: 229, 1994) sobre animales
infectados de forma experimental y natural con L. infantum,
ha permitido mostrar que la ausencia de síntomas en el perro (estado
clínico encontrado con frecuencia) se acompaña de la ausencia de
una respuesta humoral y del desarrollo de una inmunidad celular de
tipo Th1 con una reacción de hipersensibilidad de tipo retardada
positiva y unos elevados niveles de interleucina 2 y de
TNF-\alpha circulante en los líquidos
biológicos.
Un buen candidato vacunal se debe corresponder
por tanto con uno o varios antígeno(s) parasitario(s)
fuertemente inmunógeno(s) capaces bien de bloquear la
diferenciación de los linfocitos Th2 (Gurunathan, S., y col., J.
Exp Med, 6 de octubre de 1997, 186, 1137-1147) (modo
de intervención comparable a los tratamientos de
"desensibilización", realizados habitualmente en los casos de
alergia), o bien de favorecer la aparición de linfocitos Th1 que
aseguren la puesta en práctica de una inmunidad protectora.
Considerar la vacunación contra las leishmanias
es todavía hoy en día problemático. Las tentativas son numerosas,
pero los resultados son débiles y/o contradictorios. Podemos
mencionar la utilización de parásitos vivos, de parásitos
irradiados y de parásitos muertos completos (Moreau, Y., y col.,
1994, Médecine et Armées, 22, 1, 89-93) que han
dado niveles de protección variable en los ratones y en el
hombre.
Lohman y col. (1990), Proceedings of the
National Academy of Science USA 87: 8393-8397, se
refieren a la clonación y a la secuenciación del gen que codifica
para la proteína natural GP42/M2 de la forma promastigota de
Leishmania amazonensis, y realzan el interés de esta
proteína para futuros estudios vacunales debido a su implicación en
la inmunización contra las leishmaniosis, particularmente de forma
cutánea, en modelos experimentales murinos.
En los años 80 se utilizaron en perros extractos
purificados de antígenos parasitarios que inducían una exacerbación
de la enfermedad: fracción LIF2 y vacuna
anti-idiotípica del equipo del Dr. Montjour (CHAUVY,
J., "Essais d'immunothérapie sur une population canine en zone
d'endémie leishmanienne" tesis nº 36.
1993-OGUNKOLADE B. W. y col., Vet Parasitol.), GP63
o lipofosfoglucano (MOREAU, Y. y col., Médecine et Armées, 1994,
22,1, 89-93) no han dado un resultado
satisfactorio. Actualmente se están ensayando varias moléculas y se
está a la espera de un resultado final. Citemos la proteína de
heat shock HSP83 de Leishmania major que estimula la
vía Th1 y la proteína DP72 (JAFFE, C., y col., J of Immunol, 1990,
144, 699-706). No obstante, ninguno de los actuales
protocolos de inmunización permite obtener un nivel suficiente de
protección ni es, en todo caso, reproducible.
A día de hoy no se ha realizado ningún trabajo
con péptidos sintéticos.
La presente invención consiste en una mezcla
inmunomoduladora que utiliza uno o dos péptidos con un coadyuvante
que induce bien una inmunoestimulación del sistema linfocitario T de
tipo Th1 de forma reproducible, o bien una inmunomodulación de una
respuesta de tipo Th2 hacia la de tipo Th1.
Es importante subrayar dos hechos esenciales. En
primer lugar, las células Th1 y Th2 ejercen, a través de ciertas
citocinas que producen, un efecto de contrarregulación recíproca, lo
que explica por qué en la mayoría de los casos se observa una
alternancia de respuestas de mediación celular y humoral. Así, las
respuestas inmunitarias que privilegian una reacción de los
linfocitos T de tipo Th1, es decir, con organismos que inducen una
inmunidad dependiente de los linfocitos T, están frecuentemente
asociadas a una respuesta humoral débil; este es el caso, por
ejemplo, de las infecciones por micobacterias.
Por el contrario, una respuesta que privilegia
la producción de anticuerpos se asociará más a menudo bien a la
participación de los linfocitos T de tipo Th2 o bien a un déficit
relativo de la inmunidad celular específica; este es el caso de la
leishmaniosis visceral. Un segundo aspecto fundamental, los
linfocitos plenamente diferenciados en células de tipo Th1 y Th2 no
preexisten en el hospedador sin tratamiento previo no sensibilizado.
En el transcurso de una respuesta inmunitaria fisiológica tras la
que, con mucha frecuencia, los antígenos son eliminados
rápidamente, las células CD4^{+} activadas, en vez de expresarse
bien por un fenotipo de tipo Th1 o bien por un fenotipo de tipo
Th2, secretan habitualmente citocinas específicas de tipo Th1 y Th2.
Esto es lo que explica que, en el hombre, la demostración de la
existencia de una dicotomía Th1/Th2 ha requerido el estudio de una
red de citocinas a partir de linfocitos que no son de sujetos
normales inmunizados normalmente, sino de pacientes que presentan
enfermedades crónicas tales como infecciones parasitarias, alergias
o enfermedades autoinmunes.
La polarización de las respuestas inmunitarias
hacia un fenotipo Th1 o Th2 se ha asociado a numerosas situaciones
patológicas.
Para las infecciones por Leishmania,
Trypanozoma, Candida y otros organismos intracelulares
tales como Mycobacterium y Listeria, una respuesta de
Th1 se correlaciona con la resistencia al patógeno. Por otro lado,
ciertas afecciones tales como las dermatitis atópicas caninas, las
alergias y el asma, conducen a la exacerbación de una respuesta de
tipo Th2. El recurso a los inmunoestimulantes, que permiten el paso
de una respuesta Th2 a una respuesta Th1, y por tanto el paso de un
estado de hipersensibilidad inmediata a un estado de
hipersensibilidad de tipo retardada, debería inducir una
recuperación.
