ES2297040T3 - Nuevas alcanosulfonamidas como antagonistas endoteliales. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto con la formula VI: en donde: R1 representa etilo; propilo; butilo; R2 representa arilo; heteroarilo; R4 representa hidrógeno or heteroarilo; A representa hidrógeno; metilo; etilo; cloro; bromo; y n representa los números enteros 2; 3; en que se entiende que: la expresión "arilo" representa anillos de fenilo o naftilo insubstituidos así como monosubstituidos, disubstituidos o trisubstituidos, que pueden ser substituidos con arilo; halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo-alcoxi en que el alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono y el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono, aliloxi, viniloxi o propeniloxi; metilendioxi o etilendioxi que formen con el anillo de fenilo un anillo de cinco o seis miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo-alquinilo donde el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y el alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono; alcoxi -alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi-alcoxi en que cada alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituidos por grupos elegidos de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclilo, heteroarilo; la expresión "heteroarilo" significa anillos aromáticos de seis miembros que contengan uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de seis miembros benzofusionados, que contengan de uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros, benzofusionados, que contengan un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan dos átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan tres átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos o el anillo de tetrazolilo, en donde tales anillos se pueden substituir con un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a7 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo, tioamidilo, amidinilo, alcoxi-carbonilo en donde el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono u otro anillo heteroarilo o heterociclilo; La expresión "heterociclilo" significa anillos de cuatro, cinco, seis o siete miembros, saturados o insaturados (pero no aromáticos), que contengan uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde los anillos pueden estar adecuadamente substituidos con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono;o un enantiómero o diastereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, un racemato diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos, una mesoforma o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Nuevas alcanosulfonamidas como antagonistas endoteliales.
Introducción
La presente invención se refiere a alcanosulfonamidas novedosas de la fórmula general VI y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención concierne también a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general VI y especialmente a su uso como antagonistas de los receptores de endotelina.
Las endotelinas (ET-1, ET-2, y ET-3) son péptidos de 21 aminoácidos producidos y activos en casi todos los tejidos (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332:411). Las endotelinas son potentes vasoconstrictores e importantes mediadores de las funciones cardíaca, renal, endocrina e inmune (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621). Participan en la broncoconstricción y regulan la liberación de neurotransmisores, la activación de las células inflamatorias, la fibrosis, la proliferación celular y la diferenciación celular (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46:328).
Dos receptores de endotelina han sido clonados y caracterizados en mamíferos (ET_{A}, ET_{B}) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.; Nature (1990) 348:732). El receptor ET_{A} está caracterizado por mayor afinidad por la ET-1 y ET-2 que por la ET-3. Es predominante en las células del músculo liso vascular y media la vasoconstricción y las respuestas proliferativas (Ohlstein EH et al.; Drug Dev Res (1993) 29:108). En contraste, el receptor ET_{B} tiene afinidad equivalente por los tres isopéptidos de endotelina y se enlaza a la forma lineal de la endotelina, la tetra-ala-endotelina, y la sarafotoxina S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Este receptor está localizado en el endotelio y músculos lisos vasculares, y es también particularmente abundante en los pulmones y en el cerebro. El receptor ET_{B} de las células endoteliales media las respuestas vasodilatadoras transitorias para la ET-1 y la ET-3 a través de la liberación de óxido nítrico y/o prostaciclina, mientras que el receptor ET_{B} de las células de los músculos lisos ejerce acciones vasoconstrictoras (Sumner MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). Los receptores ET_{A} y ET_{B} son de estructura muy similar y pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G.
Se ha sugerido una función fisiopatológica para la ET-1 en vista a sus niveles incrementados en plasma y tejido en varios estados de enfermedad, tales como la hipertensión, hipertensión pulmonar, sepsis, aterosclerosis, infarto agudo al miocardio, paro cardiaco congestivo, insuficiencia renal, migraña y asma. Como una consecuencia, los antagonistas de los receptores de endotelina han sido estudiados ampliamente como agentes terapéuticos potenciales. Los antagonistas de receptores de endotelina han demostrado eficacia preclínica y/o clínica en varias enfermedades tales como el vasoespasmo cerebral después de hemorragia subaracnoidea, paro cardiaco, hipertensión pulmonar y sistémica, inflamación neurogénica, insuficiencia renal e infarto al miocardio.
