ES2297032T3 - Forma de dosificacion oral de parecoxib. - Google Patents

Abstract

El uso de parecoxib como su ácido libre o su sal hidrosoluble farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una composición para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto, en el que la composición está sustancialmente exenta de agua, se administra por vía oral, y tiene medios para inhibir la degradación del parecoxib al valdecoxib seleccionados de: - un recipiente o envase sellado y sustancialmente impermeable al agua; - un revestimiento sustancialmente impermeable al agua; - una formulación de la composición que no tiene sustancialmente ninguna cantidad de cualquier excipiente que tienda a estimular dicha conversión cuando está en contacto íntimo con el parecoxib o su sal hidrosoluble; - una formulación de la composición que tiene una capa de barrera entre el parecoxib o su sal hidrosoluble y un excipiente que tiende a estimular dicha conversión; y en el que el tratamiento consiste en disolver al menos una unidad de dosificación de la composición en unvehículo acuoso farmacéuticamente aceptable para formar una disolución que se administra por vía oral al sujeto antes de que se produzca una precipitación sustancial de materia insoluble en la disolución.

Description

Forma de dosificación oral de parecoxib.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a procedimientos terapéuticos para el uso de profármacos de fármacos de sulfonamida, incluyendo parecoxib, un profármaco para el fármaco valdecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) selectivo. Más en concreto, la invención se refiere a formas de dosificación de administración oral de estos profármacos para procedimientos terapéuticos de uso.

Antecedentes de la invención

Se cree que la inhibición de enzimas de ciclooxigenasa (COX) es al menos el mecanismo principal mediante el cual los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) ejercen sus característicos efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos, a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Los NSAID convencionales, tales como cetorolaco, diclofenaco, naproxeno y sus sales inhiben las isoformas de la ciclooxigenasa COX-1 constitutivamente expresada y COX-2 asociada con la inflamación o inducible a dosis terapéuticas. La inhibición de COX-1, que produce prostaglandinas que son necesarias para la función celular normal, parece explicar ciertos efectos secundarios adversos que se han asociado con el uso de NSAID convencionales. Por contraste, la inhibición selectiva de COX-2 sin inhibición sustancial de COX-1 conduce a un efecto antiinflamatorio, antipirético, analgésico y a otros efectos terapéuticos útiles, mientras que se minimiza o elimina estos efectos secundarios adversos. Los fármacos inhibidores de
COX-2 selectivos, tales como celecoxib y rofecoxib, disponibles en el mercado por primera vez en 1999, han representado, por tanto, un avance principal en la técnica. Estos fármacos se formulan en una diversidad de formas de dosificación de administración oral.

El parecoxib, descrito en la patente de EEUU nº 5.932.598 de Talley et al., pertenece a una clase de profármacos hidrosolubles N-sustituidos de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos que tienen un resto sulfonamida. El parecoxib se convierte en el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo sustancialmente hidroinsoluble valdecoxib después de su administración a un sujeto. El parecoxib también se convierte en valdecoxib tras su exposición a agua, por ejemplo tras su disolución en agua.

El parecoxib, que tiene la fórmula estructural (I) a continuación, presenta una débil actividad inhibidora in vitro contra COX-1 y COX-2, mientras que el valdecoxib (II) tiene una fuerte actividad inhibidora contra COX-2, pero es un inhibidor débil de COX-1.

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La patente de EEUU nº 5.932.598, citada anteriormente, también describe profármacos comparables N-sustituidos de otros inhibidores de COX-2 selectivos que tienen un resto sulfonamida. Por ejemplo, el compuesto N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamida (III) y su sal sódica también se contemplan en este documento como útiles como profármacos del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo celecoxib (IV).

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Debido a la alta hidrosolubilidad del parecoxib, en particular de las sales de parecoxib, tal como la sal sódica, en comparación con la mayoría de los fármacos inhibidores de COX-2 selectivos, tales como celecoxib y valdecoxib, el profármaco parecoxib se ha propuesto para un uso parenteral. Véase Talley et al. (2000), J. Med. Chem.,43,
1661-1663.

La patente de EEUU nº 5.932.598, citada anteriormente, indica que un procedimiento preferido para tratar la inflamación es la administración de los compuestos hidrosolubles descritos en este documento mediante inyección. Sin embargo, la patente citada anteriormente también indica que los compuestos descritos en ella, o una composición que comprende dicho compuesto, pueden administrarse por vía oral, y que para la administración oral, la composición puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, una cápsula dura o blanda, una pastilla, un polvo dispensable, una suspensión o un líquido.

La tendencia del parecoxib a convertirse con rapidez en valdecoxib insoluble tras su exposición al agua ha limitado, hasta la fecha, cualquier interés en la administración oral de parecoxib, o al desarrollo de una forma de dosificación oral práctica de parecoxib.

La figura 1 muestra los resultados de un estudio farmacocinético en el que se determinó la concentración plasmática sanguínea de valdecoxib en 11 sujetos adultos sanos que recibieron una única dosis intravenosa (IV) de 20 mg de parecoxib, en forma de parecoxib sodio, en una inyección en embolada de 1 ml, o una única dosis administrada por vía oral de 20 mg de valdecoxib en forma de un comprimido de liberación inmediata, con 240 ml de agua. Los sujetos se bebieron 180 ml de agua una, dos y tres horas después de la dosis. Se determinó la concentración plasmática sanguínea de valdecoxib utilizando un procedimiento de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) validada. Resulta evidente, a partir de la figura 1, que la administración IV de parecoxib da como resultado que se alcanza una concentración plasmática sanguínea máxima de valdecoxib mucho antes (aproximadamente 1 hora después de la administración) que cuando el mismo valdecoxib se administra por vía oral (aproximadamente 3 horas después de la administración). El establecimiento mucho más rápido de una concentración terapéuticamente eficaz de valdecoxib en la corriente sanguínea que se produce como resultado de la administración IV de parecoxib es importante, porque puede conducir a una aparición significativamente más rápida de un efecto terapéutico. La aparición rápida es una característica muy deseable de muchas terapias para trastornos mediados por COX-2, en particular por los que vienen acompañados por dolor agudo.

La administración IV, para muchas clases de personas que padecen o están en riesgo de padecer estos trastornos, es inconveniente y desagradable, en especial cuando se desea una autoadministración. La administración oral, en general, es mucho más conveniente y conduce a un grado mayor de cumplimiento por parte del paciente.