Tomemos como ejemplo el asma, por el que la
comunidad médica se inquieta ante el creciente número de individuos
que lo padecen: alrededor de 200 millones de personas en el mundo, y
según la OMS, 180.000 fallecidas en 1997. En Francia, 2.000
personas mueren por asma cada año.
El asma es un estado inflamatorio crónico de las
vías respiratorias en el que intervienen numerosas células del
sistema inmunitario.
La enfermedad se hace crónica a causa de la
acumulación casi permanente de mediadores de inflamación, así como
el reclutamiento casi incesante de polinucleares eosinófilos
destructores: estas células se acumulan en la mucosa bronquial y
liberan proteínas básicas que destruyen el epitelio bronquial. Los
daños que causan estas proteínas básicas implican una
hiperactividad de los bronquios: las terminaciones nerviosas que
inervan los bronquios quedan al descubierto y ya no están
protegidas frente a las agresiones exteriores.
Recordemos que los linfocitos T activados
liberan sobre todo interleucina 4, que desencadena la producción de
inmunoglobulinas E. Ésta "orientación alérgica" aún denominada
vía Th2, se opone a las reacciones antinfecciosas de la vía Th1: en
el marco de la lucha contra una bacteria (el bacilo de la
tuberculosis, por ejemplo), los linfocitos T activados liberan
interleucina 2 e interferón \gamma. El interferón \gamma activa
las células presentadoras del antígeno quienes, a su vez, producen
interleucina 12. Así, la interleucina 4 orienta las reacciones
inmunitarias hacia las reacciones alérgicas, mientras que el
interferón \gamma parece promover las reacciones de tipo
defensivo.
Ahora bien, esta orientación del sistema
inmunitario estaría impresa muy pronto, en cualquier niño pequeño.
En un lactante expuesto a un agente patógeno, el sistema inmunitario
se orienta hacia la vía defensiva: aquí son los linfocitos T
productores de interleucina 2 e interferón \gamma los que son
activados los primeros y los que le quedarán. Estos niños tendrán
menos riesgos alérgicos.
Por el contrario, los lactantes criados en un
medio aséptico presentan el riesgo de ser enfrentados a un entorno
rico en alérgenos y pobre en microorganismos patógenos.
Si éste es el caso, el sistema inmunitario aún
inmaduro va a activar los linfocitos T que segregan interleucina 4,
confiriendo al sistema inmunitario una orientación alérgica, la cual
favorece el asma. Esta hipótesis, surgida de los trabajos de Tim
Mosman y Robert Coffann, del instituto de biología molecular y
celular DNAX, en Palo Alto, explicaría el aumento de la prevalencia
de la enfermedad asmática en los países industrializados.
Una reorientación de las reacciones inmunitarias
de personas sensibles, limitando la vía alérgica Th2 de la
respuesta inmunitaria hacia una activación de la vía Th1, sería una
posibilidad de tratamiento del asma.
Podemos extender este fenómeno a otras formas de
hipersensibilidad inmediata.
La hipersensibilidad inmediata es la forma de
alergia más frecuente, y es el resultado de la síntesis de
inmunoglobulinas E (IgE), anticuerpos específicos de los alérgenos
del entorno. Estas inmunoglobulinas E se fijan sobre células, de
las que los mastocitos son los elementos clave. El contacto del
alérgeno y las inmunoglobulinas E activa los mastocitos, que
liberan los mediadores de inflamación: es la desgranulación de los
mastocitos. Agrupamos bajo el nombre de anafilaxia y de
enfermedades atópicas a todas las manifestaciones clínicas
relacionadas con los fenómenos de hipersensibilidad inmediata que
resultan de la producción de inmunoglobulinas, las principales
culpables de la alergia. No obstante, la anafilaxia se corresponde
con un mecanismo fisiopatológico independiente de cualquier factor
hereditario (es, por ejemplo el choque anafiláctico debido a los
venenos de himenópteros), mientras que la atopia traduce una
aptitud genética particular para producir un exceso de
inmunoglobulinas E dirigidas contra diversas sustancias naturales
del entorno atmosférico (los pólenes, los mohos, los contaminantes),
doméstico (los acáridos, las cucarachas, los mamíferos) o
profesional, y también contra los alimentos; da como resultado
alergias respiratorias (asma, rinitis), cutáneas (urticarias, eczema
atópico), oftálmicas y digestivas.
En estas patologías deben mencionarse dos
puntos:
- 1-
- los acontecimientos en cascada desencadenados por la fijación del complejo alérgeno - IgE sobre diferentes poblaciones celulares, y particularmente sobre los mastocitos;
- 2-
- el papel de las citocinas, quienes mediante la síntesis de las IgE, participan en la fase de sensibilización, por un lado, y en la de perennización de la reacción alérgica, por otro.
Hoy en día, los tratamientos que refrenan los
síndromes de origen alérgico forman parte del arsenal
antinflamatorio (antihistamínicos y corticoides). El lugar
preponderante adquirido por las citocinas en los mecanismos
fundamentales de hipersensibilidad inmediata abre perspectivas para
nuevas terapias dirigidas: especialmente esperamos hacer bascular
el equilibrio Th1/Th2 a favor de la vía Th1 y modular la
señalización celular inducida por las citocinas cuando se fijan
sobre los receptores situados en los linfocitos, pero también en los
mastocitos y en los eosinófilos.