Actualmente se comercializa únicamente un antagonista de receptores de endotelina (bosentano, Tracleer^{MR}) y varios se encuentran en ensayos clínicos. Sin embargo, algunas de estas moléculas poseen cierto número de debilidades tales como una síntesis compleja, poca solubilidad, alto peso molecular, farmacocinética inferior, o problemas de seguridad (por ejemplo, se incrementan las enzimas del hígado). Además, la contribución del bloqueo diferente del receptor ET_{A}/ET_{B}, al resultado clínico, no es conocida. De esta manera, el diseño particularizado de propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas y del perfil de selectividad, de cada antagonista, para una indicación clínica determinada, es obligatorio. Hasta la fecha no se han reportado antagonistas de receptores de endotelina con una estructura de núcleo de pirimidina que contenga una unidad n-alcanosulfonamida unida a la posición 4 del núcleo de pirimidina [2, 3, 5, 6, 8].
WO 01/17976 A describe antagonistas de receptores de endotelina con una estructura de núcleo de pirimidina que contiene una unidad de un arilo-, aralquilo-, arilalquenilo-, heteroarilo- o heteroarilalquil-sulfonamida conectada a la posición 4 del núcleo de pirimidina.
Un artículo por Harada et al. ("Derivados de etensulfonamida y etansulfonamida, una clase novedosa de antagonistas de receptores de endotelina-A oralmente activos" Bioorg. Med. Chem. (2001), 9, 2955-2968) discute la actividad de antagonistas de receptores de endotelina con una estructura de núcleo de pirimidina que contiene una unidad de arilalquenilo-, heteroarilalquenilo- o aralquil-sulfonamida conectada a la posición 4 del núcleo de pirimidina.
EP-A-0 743 307 se refiere principalmente a los antagonistas de receptores de endotelina con una estructura de núcleo de pirimidina que contienen una unidad de cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil- o heteroarilalquil-sulfonamida conectada a la posición 4 del núcleo de pirimidina y una piridazina conectada a la posición 2 del núcleo de pirimidina.
Hemos descubierto una nueva clase de pirimidinas substituidas, de la fórmula general VI indicada más adelante y se ha encontrado que permiten el diseño particularizado específico, descrito anteriormente.
Además se han identificado compuestos que exhiben perfiles de enlazamiento tanto mixtos como selectivos del ET_{A}.
La actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula general VI en los receptores de endotelina, puede ser demostrada usando los procedimientos de prueba descritos posteriormente en la presente:
Para la evaluación de la potencia y eficacia de los compuestos de la fórmula general VI se usaron las siguientes pruebas:
1) Inhibición del enlazamiento de endotelinas a las membranas de células de CHO que contienen receptores ET humanos:
Para estudios de enlazamiento competitivo, se usaron membranas de células CHO que expresan los receptores ET_{A} o ET_{B} recombinantes humanos. Membranas microsómicas de células CHO recombinantes fueron preparadas y el ensayo de enlazamiento se llevó a cabo como se describió previamente (Breu V., et al., FEBS Lett 1993; 334:210).
El ensayo se llevó a cabo en 200 \muL de solución tampón de Tris/HCl 50 mM, pH 7,4, que incluía MnCl_{2} 25 mM, EDTA 1 mM y BSA 0.5% (p/v) en placas de microtitulación de polipropileno. Las membranas que contenían 0,5 \mug de proteína fueron incubadas por 2 horas a 20ºC con [^{125}I]ET-1 8 pM (4000 cpm) y concentraciones crecientes de antagonistas no marcados. Los enlazamientos máximo y mínimo se estimaron en muestras sin y con ET-1 100 nM, respectivamente. Después de 2 horas las membranas se filtraron sobre placas de filtración que contenían filtros GF/C (Unifilterplates de Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza). A cada pozo, se añadieron 50 \muL de cóctel de escintilación (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza) y las placas de filtración se sometieron a conteo en un contador de microplacas (TopCount, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza).
Todos los compuestos de prueba se disolvieron, se diluyeron y añadieron a DMSO. El ensayo se efectúo en la presencia de DMSO al 2,5% el cual, según se encontró, no interfería significativamente con el enlazamiento. La CI_{50} se calculó como la concentración de antagonista que inhibía el 50% del enlazamiento específico de la ET-1. Para compuestos de referencia, se encontraron los siguientes valores de CI_{50}: células ET_{A}: 0,075 nM (n=8) para la ET-1 y 118 nM (n=8) para la ET-3; células ET_{B}: 0,067 nM (n=8) para la ET-1 y 0,092 nM (n=3) para la ET-3.