Por tanto, una mejora muy deseada en la técnica del tratamiento y/o profilaxis de trastornos mediados por COX-2 es proporcionar, mediante administración oral, un tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática sanguínea máxima (T_{max}) de valdecoxib sustancialmente más corto que el que se obtiene mediante la administración oral de un comprimido de liberación inmediata de valdecoxib, y es preferiblemente comparable en la cortedad de duración con el que se obtiene mediante la administración IV de parecoxib.

Sumario de la invención

Se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto, comprendiendo el procedimiento:

el uso de parecoxib como su ácido libre o su sal hidrosoluble farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una composición para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto, en el que la composición está sustancialmente exenta de agua, se administra por vía oral, y tiene medios para inhibir la degradación del parecoxib al valdecoxib seleccionados de:

- un recipiente o envase sellado y sustancialmente impermeable al agua;

- un revestimiento sustancialmente impermeable al agua;

- una formulación de la composición que no tiene sustancialmente ninguna cantidad de cualquier excipiente que tienda a estimular dicha conversión cuando está en contacto íntimo con el parecoxib o su sal hidrosoluble;

- una formulación de la composición que tiene una capa de barrera entre el parecoxib o su sal hidrosoluble y un excipiente que tiende a estimular dicha conversión;

y en el que el tratamiento consiste en disolver al menos una unidad de dosificación de la composición en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable para formar una disolución que se administra por vía oral al sujeto antes de que se produzca una precipitación sustancial de materia insoluble en la disolución.

"Administrable por vía oral" significa en la presente que la composición (a) se proporciona como anteriormente, es decir, sustancialmente exenta de agua, o (b) tras la dispersión y/o disolución de la composición en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable resulta adecuada para la administración oral a un sujeto.

Se ha descubierto, de forma sorprendente, que mediante la administración oral a un sujeto humano de una disolución derivada de una composición de parecoxib o su sal hidrosoluble, según se define para su uso según la invención, la concentración de valdecoxib en el plasma sanguíneo del sujeto aumenta con mucha rapidez hasta un nivel terapéuticamente eficaz. Este nivel se alcanza con mucha más rapidez que en una situación comparativa en la que el mismo valdecoxib se administra por vía oral en forma de una formulación en comprimidos de liberación inmediata (Bextra® de Pharmacia Corp.). Aún más sorprendentemente, el parecoxib administrado por vía oral según el uso de la invención puede ser comparable, o sustancialmente equivalente, al parecoxib administrado IV en la farmacocinética de la concentración plasmática sanguínea de valdecoxib.

De forma similar, se ha descubierto que mediante la administración oral a un sujeto canino de una disolución derivada de una composición de un profármaco de celecoxib según la invención, la concentración de celecoxib en el plasma sanguíneo del sujeto aumenta con mucha rapidez hasta un nivel terapéuticamente eficaz. La biodisponibilidad del celecoxib procedente del profármaco es mucho mayor que en una situación comparativa, en la que el mismo celecoxib se administra por vía oral en forma de una formulación en cápsulas disponible en el mercado (Celebrex® de Pharmacia Corp.), y es similar o mayor que la obtenida mediante la administración oral de una suspensión fina de celecoxib en zumo de manzana.

Es importante que, en el uso según la invención en el que el profármaco es parecoxib o su sal hidrosoluble, la disolución en un vehículo acuoso se prepare en un periodo muy corto de tiempo antes de la administración, para minimizar la conversión de parecoxib a valdecoxib, que tiende a producirse con rapidez en un medio acuoso. Esta conversión puede observarse por la aparición de un precipitado insoluble en la disolución y, por tanto, según el uso de la invención, la disolución se administra por vía oral antes de que se produzca una precipitación sustancial de materia insoluble en la disolución.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 presenta datos de un estudio farmacocinético humano como se describió anteriormente, que muestra las concentraciones medias plasmáticas sanguíneas de valdecoxib de 0 a 24 horas después de (a) una inyección IV de 20 mg de parecoxib en una inyección en embolada de 1 ml; y (b) la administración oral de 20 mg de valdecoxib formulados como un comprimido de liberación inmediata comercial.

La figura 2 presenta datos del mismo estudio farmacocinético, que muestra además la concentración media plasmática sanguínea de valdecoxib de 0 a 24 horas después de (c) la administración oral de 20 mg de parecoxib como una disolución acuosa.

Descripción detallada de la invención

La invención se describe en la presente haciendo referencia concreta al parecoxib, más en concreto al parecoxib sodio, que es un profármaco para el fármaco de sulfonamida inhibidor de COX-2 selectivo valdecoxib.

El fármaco de sulfonamida para su uso según la invención es un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, el valdecoxib. Los profármacos de sulfonamida que tienen baja solubilidad en agua, y las sales de dichos profármacos, resultan especialmente adecuados para su uso según la invención, en especial cuando dichos profármacos o sus sales son, en sí mismos, hidrosolubles. La expresión "baja solubilidad en agua" en la presente significa que tiene una solubilidad en agua pura a 25ºC no mayor que aproximadamente 10 \mug/ml, preferiblemente no mayor que aproximadamente
1 \mug/ml.

La exposición de una composición de parecoxib a la humedad tiende a provocar una conversión significativa del parecoxib a valdecoxib. En estas circunstancias, la composición sigue siendo terapéuticamente eficaz, siendo el valdecoxib el fármaco activo para el cual el parecoxib es un profármaco, pero los beneficios según la presente invención, en particular los beneficios de lograr con rapidez una concentración plasmática sanguínea terapéutica, y la consiguiente aparición rápida del efecto terapéutico, tenderán a reducirse por dicha exposición.

Por tanto, la invención proporciona el uso de una composición farmacéutica que está sustancialmente exenta de agua, es decir, una composición seca. La expresión "sustancialmente exenta de agua" en el presente contexto significa que la cantidad de agua presente en la composición y disponible para la reacción con el parecoxib es lo suficientemente baja como para que la composición muestre una estabilidad química aceptable del parecoxib durante al menos 30 días, preferiblemente al menos aproximadamente 6 meses, lo más preferible al menos aproximadamente 2 años, cuando se conserva a temperatura ambiente (20-25ºC) en un recipiente sellado impermeable al agua. Una "estabilidad química aceptable" en la presente significa que la composición, después del periodo de tiempo definido (por ejemplo, aproximadamente 30 días, aproximadamente 6 meses o aproximadamente 2 años), aprueba un ensayo convencional de pureza química del agente terapéutico, en una realización preferida el parecoxib o su sal hidrosoluble, por ejemplo, como puede requerirse para la aprobación por una autoridad reguladora. Un ejemplo de un ensayo de este tipo es la "regla de 5% de impurezas totales, 1% de impurezas individuales", en la que una preparación de un fármaco o profármaco candidato no debe contener más de 5% de impurezas totales, y no más de 1% de cualquier impureza individual.