La presente invención es relativa a una mezcla
vacunal que comprende 2 péptidos denominados A16E y A16G,
específicos del parásito Leishmania, asociados a un
coadyuvante. La invención concierne igualmente a la utilización de
dichos péptidos y de dicho coadyuvante como reactivos de diagnóstico
in vitro e in vivo, y como reactivos que inducen una
estimulación de los linfocitos T de tipo Th1 que asegura una
inhibición del desarrollo de los linfocitos de tipo Th2,
especialmente para la prevención y el tratamiento de las afecciones
relacionadas con un estado de hipersensibilidad inmediata, por lo
tanto, un estado inmunitario de tipo Th2.
Los dos péptidos A16E y A16G presentan las
siguientes secuencias de aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
- A16E: (16 aminoácidos):
- A-A-R-S-A-R-S-R-E-G-Y-S-L-T-D-E
\vskip1.000000\baselineskip
- A16G: (16 aminoácidos):
- A-A-S-S-T-P-S-P-G-S-G-C-E-V-D-G
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto peptídico A16E, L puede
sustituirse indiferentemente por I, y S por C. En el compuesto
peptídico A16G, C puede sustituirse indiferentemente por S, y S por
C.
La mezcla según la invención puede incluirse
igualmente en cualquier polipéptido.
Los péptidos obtenidos sintéticamente se
construyen en octopus o se hacen inmunógenos mediante uniones
a portadores (grandes moléculas de tipo KLH), y son administrados a
los mamíferos en presencia de un coadyuvante, preferiblemente el
dipéptido de muramilo (MDP): esta mezcla constituye el complejo
peptídico vacunal terapéutico.
Preferentemente, la proporción
proteína/coadyuvante está comprendida entre 1/0,1 y 116.
En el caso de una infección por leishmanias, los
estudios realizados en el perro han permitido determinar la dosis
vacunal óptima de 100 \mug de dipéptido de muramilo por 50 \mug
de proteínas inyectadas. Se observa, no obstante, un inicio de la
respuesta desde los 30 \mug de proteínas inyectadas.
El mecanismo de acción específico del complejo
peptídico obtenido según la invención es verificado con la ayuda de
procedimientos clásicos que permiten la dosificación de los
péptidos, su identificación y con la ayuda de procedimientos más
específicos que demuestran que el innovador complejo peptídico actúa
bien por inmunoestimulación del sistema linfocitario de tipo Th1, o
bien mediante la inmunomodulación de un tipo Th2 hacia un tipo
Th1.
Para cada mamífero estudiado (el perro, por
ejemplo) se realiza un análisis serológico con los péptidos A16E
y/o A16G.
Se realiza un examen parasitológico a partir de
cada muestra tomada directamente del candidato estudiado, un perro,
por ejemplo.
Se realiza un frotis sobre lámina a partir de la
punción de médula ósea. Este frotis, una vez fijado con metanol, se
tiñe con May Grümwald Giemsa y se observa al microscopio de
inmersión (x 1.000).
Las muestras de médula ósea se cultivan en medio
de cultivo bifásico NNN (Novy y Mac Neal, 1904, 4. Infec. Dis., 1:
1-30) del cual constituye la fase líquida RPMI 1640
con un 20% de suero bovino fetal descomplementado añadido. Cada
cuatro a seis días se realizan transplantes a ciegas. Los cultivos
se observan regularmente bajo el microscopio fotónico (x 400)
durante 20 min.
Las parasitemias se cuantifican como sigue:
- +/-:
- formas alargadas refringentes inmóviles
- +:
- de 1 a 5 formas promastigotas móviles/campo
- ++:
- > 5 formas promastigotas móviles/campo
- +++:
- cultivo a confluencia
\vskip1.000000\baselineskip
Puesta en evidencia de la implicación de una
inmunidad celular de tipo Th1:
- \quad
- las formas promastigotas de las leishmanias se cultivan en medios de cultivo estándar. Los parásitos se recogen al final de la fase exponencial (6-7 días). El remanente parasitario se lava tres veces mediante centrifugación (2500 g, 15 min, 4ºC) en tampón de PBS.
- \quad
- Tras haber verificado la viabilidad de los parásitos con la ayuda de un colorante vital (azul de trypan), se inactiva una suspensión que contiene 2 x 10^{8} parásitos por ml con tampón de PBS que contiene un 0,01% de tiomersal (Pinelli y col., 1994, Infect. Immun. 62: 229-235). Esto constituye las leishmaninas para la prueba de intradermorreacción (IDR).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se realiza el estudio de la
respuesta inmunitaria de tipo Th1 sobre perros.
Los perros se colocan en decúbito lateral y se
realiza una rasuración delicada y no irritante sobre la zona
torácica de alrededor de 5 cm por 10 cm por detrás del codo. Se
delimitan cuatro círculos de 10 mm de diámetro con la ayuda de un
fieltro.
En el centro de los círculos se inyectan 0,1 ml
de de disolución mediante una inyección intradérmica. Dos círculos
reciben la disolución de leishmaninas y los otros dos círculos
reciben la disolución salina de tiomersal como controles negativos.
La lectura de la intradermorreacción (IDR) se realiza 48 horas más
tarde mediante una regleta alergológica.
La prueba se considera positiva si la media
observada de dos diámetros de endurecimiento es igual o superior a
5 mm. La observación de un eritema sin endurecimiento se considerará
como una prueba negativa (Pinelli y col., 1994, Infect. Immun., 62:
229-335; Marty y col., 1994, trans. Roy. Soc. Trop.