Los valores de CI_{50} obtenidos con los compuestos de la fórmula general I se proporcionan en la tabla 1.
TABLA 1
1
2) Inhibición de contracciones inducidas por la endotelina, en anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}) y anillos traqueales de rata (receptores ET_{B}) aislados:
La potencia inhibitoria funcional de los antagonistas de endotelina fue evaluada por su inhibición de la contracción inducida por la endotelina-1 en anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}) y la contracción inducida por la sarafotoxina S6c en anillos traqueales de rata (receptores ET_{B}). Ratas adultas Wistar fueron anestesiadas y fueron desangradas. Se cortaron y sacaron la aorta torácica o la tráquea, se disecaron y se cortaron en anillos con una longitud de 3 a 5 mm. El endotelio/epitelio se retiró por frotación suave de la superficie íntima. Cada anillo se suspendió en un baño para órganos, aislado, de 10 ml, lleno de solución de Krebs-Henseleit (en mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,5, NaHCO_{3} 25, CaCl_{2} 2,5, glucosa 10) se mantuvo a 37ºC y se gasificó con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los anillos se conectaron a transductores de fuerza y se registró la tensión isométrica (EMKA Technologies SA, París Francia). Los anillos fueron estirados hasta una tensión de descanso de 3 g (aorta) ó 2 g (tráquea). Se añadieron dosis acumulativas de ET-1 (aorta) o sarafotoxina S6c (tráquea) después de una incubación de 10 minutos, con el compuesto de prueba o su vehículo. La potencia inhibitoria funcional del compuesto de prueba se evaluó calculando la relación de concentraciones, es decir el desplazamiento hacia la derecha de la CE_{50} inducida por diferentes concentraciones del compuesto de prueba. La CE_{50} es la concentración de endotelina necesaria para obtener una contracción semimáxima, pA_{2} es el logaritmo negativo de la concentración del antagonista, que induce un desplazamiento doble en el valor de la CE_{50}.
Debido a su capacidad para inhibir el enlazamiento de la endotelina, los compuestos descritos pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades que estén asociadas con un incremento en la vasoconstricción, proliferación o inflamación debidas a la endotelina. Ejemplos de esas enfermedades son la hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocardiaca, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud e hipertensión portal. También se pueden usar en el tratamiento o prevención de la aterosclerosis, restenosis después de la angioplastía con globo o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia por gram-negativos, choque, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporinas, dolor, hiperlipidemia, así como otras enfermedades que actualmente se sabe que están relacionadas con la endotelina.
Los compuestos pueden ser administrados oralmente, rectalmente, parenteralmente, por ejemplo, mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica, o sublingualmente o como preparación oftálmica o se pueden administrar como un aerosol. Ejemplos de aplicaciones son las cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones administradas oralmente, supositorios, inyecciones, gotas para los ojos, ungüentos o aerosoles/nebulizadores.
Las aplicaciones preferidas son las aplicaciones intravenosa, intramuscular u oral, así como las gotas para los ojos. La dosificación usada depende del tipo del ingrediente activo específico, de la edad y de los requerimientos del paciente y del tipo de aplicación. Generalmente se consideran dosificaciones de 0,1-50 mg/kg de peso corporal por día. Las preparaciones con compuestos pueden contener excipientes inertes así como excipientes farmacodinámicamente activos. Las tabletas o gránulos, por ejemplo, podrían contener cierto número de agentes aglutinantes, excipientes de relleno, substancias portadoras o diluyentes.
