ES2252448T3 - Composicion parenteral reconstituible que contiene un inhibidor de la cox-2. - Google Patents

Composicion parenteral reconstituible que contiene un inhibidor de la cox-2.

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ES2252448T3
ES2252448T3 ES02725471T ES02725471T ES2252448T3 ES 2252448 T3 ES2252448 T3 ES 2252448T3 ES 02725471 T ES02725471 T ES 02725471T ES 02725471 T ES02725471 T ES 02725471T ES 2252448 T3 ES2252448 T3 ES 2252448T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende, en forma de polvo (Ver fórmula) (a) Al menos un agente terapéutico soluble en agua seleccionado entre las drogas selectivas inhibidoras de la COX-2 y las prodrogas y sales del mismo, en una cantidad total terapéuticamente efectiva que constituye desde alrededor del 30% hasta alrededor de 90% en peso, (b) Un agente buffer parenteralmente aceptable en una cantidad desde alrededor del 5% hasta alrededor del 60% en peso, y (c) Otros ingredientes excipientes parenteralmente aceptables en una cantidad total desde cero hasta alrededor de 10% en peso, de la composición; siendo dicha composición reconstituible en un líquido disolvente parenteralmente aceptable para formar una solución inyectable.

Description

Composición parenteral reconstituible que contiene un inhibidor de la COX-2.
La presente invención se relaciona con drogas selectivas solubles en agua inhibidoras de la ciclooxinasa-2 (COX-2) y las sales y prodrogas de las mismas, y en particular con el parecoxib, por ejemplo en forma de su sal sódica (parecoxib sódico). Parecoxib es una prodroga soluble en agua de la droga selectiva valdecoxib inhibidora de la COX-2. Más particularmente, la invención se relaciona con formulaciones parenteralmente derivables, por ejemplo inyectables, de las drogas selectivas solubles en agua inhibidoras de la COX-2 y de las sales y prodrogas de las mismas. Aún más particularmente, la invención se relaciona con tales formulaciones que se preparan como polvos para reconstitución en un portador acuoso antes de la administración parenteral. La invención también se relaciona con los procesos para preparar tales formulaciones reconstituibles, para el uso de métodos terapéuticos de tales formulaciones y para el uso de tales formulaciones en la fabricación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
Se cree que la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) es al menos el mecanismo primario por medio del cual las drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAID) ejercen sus característicos efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos, a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandina. Las NSAID convencionales tales como ketorolac, diclofenaco, naproxen y sus sales inhiben tanto a la COX-1 constitutivamente expresada como a las isoformas de ciclooxigenasa COX-2 inducibles o asociadas con la inflamación en dosis terapéuticas. La inhibición de la COX-1, que produce prostaglandinas que son necesarias para el funcionamiento normal de la célula parece que cuenta para ciertos efectos secundarios adversos que han sido asociados con el uso de las NSAID convencionales. En contraste, la inhibición selectiva de la COX-2 sin una inhibición sustancial de la COX-1 conduce a efectos antiinflamatorios, antipiréticos, analgésicos y a otros efectos terapéuticos útiles mientras se minimizan o eliminan tales efectos secundarios adversos. Las drogas selectivas inhibidoras de la COX-2 tales como colecoxib y rofecoxib, comercialmente disponibles desde 1999, han representado por lo tanto un avance importante en el estado del arte. Estas drogas se formulan en una variedad de formas de dosificación oralmente suministrables.
Las vías parenterales de administración, incluidas la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, ofrecen numerosos beneficios sobre el suministro oral en situaciones particulares, para una gran variedad de drogas. Por ejemplo, la administración parenteral de una droga resulta típicamente en el logro de una concentración en el suero sanguíneo terapéuticamente efectiva de la droga en un tiempo más corto de lo que se logra por medio de la administración oral. Esto es especialmente cierto con las inyecciones intravenosas, por lo cual la droga se ubica directamente en el torrente sanguíneo. La administración parenteral también resulta en concentraciones más predecibles de la droga en el suero sanguíneo, ya que se eliminan las pérdidas en el tracto gastrointestinal debidas al metabolismo, el enlazamiento a los alimentos y a otras causas. Por razones similares, la administración parenteral a menudo permite la reducción de la dosis. La administración parenteral es generalmente el método preferido para el suministro de una droga en situaciones de emergencia, y también es útil en el tratamiento a individuos que no cooperan, están inconscientes, o por el contrario, son incapaces o no están dispuestos a aceptar la medicación oral.
Relativamente pocas NSAID están comercialmente disponibles en presentación inyectable. Las NSAID no selectivas tales como la sal kerolac trometamina que son adecuadas para uso parenteral, son analgésicos efectivos pero han sido asociados con efectos secundarios típicos de tales NSAID no selectivas. Estos efectos secundarios incluyen ulceración y sangrado del tracto gastrointestinal superior, particularmente en individuos mayores; una función renal reducida, conduce potencialmente a una retención de fluido y a la exacerbación de la hipertensión; y la inhibición de la función plaquetaria, predispone potencialmente al individuo a un mayor sangrado, por ejemplo durante una cirugía. Tales efectos secundarios han limitado seriamente el uso de las formulaciones parenterales de las NSAID no selectivas.
Representaría por lo tanto un avance significativo adicional en el estado del arte, si se pudiera proveer una formulación para suministro parenteral de una droga inhibidora selectiva de la COX-2.
Se sabe como preparar formulaciones parenterales por medio de un proceso de liofilización (criodesecación) de una solución acuosa del agente terapéutico. Ver por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición (1995), Mack Publishing, págs. 1544-1546. De acuerdo con Remington, a menudo se añade excipientes al agente terapéutico para incrementar la cantidad de sólidos, de tal manera que el polvo resultante sea más fácilmente visible cuando la cantidad del agente terapéutico es muy pequeña. "Algunos lo consideran ideal para que el producto seco comprimido ocupe esencialmente el mismo volumen que el de la solución original. Para lograr esto, el contenido de sólidos del producto original debe estar aproximadamente entre el 5 y el 25%. Entre las sustancias más útiles encontradas para este propósito, usualmente como una combinación, están los fosfatos de sodio o potasio, el ácido cítrico, el ácido tartárico, la gelatina y carbohidratos tales como la dextrosa, el manitol y el dextrano. "Remington, loc. cit.
El parecoxib, revelado en la patente US No. 5.932.598 de Talley y colaboradores, es una de una clase de prodrogas solubles en agua de las drogas selectivas inhibidoras de la COX-2. El parecoxib se convierte rápidamente en la droga selectiva insoluble en agua inhibidora de la COX-2, valdecoxib, después de su administración a un individuo. El parecoxib también se convierte en valdecoxib por exposición al agua, por ejemplo por disolución en agua. La gran solubilidad en agua del parecoxib, particularmente de las sales de parecoxib tal como la sal sódica, por comparación con las drogas más selectivas inhibidoras de la COX-2 tales como calecoxib y valdecoxib, han conducido al interés en el desarrollo de parecoxib para uso parenteral. El parecoxib, que tiene la fórmula estructural (I) de más abajo, se muestra por si misma débil en su actividad inhibitoria in vitro tanto contra la COX-1 como con la COX-2, mientras que el valdecoxib (II) tiene una actividad inhibitoria fuerte contra la COX-2, pero es un inhibidor débil de la COX-1.
1
Se conocen otras drogas y prodrogas selectivas solubles en agua inhibidoras de la COX-2. Por ejemplo, la patente US No. 6.034.256 de Carter y colaboradores, revela una serie de benzopiranos solubles en agua que se dice que son útiles como drogas selectivas inhibidoras de la COX-2, incluido el compuesto ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopirán-3-carboxílico (III) y sus sales.
2
La patente US No. 5.756.546 describe una solución inyectable que contiene nimesolida en forma de un complejo soluble en agua de L-lisina-\gamma-ciclodextrina. El cloruro de sodio es el único excipiente añadido.
Mientras que estas y otras drogas y prodrogas selectivas inhibidoras de la COX-2 han sido propuestas en términos generales para administración parenteral, no ha sido descrita hasta ahora la formulación inyectable no aceptable farmacéuticamente de tales drogas o prodrogas. Como será claro a partir de la siguiente revelación, numerosos problemas han perseguido al formulador que intenta preparar una formulación así, ilustrativa del parecoxib. La presente invención provee una solución a estos problemas.
Resumen de la invención
Se provee ahora, en una modalidad, una composición farmacéutica que comprende, en forma de polvo, (a) al menos un agente terapéutico soluble en agua seleccionado entre las drogas y prodrogas selectivas inhibidoras de la COX-2 y sus sales, en una cantidad terapéuticamente efectiva total que constituye alrededor del 30% al 90% en peso, (b) un agente buffer parenteralmente aceptable en una cantidad alrededor del 5% al 60% en peso, y opcionalmente (c) otros ingredientes excipientes parenteralmente aceptables en una cantidad total no mayor aproximadamente al 10% en peso, de la composición. La composición puede reconstituirse en un líquido disolvente parenteralmente aceptable, preferiblemente un líquido acuoso, para formar una solución inyectable.
La composición descrita antes puede prepararse por medio de un proceso que comprende una etapa de liofilización de una solución acuosa que comprende al agente terapéutico, al agente buffer y opcionalmente a otros ingredientes excipientes para formar un polvo que se reconstituye fácilmente; tal proceso representa una modalidad adicional de la presente invención.
Una modalidad adicional más de la invención es una solución inyectable preparada por medio de la reconstitución de la composición.
Una modalidad adicional más de la invención es un artículo de fabricación que comprende un vial sellado que contiene dentro un cantidad de una dosis unitaria de la composición en forma estéril.