De forma típica, un contenido en agua suficientemente bajo en la composición para proporcionar una estabilidad química del parecoxib es menor que aproximadamente 5%, preferiblemente menor que aproximadamente 2%, y más preferiblemente menor que aproximadamente 1% en peso.

La composición para su uso según la invención comprende al menos una unidad de dosificación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de parecoxib o su sal hidrosoluble. Una "unidad de dosificación" en la presente significa una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuado para una única administración oral para proporcionar un efecto terapéutico. De forma típica, una unidad de dosificación, o una pequeña pluralidad (hasta aproximadamente 4) de unidades de dosificación, proporciona una cantidad suficiente del agente para que se produzca el efecto deseado. A este respecto, cuando las expresiones "efecto terapéutico", "terapéuticamente eficaz" y "agente terapéutico" se aplican en la presente a un profármaco, por ejemplo, parecoxib o su sal hidrosoluble, se entenderá que estos términos se emplean en el sentido amplio aplicable a un profármaco que se convierte en un compuesto terapéuticamente activo. También se entenderá en este contexto que "terapéutico" incluye profiláctico.

Una unidad de dosificacón de una composición de parecoxib para su uso según la invención contiene, de forma típica, de 1 mg a 200 mg, preferiblemente de 5 mg a 120 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, por ejemplo 20 mg, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 80 mg, de parecoxib.

El término "parecoxib" a veces se utiliza en la presente para incluir las sales de parecoxib, y a veces en un sentido más estricto para significar la forma de ácido libre del profármaco. El significado resultará evidente a partir del contexto en el que el término aparece. En las sales de garecoxib, cualquier catión farmacéuticamente aceptable que forma una sal hidrosoluble de parecoxib puede utilizarse. Las sales hidrosolubles preferidas son sales de metales alcalinos, prefiriéndose especialmente la sal sódica (parecoxib sodio).

Según el uso de la presente invención, la composición seca presenta medios para inhibir la conversión del parecoxib en valdecoxib antes de la disolución en el vehículo acuoso. Estos medios pueden actuar para inhibir la conversión en una o más de una diversidad de vías, incluyendo las indicadas inmediatamente a continuación. Todos estos medios, presentes en asociación con una composición como se proporciona en la presente, se incluyen en la presente inven-
ción.

Un ejemplo de un medio para inhibir la conversión del parecoxib en valdecoxib en una composición seca según el uso de la invención es un medio para evitar sustancialmente la exposición de la composición al agua, incluyendo la humedad atmosférica, durante la conservación y transporte. La exposición al agua puede evitarse sustancialmente, por ejemplo, encerrando la composición en un envase o recipiente sellado y sustancialmente impermeable al agua. Como alternativa o además, la composición puede revestirse con un material de revestimiento sustancialmente impermeable al agua, por ejemplo, un material de revestimiento basado en etilcelulosa. Los gránulos o partículas sólidas individuales de la composición, o esferas mayores o comprimidos enteros de la composición, también pueden revestirse. Si se utiliza, el revestimiento debe seleccionarse para que pueda degradarse con facilidad en el tracto gastrointestinal, de forma que los beneficios de la rápida absorción del fármaco o profármaco no sean cancelados por un retraso en la liberación del fármaco o profármaco desde la composición ingerida.

Otro ejemplo de un medio para inhibir la conversión del parecoxib en valdecoxib en una composición seca según el uso de la invención es formular la composición de tal forma que se evite o minimice el contacto del parecoxib con cualquier excipiente distinto al agua que, de otra forma, estimularía dicha conversión. Por ejemplo, en una realización, en la composición no hay ningún excipiente de este tipo. En otra realización, una capa de barrera está presente entre el parecoxib y cualquier excipiente de este tipo presente.

De manera ilustrativa, ciertos sacáridos, por ejemplo, manitol, que pueden ser excipientes útiles en una composición para su uso según la invención, tienden a estimular la conversión del parecoxib en valdecoxib en una composición seca, en la que dicho excipiente está en contacto íntimo con el parecoxib. Mediante el prerrevestimiento de al menos uno del excipiente y el parecoxib con un material que minimice el contacto entre ellos, puede inhibirse dicha conversión.

Otros medios para inhibir la conversión del parecoxib en valdecoxib en una composición seca de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica.

La composición seca para su uso según la invención es, preferiblemente, sustancialmente soluble en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable para formar una disolución que puede administrarse por vía oral. La expresión "sustancialmente soluble" significa que una unidad de dosificación de la composición se disuelve en un volumen del vehículo acuoso no mayor que aproximadamente 100 ml, preferiblemente no mayor que aproximadamente 50 ml, sin residuos insolubles visualmente observables, excepto opcionalmente una ligera turbidez que surge sólo de los ingredientes de la composición que son excipientes o del vehículo acuoso.

Cualquier líquido acuoso farmacéuticamente aceptable resulta adecuado como vehículo o medio para la disolución de la composición. El agua, por ejemplo, agua del grifo o agua embotellada, resulta particularmente adecuada. Como alternativa, también pueden emplearse bebidas edulcoradas, aromatizadas y/o carbonatadas, tales como disoluciones de azúcares, zumos de frutas, gaseosas, infusiones (por ejemplo, tés), extractos (por ejemplo, extracto de carne, extracto de malta, extracto de levadura), etc.

Una composición para su uso según la invención puede consistir esencialmente en parecoxib o su sal hidrosoluble, pero opcionalmente comprende también otros ingredientes, por ejemplo, excipientes farmacéuticamente aceptables. Estos otros ingredientes preferiblemente se seleccionan y están presentes en cantidades concretas para que sean químicamente compatibles con el parecoxib, en particular para que no estimulen la conversión del parecoxib en valdecoxib en ausencia sustancial de agua. Si se descubre que un excipiente deseado estimula dicha conversión, una composición que contenga dicho excipiente debe formularse con una capa de barrera para evitar o minimizar el contacto entre el excipiente y el parecoxib como se describió anteriormente.