Descripción de la invención
La invención consiste de los compuestos descritos en la fórmula general VI y su uso como antagonistas de los receptores de endotelina y especialmente su uso como medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades relacionadas con el sistema de endotelinas
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2 
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en donde:
R^{1} representa etilo; propilo; butilo;
R^{2} representa arilo; heteroarilo;
R^{4} representa hidrógeno o heteroarilo;
n representa los números enteros 2; 3;
y enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las mesoformas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En las definiciones de la fórmula VI -al menos que se declare algo diferente- la expresión "heterociclilo" significa anillos de cuatro, cinco, seis o siete miembros, saturados o insaturados (pero no aromáticos), que contengan uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde los anillos pueden estar adecuadamente substituidos con alquilo inferior, alcoxi inferior; ejemplos de heterociclilo son piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirazolilo, pirazolidinilo y derivados substituidos de esos anillos, con substituyentes como los que se mencionaron anteriormente. La expresión "heteroarilo" significa anillos aromáticos de seis miembros que contengan de uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de seis miembros benzofusionados, que contengan de uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos benzofusionados de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan dos átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan tres átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos o el anillo de tetrazolilo; por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo, 5-tioxo-1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxo-1,2,3,5-oxatiadiazolilo, por lo cual esos anillos pueden estar substituidos con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo, tioamidilo, amidinilo, alcoxi-carbonilo en donde el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo en donde el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono u otro anillo heteroarilo o heterociclilo. La expresión "arilo" representa anillos aromáticos insubstituidos así como monosubstituidos, disubstituidos o trisubstituidos anillos de fenilo o naftilo, que pueden estar substituidos con arilo, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo-alcoxi donde el alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono y y el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono, aliloxi, viniloxi o propeniloxi, metilendioxi o etilendioxi que formen con el anillo de fenilo un anillo de cinco o seis miembros, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquil-alquinilo donde el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y el alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo donde el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alcoxi en donde cada alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituidos por grupos seleccionados de un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxi-alquilo donde el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxicicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables abarca sales ya sea con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos, tales como los ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-toluolsulfónico y similares, o en el caso en que el compuesto de la fórmula VI sea de naturaleza ácida, con una base inorgánica tal como una base alcalina o una base alcalinotérrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares.
Los compuestos de la fórmula general VI pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden ser preparados en la forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y también en la forma meso. La presente invención abarca todas estas formas. Las mezclas pueden ser separadas en una manera conocida per se, es decir, mediante cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, CLAR o cristalización.
Debido a su capacidad de inhibir el enlazamiento de la endotelina, los compuestos descritos de la fórmula general VI y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades que estén asociadas con un incremento en la vasoconstricción, proliferación o inflamación debidas a la endotelina. Ejemplos de esas enfermedades son la hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocardiaca, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud, hipertensión portal e hipertensión pulmonar. También se pueden usar para el tratamiento o prevención de la aterosclerosis, restenosis después de la angioplastía con globo o con aparato de stent, inflamación, úlcera estomacal o duodenal, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia por gram negativas, choque, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de una cirugía vascular o cardíaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporinas, dolor, hiperlipidemia, así como otras enfermedades que actualmente se sabe que se encuentran relacionadas con la endotelina.
Estas composiciones pueden ser administradas en la forma enteral u oral, por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en la forma nasal como en atomizadores o rectalmente en la forma de supositorios. Estos compuestos pueden ser administrados también intramuscularmente, parenteralmente o intravenosamente, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de fórmula VI así como sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes inorgánicos y/u orgánicos que sean usuales en la industria farmacéutica tales como lactosa, maíz o derivados del mismo, talco, ácido estearínico o sales de estos materiales.
Para las cápsulas de gelatina se pueden usar aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos. Para la preparación de soluciones y jarabes, se pueden usar, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa. Los inyectables se pueden preparar usando, por ejemplo, agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina o liposomas. Los supositorios se pueden preparar mediante el uso de aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o semilíquidos.
Las composiciones pueden contener además conservadores, substancias que mejoren la estabilidad, substancias mejoradoras o reguladoras de la viscosidad, substancias mejoradoras de la solubilidad, edulcorantes, colorantes, compuestos que mejoren el sabor, sales para cambiar la presión osmótica, soluciones tampón o antioxidantes.
Los compuestos de fórmula general VI se pueden usar también en combinación con una o más substancias terapéuticamente útiles, por ejemplo bloqueadores \alpha y bloqueadores \beta tales como la fentolamina, fenoxibenzamina, atenolol, propranolol, timolol, metoprolol, carteolol y similares; vasodilatadores tales como la hidralazina, minoxidilo, diazóxido o flosequinano; antagonistas del calcio tales como el diltiazem, nicardipina, nimodipina, verapamilo o nifedipina; inhibidores ACE, tales como el cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril y similares; activadores del potasio tales como el pinacidil; antagonistas del receptor de la angiotensina II tales como el losartán, valsartán, irbesartán y similares; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetolamida, bumetanida, furosemida, metolazona o clortalidona; simpatolíticos tales como la metildopa, clonidina, guanabenzo o reserpina y otros compuestos terapéuticos que sirven para tratar la presión sanguínea alta o algunos trastornos cardíacos.