Med. Hyg., 88, 658-659).
Las IDR pueden realizarse igualmente con una
disolución de péptidos A16E y A16G o de sus derivados y de MDP, por
ejemplo, en unas proporciones de 10 \mug de péptidos por 20 \mug
de MDP.
La presente invención concierne por tanto
igualmente a un producto de diagnóstico in vivo que pone en
evidencia a un estado de hipersensibilidad retardada inmunitaria de
tipo Th1 mediante la utilización de péptidos A16E y A16G y sus
derivados en intradermorreacción en mamíferos.
Igualmente se puede proceder a administrar
monóxido de nitrógeno (NO) para conocer la actividad destructiva de
los monocitos de las Leishmanias. La síntesis de NO por parte de los
monocitos es, en efecto, un signo de destrucción de las leishmanias
por los monocitos que hayan sido activados por las citocinas de tipo
interferón \gamma (IFN\gamma).
El NO posee una elevada reactividad química. En
presencia de agua y de oxígeno, esta molécula se oxida rápidamente
de forma estequiométrica formando así nitritos (NO_{2}-) según la
reacción: 4 NO^{0} + O_{2} + 2 H_{2}O - - - 4
NO_{2}^{-} + 4 H^{+}.
Los nitritos se acumulan en el medio y son
fácilmente detectables químicamente mediante el método de
Griess.
A 50 \mul de sobrenadante de cultivos de
monocitos que se van a ensayar se añaden 60 \mul de Griess B
(N-(1-naftil)etilenodiamina al 0,3%). La
reacción colorimétrica se desarrolla al abrigo de la luz durante 2
minutos. Las densidades ópticas obtenidas a 540 nm se corrigen
sustrayendo las DO obtenidas de los pocillos que contienen sólo
medio de cultivo.
Los valores obtenidos se trasladan a una curva
estándar (DO = f(NO_{2}^{-}) realizada a partir de
concentraciones conocidas de NO_{2}^{-}.
Para esta prueba, los monocitos y los linfocitos
se aíslan a partir de sangre venosa de los perros. Los monocitos se
cultivan durante 3 días a razón de 10^{5} células por pocillo en
las cámaras de cultivo (Labtek) en un medio RPMI 1640 completo (que
contiene 25 mM de HEPES; 2 mM de L-glutamina, 100 U
de penicilina por ml), a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene
un 5% de CO_{2}. Después de 3 días de cultivo, los macrófagos se
lavan con medio RPMI completo, y se añade medio fresco. Las células
se incuban solas, en presencia de 5 \mug de péptidos, o en
presencia de linfocitos autólogos.
Cuando son utilizados, los linfocitos cultivados
por separado se lavan, se cuentan y se añaden a los macrófagos en
la proporción de 2 linfocitos por macrófago.
Igualmente se realiza una prueba de
proliferación linfocitaria.
Las células mononucleares de la sangre
periférica (PBMC) de los perros se separan bajo un gradiente de
Ficoll (densidad 1,078) mediante centrifugación a 800 g durante 20
min a temperatura ambiente. Estas células se cultivan en placas de
96 pocillos a una concentración de 2 x 10^{5} células por pocillo
en presencia de 2 \mug por ml de concanavalina A (Sigma), de 5
\mug por ml de ESP (excreción - secreción promastigotes) o de 20
ml de sobrenadantes de cultivo recogidos en fase estacionaria del
crecimiento de los promastigotes (SP) por pocillo, y en ausencia de
cualquier aditivo, en un volumen de 200 ml de medio RPMI 1640 que
contiene un 5% de suero bovino fetal descomplementado, 2 mM de
L-glutamina, 100 U de penicilina por ml, 100 mg de
estreptomicina por ml. Las concentraciones óptimas de antígenos y
de mitógenos han sido determinadas en experimentos previos. Las
PBMC se incuban durante 72 horas en una atmósfera húmeda a 37ºC en
presencia de un 5% de CO_{2}, y después durante 20 horas con 0,5
\muCi de ^{3}H-timidina. Las células se recogen
sobre filtro y se determina la incorporación de la radiactividad
mediante recuento en líquido de centelleo (contador \beta). Todas
las pruebas se realizan por triplicado.
También se utiliza un procedimiento
inmunohistoquímico más rápido y más sensible que utiliza la BrdU
(5-bromo-2'-desoxiuridina),
un análogo estructural de la timidina, para medir la proliferación
celular (BrdU, kit III de detección de la proliferación celular,
Boehringer Mannheim, Alemania). En nuestros experimentos, la BrdU se
añade durante 18 horas después de 72 horas de incubación. Las
células que han incorporado la BrdU en su ADN son fácilmente
detectables en presencia de un anticuerpo monoclonal dirigido contra
la BrdU.
Las respuestas proliferativas se expresan en
índices de estimulación, que representan la proporción de la media
de proliferación tras la estimulación con respecto a la media de
proliferación en ausencia de antígeno.
También se ha estimado la proliferación
linfocitaria mediante lecturas visuales en el microscopio
fotónico
(-: negativo; +/-: ligera proliferación; +: pequeña proliferación en menos de 5 puntos por campo microscópico; ++: proliferación media en más de 5 puntos; +++: fuerte proliferación).
(-: negativo; +/-: ligera proliferación; +: pequeña proliferación en menos de 5 puntos por campo microscópico; ++: proliferación media en más de 5 puntos; +++: fuerte proliferación).