Una modalidad adicional más de la invención es un método para tratar o prevenir una enfermedad o desorden mediado por la COX-2 en un individuo, comprendiendo el método (a) reconstituir una cantidad de una dosificación unitaria de la composición en un volumen fisiológicamente aceptable de un líquido disolvente parenteralmente aceptable para formar una solución inyectable, y (b) inyectar la solución en forma parenteral en el individuo.
En todas las modalidades anteriores, un agente terapéutico especialmente preferido es una sal de parecoxib soluble en agua. Sorprendentemente se encontró que el parecoxib, para administración parenteral, exhibe a través de la conversión a valdecoxib, un efecto antiinflamatorio y analgésico sustancialmente igual al de dosis iguales de valdecoxib por si mismo. Por lo tanto, de acuerdo aún con otra modalidad adicional de la invención, se provee un método para tratar o prevenir una enfermedad o desorden mediado por la COX-2 en un individuo, comprendiendo el método la administración parenteral de parecoxib o una sal del mismo a un individuo, en una dosificación de parecoxib igual en cantidad molar a la dosificación terapéuticamente efectiva de valdecoxib.
Una modalidad adicional de la invención es un artículo de fabricación que comprende un vial sellado que contiene dentro una composición estéril para ser suministrada parenteralmente que comprende parecoxib o una sal del mismo en una cantidad para dosificación de parecoxib igual a una dosificación terapéuticamente efectiva de valdecoxib.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 presenta los datos del estudio farmacocinético en humanos del Ejemplo 3, mostrando las concentraciones medias en plasma sanguíneo de valdecoxib desde 0 hasta 72 horas después de (a) una inyección intravenosa (IV) de 20 mg de parecoxib en una píldora de 1 ml; y (b) la administración oral de 20 mg de valdecoxib formulado como una tableta de liberación inmediata.
Descripción detallada de la invención
Una composición farmacéutica de la presente invención comprende como agente terapéutico:
(a)
una droga selectiva soluble en agua inhibidora de la COX-2;
(b)
una sal soluble en agua de una droga selectiva inhibidora de la COX-2, sea tal droga soluble o no en agua por si misma; o
(c)
una prodroga soluble en agua de una droga selectiva inhibidora de la COX-2, sea tal droga soluble o no en agua por si misma; o
(d)
una sal soluble en agua de una prodroga de una droga selectiva inhibidora de la COX-2, sea tal prodroga soluble o no en agua por si misma.
Más de uno de tales agentes farmacéuticos puede estar presente, pero en general se prefiere incluir en la composición solamente una de tales drogas o prodrogas selectivas inhibidoras de la COX-2 o una sal de las mismas. Una composición que comprende una prodroga de una droga selectiva inhibidora de la COX-2 o una sal de tal droga o prodroga, puede contener una pequeña cantidad de la droga en si misma, por ejemplo si la prodroga o la sal se convierten fácilmente en la droga durante la fabricación, almacenamiento, manipulación o el uso.
El término "soluble en agua" como se lo aplica al agente farmacéutico aquí, significa que el agente, en una cantidad que es terapéuticamente efectiva en un individuo, es soluble en agua a 20-25ºC y a un pH parenteralmente aceptable, estando el agua en un volumen menor que el volumen máximo aceptable para administración parenteral de una dosis única para el individuo. Los agentes terapéuticamente preferidos tienen una solubilidad en agua a 20ºC y un pH de 7,4 mayor que alrededor de los 0,5 mg/ml.
Una droga selectiva inhibidora de la COX-2 útil aquí, o a la cual una prodroga o sal útiles aquí se convierten in vivo, exhibe una inhibición selectiva de COX-2 con relación a COX-1 con un factor de selectividad de al menos 50, preferiblemente de al menos de 100. Tales drogas incluyen sin limitación a los compuestos revelados en las patentes y publicaciones enlistadas a continuación, cada una de las cuales se incorpora individualmente aquí por referencia.
Patente U.S. No. 5.344.991 de Reitz & Li.
Patente U.S. No. 5.380.738 de Norman y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.393.790 de Reitz y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.401.765 de Lee.
Patente U.S. No. 5.418.254 de Huang & Reitz.
Patente U.S. No. 5.420.343 de Koszyk & Weier.
Patente U.S. No. 5.434.178 de Talley & Rogier.
Patente U.S. No. 5.436.265 de Black y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.466.823 de Talley y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.474.995 de Ducharme y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.475.018 de Lee & Bertenshaw.
Patente U.S. No. 5.486.534 de Lee y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.510.368 de Lau y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.521.213 de Prasit y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.536.752 de Ducharme y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.543.297 de Cromlish y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.547.975 de Talley y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.550.142 de Ducharme y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.552.422 de Gauthier y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.585.504 de Desmond y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.593.992 de Adams y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.596.008 de Lee.
Patente U.S. No. 5.604.253 de Lau y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.604.260 de Guay & Li.
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Patente U.S. No. 5.616.601 de Khanna y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.620.999 de Weier y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.633.272 de Talley y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.639.780 de Lau y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.643.933 de Talley y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.658.903 de Adams y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.668.161 de Talley y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.670.510 de Huang & Reitz.
Patente U.S. No. 5.677.318 de Lau.
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Patente U.S. No. 5.686.460 de Nicolaï y colaboradores.
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Patente U.S. No. 5.696.143 de Talley y colaboradores.
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Patente U.S. No. 5.866.596 de Sartori & Teulon.
Patente U.S. No. 5.869.524 de Failli.
Patente U.S. No. 5.869.660 de Adams y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.883.267 de Rossen y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.892.053 de Zhi y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.922.742 de Black y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.929.076 de Adams & Garigipati.
Patente U.S. citada anteriormente No. 5.932.598.
Patente U.S. No. 5.935.990 de Khanna y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.945.539 de Haruta y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.958.978 de Yamazaki y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.968.958 de Guay y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.972.950 de Nicolaï & Teulon.
Patente U.S. No. 5.973.191 de Marnett & Kalgutkar.
Patente U.S. No. 5.981.576 de Belley y colaboradores.
Patente U.S. No. 5.994.381 de Haruta y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.002.014 de Haruta y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.004.960 de Li y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.005.000 de Hopper y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.020.343 de Belley y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.020.347 de DeLaszlo & Hagmann.
Patente U.S. citada anteriormente No. 6.034.256.
Patente U.S. No. 6.040.319 de Corley y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.040.450 de Davies y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.046.208 de Adams y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.046.217 de Friesen y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.057.319 de Black y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.063.804 de De Nanteuil y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.063.807 de Chabrier de Lassauniere & Broquet.
Patente U.S. No. 6.071.954 de LeBlanc y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.077.868 de Cook y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.077.869 de Sui & Wachter.
Patente U.S. No. 6.083.969 de Ferro y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.096.753 de Spohr y colaboradores.
Patente U.S. No. 6.133.292 de Wang y colaboradores.
Publicación Internacional de Patente No. WO 94/15932.
Publicación Internacional de Patente No. WO 96/19469.
Publicación Internacional de Patente No. WO 96/26921.
Publicación Internacional de Patente No. WO 96/31509.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 97/10840.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 97/13767.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 97/30030.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 98/06708.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 98/21195.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 98/41516.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 98/45294.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 99/01130.
Publicación Internacional de Patente No. WO 99/01131.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 99/10331.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 99/15505.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 99/25695.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 99/61016.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 00/01380.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 00/10993.
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Publicación Internacional de Patente No. WO 00/18741.
Publicación Internacional de Patente No. WO 00/18753.
Publicación Internacional de Patente No. WO 00/23426.
Publicación Internacional de Patente No. WO 00/24719.
Publicación Internacional de Patente No. WO 00/26216.
Publicación Internacional de Patente No. WO 00/31072.
Publicación Internacional de Patente No. WO 00/40087.
Publicación Internacional de Patente No. WO 00/56348.
Solicitud de Patente Europea No. 0 799 823.
Solicitud de Patente Europea No. 0 846 689.
Solicitud de Patente Europea No. 0 863 134.
Solicitud de Patente Europea No. 0 985 666.
Una droga selectiva preferida inhibidora de la COX-2 útil aquí, o a la cual se convierte in vivo una prodroga o una sal útil aquí, es un compuesto de fórmula (IV):
10
en donde:
A
es un sustituyente seleccionado entre un heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y de anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados, preferiblemente un grupo heterociclilo seleccionado entre los grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y piridazinonilo;
X
es O, S o CH_{2};
N
es 0 ó 1;
R^{1}
es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{2}
es metilo, amino o aminocarbonilalquilo;
R^{3}
es uno o más radicales seleccionados entre hídrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, Nalquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, R_{3} estando opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y
R^{4}
se selecciona entre hidruro y halo.
Las composiciones de la invención son especialmente útiles para sales solubles en agua, prodrogas y sales de prodrogas de drogas selectivas inhibidoras de la COX-2 que tiene la fórmula (V).
3
en donde R^{5} es un grupo metilo o amino, R^{6} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o alcoxi, X' es N o CR^{7} donde R^{7} es hidrógeno o halógeno, y Y y Z son independientemente átomos de carbono o de nitrógeno que definen los átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo, o un isómero o tautómero de los mismos. Los anillos preferidos de cinco o seis miembros son anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina, sustituidos no más que en una posición.
En forma ilustrativa, las composiciones de la invención son adecuadas para las sales solubles en agua, las prodrogas y las sales de las prodrogas de celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona y 2-(3,4-difluorofenil )-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, más particularmente valdecoxib. Una prodroga particularmente útil de valdecoxib para uso en composiciones de la invención es parecoxib, más particularmente una sal de la misma soluble en agua, por ejemplo parecoxib sódico.