La dosificación puede variar dentro de amplios limites pero deberá ser adaptada a la situación específica. En general la dosificación proporcionada diariamente en la forma oral deberá encontrarse entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3 g, preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1 g, en forma especialmente preferida entre 5 mg y 300 mg, por adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg. La dosificación deberá ser administrada preferentemente en una cantidad de 1 a 3 dosis por día, que sean de igual peso. Como es usual, los niños deberán recibir dosis menores que se adapten al peso corporal y a la edad.
Los compuestos preferidos de la fórmula VI son compuestos de la fórmula VII:
3
en donde:
R^{1} representa etilo; propilo; butilo;
R^{2} representa heteroarilo;
A representa metilo; cloro; bromo;
y enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las mesoformas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos de compuestos preferidos son:
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido etansulfónico;
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido n-propansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida del ácido etansulfónico
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida del ácido n-propansulfónico;
{5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido etansulfónico;
{5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido n-propansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida del ácido etansulfónico;
N-[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-metansulfonamida;
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Ejemplos de compuestos especialmente preferidos son:
N-[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-metansulfonamida;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida del ácido etansulfónico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida del ácido propan-1-sulfónico;
Los compuestos de la fórmula general VI de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con la secuencia general de reacciones representadas en la forma de retro-síntesis a continuación. Por razones de simplicidad y claridad, a veces se describen únicamente partes de las posibilidades de síntesis, que conduce a los compuestos de la fórmula general VI. Las referencias de la literatura proporcionadas entre corchetes [] se presentan al final de este párrafo.
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Esquema de reacción de retro-síntesis
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4
5
Esquema de Reacción 1
Síntesis de los ejemplos 1, 2 y 3, ejemplificada esquemáticamente
6 
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Esquema de Reacción 2
Preparación de pirimidinas substituidas [9], [10] 
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7 
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Esquema de Reacción 3
Preparación de los precursores para la síntesis de compuestos de fórmula general VI [5]
8
En el esquema de reacción 3, los símbolos A y R^{4} representan lo mismo que se definió en la fórmula general VI anterior.
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Referencias
[1] W. Göhring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543,
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Müller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524 y referencias citadas allí.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, g. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228, R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4^{th} Ed., 1994, p. 499 y referencias citadas allí.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku)
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
[7] para la síntesis de heterociclos de 5 miembros ver: Y. Kohara et al.; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235 y referencias citadas allí.
[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd)
[9] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960; 25; 1916
[10] US-4,233,294, 1980, (Bayer AG)
[11] WO 01/17976; WO 01/46156; WO 01/81335; WO 01/81338; WO 02/24665; WO 02/208200 (Actelion Pharmaceuticals Ltd)
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Todas las temperaturas se dan en ºC.
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Lista de abreviaturas
CyHex
ciclohexano
DBU
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en (1,5-5)
DCM
diclorometano
DIPEA
diisopropiletilamina
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EtOAc
acetato de etilo
Hex
hexano
HV
condiciones de alto vacío
MCPBA
ácido m-cloroperbenzoico
min
minutos
rflj
reflujo
TA
temperatura ambiente
THF
tetrahidrofuran
t_{R}
tiempo de retención
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Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y mostrado en los esquemas de reacción del 1 al 3, Todos los compuestos fueron caracterizados por ^{1}H-RMN (300 MHz) y ocasionalmente por ^{13}C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford, 300 MHz; los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm con relación al solvente usado; multiplicidades: s = singulete, d = doblete, t = triplete; m = multiplete), mediante LC-MS (Waters Micromass; plataforma ZMD con sonda ESI con Alliance 2790 HT; columna: 2x30 mm, Gromsil ODS4, 3 \mum, 120A; Gradiente: 0-100% de acetonitrilo en agua, 6 minutos, con ácido fórmico al 0,05%, flujo: 0,45 ml/min; el t_{R} se proporciona en minutos) o mediante Finnigan Navigator (LC-MS^{1}) con bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4,6 x 50 mm, Develosil RP Acuoso, 5 \mum, 120A, gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 minuto, con ácido trifluoroacético al 0,04%, flujo: 4,5 ml/min) mediante TLC (placas para TLC de Merck, gel de sílice 60 F_{254}) y ocasionalmente mediante el punto de fusión.
