ES2266233T3 - Sulfonamidas arileteno, su preparacion y su uso como antagonista de la endotelina. - Google Patents

Sulfonamidas arileteno, su preparacion y su uso como antagonista de la endotelina. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la Fórmula general I (Ver fórmula) en la cual R1 y R2 representan arilo; heteroarilo; R3 representa fenilo, fenilo mono-, di- o tri- sustituido, que está sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, alquiloxi inferior, amino, alquilamino inferior, amino-alquilo inferior, trifluorometilo trifluorometoxi, halógeno, alquiltio inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcanoilo inferior, formilo; benzofuranilo; arilo; heteroarilo; R4 representa hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; alquilo inferior; alquilo inferior-amino; alquiloxi inferior; alquilo inferior-sulfono; alquilo inferior-sulfinilo; alquiltio inferior; alquiltio inferior-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilo inferior-amino; [N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]-amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo inferior-amino; aril-tio; aril-alquilo inferior-tio; ariloxi; aril-alquilo inferior-oxi; aril-alquilo inferior; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroaril-oxi; heteroaril-alquilo inferior-oxi; heteroarilamino; heteroaril-alquilo inferior-amino; heteroaril-tio; heteroaril-alquil inferior-tio; heteroaril-alquilo inferior; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior-oxi; heterociclil-oxi; heterociclil-amino; hetero-ciclil-alquilo inferior-amino; heterociclil-tio; hetero-ciclil-alquilo inferior-tio; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquil-oxi; ciclo-alquil-alquilo inferior-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo inferior-amino; cicloalquil-tio; cicloalquil-alquilo inferior-tio; cicloalquil-alquilo inferior; cicloalquil-sulfinilo; R5 y R6 representan hidrógeno o alquilo inferior y pueden ser iguales o diferentes; X representa oxígeno; azufre; NH; CH2 o un enlace; Y representa oxígeno; azufre; o -NH-;Z representa oxígeno; azufre, -NH- o un enlace; Q representa -(CH2)n, -(CH2)m-CequivalenteC-(CH2)p-, en el caso en que p representa el número entero 0, Z representa un enlace: -CH2-ciclopropilen-CH2-; n representa los números enteros 2, 3, 4, 5, 6; m representa los números enteros 1, 2 ó 3; p representa los números enteros 0, 1, 2 ó 3; y los diastereómeros puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y las meso-formas y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Sulfonamidas arileteno, su preparación y su uso como antagonista de la endotelina.
La presente invención se refiere a nuevas arileteno-sulfonamidas de la fórmula general I y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a los aspectos relacionados incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general I y especialmente a su uso como antagonistas de endotelina.
Las endotelinas (ET-1, ET-2 y ET-3) son péptidos de 21-aminoácidos producidos y activos en casi todos los tejidos (Yanagisawa M et al.., Nature (1988) 332:411). Las endotelinas son potentes vasoconstrictores e importantes mediadores de las funciones cardíaca, renal, endocrina e inmune (McMillen MA et al.., J Am Coll Surg (1995) 180:621). Participan en la broncoconstricción y regulan la liberación de los neurotransmisores, la activación de células inflamatorias, fibrosis, proliferación de células y diferenciación de células (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46:328).
Se han clonado y caracterizado dos receptores de endotelina en mamíferos (ET_{A}, ET_{B}) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al..: Nature (1990) 348:732). El receptor ET_{A} se caracteriza por tener mayor afinidad para ET-1 y ET-2 que para ET-3. Es predominante en las células del músculo liso vascular e intermedia en las respuestas de vasoconstricción y proliferación (Ohlstein EH et al..: Drug Rev Res (1993) 29:108). En contraste, el receptor ET_{B} tiene afinidad equivalente para los isopéptidos de 3-endotelina y se adhiere a la forma lineal de endotelina, tetra-ala-endotelina, y sarafotoxina S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Este receptor está localizado en el endotelio vascular y los músculos lisos, y es también particularmente abundante en los pulmones y el cerebro. El receptor ET_{B} de las células endoteliales intermedia en las respuestas vasodilatadoras transitorias para ET-1 y ET-3 a través de la liberación de óxido nítrico y/o prostaciclina mientras que el receptor ET_{B} de las células del músculo liso ejerce acciones vasoconstrictoras (Summer MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). Los receptores ET_{A} y ET_{B} son de estructuras muy similares y pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G.
Se ha sugerido un rol patofisiológico para ET1 en vista de su aumento en los niveles de plasma y de los tejidos en varios estados de enfermedades tales como hipertensión, sepsis, ateroesclerosis, infarto de miocardio agudo, paros cardíacos congestivos, paros renales, migraña y asma. Como consecuencia, se han estudiado extensamente los antagonistas receptores de endotelina como potenciales agentes terapéuticos. Los antagonistas receptores de endotelina han demostrado eficacia preclínica y/o clínica en varias enfermedades tales como vasoespasmo cerebral a continuación de hemorragias subaracnoides, paros cardíacos, hipertensión pulmonar y sistémica, inflamación neurogénica, paros renales e infarto de miocardio.