El parecoxib usado en las composiciones y métodos de la invención puede ser preparado a manera de ilustración en la forma expuesta en la patente U.S. No. 5.932.598 citada anteriormente.
Las composiciones de la invención también son útiles para los compuestos que tienen la fórmula (VI):
4
en donde X'' es O, S o alquilo con N inferior; R^{8} es un haloalquilo inferior; R^{9} es hidrógeno o halógeno; R^{10} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalcoxi, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralcilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, o heterociclosulfonilo que contiene 5 ó 6 miembros de nitrógeno; y R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o arilo; y para sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Un compuesto particularmente útil de fórmula (VI) es el ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, particularmente en la forma de una sal del mismo soluble en agua, por ejemplo la sal de sodio. Este compuesto puede prepararse a manera de ilustración en la forma expuesta en la patente U.S. No. 6.034.256 citada anteriormente.
Uno o más agentes terapéuticos seleccionados revelados aquí antes, están presentes en una composición reconstituible en polvo de la invención en una cantidad total entre alrededor del 30% al 90%, preferiblemente alrededor del 40% al 85%, más preferiblemente alrededor del 50% al 80% en peso de la composición.
El agente buffer, que está presente en una cantidad alrededor del 5% al 60%, preferiblemente alrededor del 10% al 60%, y más preferiblemente alrededor del 20% al 50% en peso de la composición, es típicamente en ingrediente excipiente predominante. En una modalidad de la invención, la composición reconstituible en polvo consiste esencialmente del agente terapéutico y del agente buffer.
El agente buffer se selecciona para proveer un pH de la composición, luego de la reconstitución en un volumen fisiológicamente aceptable de un líquido disolvente parenteralmente aceptable, que (a) es parenteralmente aceptable, (b) es consistente con el agente terapéutico estando completamente en solución en el solvente líquido, y (c) provee un medio en donde el agente terapéutico exhibe una estabilidad química aceptable durante al menos una hora después de la reconstitución. Los agentes buffer adecuados pueden ser seleccionados a manera de ilustración entre los fosfatos de sodio y potasio, los citratos de sodio y potasio, las mono, di y trietanolaminas, el 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanediol (trometamina), etc. y mezclas de los mismos. Los agentes buffer preferidos son los fosfatos dibásicos de sodio y potasio y la trometamina. Un agente buffer especialmente preferido es el fosfato dibásico de sodio, por ejemplo el fosfato dibásico de sodio anhidro, heptahidratado, dodecahidratado, etc.
En una modalidad, el pH de la composición luego de la reconstitución está aproximadamente entre 7 y 9, preferiblemente alrededor de 7,5 a 8,5, por ejemplo alrededor de 8. Si se desea, el pH puede ajustarse incluyendo en la composición, junto con el agente buffer, una pequeña cantidad de un ácido, por ejemplo ácido fosfórico, y/o una base, por ejemplo hidróxido de sodio.
Otros excipientes aparte del agente buffer, si están presentes, no constituyen aproximadamente más del 10%, preferiblemente no más de alrededor del 5% en peso de la composición antes de la reconstitución. El término "excipiente" abarca aquí a todos los componentes no terapéuticamente activos de la composición excepto al agua. En una modalidad de la invención, no se encuentran sustancialmente presentes excipientes aparte del agente buffer.
Sorprendentemente, se ha encontrado importante incluir en la composición aproximadamente no más del 10% en peso, preferiblemente aproximadamente no más del 5% en peso, y más preferiblemente sustancialmente ninguna cantidad, de los ingredientes comúnmente utilizados como agentes de carga en las formulaciones parenterales reconstituibles, aparte de los agentes buffer. En particular, el manitol que es el agente de carga más utilizado está preferiblemente excluido de la composición, o si está incluido, está presente aproximadamente en no más del 30%, preferiblemente aproximadamente no más del 5% en peso de la composición. De acuerdo con la presente invención, se cree que minimizando la cantidad de, o excluyendo por completo a tales agentes de carga, especialmente al manitol, como componentes de la invención, puede asegurarse una estabilidad química aceptable del agente terapéutico.
Opcionalmente, pueden incluirse uno o más preservantes en la composición hasta alrededor del 0,5% en peso. Los preservantes ilustrativos adecuados incluyen metilparabeno, propilparabeno, fenol y alcohol bencílico.
Una composición reconstituible en polvo de la invención preferiblemente contiene alrededor de menos del 5%, más preferiblemente alrededor de menos del 2%, y más preferiblemente alrededor de menos del 1% en peso de agua. Típicamente, el contenido de humedad es de alrededor del 0,5% al 1% en peso. Es especialmente importante mantener la cantidad de agua en un nivel tan bajo mientras que el agente terapéutico tenga tendencia a degradarse o a convertirse en una forma menos soluble en presencia de agua. Las composiciones en polvo de la invención exhiben una estabilidad química aceptable del agente terapéutico al menos durante 30 días, preferiblemente al menos alrededor de 6 meses, más preferiblemente al menos alrededor de 2 años, cuando se las almacena a temperatura ambiente (alrededor de 20-25ºC) en un vial sellado.
"Estabilidad química aceptable" significa aquí que la composición, después del período de tiempo definido (por ejemplo, alrededor de 30 días, alrededor de 6 meses o alrededor de 2 años), pasa una prueba estándar de pureza química del agente terapéutico, por ejemplo como el requerido para la aprobación de una autoridad reguladora. Un ejemplo de una prueba tal es la "regla de impureza individual del 1%, 5% total", por lo cual una preparación de una droga candidata no debe contener más de un 5% de impurezas totales, y no más del 1% de cualquiera de las impurezas individuales.
Donde el agente terapéutico es parecoxib, por ejemplo en la forma de parecoxib sódico, la conversión parcial a valdecoxib puede ocurrir en una composición durante un período de tiempo. Como valdecoxib es en si mismo activo terapéuticamente como una droga selectiva inhibidora de la COX-2 (en realidad la eficacia terapéutica de parecoxib depende de la conversión en el cuerpo a valdecoxib), tal conversión no resulta en una perdida de efectividad terapéutica. Sin embargo, como valdecoxib tiene una solubilidad en agua extremadamente baja, es deseable minimizar tal conversión antes de la reconstitución, de tal manera que la disolución completa del agente terapéutico esté asegurada. La presencia de partículas, tales como las que resultarían de la presencia de cantidades significativas de valdecoxib, es generalmente indeseable en una solución destinada administración parenteral.
Sorprendentemente se ha encontrado que la conversión de parecoxib a valdecoxib en una composición reconstituible en polvo puede reducirse grandemente por medio de la reducción o, preferiblemente, la eliminación de la composición de los agentes de carga tales como el manitol.
Esto se ilustra en los Ejemplos 1 y 2 más adelante. Las composiciones de la invención, que no tiene más del 10% en peso de excipientes a parte de los agentes buffer, exhiben un grado muy alto de estabilidad química del parecoxib, como se muestra en el Ejemplo 1, mientras que las composiciones que tiene altos niveles de excipientes a parte de los agentes buffer, exhiben un mayor grado de conversión de parecoxib a valdecoxib, como se muestra en el Ejemplo 2.
Una composición de una solución inyectable preparada por medio de la reconstitución de una composición en polvo como se la suministra aquí en un solvente parenteralmente aceptable, preferiblemente un solvente acuoso, es una modalidad adicional de la presente invención. En una composición de una solución así, el agente terapéutico puede tener una estabilidad química limitada, en cuyo caso se prefiere reconstituir la composición en un período de tiempo corto, por ejemplo aproximadamente durante una hora, antes de su administración. En otros casos, el agente terapéutico puede exhibir un grado relativamente alto de estabilidad química en solución, y en tales casos no es crítico que se administre dentro de un período de tiempo corto después de la reconstitución.
Donde el agente terapéutico es parecoxib, por ejemplo en la forma de parecoxib sódico, la conversión parcial a valdecoxib altamente insoluble puede ocurrir en solución acuosa durante un período de tiempo, dando como resultado la formación de partículas sólidas. Como se indicó antes, la presencia de partículas sólidas es generalmente indeseable en las formulaciones inyectables; por lo tanto, en el caso particular de las composiciones de parecoxib de la invención, las soluciones inyectables se administran preferiblemente dentro de un período de tiempo corto, por ejemplo aproximadamente dentro de una hora, después de la reconstitución.
La velocidad de conversión de parecoxib a valdecoxib en un medio acuoso puede reducirse grandemente manteniendo el medio en un pH alrededor de 7 o superior.
Además, la solubilidad en medio acuoso del parecoxib sódico por sí misma es fuertemente afectada por el pH. Por ejemplo, la solubilidad en equilibrio a 20ºC se eleva desde 1,0 mg/ml a pH 7,3 hasta 18 mg/ml a pH 7,8 y hasta 220 mg/ml a pH 8,2. Las soluciones sobresaturadas de parecoxib sódico también pueden prepararse a concentraciones mucho más altas. Un rango preferido de pH que proporciona aceptabilidad fisiológica, buena estabilidad química en el corto plazo, y buena solubilidad del parecoxib sódico, está alrededor de 7,5 hasta 8,5, más preferiblemente alrededor de 7,8 hasta 8,2, por ejemplo alrededor de 8,0.