Ejemplo 1
9 
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a) A 0ºC, se añadió lentamente una solución de 2-(p-tolil)-malonato de dietilo (14,2 g) en metanol (50 ml) a una solución de metilato de sodio (9,4 g) en metanol (300 ml). Al finalizar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar y se añadió clorhidrato de formamidina (5,4 g). La mezcla se agitó a TA por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo remanente se trató con ácido clorhídrico 2 N (150 ml). La suspensión se agitó por 0,5 hora. A temperaturas de 0-5ºC el pH se ajustó cuidadosamente a 4 usando solución de hidróxido de sodio 10 N. El precipitado se recolectó, se lavó con agua fría, isopropanol, y éter dietílico y se secó bajo alto vacío a 65ºC para dar 4,6-dihidroxi-5-(p-tolil)-pirimidina (11,2 g) (o un tautómero) como un polvo blanco.
b) A temperatura ambiente se añadió N,N-dimetilanilina (10 ml) a una mezcla de 4,6-dihidroxi-5-(p-tolil)-pirimidina (5,1 g) y POCl_{3} (75 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC por 16 horas. El exceso de POCl_{3} se separó por destilación y el aceite remanente se trató con una mezcla de hielo y agua y se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N seguido de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El aceite café remanente se cristalizó en isopropanol. Los cristales de color amarillo pálido se recolectaron, se lavaron con isopropanol frío y se secaron bajo alto vacío para proporcionar 4,6-dicloro-5-(p-tolil)-pirimidina (4,1 g).
c) Se disolvió cloruro de etansulfonilo (24 g) en THF (30 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Posteriormente se añadió solución de hidróxido de amonio (25%, 40 ml) a través de un embudo de adición, seguido de agitación a TA por 1 hora. El THF se removió bajo presión reducida y la solución remanente se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para dar etansulfonamida (7,2 g) como un aceite que se disolvió en MeOH (100 ml) seguido de la adición de terc-butóxido de potasio (7,4 g) y agitación por 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con éter dietílico y se secó a alto vacío para dar la sal potásica de etansulfonamida (9,7 g) como un polvo blanco higroscópico.
d) Se disolvió 4,6-dicloro-5-(p-tolil)-pirimidina (717 mg) en DMSO (5 ml) y se añadió sal potásica de etansulfonamida (927 mg) y se continuó la agitación por 14 horas a TA. La solución se vertió sobre hielo/agua y se acidificó con HCl 2 N hasta pH 3-4. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y éter dietílico para dar la (6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida del ácido etansulfónico (370 mg) como un polvo blanco. LC-MS: t_{R}:4,09,
[M+H]^{+}: 312,10.
e) Se añadió (6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida del ácido etansulfónico (363 mg) a una solución de terc-butóxido de potasio (427 mg) en etilenglicol (7 ml) y se agitó a 100ºC por 7 días. La mezcla de reacción se vertió después sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH = 9/1 para dar [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida del ácido etansulfónico (310 mg) como un polvo blanco. LC-MS: t_{R}:3,47, [M+H]^{+}: 338,13.
f) Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida del ácido etansulfónico (135 mg) en THF (15 ml) y se añadió hidruro de sodio (80 mg) seguido de agitación por 15 minutos a 50ºC. Luego se añadió 2-cloro-5-bromo-pirimidina (162 mg) y se continuó la agitación por 8 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y agua, se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó el solvente. El material crudo se purificó mediante cromatografía en placa con acetato de etilo/hexano = 1/2 para dar {6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido etansulfónico (68 mg) como un polvo blanco. LC-MS: t_{R}:4,64, [M+H]^{+}: 496,19.
Ejemplo 2
10
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1f) la {6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido etansulfónico (65 mg) se preparó mediante la reacción de [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida del ácido etansulfónico (84 ml) con 2-sulfono-5-metoxi-pirimidina (103 mg). LC-MS: t_{R}:4,25, [M+H]^{+}: 446,35,
Ejemplo 3
11
a) Se disolvió cloruro de n-propansulfonilo (20,7 g) en THF (40 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Posteriormente se añadió solución de hidróxido de amonio (25%, 40 ml) a través de un embudo de adición, seguido de agitación a TA por 1 hora. El THF se removió bajo presión reducida y la solución remanente se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para dar n-propansulfonamida (10,99 g) como un aceite que se disolvió en MeOH (100 ml) seguido de la adición de terc-butóxido de potasio (10,6 g) y agitación por 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido blanco se aisló por filtración y se secó a alto vacío para dar la sal potásica de n-propansulfonamida (13,4 g) como un polvo blanco higroscópico.