Paralelamente al estudio de activación
específica de los linfocitos T de tipo Th1 mediante
intradermorreacción, administración de NO (el NO es sintetizado por
los monocitos activados por las citocinas de las células T de tipo
Th1) y proliferación linfocitaria, se efectúa un seguimiento
serológico mediante inmunofluorescencia clásica utilizando láminas
recubiertas por los promastigotes (método de referencia sérologico
para la leishmaniosis canina).
Para el desarrollo de los estudios han sido
útiles otras técnicas particulares.
\vskip1.000000\baselineskip
La prueba infecciosa consiste en inyectar por
vía intravenosa 10^{6} promastigotes en fase metacíclica tratados
con complemento de perro sano y 5 x 10^{6} macrófagos peritoneales
de perro sano infectados in vitro por amastigotes.
Los promastigotes y los macrófagos infectados se
diluyen en suero fisiológico estéril hasta un volumen final de 1,5
ml. Esta mezcla se realiza justo antes de la inyección.
Detección de las inmunoglobulinas de isotipo
IgG2 de perro, específicas de los péptidos A16E y A16G:
Esta detección se realiza mediante el método
ELISA según la técnica de microtitulación de Kweider y col. (J.
Immunol, 1987, 138, 299) utilizando un conjugado
anti-IgG2. Para este método, los péptidos son
biotinilados antes del recubrimiento en microplaca. Esta unión a
moléculas grandes del tipo de la biotina tiene especialmente como
efecto hacer a los péptidos A16E o A16G o a sus derivados más
antigénicos.
Los péptidos también pueden unirse al
glutaraldehído o asociarse a esqueletos de polilisina (presentación
de tipo OCTOPUS, por ejemplo).
El carácter innovador del complejo peptídico
según la invención no reside únicamente en la inducción de una
respuesta celular específica de tipo Th1, sino también en la
producción de bajas cantidades de inmunoglobulina de isotipo IgG
particulares, tales como la IgG2 en perros. Estas IgG particulares
son detectables mediante diversos procedimientos in vitro,
por ejemplo: ELISA, INMUNOTRANSFERENCIA DOT, INMUNOTRANSFERENCIA
WESTERN, INMUNOCROMATOGRAFÍA, LÁTEX y cualquier otro procedimiento
in vitro en el que intervenga un sistema de conjugado u
otros sistemas de visualización de la reacción Ag - Ac. Puede
utilizarse, por ejemplo, un sistema ELISA sobre un soporte
plástico, y un sistema de INMUNOTRANSFERENCIA WESTERN sobre
membranas de nitrocelulosa u otros polímeros en los que intervenga
un conjugado enzimático. Igualmente pueden utilizarse soportes de
látex. Los péptidos A16E, A16G y sus derivados pueden conjugarse
igualmente, por ejemplo, con radioisótopos, con moléculas
fluorescentes, con moléculas luminiscentes o con partículas de
color.
En efecto, ciertos trabajos preliminares en el
hombre (KAWANO, P. y col., Parasite Immunol, 1995, 17,
451-458) y en el perro (NIETO C. G. y col., Vet
Immunol and Immunopathology, 199, 67, 117-130)
demuestran que los isotipos de IgG serían marcadores de la
dicotomía inmunitaria Th1/Th2. De forma más precisa, un perro
afectado por leishmaniosis con signos clínicos evidentes presenta
una elevada tasa de anticuerpos, principalmente del isotipo IgG1,
mientras que un perro asintomático presenta anticuerpos específicos
del isotipo IgG2. Los perros que hayan recibido nuestro complejo
peptídico presentan unas bajas tasas de lgG2 específicas de los
péptidos A16E y/o A16G, lo que es coherente con la expansión
preferente de los linfocitos T de tipo Th1.
La detección de la presencia de isotipos de IgG
particulares específicos de los péptidos A16E y A16G permite
particularmente:
- -
- evidenciar una respuesta humoral dependiente de los linfocitos Th1 y, por tanto, evidenciar un estado inmunitario de tipo Th1
- -
- evidenciar un estado de hipersensibilidad retardada,
- -
- seguir la respuesta inmune en los mamíferos vacunados o tratados,
- -
- seguir la eficacia de un tratamiento quimioterapéutico e/o inmunoterapéutico.
La mezcla que comprende los péptidos A16E y A16G
y el coadyuvante, según la invención, puede administrarse de
diversas formas. No obstante, se administra de forma preferente
mediante cuatro vías:
- -
- mediante inyección subcutánea
- -
- mediante inyección intradérmica
- -
- mediante inyección intramuscular
- -
- por vía oral
Pueden emplearse otras vías de administración,
tal como la vía parenteral o la intravenosa.
De forma general, una vacuna se presenta en
forma de un inyectable formado por una fracción liofilizada que se
reconstituye en una fracción líquida o diluyente. Las dosis
utilizadas para la prevención y la inmunoterapia son diferentes
según la vía de inyección:
- -
- por vía subcutánea e intramuscular:
- -
- inyección de una dosis (50 \mug de péptidos y 100 \mug de coadyuvante) en perros de cualquier raza y sexo para un efecto preventivo
- -
- inyección de media dosis (25 \mug de péptidos y 50 \mug de coadyuvante) para la inmunoterapia de perros con leishmaniosis.
- -
- por vía intradérmica:
- -
- inyección de media dosis en perros con leishmaniosis para un efecto preventivo
- -
- inyección de un cuarto de dosis en los perros con leishmaniosis para un efecto terapéutico.
Los procedimientos de inyección se retoman en
los ejemplos de inmunoterapia y de vacunación.
Según especialistas como PINELLI (PINELLI, E. y
col., Infect Immun, 1994, 62: 229-235) los perros
con leishmaniosis correspondiente a la activación del sistema
linfocitario de tipo Th2 presentan una respuesta elevada en
anticuerpos.