Cualquier líquido disolvente parenteralmente aceptable conocido, puede ser utilizado para reconstituir una composición en polvo de la invención. El agua para inyección puede ser adecuada, pero generalmente proveerá una solución hipotónica. Por lo tanto, se prefiere generalmente el uso de un líquido acuoso que contenga un soluto como la dextrosa o el cloruro de sodio. Como ilustración, son adecuadas una inyección de cloruro de sodio al 0,9% USP, una inyección bacteriostática de cloruro de sodio al 0,9% USP, una inyección de dextrosa al 5% USP y una inyección de dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0,45% USP. Una inyección lactada de Ringer USP es menos adecuada, al menos donde el agente terapéutico es parecoxib sódico, debido a una tendencia a formar cristales.
Un volumen adecuado del líquido disolvente para reconstitución, depende de la edad y del peso corporal del individuo, de la solubilidad y de la cantidad de dosis del agente terapéutico y de otros factores, pero generalmente se encuentra alrededor de 0,25 ml hasta alrededor de 5 ml, preferiblemente alrededor de 0,5 ml hasta alrededor de 2 ml. Por ejemplo, en el caso del parecoxib sódico, puede ser conveniente reconstituir generalmente una dosis de 20 mg en alrededor de 1 ml de cualquiera de los líquidos solventes anteriores, mientras que para una dosis 40 mg es generalmente adecuado un volumen de 2 ml del líquido disolvente.
Una composición en polvo de la invención, preferiblemente tiene suficiente porosidad para permitir una rápida disolución del agente terapéutico para reconstitución en el líquido disolvente. Un alto grado de porosidad se obtiene por medio del uso de un proceso para preparar el polvo como se describe aquí más adelante. Tal proceso es una modalidad adicional de la presente invención, y se describe aquí con referencia particular al parecoxib sódico y al fosfato dibásico de sodio heptahidratado; sin embargo, se entiende que el proceso puede adaptarse fácilmente a otros agentes terapéuticos y/o a otros agentes buffer de acuerdo con la invención.
En este proceso, el parecoxib sódico y el fosfato dibásico de sodio heptahidratado como agente buffer, se disuelven en agua para formar una solución acuosa. Se usa preferiblemente agua para inyección como solvente. El parecoxib sódico y el agente buffer están presentes en la solución en concentraciones relativas a cada uno de los otros en forma consistente con las concentraciones relativas deseadas de estos ingredientes en la composición final. Las concentraciones absolutas de estos ingredientes no son críticas; sin embargo, en el interés de la eficiencia del proceso, se prefiere generalmente que la concentración de parecoxib sódico sea tan alta como pueda ser convenientemente preparada sin el riesgo de exceder el límite de solubilidad. Otros ingredientes de la formulación pueden añadirse en esta etapa si se desea. El orden de la adición no es crítico, pero se prefiere fuertemente añadir el parecoxib sódico en último lugar para asegurar una rápida y completa disolución.
La solución es opcional, pero preferiblemente esterilizada, por ejemplo pasándola a través de uno o más filtros esterilizantes, y luego son medidas en uno o más viales. Cada vial recibe un volumen medido de solución que tiene una cantidad deseada de dosificación unitaria de parecoxib sódico. Los tapones para liofilización que tienen una abertura para permitir que ocurra la sublimación, se colocan sobre los viales. Los viales u los tapones preferiblemente están estériles, y el llenado se lleva a cabo bajo condiciones asépticas.
Los viales tapados se colocan entonces en una cámara de liofilización y se liofiliza el contenido de los viales, preferiblemente un ciclo de tres fases.
En una primera fase del ciclo de liofilización, se congela la solución en cada uno de los viales hasta una temperatura por debajo de la temperatura de transición del vidrio de la solución. Para las composiciones de la invención que contienen parecoxib sódico y fosfato de dibásico de sodio, la temperatura de transición del vidrio está alrededor de -20ºC. La temperatura de transición del vidrio puede medirse por medio de cualquier técnica conocida en el estado de la técnica, por ejemplo por medio del uso de un microscopio de criodesecación o por medio de la medición de resistencia eléctrica. Una temperatura adecuada para esta fase de congelación es típicamente de alrededor de -30ºC hasta alrededor de -60ºC, por ejemplo alrededor de -40ºC hasta alrededor de -50ºC. Se disminuye gradualmente la temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de congelación deseada, típicamente durante un período de 1 hasta alrededor de 5 horas, más típicamente alrededor de 2 hasta alrededor de 4 horas. Se mantiene entonces la temperatura a la temperatura de congelación, típicamente durante un período de alrededor de 0,5 hasta alrededor de 24 horas, más típicamente alrededor de 0,75 hasta alrededor de 3 horas.
En la fase de congelación de un proceso de liofilización preferido, se desciende la temperatura primero desde temperatura ambiente hasta alrededor de -20ºC bastante rápidamente, por ejemplo, durante un período de alrededor de 0,25 hasta alrededor de 1 hora, más preferiblemente alrededor de 0,5 hasta alrededor de 0,75 horas. Se disminuye entonces la temperatura más gradualmente desde alrededor de -20ºC hasta alrededor de -30ºC, por ejemplo durante un período de alrededor de 1 hasta alrededor de 4 horas, más preferiblemente alrededor de 1,5 hasta alrededor de 3 horas. Sin estar ligados a la teoría, se cree que esta disminución gradual de la temperatura asegura que la solución se congele completamente. Se disminuye entonces la temperatura bastante rápidamente desde alrededor de -30ºC hasta la temperatura final de congelación, preferiblemente alrededor de -40ºC, por ejemplo, durante un período de 0,1 hasta alrededor de 1 hora, más preferiblemente alrededor de 0,25 hasta alrededor de 0,5 horas. Se ha encontrado que una fase de congelamiento paso a paso como se describió antes, tiende a proporcionar un producto liofilizado final que parece un sólido sin agrietamientos.
En una segunda fase del ciclo de liofilización, la criodesecación se efectúa generando un vacío en la cámara de liofilización. Esta fase se describe aquí como la fase de "secado primario". Un vacío de alrededor de 25 hasta alrededor de 500 \mum de Hg (alrededor de 25 hasta alrededor de 500 militorr), preferiblemente alrededor de 50 hasta alrededor de 300 \mum de Hg, es generalmente adecuada. Durante la fase primaria de secado, la temperatura se incrementa gradualmente, opcionalmente en etapas separadas por períodos cuando la temperatura se mantiene constante. Preferiblemente, el vacío se mantiene con un barrido de nitrógeno. El hielo sublima de la solución congelada durante esta fase, formando una torta parcialmente seca.
En la fase primaria de secado de un proceso preferido de liofilización, la temperatura se eleva primero desde la temperatura de congelación, por ejemplo, alrededor de -40ºC hasta alrededor de 0ºC por un período de alrededor de 1 hasta alrededor de 5 horas, preferiblemente alrededor de 2 hasta alrededor de 4 horas, y luego se la mantiene alrededor de 0ºC por un período prolongado, por ejemplo alrededor de 6 horas hasta alrededor de 12 horas, preferiblemente alrededor de 8 hasta alrededor de 10 horas. Preferiblemente, se usa un vacío de alrededor de 150 hasta alrededor de 300 \mum de Hg durante la fase primaria de secado.
En una tercera fase del ciclo de liofilización, el secado se completa al vacío. Esta fase se describe aquí como la fase "secundaria de secado". Nuevamente un vacío de alrededor de 25 hasta alrededor de 500 \mum de Hg, preferiblemente alrededor de 50 hasta alrededor de 300 \mum de Hg, es generalmente adecuado, mantenido preferiblemente con un barrido de nitrógeno. La temperatura se eleva durante la fase secundaria de secado, preferiblemente hasta un nivel por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo alrededor de 40ºC, para sacar la humedad restante y proveer un polvo que tiene un contenido de humedad aproximadamente menor al 5%, preferiblemente menos de alrededor del 2%, más preferiblemente menor de alrededor del 1% en peso.
En la fase secundaria de secado de un proceso preferido de liofilización, la temperatura se eleva primero desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 40ºC durante un período de alrededor de 1 hasta alrededor de 4 horas, preferiblemente alrededor de 1,5 hasta alrededor de 3 horas, y se mantiene entonces alrededor de 40ºC por alrededor de 3 horas hasta alrededor de 12 horas, preferiblemente alrededor de 4 hasta alrededor de 8 horas. Preferiblemente se usa un vacío de alrededor de 150 hasta alrededor de 300 \mum de Hg durante la fase secundaria de secado. Opcionalmente durante la última parte de la fase secundaria de secado mientras que la temperatura se mantiene alrededor de los 40ºC, se disminuye el vacío desde alrededor de 25 hasta alrededor de 75 \mum de Hg.
El tiempo total del ciclo de liofilización es típicamente desde alrededor de 18 hasta alrededor de 36 horas. Extender el tiempo del ciclo no es generalmente nocivo para la calidad del producto terminado o del producto final pero incrementa el costo del proceso. La mejor combinación de calidad de producto y economía de proceso puede encontrarse por medio de un análisis de rutina con base en la información presentada aquí, y variará dependiendo de diferentes factores, incluido el equipo particular de liofilización utilizado, la composición precisa y la concentración de los ingredientes en la solución que está siendo liofilizada, el agente terapéutico y el agente buffer seleccionado, etc. En general, sin embargo un ciclo de tiempo de alrededor de 18 hasta alrededor de 24 horas será encontrado adecuado.
En el caso de las composiciones de parecoxib sodio que tienen fosfato dibásico de sodio como el agente buffer, se ha encontrado que el acortamiento del tiempo del ciclo sustancialmente más debajo de alrededor de 18 horas, por ejemplo hasta de 16,5 horas, conduce a una incidencia mayor de colapso del producto terminado, que a su vez no es conducente hacia la disolución rápida para la reconstitución.