b) A una solución de 4,6-dicloro-5-(p-tolil)-pirimidina (Ejemplo 1b; 717 mg) en DMSO (5 ml) se añadió sal potásica de n-propansulfonamida (1016 mg). Se continuó la agitación por 14 horas a TA. La solución se vertió sobre hielo y agua y se acidificó mediante HCl 2 N hasta pH 3-4. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y éter dietílico para dar (6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida del ácido n-propansulfónico (765 mg) como un polvo blanco. LC-MS: t_{R}: 4,44, [M+H]^{+}: 326,13.
c) Se añadió (6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida del ácido n-propansulfónico (489 mg) a una solución de terc-butóxido de potasio (900 mg) en etilenglicol (10 ml). La solución se agitó a 100ºC por 7 días. La mezcla de reacción se vertió después sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH = 9/1 para dar [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida del ácido n-propansulfónico (390 mg) como un polvo blanco. LC-MS: t_{R}:3,76 [M+H]^{+}: 352,13.
d) Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida del ácido n-propansulfónico (115 mg) en THF (15 ml). Se añadió hidruro de sodio (60 mg) seguido de agitación por 15 minutos a 50ºC. Luego se añadió 2-cloro-5-bromo-pirimidina (135 mg) y se continuó la agitación por 8 horas a 75ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y agua, se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía en placa con éter dietílico para dar {6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido n-propansulfónico (65 mg) como un polvo blanco. LC-MS: t_{R}:4,91, [M+H]^{+}: 510,13.
Ejemplo 4
12
Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida del ácido n-propansulfónico (115,5 mg) en THF (10 ml) y se añadió hidruro de sodio (60 mg) seguido de agitación por 15 minutos a 50ºC. Posteriormente se añadió 2-metansulfonil-5-metoxi-pirimidina (138 mg) y se continuó la agitación por 8 horas a 75ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y agua, se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía en placa con éter dietílico para dar {6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido propan-1-sulfónico (61 mg) como un polvo blanco. LC-MS: t_{R}:4,51, [M+H]^{+}: 460,27.
Según los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 a 4 y en la literatura [5], [6], [7], [8] y [11], se pueden preparar los compuestos indicados en la tabla siguiente del Ejemplo 5:
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14
En los Ejemplos del 6 al 16, el tiempo de retención t_{R} se proporciona en minutos y la masa molecular se proporciona siempre como [M+H]^{+}: para los análisis LC-MS. Se realizaron mediciones estándar en un sistema LC-MS de Waters Micromass.
Ejemplos 6-15
15 
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16 
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17 
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18
19 
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20 
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Ejemplo 16
21 
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22

Claims (20)

1. Un compuesto con la formula VI:
23
en donde:
R^{1} representa etilo; propilo; butilo;
R^{2} representa arilo; heteroarilo;
R^{4} representa hidrógeno o heteroarilo;
A representa hidrógeno; metilo; etilo; cloro; bromo;
y n representa los números enteros 2; 3;
en que se entiende que:
la expresión "arilo" representa anillos de fenilo o naftilo insubstituidos así como monosubstituidos, disubstituidos o trisubstituidos, que pueden ser substituidos con arilo; halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo-alcoxi en que el alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono y el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono, aliloxi, viniloxi o propeniloxi; metilendioxi o etilendioxi que formen con el anillo de fenilo un anillo de cinco o seis miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo-alquinilo donde el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y el alquinilo es un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono; alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi-alcoxi en que cada alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituidos por grupos elegidos de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclilo, heteroarilo;
la expresión "heteroarilo" significa anillos aromáticos de seis miembros que contengan uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de seis miembros benzofusionados, que contengan de uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros, benzofusionados, que contengan un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan dos átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contengan tres átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos o el anillo de tetrazolilo, en donde tales anillos se pueden substituir con un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo, tioamidilo, amidinilo, alcoxi-carbonilo en donde el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo en que el alcoxi es un alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y el alquilo es un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono u otro anillo heteroarilo o heterociclilo;
La expresión "heterociclilo"significa anillos de cuatro, cinco, seis o siete miembros, saturados o insaturados (pero no aromáticos), que contengan uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde los anillos pueden estar adecuadamente substituidos con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono;o un enantiómero o diastereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, un racemato diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos, una mesoforma o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque tienen de la fórmula VII:
24
en donde:
R^{1} representa etil; propil; butil;
R^{2} representa heteroarilo;
A representa metilo; cloro; bromo;
o un enantiómero o diastereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, un racemato diastereomérico, una mezcla de racematos diastereoméricos, una mesoforma o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los siguientes:
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido etansulfónico;
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido propansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida del ácido etansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida del ácido n-propansulfónico;
{5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido etansulfónico;
{5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido n-propansulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida del ácido etansulfónico;
N-[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-metansulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los siguientes:
N-[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-metansulfonamida;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida del ácido etansulfónico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida del ácido propan-1-sulfónico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 4, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos que están asociados con una función desempeñado por la endotelina.
6. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 4, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos circulatorios que están asociados con una función desempeñada por la endotelina.
7. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos inflamatorios que están asociados con una función desempeñada por la endotelina.
8. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos proliferativos que están asociados con una función desempeñada por la endotelina.
9. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el tratamiento de la hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocardiaca, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, aterosclerosis, prevención de la restenosis después de la angioplastía con balón o con aparato de stent, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades del tejido conectivo, úlcera estomacal o duodenal, úlcera digital, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia por gram-negativos, choque, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, complicaciones de una cirugía vascular o cardíaca, o después del transplante de órganos, y complicaciones del tratamiento con ciclosporinas, y para la terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas.
10. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos que están asociados con una función desempeñada por la endotelina, y requieren, para el tratamiento, el bloqueo del ET_{A} y ET_{B} mixtos.
11. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos que están asociados con una función desempeñada por la endotelina, y requieren, para el tratamiento, el bloqueo selectivo del ET_{A}.
12. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, para uso como medicamento para el tratamiento de trastornos que están asociados con una función desempeñada por la endotelina, y requieren, para el tratamiento, el bloqueo selectivo del ET_{B}.
13. El uso de uno o más compuestos según cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con una función desempeñada por la endotelina.
14. El uso de la reivindicación 13, en que los trastornos que están asociados con una función desempeñada por la endotelina son trastornos circulatorios.
15. El uso de la reivindicación 13, en que los trastornos que están asociados con una función desempeñada por la endotelina son trastornos inflamatorios.
16. El uso de la reivindicación 13, en que los trastornos que están asociados con una función desempeñada por la endotelina son trastornos proliferativos.
17. El uso de la reivindicación 13, en que los trastornos que están asociados con una función desempeñada por la endotelina son la hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocardiaca, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, aterosclerosis, prevención de la restenosis después de la angioplastía con balón o con aparato de stent, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades del tejido conectivo, úlcera estomacal o duodenal, úlcera digital, cáncer, melanoma, cáncer prostática, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia por gram-negativos, choque, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, la terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de una cirugía vascular o cardíaca, o después del transplante de órganos, y complicaciones del tratamiento con ciclosporinas.
18. El uso de la reivindicación 17, donde el/los compuesto/s de las reivindicaciones 1 a 4 es/son para uso en combinación con uno o más otras substancias que son terapeuticamente útiles.
19. El uso de la reivindicación 18, donde la/s otra/s substancia/s útil/es es/son elegida/s del grupo que consiste de bloqueadores \alpha y bloqueadores \beta, vaso-dilatores, antagonistas del calcio, inhibidores ACE, activadores del potasio, antagonistas del receptor de la angiotensina II, diuréticos, simpatolíticos y otras substancias que sirven para tratar a la presión sanguínea alta u otros trastornos cardiacos.
20. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con una función de la endotelina, que contienen uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos, cuyo proceso está caracterizado porque comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes farmacéuticamente aceptables en una manera conocida per se.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008120093A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-09 Pfizer Inc. Sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
AR077999A1 (es) * 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
JP3013752B2 (ja) * 1995-05-16 2000-02-28 田辺製薬株式会社 スルホンアミド誘導体
KR100456650B1 (ko) * 1995-12-20 2005-06-20 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 아릴에텐설폰아미드유도체
WO1998003488A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyrimidine compounds and drug compositions
JP3116347B2 (ja) * 1996-11-13 2000-12-11 田辺製薬株式会社 医薬組成物
WO1998057938A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted lower alkanesulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing the same
CN100424079C (zh) * 1999-09-03 2008-10-08 埃科特莱茵药品有限公司 双磺胺
GB0023074D0 (en) * 2000-09-20 2000-11-01 Pfizer Ltd Pyridazines

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