Los ejemplos de excipientes que pueden incluirse en una composición para su uso según la invención son excipientes que facilitan la preparación de la composición, por ejemplo, mediante procesos que se describen en la presente a continuación. Estos excipientes incluyen agentes de relleno farmacéuticamente aceptables, agentes tamponantes, agentes antiapelmazamiento, etc.

Otros ejemplos de excipientes que pueden incluirse en una composición para su uso según la invención son agentes para potenciar las propiedades organolépticas tras la disolución de la composición. Se ha descubierto que el parecoxib, específicamente el parecoxib sodio, tiene un sabor amargo desagradable, y en una realización preferida se incluye en la composición al menos un agente potenciador organoléptico seleccionado de edulcorantes, agentes aromatizantes y moduladores del sabor. Los edulcorantes adecuados incluyen azúcares solubles, tales como dextrosa, fructosa, sacarosa y manitol, y edulcorantes sintéticos, tales como sacarina, ácido ciclámico, acesulfamo, aspartamo, neotamo y sus sales. Los agentes aromatizantes naturales o sintéticos adecuados pueden seleccionarse de libros de referencia convencionales, por ejemplo Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3ª edición (1995). Los ejemplos de aromas naturales adecuados, algunos de los cuales pueden simularse con facilidad con agentes sintéticos o sus combinaciones, incluyen almendra, anís, manzana, albaricoque, bergamota, mora, grosella, arándano, cacao, caramelo, cereza, canela, clavo, café, cilantro, arándano americano, comino, eneldo, eucalipto, hinojo, higo, jengibre, uva, pomelo, guayaba, lúpulo, limón, regaliz, linaza, malta, mandarina, melazas, nuez moscada, naranja, melocotón, pera, menta inglesa, frambuesa, rosa, menta, fresa, naranja tangerina, té, vainilla, gualteria, etc. Los moduladores del sabor son agentes que afectan a la percepción del sabor del sujeto e incluyen agentes anestésicos.

Los excipientes preferidos son los que se disuelven completamente en el vehículo acuoso. Pueden incluirse opcionalmente excipientes accesorios para potenciar la disolución de otros ingredientes; estos excipientes accesorios incluyen agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, ciclodextrinas, etc.

La composición seca para su uso según la invención puede estar en cualquier forma adecuada, pero preferiblemente está en una forma de disolución rápida, por ejemplo, un polvo (por ejemplo, un polvo preparado mediante liofilización como se describe en la presente a continuación) o un comprimido de disgregación rápida. Puede incluirse opcionalmente un agente efervescente, por ejemplo, una sal bicarbonato, tal como bicarbonato de sodio, para acelerar la disolución y para proporcionar beneficios organolépticos de efervescencia.

Una composición en polvo para su uso según la invención tiene preferiblemente suficiente porosidad para permitir la disolución rápida del agente terapéutico tras su adición a un vehículo acuoso. Se obtiene un alto grado de porosidad utilizando un proceso de liofilización para preparar el polvo, como se describe en la presente a continuación.

En un proceso ilustrativo, el parecoxib sodio y un agente tamponante, por ejemplo, fosfato de sodio dibásico heptahidrato, se disuelven en agua para formar una disolución acuosa. El parecoxib sodio y el agente tamponante están presentes en la disolución a concentraciones, con relación entre sí, coherentes con las concentraciones relativas deseadas de estos ingredientes en la composición final. Las concentraciones absolutas de estos ingredientes no son críticas; sin embargo, en interés de la eficacia de proceso, se prefiere, en general, que la concentración del parecoxib sodio sea tan alta como se pueda preparar convenientemente sin arriesgarse a superar el límite de solubilidad. En esta etapa pueden añadirse otros ingredientes de formulación si se desea. El orden de la adición no es crítico, pero se prefiere en gran medida añadir el parecoxib sodio en último lugar para asegurar una rápida y completa disolución, y para minimizar la duración de la exposición del parecoxib al agua.

La disolución se dosifica en uno o más recipientes de liofilización, por ejemplo, viales. Cada recipiente recibe un volumen medido de disolución que tiene una cantidad de dosificación deseada de parecoxib sodio. Se colocan en los recipientes tapones que tengan una abertura que permita que se produzca la sublimación. Los recipientes tapados entonces se colocan en una cámara de liofilización y los contenidos de los recipientes se liofilizan, preferiblemente en un ciclo de tres fases.

En la primera fase del ciclo de liofilización, la disolución de cada recipiente se congela hasta una temperatura por debajo de la temperatura de transición vítrea de la disolución. Para composiciones que comprenden parecoxib sodio y fosfato de sodio dibásico, la temperatura de transición vítrea es de aproximadamente -20ºC. La temperatura de transición vítrea puede medirse mediante cualquier técnica conocida en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de un microscopio de liofilización, o mediante la medida de la resistencia eléctrica. Una temperatura adecuada para esta fase de congelación es, de forma típica, de -30ºC a -60ºC, por ejemplo, de -40ºC a -50ºC. La temperatura se disminuye gradualmente desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de congelación deseada, de forma típica a lo largo de un periodo de 1 a 5 horas, de forma más típica de 2 a 4 horas. La temperatura entonces se mantiene a la temperatura de congelación, de forma típica durante un periodo de 0,5 a 24 horas, de forma más típica de 0,7 a 3 horas.

En la fase de congelación de un proceso de liofilización preferido, la temperatura primero se disminuye desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente -20ºC de una manera bastante rápida, por ejemplo, a lo largo de un periodo de 0,25 a 1 hora, más preferiblemente de 0,5 a 0,75 horas. La temperatura entonces se disminuye más gradualmente de -20ºC a -30ºC, por ejemplo, a lo largo de un periodo de 1 a 4 horas, más preferiblemente de 1,5 a 3 horas. Sin querer limitarse por la teoría, se cree que esta disminución gradual de la temperatura asegura que la disolución se congele completamente. La temperatura entonces se disminuye de una manera bastante rápida desde aproximadamente -30ºC a la temperatura de congelación final, preferiblemente aproximadamente -40ºC, por ejemplo, a lo largo de un periodo de 0,1 a 1 hora, más preferiblemente de 0,25 a 0,5 horas. Se ha descubierto que una fase de congelación discontinua, como se describió previamente, tiende a proporcionar un producto liofilizado final que parece sólido sin grietas.