Al completarse el ciclo de liofilización, se libera el vacío y se permite que la temperatura retorne hasta la temperatura ambiente. Los viales son bloqueados y sellados para prevenir la reabsorción de la humedad de la atmósfera y mantener la esterilidad.
Un artículo de fabricación que comprende un vial sellado, preferiblemente un vial de vidrio, que tiene dentro una composición en polvo como la suministrada aquí en una cantidad para dosificación unitaria y en condición estéril, es una modalidad adicional de la presente invención. En una modalidad particular, se provee un artículo fabricado de esta forma, preparado por medio de un proceso como el descrito antes. El vial tiene preferiblemente una capacidad suficiente para permitir la reconstitución de la composición in situ. Generalmente, se encontrará conveniente una capacidad de alrededor de 1 ml hasta alrededor de 10 ml, preferiblemente de alrededor de 2 ml hasta alrededor de 5 ml.
El término "vial" es utilizado aquí para denotar cualquier contenedor pequeño que tiene un cierre, que es adecuado para empacar una cantidad para dosificación unitaria de un polvo reconstituible, preferiblemente en condición estéril. Se entenderá que las formas equivalentes de empaque, tales como una ampolla, una jeringa desechable y un cartucho de jeringa, están comprendidos dentro de esta modalidad de la invención.
Opcionalmente, el vial puede comprender dos compartimientos, uno para contener al polvo reconstituible y el otro para contener al líquido disolvente en una cantidad suficiente para disolver el polvo. En un vial de esta clase, los dos compartimientos están interconectados por medio de una abertura en donde puede estar ajustado un tapón para prevenir el contacto del polvo y el líquido disolvente hasta que el vial esté listo para su uso. En uso, el líquido es puesto en contacto con el polvo por medio de la liberación o punción del tapón por cualquier medio adecuado, por ejemplo un dispositivo tal como un embolo que ejerce presión o dirige una aguja a través del tapón. Ejemplos de tales viales con compartimiento múltiple incluyen a un cartucho de cámara doble para una jeringa y un vial de cámara doble tal como aquel disponible bajo la marca comercial Act-O-Vial® de Pharmacia Corporation.
Una cantidad para dosificación unitaria de una composición en polvo de la invención, adecuada para la preparación y/o la colocación en un vial para formar una artículo de fabricación de la invención, es una cantidad que comprende suficiente del agente terapéutico para proveer un beneficio terapéutico por administración parenteral a un individuo que tiene una condición o desorden mediado por la COX-2. Por ejemplo en el caso de una composición de parecoxib sódico de la invención, una cantidad adecuada para dosificación unitaria es generalmente una que contiene desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 200 mg, preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg, y más preferiblemente desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 100 mg, por ejemplo alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg o alrededor de 80 mg de parecoxib. En donde el agente terapéutico es diferente de parecoxib, una cantidad adecuada de dosificación unitaria es una que sea terapéuticamente equivalente al parecoxib en los rangos de dosificación indicados antes.
Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y la prevención de un rango muy alto de desordenes mediados por la COX-2, incluidos pero no restringidos a los desordenes caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, tales como en el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios nocivos que las composiciones de las NSAID convencionales que carecen de selectividad por la COX-2 sobre la COX-1. En particular, las composiciones de la invención tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal y de irritación gastrointestinal, incluidas la ulceración y el sangrado gastrointestinal superior, en comparación con las composiciones de las NSAID convencionales. Por lo tanto, las composiciones de la invención son particularmente útiles como una alternativa a las NSAID convencionales donde tales NSAID están contraindicadas, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado gastrointestinal, desordenes de coagulación incluida anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado; enfermedad del riñón; o en pacientes antes de una cirugía, o en pacientes tomando anticoagulantes.
Las composiciones contempladas son útiles para tratar una variedad de desordenes artríticos, que incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, espondiloartropatias, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso y artritis juvenil.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, contracturas menstruales, trabajo prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infección por citomegalovirus, apoptosis incluida la apoptosis inducida por HIV, lumbago, enfermedad del hígado incluida la hepatitis, condiciones relacionadas con la piel tales como la soriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis y daño por radiación ultravioleta incluida la insolación, y la inflamación post operatoria incluida aquella después de una cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractiva.
Tales composiciones son útiles para tratar condiciones gastrointestinales tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza tipo migraña, peraiteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de unión neuromuscular incluida la miastenia grave, enfermedad de la sustancia blanca incluida la esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, tumefacción que ocurre después de una lesión que incluye edema cerebral, isquemia del miocardio, y similares.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento de desordenes oftálmicos, incluyendo sin limitación, los desordenes inflamatorios tales como la endoftalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, ciclitis, corioiditis, queratitis, conjuntivitis y blefaritis, desordenes inflamatorios de más de una parte del ojo, por ejemplo, retinocorioiditis, iridociclitis, iridociclocorioiditis (también conocida como uveítis), queratoconjuntivitis, blefaroconjuntivitis, etc.; otras retinopatías mediadas por la COX-2 incluida la retinopatía diabética; fotofobia ocular; trauma agudo de cualquier tejido del ojo incluido el trauma posquirúrgico, por ejemplo, después de cirugía de cataratas o transplante de cornea; inflamación ocular posquirúrgica; miosis intraoperativa; rechazo de injerto de cornea; neovascularización ocular, por ejemplo retinal, incluida aquella después de lesión o infección; degeneración macular; edema macular cistoide; fibroplasia retrolental; glaucoma neovascular; y dolor ocular.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como aquella asociada con infecciones virales y fibrosis cística, y en la reabsorción ósea tal como aquella asociada con osteoporosis.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento de ciertos desordenes del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluida la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y daño del sistema nervioso central como resultado de ataque súbito, isquemia y trauma. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye inhibición total o parcial de demencias, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de angustia respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas y enfermedad del hígado.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento de dolor, incluido pero sin limitarse a dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor resultante del cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación en una variedad de condiciones incluida la fiebre reumática, influenza y otras infecciones virales incluido el resfriado común, el dolor bajo de espalda y cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y deformaciones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluida la artritis reumatoide, enfermedades de uniones degenerativas (osteoartritis), espondilitis anquilosante y de gota, bursitis, quemaduras, y trauma después de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Tales composiciones son útiles para el tratamiento y prevención de los desordenes cardiovasculares relacionados con la inflamación, incluidos las enfermedades vasculares, enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis incluida la aterosclerosis por transplante cardíaco, infarto de miocardio, embolismo, ataque súbito, trombosis incluida la trombosis venosa, angina incluida la angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias incluida la inflamación inducida por la Clamidia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injertos vasculares incluida la cirugía de derivación de la arteria coronaria, procedimientos de revascularización incluida la angioplastia, colocación de una espiral, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que involucran arterias, venas y capilares.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento de desordenes relacionados con angiogénesis en un individuo, por ejemplo para inhibir la angiogénesis de un tumor. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia, incluida la metástasis; condiciones oftalmológicas tales como el rechazo del injerto de cornea, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluida la neovascularización después de una lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica, patológicas, pero no malignas, condiciones tales como hemangiomas, incluidos los hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y desordenes del sistema reproductivo femenino tales como endometriosis.
Tales composiciones son útiles en la prevención y el tratamiento de tumores y neoplasias benignas y malignas incluido cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como el carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de seno, cáncer de piel tal como los cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que efectúan las células epiteliales a través del cuerpo. Las neoplasias para las cuales se contempla que las composiciones de la invención sean particularmente útiles son el cáncer gastrointestinal, el esófago de Barrett, el cáncer de hígado, el cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de seno y cáncer de piel. Tales composiciones pueden usarse también para tratar la fibrosis que ocurre con la terapia de radiación. Tales composiciones pueden ser usadas para tratar a individuos que tienen pólipos adenomatosos, incluidos aquellos con pólipos de adenomatosos familiares (FAP). Adicionalmente, tales composiciones pueden ser usadas para prevenir que se formen pólipos en individuos con riesgo de FAP.
Tales composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducido por prostanoide, por medio de la inhibición de la síntesis de los prostanoides contráctiles y por lo tanto pueden ser usados en el tratamiento de la dismenorrea, trabajo prematuro, asma y desordenes relacionados con eosinófilos. Ellos también pueden ser usados para disminuir la perdida de hueso, particularmente en las mujeres posmenopáusicas (esto es, tratamiento de osteoporosis), y para el tratamiento de glaucoma.
Los usos preferidos de las composiciones de la invención son párale tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis, para el manejo general del dolor (particularmente el dolor de la cirugía postoral, el dolor de la cirugía postgeneral, el dolor de la cirugía postortopédica, las llamaradas agudas de la osteoartritis), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para la quimioprevención del cáncer de colon.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, particularmente mamíferos. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles párale tratamiento de los desordenes mediados por la COX-2 en caballos, perros y gatos.
La presente invención está dirigida además a un método terapéutico para tratar una condición o desorden donde es indicado el tratamiento con una droga inhibidora de la COX-2, comprendiendo el método la administración parenteral de una composición reconstituida de la invención a un individuo que la necesite. El régimen de dosificación para prevenir, dar alivio a, o mejorar la condición o el desorden corresponde preferiblemente a un tratamiento una o dos veces al día, pero puede ser modificado de acuerdo con una variedad de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del individuo, y a la naturaleza y severidad del desorden. Por lo tanto, el régimen de dosificación realmente empleado pude variar ampliamente y pude desviarse por lo tanto de los regímenes de dosificación preferidos expuestos antes.