Esta producción incrementada en anticuerpos se
corresponde con una hiperproteinemia e induce la aparición de
inmunocomplejos que implican una afección renal (aumento de la
creatinina y de la urea sanguíneas).
Por tanto, hemos intentado modular hacia un
estado Th1 administrando a perros indudablemente afectados de
leishmaniosis, por vía intradérmica, dosis de los complejos
peptídicos. Antes y después del tratamiento se realiza un
seguimiento del estado inmunitario, así como una observación
clínica.
Una perra de raza Epagneul bretón de 4 años,
perteneciente al Sr. P., presenta numerosas lesiones cutáneas
acompañadas de un estado de fatiga general y un aspecto delgado,
evocando en conjunto una leishmaniosis canina. El veterinario, el
Dr. LM, diagnostica una leishmaniosis. Este diagnóstico es
confirmado mediante la observación directa al microscopio de
leishmanias a partir de un calco cutáneo y un análisis serológico
que, mediante inmunofluorescencia, da un título positivo para
leishmaniosis a 1/3200.
El análisis del estado inmunitario antes de
cualquier infección permite afirmar que el perro está efectivamente
en un estado inmunitario de tipo Th2, con un título en anticuerpos
elevado, así como pruebas de IDR y aplicaciones de NO negativas.
Nosotros instauramos una inmunoterapia que consiste en efectuar, por
vía intradérmica, dos inyecciones de 25 \mug de péptidos (½ A16E,
½ A16G) y 100 \mug del coadyuvante dipéptido de muramilo,
separando entre sí cada inyección 3 semanas.
Una semana después de la segunda inyección, la
perra MANON recobra el apetito y una cierta vitalidad. El Dr. LM
comienza a observar una ligera mejora cutánea.
Un mes después de la última infección, MANON ha
recobrado un aspecto clínico normal, especialmente con un aumento
de peso de 1 kg y una desaparición del 80% de todas las lesiones
cutáneas. El análisis del estado inmunitario permite confirmar un
bajo título en anticuerpos anti-leishmania, que
desciende hasta 1/400 mediante inmunofluorescencia. Paralelamente,
se positivan la IDR (IDR realizada con leishmaninas e igualmente con
los péptidos A16E y A16G), la administración de NO y la
proliferación linfoblástica. Además, después del tratamiento, la
perra MANON presenta IgG2 específicas de los 2 péptidos, IgG2
determinadas mediante los métodos ELISA e inmunotransferencia
Western. Estas IgG2 específicas estaban ausentes antes de cualquier
tratamiento. Una búsqueda de los parásitos mediante el cultivo en
medio NNN resulta negativa. Ocho meses después del tratamiento, la
perrita MANON ya no presenta ninguna modificación. Los análisis
biológicos permiten afirmar que MANON está todavía en un estado
inmunitario Th1.
Un perro de raza Griffon, PEPPONE, de 5 años,
perteneciente al Sr. B., presenta los signos clínicos específicos
de la leishmaniosis. Según el Dr. GH, presencia de numerosas escamas
brillantes, alopecia periocular derecha, lesiones ulcerosas en los
dos codos anteriores y un marcado estado de fatiga. Los análisis
biológicos confirman el diagnóstico clínico, especialmente con una
serología de leishmaniosis positiva a 1/400 por inmunofluorescencia.
Se instaura una inmunoterapia consistente en realizar, por vía
intradérmica, 3 inyecciones de 25 \mug del compuesto vacunal
peptídico (½ A16E, ½ A16G) y 100 \mug del coadyuvante dipéptido de
muramilo, separando entre sí cada inyección 10 días. El análisis
del estado inmunitario antes de cualquier inyección demuestra que
el perro PEPPONE desarrolla un sistema inmunitario de tipo Th2 con
una parasitemia fuertemente positiva a partir de la médula
ósea.
Un mes después de la última infección, los
signos clínicos de leishmaniosis de PEPPONE retroceden,
particularmente con una cicatrización de las lesiones ulcerosas,
una importante desaparición de las escamas, así como una alopecia
periocular casi inexistente. La serología presenta todavía un título
en inmunofluorescencia igual a 1/400. Por el contrario, el análisis
de la respuesta celular permite afirmar que PEPPONE presenta un
estado Th1 activo con una IDR (IDR realizada con leishmaninas e
igualmente con los péptidos A16E y A16G), una administración de NO
y una proliferación linfoblástica positivas.
Paralelamente, se negativa la parasitemia
(cultivo de médula ósea en medio NNN).
A nivel humoral, el perro PEPPONE presenta IgG2
específicas de los péptidos A16E y A16G tras el tratamiento, IgG2
determinadas mediante ELISA e inmunotransferencia Western.
La presente invención consiste por tanto en una
mezcla terapéutica que induce el paso de un estado inmunitario de
tipo Th2, con una importante producción de anticuerpos que exacerba
las manifestaciones clínicas, hacia un estado inmunitario de tipo
Th1, que implica la curación.
La mezcla formada por los dos péptidos A16E y
A16G y el coadyuvante dipéptido de muramilo constituye un complejo
terapéutico.
Con el fin de evaluar la eficacia de la mezcla
vacunal según la invención, se prueba el compuesto vacunal sobre 5
perros completamente sanos. Estos 5 perros presentan una serología
negativa para leishmaniosis, una parasitemia negativa, así como
unas pruebas de respuesta celular específica ante leishmania
completamente negativas. Además, ninguno de los 5 presenta IgG2
específicos de uno o de los dos péptidos A16E y/o A16G.