En una segunda fase del ciclo de liofilización, se realiza la liofilización efectuando un vacío en la cámara de liofilización. Esta fase se describe en la presente como la fase de "secado primario". Un vacío de 25 a 500 \mum Hg (de 25 a 500 militorr), preferiblemente de 50 a 300 \mum Hg, resulta, en general, adecuado. Durante la fase de secado primaria, la temperatura se aumenta gradualmente, opcionalmente en etapas separadas por periodos en los que la temperatura se mantiene constante. Preferiblemente, el vacío se mantiene con un barrido de nitrógeno. El hielo se sublima de la disolución congelada durante esta fase, formando una torta parcialmente seca.

En la fase de secado primario de un proceso de liofilización preferido, la temperatura primero se aumenta desde la temperatura de congelación, por ejemplo, -40ºC, hasta 0ºC a lo largo de un periodo de 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 4 horas, y después se mantiene a aproximadamente 0ºC durante un periodo prolongado, por ejemplo, de 6 a 12 horas, preferiblemente de 8 a 10 horas. Preferiblemente, se utiliza un vacío de 150 a 300 \mum Hg durante la fase de secado primaria.

En una tercera fase del ciclo de liofilización, el secado se completa al vacío. Esta fase se describe en la presente como la fase de "secado secundario". De nuevo, un vacío de 25 a 500 \mum Hg, preferiblemente de 50 a 300 \mum Hg resulta adecuado, en general, preferiblemente mantenido con un barrido de nitrógeno. La temperatura se aumenta durante la fase de secado secundaria, preferiblemente hasta un nivel por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 40ºC, para eliminar la humedad remanente y proporcionar un polvo que tenga un contenido en humedad menor que aproximadamente 5%, preferiblemente menor que aproximadamente 2%, más preferiblemente menor que aproximadamente 1% en peso.

En la fase de secado secundaria de un proceso de liofilización preferido, la temperatura primero se aumenta de 0ºC a 40ºC a lo largo de un periodo de 1 a 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 1,5 a 3 horas, y después se mantiene a 40ºC durante 3 a 12 horas, preferiblemente de 4 a 8 horas. Preferiblemente, se utiliza un vacío de 150 a
300 \mum Hg durante la fase de secado secundaria. Opcionalmente, durante la última parte de la fase de secado secundaria, mientras que la temperatura se mantiene a aproximadamente 40ºC, el vacío disminuye de 25 a 75 \mum Hg.

El tiempo del ciclo de liofilización global es, de forma típica, de 18 a 36 horas. La extensión del tiempo del ciclo no es perjudicial, en general, para la calidad del producto terminado, pero aumenta el coste del proceso. La mejor combinación de calidad del producto y economía del proceso puede determinarse mediante ensayos rutinarios, basados en la información presentada en la presente, y variará dependiendo de varios factores, incluyendo el equipo de liofilización concreto utilizado, los recipientes seleccionados, la composición precisa y la concentración de ingredientes en la disolución que se está liofilizando, etc. En general, sin embargo, un tiempo de ciclo de 18 a 24 horas será adecuado. En el caso de composiciones de parecoxib sodio que tienen fosfato de sodio dibásico como agente tamponante, se ha descubierto que la disminución del tiempo de ciclo sustancialmente por debajo de aproximadamente 18 horas, por ejemplo, hasta 16,5 horas, conduce a un aumento de la incidencia del colapso del producto terminado que, a su vez, no conduce a la disolución rápida deseada después de la adición a un vehículo acuoso.

Tras finalizar el ciclo de liofilización, se libera el vacío y se permite que la temperatura vuelva a la temperatura ambiente. Los recipientes entonces se sellan para evitar la reabsorción de humedad de la atmósfera.

Pueden prepararse formas de dosificación discretas, tales como comprimidos y cápsulas adecuadas para la administración oral de parecoxib, mediante métodos conocidos en la técnica. Se prefieren los métodos que minimizan la cantidad y/o duración del contacto del agua con el parecoxib.

Tercera realización de la invención: un procedimiento terapéutico o profiláctico

En una tercera realización, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto. El procedimiento comprende (a) disolver, en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, al menos una unidad de dosificación de una composición farmacéutica que está sustancialmente exenta de agua, y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de parecoxib o su sal hidrosoluble, para formar una disolución, y (b) administrar por vía oral la disolución al sujeto antes de que se produzca una precipitación sustancial de materia insoluble en la disolución.

El vehículo acuoso puede ser cualquier líquido acuoso farmacéuticamente aceptable, incluyendo los indicados en la presente anteriormente. Opcionalmente, el vehículo acuoso puede contener uno o más ingredientes, tales como edulcorantes o agentes aromatizantes, para contrarrestar el sabor desagradable del parecoxib, tanto si la composición seca comprende dichos ingredientes como si no.

Puede utilizarse cualquier volumen conveniente del líquido acuoso como vehículo para la administración oral de una unidad de dosificación de la composición. De forma típica, se prefiere un volumen no mayor que 100 ml, y más preferiblemente, el volumen no es mayor que 50 ml.

Cuando la composición seca está en forma de un polvo, por ejemplo, un polvo liofilizado, en general resulta más conveniente añadir el líquido acuoso al recipiente en el que el polvo se envasa. Para este fin, se prefiere, por tanto, que el recipiente sea lo suficientemente grande como para contener un volumen adecuado de líquido en el que, tras abrir el recipiente, la composición pueda disolverse antes de la administración.

Cuando la composición seca está en forma de una forma de dosificación discreta, de modo ilustrativo un comprimido, uno o más comprimidos pueden añadirse a un volumen adecuado de líquido acuoso en un vaso de bebida, en el que la composición se disuelve antes de la administración.

La agitación o mezcla del recipiente o vaso en el que se produce la disolución puede resultar deseable para acelerar el proceso de disolución. Las composiciones preferidas de la invención requieren sólo una agitación o mezcla suave, o no requieren agitación o mezcla.

La disolución resultante se administra preferiblemente en cuanto se completa la disolución. Un retraso en la administración puede provocar la precipitación del valdecoxib insoluble en la disolución, reduciendo, con ello, los beneficios obtenibles mediante el procedimiento de la invención. De forma típica, la administración oral debe producirse en menos de aproximadamente 15 minutos, preferiblemente en menos de aproximadamente 5 minutos, después de la preparación de la disolución.

Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de una amplia gama de trastornos mediados por COX-2, incluyendo, pero sin limitarse a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Estas composiciones son especialmente útiles como agentes antiiflamatorios, tales como en el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales que las composiciones de NSAID convencionales que carecen de selectividad por COX-2 frente a COX-1. En particular, las composiciones de la invención tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal, incluyendo ulceración y sangrado del tracto gastrointestinal superior, en comparación con composiciones de NSAID convencionales. Por tanto, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los NSAID convencionales cuando dichos NSAID están contraindicados, por ejemplo, en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado gastrointestinal, trastornos de la coagulación incluyendo anemia, tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado; enfermedad renal; o en pacientes antes de cirugía o pacientes que toman anticoagulantes.

Las composiciones contempladas son útiles para tratar una diversidad de trastornos artríticos, incluyendo, pero sin limitarse a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, y artritis juvenil.

Estas composiciones son útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendonitis, bursitis, neuritis alérgica, infección por citomegalovirus, apoptosis incluyendo la apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad hepática incluyendo hepatitis, trastornos relacionados con la piel, tales como psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y lesiones por radiación ultravioleta incluyendo quemaduras solares, e inflamación postoperatoria incluyendo la que se produce después de cirugía oftálmica, tal como cirugía de cataratas o cirugía refractaria.

Estas composiciones son útiles para tratar trastornos gastrointestinales, tales como la enfermedad del intestino inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el síndrome del intestino irritable, y la colitis ulcerosa.

Estas composiciones son útiles para tratar la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza de migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de articulaciones neuromuscular incluyendo miastenia grave, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento que se produce después de lesiones, incluyendo edema cerebral, isquemia miocárdica y similares.

Estas composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos oftálmicos, incluyendo, pero sin limitarse a trastornos inflamatorios tales como endoftalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, ciclitis, coroiditis, queratitis, conjuntivitis y blefaritis, trastornos inflamatorios de más de una parte del ojo, por ejemplo, retinocoroiditis, iridociclitis, iridociclocoroiditis (también denominada uveítis), queratoconjuntivitis, blefaroconjuntivitis, etc.; otras retinopatías mediadas por COX-2, incluyendo retinopatía diabética; fotofobia ocular; traumatismo agudo de cualquier tejido del ojo, incluyendo traumatismo postquirúrgico, por ejemplo, después de cirugía de cataratas o de transplante de córnea; inflamación ocular postquirúrgica; miosis intraoperativa; rechazo de injertos corneales; neovascularización ocular, por ejemplo, retiniana, incluyendo la que se produce después de una lesión o infección; degeneración macular; edema macular cistoide; fibroplasia retrolental; glaucoma neovascular; y dolor ocular.

Estas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones víricas y fibrosis quística, y en la reabsorción ósea, tal como la asociada con la osteoporosis.

Estas composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la neurodegeneración, y lesiones del sistema nervioso central que se producen como resultado de accidentes cerebrovasculares, isquemia y traumatismos. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye inhibición parcial o total de demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, la demencia tras múltiples infartos, la demencia presenil, la demencia alcohólica, y la demencia senil.

Estas composiciones son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, el síndrome de insuficiencia respiratoria, el síndrome de choque por endotoxinas, y la enfermedad hepática.

Estas composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo, pero sin limitarse al dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor resultante del cáncer. Por ejemplo, estas composiciones son útiles para aliviar el dolor, la fiebre y la inflamación en una diversidad de trastornos, incluyendo fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas incluyendo resfriado común, dolor cervical y lumbar, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y esfuerzos, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y traumatismos después de procedimientos quirúrgicos y dentales.

Estas composiciones son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis incluyendo aterosclerosis de transplante cardíaco, infarto de miocardio, embolia, accidentes cerebrovasculares, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de placas coronarias, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos, tales como injertos vasculares incluyendo cirugía de bypass de arterias coronarias, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de implantes de estenosis, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que impliquen a arterias, venas y capilares.

Estas composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo, para inhibir la angiogénesis de tumores. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de la neoplasia, incluyendo la metástasis; trastornos oftálmicos, tales como el rechazo de transplantes corneales, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización después de lesiones o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas, tales como úlcera gástrica; trastornos patológicos pero no malignos, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino, tal como endometriosis.

Estas composiciones son útiles en la prevención y tratamiento de tumores benignos y malignos y neoplasias, incluyendo cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial), tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales a través del cuerpo. Las neoplasias para las cuales se contempla que las composiciones de la invención sean particularmente útiles son el cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de piel. Estas composiciones también pueden utilizarse para tratar la fibrosis que se produce con la terapia de radiación. Estas composiciones pueden utilizarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Además, estas composiciones pueden utilizarse para prevenir la formación de pólipos en sujetos con riesgo de FAP.

Estas composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides inhibiendo la síntesis de prostanoides contráctiles y, por tanto, pueden utilizarse en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma, y trastornos relacionados con eosinófilos. También pueden utilizarse para disminuir la pérdida ósea, en particular en mujeres postmenopáusicas (es decir, el tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma.

Los usos preferidos para las composiciones de la presente invención son para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis, para la gestión del dolor en general (en particular, el dolor postcirugía oral, el dolor postcirugía general, el dolor postcirugía ortopédica, y la exacerbación aguda de la osteoartritis), para la prevención y tratamiento de los dolores de cabeza y migrañas, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para la quimioprevención del cáncer de colon.

Debido a la rápida aparición del efecto terapéutico que pueden mostrar las composiciones de la invención, estas composiciones tienen ventajas particulares frente a las composiciones de administración oral anteriores de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 agudos, en especial para el alivio del dolor, por ejemplo, en dolores de cabeza, incluyendo el dolor de cabeza de senos y la migraña.

Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, en particular de mamíferos. Más en particular, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos.

El régimen de dosificación para prevenir, proporcionar alivio, o mejorar el trastorno o afección corresponde, preferiblemente, a un tratamiento de una vez diaria o dos veces diarias, pero puede modificarse según una diversidad de factores. Éstos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y trastorno médico del sujeto, y la naturaleza y gravedad del trastorno. Por tanto, el régimen de dosificación que se emplea en realidad puede variar ampliamente y, por tanto, desviarse de los regímenes de dosificación preferidos indicados anteriormente.