El tratamiento inicial puede comenzar con un régimen de dosis como la indicada antes. El tratamiento se continúa generalmente de acuerdo con la necesidad durante un período que va desde varias emanas hasta varios meses o años hasta que la condición o el desorden ha sido controlado o eliminado. A los individuos que se someten al tratamiento con una composición reconstituida de la invención se les puede hacer seguimiento rutinario por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte, para determinar la efectividad de la terapia. El análisis continuo de los datos de tales seguimientos permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia a fin de administrar dosis óptimamente afectivas en todo momento, y para que pueda determinarse la duración del tratamiento. De esta forma, el régimen de tratamiento y la programación de la dosificación puedan ser modificados racionalmente durante el curso de la terapia para que se administre la cantidad más baja de la composición que exhiba una efectividad satisfactoria, y para que la administración se continúe solamente por el período de tiempo necesario para el éxito del tratamiento de la condición o el desorden.
El término "administración parenteral" abarca aquí a la inyección y/o la infusión de una composición dentro o a través de la piel de un individuo, e incluye administración intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intramedular, intrarticular, intrasinovial, intraespinal, intratecal e intracardíaca. Cualquier dispositivo útil conocido para inyección o infusión parenteral de drogas puede se utilizado para efectuar tal administración.
Se ha encontrado que el parecoxib, cuando se lo administra en forma parenteral a un individuo humano, es rápida y completamente convertido a valdecoxib. Sorprendentemente, por lo tanto, aún donde se desee una rápida aparición del efecto terapéutico, una dosis terapéuticamente efectiva de parecoxib, por ejemplo en la forma de parecoxib sódico, es una que es igual a una dosis terapéuticamente efectiva de valdecoxib administrado oralmente. El término "igual" en este contexto significa igual en cantidad molar o en cantidad absoluta (esto es, en peso). Con base en los pesos moleculares, la conversión completa de 1 mg de parecoxib produce alrededor de 0,85 mg de valdecoxib. Para propósitos prácticos, no surge un error grande al considerar 1 mg de parecoxib como equivalente a 1 mg de valdecoxib.
Por lo tanto, de acuerdo a una modalidad de la presente invención, se provee un método para el tratamiento de un desorden mediado por la COX-2 en un individuo humano, que comprende administrar parenteralmente parecoxib o una sal del mismo al individuo con una dosis de parecoxib igual a una dosis terapéuticamente efectiva de valdecoxib. Preferiblemente, el parecoxib o una sal del mismo, por ejemplo la sal sódica, se administra en una cantidad para dosificación diaria de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 200 mg. Las cantidades de dosificación diaria más preferidas están desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg, más preferiblemente desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 100 mg, por ejemplo alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg o alrededor de 80 mg, de parecoxib.
En un hallazgo especialmente sorprendente, ilustrado en la Figura 1, la conversión es tan rápida y completa de parecoxib a valdecoxib, que la administración parenteral, por ejemplo intravenosa, de parecoxib a un individuo humano produce un pico significativamente temprano de concentración en plasma sanguíneo de valdecoxib, de lo que lo hace la administración oral de valdecoxib por si misma en una dosis igual en forma de liberación inmediata.
En una modalidad adicional de la invención, se provee un artículo de fabricación que comprende un vial sellado, preferiblemente un vial de vidrio, que contiene una composición estéril para suministro parenteral que comprende parecoxib o una sal del mismo en un cantidad para dosificación de parecoxib igual a la dosis terapéuticamente efectiva de valdecoxib. Preferiblemente, la cantidad para dosificación de parecoxib es de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 200 mg, más preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg, y más preferiblemente desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 100 mg, por ejemplo alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg, o alrededor de 80 mg. Preferiblemente, el parecoxib está presente como parecoxib sódico. Opcionalmente el vial es un vial multicompartimiento como se describió aquí antes.
Los métodos terapéuticos de la presente invención incluyen además terapias de combinación de parecoxib o una composición de la invención con una o más drogas seleccionadas entre opioides y otros analgésicos, incluidos analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor kapa, analgésicos no narcóticos (esto es, no adictivos), inhibidores de consumo de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoideos, antagonistas de Sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueadores de canales de sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados entre aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocapróico, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, aluminio bis(acetilsalicilato), amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, calcio acetilsalicilato, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorbutanol, clortenoxazina, colina salicilato, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, clove, codeina, bromuro de metil codeína, fosfato de codeína fosfato, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco sódico, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enol acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, glicol salicilato, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, queetobemidona, ketoprofeno, ketorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanilo, lonazolac, lomoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona hidrocloruro, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, 1-naftil salicilato, naproxeno, narceina, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpinanona, olsalacina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, fenil acetilsalicilato, fenilbutazona, fenil salicilato, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzon, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida ácido o-acético, ácido salicílsulfúrico, salsalte, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac (ver El Merck Index, 12ava Edición, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavari (1996), págs. Ther-2 a Ther-3 y Ther-12 (Analgésico (Dental), Analgésico (Narcótico), Analgésico (No narcótico), Antiinflamatorio (No esteroidal)).
Las terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de parecoxib o una composición de la invención con un compuesto opioide, más particularmente donde el compuesto opioide es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos.
La droga que es usada en la terapia de combinación con parecoxib o una composición de la invención, puede ser administrada por cual cualquier vía, incluida la parenteral, oral, tópica, etc.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no se deben interpretar como limitaciones.
Ejemplo 1
Las composiciones en polvo reconstituibles, identificadas aquí como las Formulaciones A-D, fueron preparadas como se describe más abajo, conteniendo respectivamente 5, 10, 20, 40 mg cantidades de dosificación de parecoxib en la forma de parecoxib sódico.
Primero, se prepararon soluciones para liofilización teniendo composiciones como las mostradas en la Tabla 1. Las soluciones A-D para liofilización corresponden a las Formulaciones A-D respectivamente.
TABLA 1
Composición de las Soluciones A-D para Liofilización
Ingrediente A B C D
Parecoxib sódico (mg) fosfato dibásico de sodio heptahidratado (mg) 5.30 10.59 21.18 42.36
0.67 1.34 2.68 5.36
ácido fosfórico, hidróxido de sodio 1M, 1N según se requiera para ajustar el pH
para ajustar el pH
agua para la inyección USP, para hacer (ml) Requerido 1 1 1 2
En la preparación de cada una de las anteriores soluciones para liofilización, se disolvió fosfato dibásico de sodio heptahidratado en un volumen adecuado de agua para inyección y el pH de la solución resultante fue ajustado en 8,1 utilizando ácido fosfórico 1 M. El parecoxib sódico fue disuelto en esta solución. El pH fue verificado y reajustado en caso necesario con ácido fosfórico 1 M o con hidróxido de sodio 1 N, y el volumen fue ajustado hasta un volumen específico por medio de la adición de agua para formar la solución para liofilización. El volumen de cada solución preparada fue suficiente para preparar diferentes composiciones de dosificación unitaria (1 ml o 2 ml de solución por dosis unitaria como se indica en la Tabla 1).
La solución para liofilización fue pasada a través de dos filtros esterilizantes Durapore® de 0,2 \mum y se llenaron 1 ml o 2 ml de la solución en forma aséptica dentro de viales en vidrio claro, de 2 ml o 5 ml, Tipo I, no tratados, despirogenados, respectivamente. El llenado fue medido por peso. La densidad promedio de los diferentes lotes de cada solución fue de 1,005 g/ml. En un ensayo separado, se encontró que el parecoxib sódico no se enlaza a los filtros esterilizantes.
Los viales fueron tapados parcialmente con tapones esterilizados para liofilización (que tiene una abertura para permitir la sublimación), y fueron colocados en una cámara de liofilización previamente esterilizada, y sometidos a un ciclo de liofilización. Un ciclo típico utilizado es como el que se describe en la Tabla 2. Se usó nitrógeno estéril para llenar la cámara de aire de los viales y para romper el vacío al completarse el ciclo. Los viales fueron completamente tapados mientras se encontraban en la cámara. Después de removerlos de la cámara, los viales fueron inmediatamente sellados con sellos de aluminio abatible que se engarza en el sitio, y fueron luego almacenados a temperatura ambiente, protegidos de la luz.
TABLA 2
Ciclo de liofilización típico
Fase Descripción
Congelación temperatura ambiente hasta -50ºC en 1.75 h
mantener a -50ºC por 7.0 h
Secado primario -50ºC hasta 15ºC en 1.5 h
mantener a 15ºC por 2.25 h
15ºC hasta 45ºC en 1.0 h
mantener a 45ºC por 16.5 h
vacío 300 \mum Hg
Secado secundario 45ºC hasta temperatura ambiente en 5.0 h
vacío 300 \mum Hg
tiempo total del ciclo 36 h
Las Formulaciones A-D resultantes formaron tortas en los viales mostrando buena apariencia, esto es, sin grietas o colapso de la torta. El análisis de difracción por rayos X de polvo (PXRD) indicó que las tortas eran amorfas. Aún después de almacenamiento a 70ºC por 12 semanas, los análisis de PXRD no mostraron cambios en el carácter físico de las tortas, y no se observó evidencia de colapso.
Se analizó el contenido residual de agua de las Formulaciones A, B y C (5, 10 y 20 ml de parecoxib) y, como una indicación de la estabilidad química, para el valdecoxib. Los análisis del valdecoxib, por HPLC se llevaron a cabo sobre muestras recientemente preparadas y sobre muestras almacenadas por 12 semanas a 70ºC. Los datos, mostrados en la Tabla 3, muestra una excelente estabilidad química, con menos del 0,5% de valdecoxib aún después de 12 semanas de almacenamiento a alta temperatura.