Estos cinco perros viven en un ambiente exento
de flebotomos. Definiremos 3 grupos de perros:
- 1-
- grupo de control (placebo)
- -
- control negativo: perra LILI de raza Pointer, sexo hembra, edad: 3 años
- -
- control sólo con coadyuvante: perra MIMI de raza Epagneul Bretón, sexo hembra, edad: 6 años
- 2-
- grupo de perros vacunados con los péptidos individuales (50 \mug) y coadyuvante dipéptido de muramilo (100 \mug).
- -
- perra MAMA de raza Braco de Weymar, sexo hembra, edad: 2 años y medio => péptido A16E
- -
- perro NUNU de raza Pointer, sexo macho, edad: 2 años y medio => péptido A16G
- 3-
- grupo de perros vacunados con los péptidos A16E y A16G (25 \mug de cada péptido) y coadyuvante dipéptido de muramilo (100 \mug).
- -
- perro LEON de raza Español Bretón, sexo macho, edad: 4 años.
El esquema de inyección vacunal es el
siguiente:
Se efectúa un seguimiento clínico de los 5
perros cada dos semanas. Los análisis biológicos se esquematizan de
la siguiente forma:
Los análisis biológicos consistan en:
- -
- análisis bioquímicos: urea, creatinas, transaminasas
- -
- análisis hematológicos: recuento, fórmula
- -
- serología de leishmaniosis: inmunofluorescencia cuantitativa anti-leishmania, determinación mediante ELISA de las IgG2 específicas de los péptidos A16E y/o A16G
- -
- pruebas de respuesta celular: IDR (intradermorreacción) realizada con leishmaninas e igualmente con los péptidos A16E y A16G, administración de NO y proliferación linfoblástica.
A estos análisis hay que añadir la búsqueda de
las leishmanias mediante la observación directa al microscopio, y
el cultivo en medio NNN a partir de médula ósea tras la prueba
infecciosa.
Ninguna manifestación clínica importante aparece
a lo largo de todo este estudio. Hay que mencionar un leve
adelgazamiento y la aparición de algunas escamas en la perrita LILI,
4 meses después de la prueba infecciosa.
- 1-
- los parámetros bioquímicos y hematológicos permanecen normales a lo largo de todo este estudio.
- 2-
- serología de leishmaniosis y parasitemia:
Antes de cualquier inyección, los 5 perros
presentan unas serologías y unas parasitemias negativas. La tabla,
a continuación, muestra las respuestas serológicas obtenidas a
partir de nuestros experimentos y el seguimiento de la parasitemia
(análisis efectuados 2 meses y 12 meses después de la prueba
infecciosa).
Sólo los perros de inmunizados presentan
anticuerpos específicos del isotipo IgG2 (ELISA para los péptidos
correspondientes) así como unas parasitemias negativas. Hay que
mencionar una ligera aparición de anticuerpos totales (1/200 en IF)
en todos los perros después de la prueba infecciosa.
Sólo los perros de control (LILI y MIMI)
presentan unas parasitemias positivas, así como una ausencia de
anticuerpos específicos IgG2 anti-péptidos.
Antes de cualquier infección, los 5 perros
presentan una respuesta de mediación celular ante Leishmania
infantum completamente negativa. Según la siguiente tabla, sólo
los perros inmunizados presentan pruebas de proliferación
linfoblástica, unas IDR positivas relacionadas con la producción de
NO por parte de los monocitos.
La siguiente tabla muestra las respuestas
obtenidas de tipo celular (análisis realizados 2 meses después de
la prueba infecciosa).
A partir de este análisis, los compuestos
peptídicos con el coadyuvante inducen una inmunidad de mediación
celular de tipo Th1 protectora, a la que hay que añadir una
inducción de anticuerpos de isotipo IgG2. La mezcla de los dos
péptidos a una concentración igual da una respuesta celular más
acentuada (índice de NO sintetizado por los monocitos activados
elevado).
La mezcla compuesta por los dos péptidos A16E y
A16G y el coadyuvante en dipéptido de muramilo constituye un
complejo vacunal.
<110> ORIDAN INC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Complejo peptídico vacunal
terapéutico destinado a la prevención y al tratamiento de afecciones
en los mamíferos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> B118 12EUR 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP02785499.1
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2002-09-13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/FR0203134
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2002-09-13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 156
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> S puede ser reemplazado por C y L
por I
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<223> S puede ser reemplazado por C y L
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C y L
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<212> PRT
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C y L
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<223> S puede ser reemplazado por C y L
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C y L
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\newpage
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C y L
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C y L
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C y L
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por C
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\sa{Ser Ser Thr Pro Ser Pro Gly Ser Gly Cys Glu
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<223> C puede ser reemplazado por S y S
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<223> C puede ser reemplazado por S y S
por C
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\sa{Ser Ser Thr Pro Ser Pro Gly Ser Gly Cys Glu
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<223> C puede ser reemplazado por S y S
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<223> C puede ser reemplazado por S y S
por C
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<221> MISC_FEATURE
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<223> C puede ser reemplazado por S y S
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\sa{Ser Thr Pro Ser Pro Gly Ser Gly Cys Glu Val
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C puede ser reemplazado por S y S
por C
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\sa{Thr Pro Ser Pro Gly Ser Gly Cys Glu Val Asp
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C puede ser reemplazado por S y S
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<221> MISC_FEATURE
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<223> C puede ser reemplazado por S y S
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<223> C puede ser reemplazado por S y S
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Val}
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<223> C puede ser reemplazado por S y S
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C puede ser reemplazado por S y S
por C
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<400> 127
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\sa{Ser Thr Pro Ser Pro Gly Ser}
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
por S
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
por S
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
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\newpage
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<400> 139
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
por S
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<211> 6
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
por S
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<400> 141
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
por S
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\sa{Gly Ser Gly Cys Glu Val}
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<212> PRT
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<213> Leishmania sp.