Un tratamiento inicial puede comenzar con un régimen de dosis como se indicó anteriormente. El tratamiento continúa, en general, según sea necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o años, hasta que el trastorno o afección haya sido controlado o eliminado. Los sujetos sometidos a tratamiento con una composición de la invención pueden controlarse de forma rutinaria mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. Un análisis continuo de los datos procedentes de este control permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia, de forma que se administren dosis óptimamente eficaces en cualquier momento, y de forma que pueda determinarse la duración del tratamiento. De esta manera, el régimen de tratamiento y programa de dosificación puede modificarse de manera lógica a lo largo del desarrollo de la terapia, de modo que se administre la cantidad más pequeña de la composición que muestre una eficacia satisfactoria, y de forma que la administración continúa sólo el tiempo que sea necesario para tratar con éxito el trastorno o afección.

Se ha descubierto que el parecoxib, cuando se administra por vía oral a un sujeto humano, se convierte rápida y completamente en valdecoxib. Por tanto, de forma sorprendente, incluso cuando se desea una aparición rápida del efecto terapéutico, una dosis terapéuticamente eficaz de parecoxib, por ejemplo, en forma de parecoxib sodio, es aquella que es igual a una dosis terapéuticamente eficaz de valdecoxib administrada por vía oral. El término "igual" en este contexto significa igual en cantidad molar o en cantidad absoluta (es decir, en peso). Basándose en pesos moleculares, la conversión completa de 1 mg de parecoxib produce aproximadamente 0,85 mg de valdecoxib. Para fines prácticos, no supone un gran error considerar que 1 mg de parecoxib es equivalente a 1 mg de valdecoxib.

Por tanto, según la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto humano, que comprende administrar por vía oral parecoxib o su sal al sujeto, a una dosificación de parecoxib igual a una dosificación terapéuticamente eficaz de valdecoxib. Preferiblemente, el parecoxib o su sal, por ejemplo, la sal sódica, se administra en una cantidad de dosificación diaria de 1 mg a 200 mg. Las cantidades de dosificación diarias más preferidas son de 5 mg a 120 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 80 mg de parecoxib.

En un descubrimiento especialmente sorprendente, ilustrado en la figura 2, la conversión de parecoxib en valdecoxib es tan rápida y completa que la administración oral de parecoxib a un sujeto humano proporciona un pico significativamente más temprano de concentración plasmática sanguínea de valdecoxib que la administración oral del mismo valdecoxib a una dosis igual en una forma de liberación inmediata.

Los usos terapéuticos de la presente invención también incluyen terapias de combinación de parecoxib o una composición de la invención con uno o más fármacos seleccionados de opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor mu, antagonistas del receptor kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la recaptación de monoaminas, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, y bloqueantes del canal de sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de aceclofenaco, acemetacina, ácido \varepsilon-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetinguacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina, bencilmorfina, berberina, bermoprofeno, bezitramida, \alpha-bis-abolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalamo, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopiraco, clova, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, dipirocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptazida, etoxaceno, etilmetiltiambueno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitaceno, eugenol, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, infliximab, interleuquina-10, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, ceterolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopamo, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido proticínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanilo, sulfasalacina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicamo, terofenamato, tetrandina, tianzolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconótida y zomepiraco (véase The Merck Index, 13ª edición (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, en las listas que aparecen con los encabezamientos "Analgesic", "Anti-inflammatory" y "Antipyretic").

Las terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de parexicob según la invención con un compuesto opioide, más en particular cuando el compuesto opioide es codeína, meperidina, morfina o un derivado de éstos.

El fármaco que se utiliza en la terapia de combinación con parecoxib según la invención puede administrarse mediante cualquier vía, incluyendo la vía parenteral, oral, tópica, etc. Cuando el parecoxib y el fármaco que se va a administrar en combinación se administran ambos por vía oral, pueden formularse por separado o coformularse en una composición de la invención. Cuando el parecoxib se coformula con un segundo fármaco, por ejemplo, un fármaco opioide, el segundo fármaco puede formularse en una forma de liberación inmediata, de aparición rápida, de liberación sostenida, o de liberación dual.

En una realización de la invención, en particular cuando el trastorno mediado por COX-2 es dolor de cabeza o migraña, la presente composición de parecoxib se administra en una terapia de combinación con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tiene efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto de alquilxantina.

Las terapias de combinación en las que un compuesto de alquilxantina se coadministra con una composición de parecoxib según se proporcionan en la presente están incluidas en la presente realización de la invención, tanto si la alquilxantina es un vasomodulador como si no, y tanto si la eficacia terapéutica de la combinación es atribuible, en algún grado, al efecto vasomodulador como si no. El término "alquilxantina" en la presente incluye derivados de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo C_{1-4}, preferiblemente metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos derivados de xantina. Se prefieren especialmente las dimetilxantinas y trimetilxantinas, incluyendo la cafeína, la teobromina y la teofilina. Más preferiblemente, el compuesto de alquilxantina es cafeína.

Las cantidades de dosificación totales y relativas del parecoxib y del vasomodulador o alquilxantina se seleccionan para que sean terapéutica y/o profilácticamente eficaces para el alivio del dolor asociado con el dolor de cabeza o la migraña. Las cantidades de dosificación adecuadas dependerán del vasomodulador o alquilxantina particular seleccionados. Por ejemplo, en una terapia de combinación con parecoxib y cafeína, de forma típica, el parecoxib se administra en una cantidad de dosificación diaria de 10 mg a 100 mg, preferiblemente de 20 mg a 80 mg, y la cafeína en una cantidad de dosificación diaria de 1 mg a 500 mg, preferiblemente de 10 mg a 400 mg, más preferiblemente de 20 mg a 300 mg.

El componente vasomodulador o de alquilxantina de la terapia de combinación puede administrarse en cualquier forma de dosificación adecuada mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente por vía oral. El vasomodulador o alquilxantina opcionalmente puede coformularse con el parecoxib en una única forma de dosificación oral. Por tanto, una composición de la invención comprende opcionalmente el parecoxib y un vasomodulador o alquilxantina, tal como cafeína, en cantidades totales y relativas coherentes con las cantidades de dosificación indicadas anteriormente en la presente. Como alternativa, el parecoxib puede estar presente en una composición seca adecuada para la disolución en un vehículo acuoso como se proporciona en la presente, y el vasomodulador o alquilxantina puede estar presente en el vehículo acuoso. Por ejemplo, una bebida cafeinada, tal como té, café, o una gaseosa o bebida deportiva cafeinada puede utilizarse como vehículo para la disolución de una composición de parecoxib de la invención.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran un aspecto de la presente invención.