TABLA 3
Estabilidad de las Formulaciones A-C
Parámetro A B C
Agua (%), muestra fresca 1.6 1.4 0.8
Valdecoxib (%), muestra fresca 0.06 0.07 0.03
Valdecoxib (%), almacenado por 12 semanas a 70ºC 0.45 0.37 0.36
La Formulación D (40 mg de parecoxib) fue analizada por su pH y el contenido residual de agua y se analizó por medio de HPLC al parecoxib y al valdecoxib cuando se encontraba preparada en forma fresca, y después de 4, 8 y 12 semanas de almacenamiento a diferentes temperaturas. Los datos, mostrados en la Tabla 4, muestran una excelente estabilidad química, con menos del 0,5% de valdecoxib aún después de 12 semanas de almacenamiento a alta temperatura. Los porcentajes de parecoxib y valdecoxib se expresan sobre una base libre de excipientes.
TABLA 4
Estabilidad de la Formulación D
Temperatura de almacenamiento y Parecoxib Valdecoxib Agua pH
tiempo de muestreo (%) (%) (%)
Preparada en forma fresca 97.4 0.03 1.00 7.9
40ºC, 4 semanas 97.1 0.03 1.06 8.0
40ºC, 8 semanas 96.4 0.03 1.08 7.8
40ºC, 12 semanas 96.9 0.04 1.29 7.8
55ºC, 4 semanas 96.8 0.05 1.03 8.0
55ºC, 8 semanas 96.8 0.07 0.84 7.8
55ºC, 12 semanas 95.4 0.09 0.87 7.9
70ºC, 4 semanas 97.3 0.14 0.90 8.0
70ºC, 8 semanas 96.6 0.20 0.77 7.8
70ºC, 12 semanas Sin datos 0.36 Sin datos Sin datos
Las Formulaciones A-C fueron reconstituidas en 1 ml, y la Formulación D en 2 ml, de una inyección de cloruro de sodio al 0,9% USP. Las tortas se disolvieron instantáneamente.
Ejemplo 2
Las composiciones en polvo reconstituibles, identificadas aquí como Formulaciones E-J, se prepararon como se describe más adelante, conteniendo cada una 20 mg de parecoxib en forma de parecoxib sódico. Las soluciones para liofilización se prepararon primero teniendo composiciones como las mostradas en la Tabla 5. Las soluciones E-J para liofilización corresponden a las Formulaciones E-J, respectivamente. La preparación de las soluciones y de las composiciones en polvo liofilizadas se hizo por medio de un procedimiento similar a aquel de las Formulaciones A-D en el Ejemplo 1.
Se observará que cada una de las Formulaciones E-J contiene aproximadamente más del 10% de ingredientes excipientes a parte del agente buffer (fosfato dibásico de sodio o trometamina). Estas Formulaciones se presentan aquí para propósitos de comparación.
TABLA 5
Composición de las Soluciones E-J para Liofilización
Ingredientes E F G H I J
parecoxib sódico (mg) 21.18 21.18 21.18 21.18 21.18 21.18
fosfato dibásico de sodio heptahidratado (mg) 2.68 2.68 2.68 2.68
trometamina (mg) 1.2 1.2
manitol (mg) 30 30 30 30
glicina (mg) 13.5 13.5
TABLA 5 (continuación)
Ingredientes E F G H I J
polietilén glicol 4000 (mg) 200
sulfobutil-\beta-ciclodextrina (mg) 15
ácido clorhídrico, 1N según se requiera para ajustar el pH
hidróxido de sodio, 1N según se requiera para ajustar el pH
Agua USP para inyección, para hacer (ml) 1 1 1 1 1 1 
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Las Formulaciones E-J fueron analizadas para parecoxib y valdecoxib, cuando estaban preparadas en forma fresca y después de 4 semanas de almacenamiento a diferentes temperaturas. Los porcentajes de parecoxib y valdecoxib se expresan en la Tabla 6 sobre una base libre de excipientes.
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TABLA 6
Estabilidad de la Formulación E-J
Parámetros E F G H I J
Parecoxib (%), recién preparada 99.00 99.40 104.3 102.2 90.46 99.86
Parecoxib (%), 5ºC, 4 semanas 95.71 95.76 100.0 98.04 90.17 98.76
Parecoxib (%), 55ºC, 4 semanas 98.79 99.00 98.37 98.03 87.57 97.41
Parecoxib (%), 70ºC, 4 semanas 87.60 98.00 82.77 92.81 85.58 90.00
Valdecoxib (%), recién preparada 0.19 0.17 0.25 0.26 0.16 0.20
Valdecoxib (%), 5ºC, 4 semanas 0.20 0.12 0.19 0.19 0.13 0.14
Valdecoxib (%), 55ºC, 4 semanas 1.43 0.26 1.72 1.38 0.43 1.04
Valdecoxib (%), 70ºC, 4 semanas 9.03 0.89 15.08 5.26 0.95 8.81 
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Se observará que las Formulaciones E-J exhibieron una estabilidad química más pobre que las de las Formulaciones A-D de la invención. Las Formulaciones F e I, cada una de las cuales contenía 30 mg de manitol además del fosfato dibásico de sodio, exhibieron la estabilidad más alta de las formulaciones analizadas en este Ejemplo, pero sin embargo mostraron un grado mucho mayor de conversión de parecoxib a valdecoxib de lo que lo hicieron las Formulaciones A-D después de almacenamiento por 4 semanas a 55ºC o a 70ºC. La estabilidad química de las Formulaciones E, G, H y J fue inaceptablemente pobre.
Además, ninguna de las Formulaciones E-J exhibió resolución instantánea en la reconstitución. La Formulación I, que contenía 200 mg de polietilén glicol 4000 además del manitol, y del fosfato dibásico de sodio probó se especialmente lenta y difícil de disolver en los intentos de reconstituir la formulación.
Ejemplo 3
La concentración en de valdecoxib en plasma humano en individuos humanos, fue determinada en un estudio farmacocinético. En 11 individuos adultos sanos, se administró una dosis intravenosa única (IV) de 20 mg, como parecoxib sódico, en una pastilla de 1 ml, o se administró una dosis única de 20 mg de valdecoxib en forma oral, en la forma de una tableta de liberación inmediata, con 240 ml de agua. Los individuos bebieron 180 ml de agua una, dos y tres horas después de la dosis.
\newpage
La concentración de valdecoxib en el plasma sanguíneo, fue determinada utilizando un procedimiento de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). La concentración media de plasma de valdecoxib desde 0 hasta 24 horas después de la dosis, se muestra en la Figura 1.
La concentración máxima de valdecoxib en el plasma sanguíneo fue alcanzada más temprano, cuando el parecoxib sódico fue administrado en forma intravenosa, que cuando el valdecoxib fue administrado en forma oral.
Ejemplo 4
En un estudio de 24 horas de un grupo paralelo, en un centro único, con una dosis única, en forma aleatoria, doblemente ciego, controlada por placebo, un grupo de 224 pacientes (56 en cada grupo de tratamiento) que requería la extracción de dos molares terceros isolaterales impactados que incluían una resección ósea, hombres y mujeres entre 18-45 años de edad inclusive, fueron repartidos en forma aleatoria para recibir una dosis intravenosa preferente única de 20 mg, 40 mg u 80 mg de parecoxib, o de placebo, en un volumen de 4 ml de cloruro de sodio al 0,9%.
Comenzando a los 30 minutos después de la conclusión de la cirugía, se valuó el nivel de dolor cada dos horas hasta completar 24 horas, excepto que los pacientes no se hubieran despertado para las evaluaciones del dolor. El dolor fue evaluado en el paciente sobre una escala de 0-3 y sobre una carta representando un continuo desde "sin dolor" hasta "el peor de los dolores". Se administró el medicamento de rescate a solicitud del paciente. En la última evaluación preparada, o inmediatamente antes de la administración del medicamento de rescate, el paciente fue preguntado para evaluar la efectividad del medicamento en estudio para retrasar el dolor.
Se analizó el tiempo para la medicación de rescate (TRM), utilizando técnicas de análisis de técnicas de análisis de supervivencia. El tiempo medio por evento para cada grupo de tratamiento se calculó utilizando el tasador del producto límite de Kaplan-Meier, incluyendo el ajuste descrito por Miller (1981) en Surivival Analysis, págs. 74-75. New York: John Wiley & Sons. Se calculó un noventa y cinco por ciento (95%) de intervalos de confianza para el tiempo medio por evento utilizando el método de Simon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66, 37-42. Para el TRM, los pacientes que no requirieron medicación de rescate durante las 24 horas de la evaluación, fueron considerados censados a las 24 horas. Los pacientes que se retiraron por razones diferentes a la administración del medicamento de rescate, fueron censados en el momento en que se retiraron del estudio.
Sobre la base del TRM medio (Tabla 7), las dosis únicas de 20 mg, 40 mg y 80 mg de parecoxib, resultaron en un TRM significativamente más largo que para el placebo. Los valores medios de TRM para 40 mg y 80 mg de parecoxib, no fueron significativamente diferentes uno de otro, pero para ambos fue significativamente más largo, que el TRM para 20 mg de parecoxib.
La proporción de pacientes que tomaron medicación de rescate (mostrada también en la Tabla 7) fue significativamente menor para los grupos de tratamiento de parecoxib que párale grupo de tratamiento con placebo; no hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con 40 mg y 80 mg de parecoxib con respecto a este parámetro.