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C y C
por S
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<400> 143
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\sa{Ser Gly Cys Glu Val Asp}
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Leishmania sp.
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<221> MISC_FEATURE
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<223> C puede ser reemplazado por S
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\sa{Gly Cys Glu Val Asp Gly}
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Leishmania sp.
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 145
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\sa{Ala Ala Ser Ser Thr}
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<212> PRT
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<213> Leishmania sp.
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<213> Leishmania sp.
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<221> MISC_FEATURE
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<213> Leishmania sp.
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<223> S puede ser reemplazado por C
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C
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\sa{Pro Ser Pro Gly Ser}
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<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C
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<400> 151
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\sa{Ser Pro Gly Ser Gly}
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<210> 152
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C, y C
por S
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 152
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Gly Ser Gly Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 153
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Leishmania sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C, y C
por S
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 153
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ser Gly Cys Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 154
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Leishmania sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> S puede ser reemplazado por C, y C
por S
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 154
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gly Cys Glu Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 155
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leishmania sp.
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C puede ser reemplazado por S
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 155
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Cys Glu Val Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 156
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leishmania sp.
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C puede ser reemplazado por S
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 156
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Glu Val Asp Gly}
Claims (15)
1. Mezcla vacunal terapéutica destinada a la
prevención o al tratamiento de afecciones en mamíferos, y en
particular en el hombre, los cánidos, los félidos y los équidos,
cuya inmunidad protectora depende de la estimulación de los
linfocitos T de tipo Th1, y particularmente de un estado de
hipersensibilidad retardada, caracterizada porque
contiene:
- -
- un péptido con la siguiente secuencia de aminoácidos (A16E - ID. SEC. Nº 1):
A-A-R-S-A-R-S-R-E-G-Y-S-L-T-D-E
- secuencia en la que L puede ser sustituido por I, y S por C
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- y un péptido con la siguiente secuencia de aminoácidos (A16G - ID. SEC. Nº 79):
A-A-S-S-T-P-S-P-G-S-G-C-E-V-D-G
- secuencia en la que C puede ser sustituido por S, y S por C
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- y un coadyuvante que induce preferiblemente una respuesta de mediación celular.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Mezcla vacunal terapéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque las secuencias A16E y
A16G están asociadas preferiblemente a la misma concentración.
3. Mezcla vacunal terapéutica según la
reivindicación 1 ó 2 caracterizada porque el coadyuvante es
dipéptido de muramilo.
4. Mezcla vacunal terapéutica según la
reivindicación 3 caracterizada porque el dipéptido de
muramilo está asociado a los péptidos A16E o A16G en una proporción
en peso de péptido con respecto al coadyuvante desde 1/0,1 hasta
1/6.
5. Mezcla vacunal terapéutica según la
reivindicación 3 ó 4 caracterizada porque el dipéptido de
muramilo está asociado a los péptidos A16E o A16G en una proporción
de 50 \mug de proteínas por 100 \mug de dipéptido de
muramilo.
6. Mezcla vacunal terapéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada
porque los péptidos A16E o A16G se construyen en octopus a o
se unen a grandes moléculas del tipo de KLH o lípidos, o se
incluyen en liposomas para hacerlos inmunógenos.
7. Mezcla vacunal terapéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, preparada de tal forma que
pueda ser administrada por diferentes vías: cutánea, intradérmica,
intramuscular, intravenosa, parenteral y oral.
8. Utilización de la mezcla vacunal según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un
medicamento o de una vacuna o de un reactivo de diagnóstico in
vivo o in vitro para la inducción o el diagnóstico en un
mamífero de una activación de la inmunidad de mediación celular
dependiente de los linfocitos T de tipo Th1.
9. Utilización de la mezcla vacunal según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un
medicamento o de una vacuna o de un reactivo de diagnóstico in
vivo o in vitro para la inducción o el diagnóstico en un
mamífero del paso de un estado inmunitario de tipo Th2 hacía un
estado inmunitario de tipo Th1.
10. Utilización de la mezcla vacunal según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un
medicamento o de una vacuna o de un reactivo de diagnóstico in
vivo o in vitro para la inducción o el diagnóstico en un
mamífero de isotipos de anticuerpos específicos, tal como las IgG2
en el perro, de la inmunidad de mediación celular dependiente de
los linfocitos T de tipo Th1.
11. Kit de diagnóstico in vitro que
comprende la mezcla vacunal según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque los péptidos
A16E y A16G se unen a moléculas grandes del tipo de la biotina o la
polilisina para hacerlos más antigénicos.
12. Kit de diagnóstico in vitro que
comprende la mezcla vacunal según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque los péptidos
A16E y A16G están unidos mediante glutaraldehído.
13. Kit de diagnóstico in vitro según la
reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque los péptidos
A16E y A16G están unidos a un soporte sólido.
14. Kit de diagnóstico in vitro según la
reivindicación 13, caracterizado porque los péptidos A16E y
A16G están unidos a membranas de nitrocelulosa o a otros polímeros,
soportes de látex y diversos materiales plásticos (polímero).
15. Kit de diagnóstico in vitro según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 caracterizado
porque los péptidos A16E y A16G están conjugados con radioisótopos,
con moléculas fluorescentes, con moléculas luminiscentes, con
enzimas o con partículas de color.
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