Ejemplo 1

Se determinó la concentración plasmática sanguínea de valdecoxib en sujetos humanos en un estudio farmacocinético en 11 sujetos hombres adultos sanos. Cada sujeto recibió cada uno de tres tratamientos, en secuencia aleatorizada, estando los tratamiento separados entre sí en 15 días. Los tratamientos fueron:

(a) una única dosis intravenosa (IV) de 20 mg de parecoxib, en forma de parecoxib sodio, reconstituida en 1 ml de agua a partir de un polvo liofilizado y administrada en una inyección en embolada;

(b) una única dosis oral de 20 mg de valdecoxib en forma de un comprimido de valdecoxib de liberación inmediata, administrada con 240 ml de agua; y

(c) una única dosis de 20 mg de parecoxib, en forma de parecoxib sodio, reconstituida en 50 ml de agua a partir de un polvo liofilizado y administrada por vía oral, seguido de dos lavados de 25 ml del recipiente.

Después de cada tratamiento, los sujetos bebieron 180 ml de agua una, dos y tres horas después del tratamiento.

Se determinó la concentración plasmática sanguínea del valdecoxib utilizando un procedimiento de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) validado. La concentración plasmática media del valdecoxib de 0 a 24 horas después de la dosis se muestra en la figura 2. En la tabla 1 se muestran los siguientes parámetros farmacocinéticos plasmáticos calculados para el valdecoxib.

C_{max}: concentración máxima (ng/ml);

T_{max}: tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (horas);

T_{1/2}: semivida terminal de la concentración plasmática (horas);

AUC_{0-48}: área bajo la curva de concentración plasmática de 0 a 48 horas (ng.h/ml), una medida de la biodisponibilidad.

TABLA 1 Parámetros farmacocinéticos para el valdecoxib en plasma (media \pm d.e.)

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La concentración plasmática sanguínea máxima del valdecoxib se alcanzó antes cuando el parecoxib se administró por vía intravenosa (T_{max} = 1,33 horas) que cuando el valdecoxib se administró por vía oral (T_{max} = 3,11 horas).

De forma sorprendente, la concentración plasmática sanguínea máxima de valdecoxib, cuando el parecoxib se administra por vía oral según la presente invención, se logró en un tiempo más corto (T_{max} = 1,22 horas) que cuando el parecoxib se administró por vía intravenosa. Ademas, la concentración máxima de valdecoxib alcanzada
(C_{max} = 297 ng/ml) fue similar a la alcanzada con la administración intravenosa de parecoxib (C_{max} = 312 ng/ml) u oral de valdecoxib (C_{max} = 284 ng/ml).

Ejemplo 2

Se determinó la concentración plasmática sanguínea de celecoxib en perros sabuesos en un estudio farmacocinético utilizando 6 sujetos macho adultos sanos. Cada sujeto recibió cada uno de los tres tratamientos detallados a continuación. Los tratamientos (a) y (b) se administraron antes, en secuencia aleatorizada, que el tratamiento (c), pero a los mismos perros. Los tratamientos fueron:

(a) una única dosis oral de 200 mg de celecoxib en forma de una cápsula de Celebrex®;

(b) una única dosis oral de 200 mg de celecoxib en forma de una suspensión recién preparada en zumo de manzana; y

(c) una única dosis oral del compuesto Z en una disolución acuosa a una concentración de 24,1 mg/ml, equivalente a 20 mg/ml de celecoxib, en una cantidad de 10 ml.

Cada tratamiento se administró como una dosis en embolada mediante intubación gástrica, seguido de 10 ml de agua.

Se determinó la concentración plasmática sanguínea de celecoxib utilizando un procedimiento de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) validado. La concentración plasmática media del celecoxib de 0 a 24 horas después de la dosis se muestra en la figura 3. En la tabla 2 se muestran los parámetros farmacocinéticos plasmáticos calculados para el celecoxib.

TABLA 2 Parámetros farmacocinéticos para el celecoxib en plasma (media \pm d.e.)

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Claims (13)

1. El uso de parecoxib como su ácido libre o su sal hidrosoluble farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una composición para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto, en el que la composición está sustancialmente exenta de agua, se administra por vía oral, y tiene medios para inhibir la degradación del parecoxib al valdecoxib seleccionados de:

- un recipiente o envase sellado y sustancialmente impermeable al agua;

- un revestimiento sustancialmente impermeable al agua;

- una formulación de la composición que no tiene sustancialmente ninguna cantidad de cualquier excipiente que tienda a estimular dicha conversión cuando está en contacto íntimo con el parecoxib o su sal hidrosoluble;

- una formulación de la composición que tiene una capa de barrera entre el parecoxib o su sal hidrosoluble y un excipiente que tiende a estimular dicha conversión;

y en el que el tratamiento consiste en disolver al menos una unidad de dosificación de la composición en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable para formar una disolución que se administra por vía oral al sujeto antes de que se produzca una precipitación sustancial de materia insoluble en la disolución.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad de parecoxib o su sal hidrosoluble en cada unidad de dosificación es de 1 mg a 200 mg.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad de parecoxib o su sal hidrosoluble en cada unidad de dosificación es de 5 mg a 120 mg.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad de parecoxib o su sal hidrosoluble en cada unidad de dosificación es de 10 mg a 100 mg.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición está en forma de polvo.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que el polvo se prepara mediante un proceso que comprende la liofilización.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición está en forma de un comprimido de disgregación rápida.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el comprimido es efervescente.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición comprende además al menos un agente para potenciar una propiedad organoléptica de la disolución.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que el al menos un agente para potenciar una propiedad organoléptica de la disolución se selecciona de edulcorantes, agentes aromatizantes y moduladores del sabor.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que el al menos un agente para potenciar una propiedad organoléptica de la disolución es un edulcorante.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que el edulcorante es un azúcar soluble seleccionado de dextrosa, fructosa, sacarosa y manitol.

13. El uso de la reivindicación 11, en el que el edulcorante es un edulcorante sintético seleccionado de sacarina, ácido ciclámico, acesulfamo, aspartamo, neotamo y sus sales.