TABLA 7
Tiempo para la medicación de rescate (TRM)
Grupo de tratamiento TRM medio Intervalo de confiabilidad Pacientes que tomaron
del 95% medicación de rescate
Placebo 2 h 51 min 2 h 16 min hasta 3 h 16 min 93%
20 mg de Parecoxib 6 h 17 min 4 h 04 min hasta 11 h 17 min 78%
40 mg de Parecoxib >24 h 11 h 04 min hasta >24 h 48%
80 mg de Parecoxib 12 h 00 min 6 h 24 min hasta 16 h 37 min 59%
Con respecto a la evaluación de los pacientes sobre la efectividad de la medicación en estudio, el resultado de los pacientes en cada uno de los grupos de tratamiento con parecoxib, fue significativamente mayor que para aquellos en el grupo de tratamiento con placebo; no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con 40 mg y 80 mg de parecoxib. De los pacientes en el grupo de tratamiento con 40 mg de parecoxib, 92% consideraron al medicamento en estudio como "bueno" o "excelente".

Claims (40)

1. Una composición farmacéutica que comprende, en forma de polvo:
(a)
Al menos un agente terapéutico soluble en agua seleccionado entre las drogas selectivas inhibidoras de la COX-2 y las prodrogas y sales del mismo, en una cantidad total terapéuticamente efectiva que constituye desde alrededor del 30% hasta alrededor de 90% en peso,
(b)
Un agente buffer parenteralmente aceptable en una cantidad desde alrededor del 5% hasta alrededor del 60% en peso, y
(c)
Otros ingredientes excipientes parenteralmente aceptables en una cantidad total desde cero hasta alrededor de 10% en peso,
de la composición; siendo dicha composición reconstituible en un líquido disolvente parenteralmente aceptable para formar una solución inyectable.
2. La composición de la Reivindicación 1 en donde el agente terapéutico comprende una sal soluble en agua, prodroga, o sal de una prodroga, de una droga selectiva inhibidora de la COX-2 seleccionada entre celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona y 2-(3,4-difluorofenil )-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona.
3. La composición de la Reivindicación 1 en donde el agente terapéutico comprende una sal soluble en agua, prodroga, o sal de una prodroga, de valdecoxib.
4. La composición de la Reivindicación 1 en donde el agente terapéutico comprende parecoxib o una sal de la misma.
5. La composición de la Reivindicación 1 en donde el agente terapéutico comprende parecoxib sódico.
6. La composición de la Reivindicación 1 en donde el agente terapéutico comprende un ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico o una sal soluble en agua del mismo.
7. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en donde el agente terapéutico está presente en una cantidad desde alrededor del 40% hasta alrededor del 85%, preferiblemente desde alrededor del 50% hasta alrededor del 80%, en peso de la composición.
8. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 donde el agente buffer está presente en en una cantidad desde alrededor del 10% hasta desde alrededor del 60%, preferiblemente desde alrededor del 20% hasta desde alrededor del 50%, en peso de la composición.
9. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 que consiste esencialmente del agente terapéutico y del agente buffer.
10. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en donde el agente buffer se selecciona entre los fosfatos de sodio y de potasio, citratos de sodio y de potasio, mono, di y trietanolaminas, trometamina, y mezclas de los mismos.
11. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en donde el agente buffer se selecciona entre los fosfatos dibásico de sodio y potasio y trometamina.
12. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en donde el agente buffer es fosfato dibásico de sodio.
13. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 que, luego de la reconstitución, tiene un pH desde alrededor de 7 hasta alrededor de 9.
14. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 que tiene porosidad suficiente para permitir la disolución rápida del agente terapéutico por la reconstitución.
15. Una solución inyectable preparada por medio de la reconstitución de una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en un solvente parenteralmente aceptable.
16. La solución de la Reivindicación 15 en donde el solvente es un solvente acuoso.
17. La solución de la Reivindicación 16 que tiene un pH desde alrededor de 7,5 hasta alrededor de 8,5.
18. La solución de la Reivindicación 16 en donde el solvente acuoso contiene dextrosa y/o cloruro de sodio.
19. Un artículo de fabricación que comprende un vial sellado que contiene dentro una cantidad para dosificación unitaria de una composición de cualquiera de las Reivindicación 1 a 6 en condición estéril.
20. El artículo de fabricación de la Reivindicación 19 en donde la composición comprende como al agente terapéutico al parecoxib sódico en una cantidad de dosificación desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 200 mg, preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg, mas preferiblemente desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 100 mg, de parecoxib.
21. El artículo de fabricación de la Reivindicación 19 en donde el vial es un vial multicompartimiento.
22. Un proceso para preparar una composición selectiva reconstituible inhibidora de la COX-2, comprendiendo el proceso una etapa de liofilización de una solución acuosa que comprende:
(a)
al menos un agente terapéutico seleccionado entre las drogas y prodrogas selectivas inhibidoras de la COX-2 y sus sales, en una cantidad total terapéuticamente efectiva que constituye desde alrededor del 30% hasta alrededor del 90% en peso,
(b)
un agente buffer parenteralmente aceptable en una cantidad desde alrededor del 5% hasta alrededor del 60% en peso, y
(c)
otros ingredientes excipientes parenteralmente aceptables en una cantidad total desde cero hasta alrededor del 10% en peso,
de la composición excluyendo al agua; dicha etapa de liofilización resultando en la formación de un polvo fácilmente reconstituible.
23. El proceso de la Reivindicación 22, en donde el agente terapéutico es parecoxib sódico.
24. El proceso de la Reivindicación 23 en donde el agente buffer es fosfato dibásico de sodio.
25. El proceso de la Reivindicación 24 en donde, antes de la etapa de liofilización, se prepara la solución disolviendo al parecoxib sódico y al fosfato dibásico de sodio en agua por inyección, esterilizada y luego medida en viales, cada uno conteniendo un volumen de solución que tiene una cantidad para dosificación unitaria de parecoxib sódico, y los viales se colocan en una cámara de liofilización.
26. El proceso de la Reivindicación 25 en donde, en la etapa de preparación de la solución, el parecoxib sódico se añade al final.
27. El proceso de cualquiera de las Reivindicaciones 24 a 26 en donde la etapa de liofilización comprende una fase de congelación, una fase de secado primario y una fase de secado secundario.
28. El proceso de la Reivindicación 27 en donde:
(a)
En la fase de congelación se baja la temperatura hasta una temperatura de congelación desde alrededor de -30ºC hasta alrededor de -60ºC durante un período desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 horas, y se mantiene a la temperatura de congelación por alrededor de 0,5 hasta alrededor de 24 horas;
(b)
En la fase primaria de secado, se crea un vacío desde alrededor de 25 hasta alrededor de 500 \mum de Hg, y se eleva la temperatura desde la temperatura de congelación hasta alrededor de 0ºC durante un período desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 horas; y
(c)
En la fase secundaria de secado bajo un vacío desde alrededor de 25 hasta alrededor de 500 \mum de Hg, se eleva la temperatura desde alrededor de 0ºC hasta un nivel por encima de la temperatura ambiente durante un período desde alrededor de 1 hasta alrededor de 4 horas y se mantiene al nivel elevado desde alrededor de 3 hasta alrededor de 12 horas;
para dar como resultado un polvo que tiene un contenido de humedad aproximadamente menor al 2% en peso.
29. El proceso de la Reivindicación 27 en donde el tiempo total del ciclo de liofilización es de alrededor de 18 hasta alrededor de 24 horas.
30. El uso de una composición de cualquiera de la Reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un desorden mediado por la COX-2 en un individuo, estando dicho medicamento adaptado para la reconstitución de una cantidad para dosificación unitaria de una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en una cantidad fisiológicamente aceptable de un líquido disolvente parenteralmente aceptable para formar una solución inyectable, y administrar parenteralmente la solución al individuo.
31. El uso de la Reivindicación 30 en donde la administración parenteral se hace a través de una inyección o infusión intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intramedular, intrarticular, intrasinovial, intraespinal, intratecal o intracardíaca.
32. El uso de la Reivindicación 30 en donde la administración parenteral se hace por medio de una inyección o infusión intravenosa.
33. El uso de la Reivindicación 32 en donde la composición se inyecta en forma intravenosa como una pastilla.
34. El uso de parecoxib o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o para prevenir un desorden mediado por la COX-2 en un individuo humano, estando dicho medicamento adaptado para la administración parenteral de parecoxib o una sal del mismo a un individuo en una dosis de parecoxib igual a la dosis terapéuticamente efectiva de valdecoxib.
35. El uso de la Reivindicación 34 en donde el parecoxib o una sal del mismo se adapta para la administración en una cantidad para dosificación diaria desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 200 mg, preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg, más preferiblemente desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 100 mg, de parecoxib.
36. El uso de la Reivindicación 34 o de la Reivindicación 35 en donde el parecoxib o una sal del mismo se adaptan para ser inyectados en forma intravenosa como una píldora.
37. Un artículo de fabricación que comprende una vial sellado que contiene dentro una composición estéril que puede ser suministrada parenteralmente, que comprende parecoxib o una sal del mismo en una cantidad para dosificación de parecoxib igual a una dosificación terapéuticamente efectiva de valdecoxib.
38. El artículo de fabricación de la Reivindicación 37 en donde la cantidad de dosificación de parecoxib está alrededor de 1 mg hasta alrededor de 200 mg, preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg, más preferiblemente desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 100 mg.
39. El artículo de fabricación de la Reivindicación 37 o de la Reivindicación 38 en donde el parecoxib esta presente como parecoxib sódico.
40. El artículo de fabricación de la Reivindicación 37 o de la Reivindicación 38 en donde el vial es una vial multicompartimiento.
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