Actualmente, no se comercializa todavía ningún antagonista receptor de endotelina, y varios de ellos están en pruebas clínicas. Sin embargo, estas moléculas tienen varias debilidades tales como una síntesis compleja, baja solubilidad, alto peso molecular, farmacocinética inferior, o problemas de seguridad (por ejemplo incrementan las enzimas del hígado).
La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula general I sobre los receptores de endotelina puede demostrarse usando los procedimientos de ensayo descritos a continuación:
Para la evaluación de la potencia y eficacia de los compuestos de la fórmula general I se usaron los siguientes ensayos:
1) Inhibición de la adhesión de endotelina a las membranas a partir de células CHO portadoras de los receptores ET humanos
Para los estudios de adhesión competitiva, se usaron membranas de las células CHO que expresan receptores ET_{A} o ET_{B} recombinantes humanos. Se prepararon membranas microsomales de células CHO recombinantes, y se llevó a cabo el ensayo de adhesión tal como ha sido previamente descrito (Breu V., et al., FEBS Lett 1993; 334:210).
El ensayo se llevó a cabo en 200 \muL de 50 mM de buffer Tris/HCl, a pH 7,4, incluyendo 25 mM de MnCl_{2}, 1 mM de EDTA y 0,5% (p/v) de BSA en placas microtituladoras de polipropileno. Las membranas que contenían 0,5 \mug de proteína fueron incubadas durante 2 horas a 20°C con 8 pM [^{125}I]ET-1 (4000 cpm) y con concentraciones incrementadas de antagonistas no rotulados. Se estimó la adhesión máxima y mínima en muestras sin y con 100 nM de ET-1, respectivamente. Al cabo de 2 horas, las membranas se filtraron sobre placas filtrantes que contenían filtros GF/C (Unifilterplates from Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza). A cada uno de los receptáculos, se le agregaron 50 \muL de cocktail de centelleo (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zürich, Switzerland) y las placas filtrantes se contaron en un contador de microplacas (TopCount, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza).
Se disolvieron todos los compuestos de ensayo, se diluyeron y se agregaron en DMSO. El ensayo se efectuó en presencia de 2,5% de DMSO que se demostró que no interfería significativamente con la adhesión. Se calculó la CI_{50} como concentración de antagonista que inhibe el 50% de la adhesión específica de ET-1. Para los compuestos de referencia, se encontraron los siguientes valores CI_{50}: Células ET_{A}:
0,075 nM (n=8) para ET-1 y 118 nM (n=8) para ET-3; células ET_{B}: 0,067 nM (n=8) para ET-1 y 0,092 nM (n=3) para ET-3.
Los valores CI_{50} obtenidos con los compuestos de la fórmula general I se dan en la Tabla 1.
TABLA 1
Compuesto del ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 1 1,8 569
Ejemplo 2 25,4 1835
Ejemplo 3 46,3 722
Ejemplo 6 82,4 1351
Ejemplo 13 28,7 3989
Ejemplo 4 273,4 8605
Ejemplo 11 18,53 264,2
Ejemplo 12 52,1 532
Ejemplo 5 12,8 129,5
Ejemplo 14 4,75 841
Ejemplo 15 17,98 2129
Ejemplo 16 62,2 1125
Ejemplo 21 14,67 749
Ejemplo 23 8,2 270
Ejemplo 24 21,7 657
Ejemplo 27 11,5 193
Ejemplo 30 41,8 9075
Ejemplo 36 20 3392
Ejemplo 40 6,2 629
Ejemplo 41 5,4 1781
Ejemplo 43 4,6 408
Ejemplo 45 19,3 332
Ejemplo 46 41,7 541
Ejemplo 47 7,04 752
Ejemplo 48 10,6 832
Ejemplo 49 27,2 4143
Ejemplo 50 30,99 6894
Ejemplo 51 4,56 173
TABLA 1 (continuación)
Compuesto del ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 52 7,5 1487
Ejemplo 53 21 1362
Ejemplo 54 14 183
Ejemplo 58 24 277
Ejemplo 60 30 558
Ejemplo 62 58 4905
Ejemplo 65 17 2517
Ejemplo 67 7,8 752
Ejemplo 69 6 1647
Ejemplo 70 16 258
Ejemplo 71 17 507
Ejemplo 72 9 2385
Ejemplo 73 7,6 4757
Ejemplo 74 7,8 3526
Ejemplo 75 17,6 >10000
Ejemplo 80 19,7 2569
Ejemplo 83 27,5 7589
Ejemplo 85 3,8 238
Ejemplo 86 4,6 193
Ejemplo 87 3,9 439
Ejemplo 88 6 496
Ejemplo 89 4,6 1221
Ejemplo 90 4,3 336
Ejemplo 92 20 7470
Ejemplo 95 33 8391
Ejemplo 101 30,7 8682
Ejemplo 104 54 8336
Ejemplo 107 8,5 4645
Ejemplo 109 39 >10000
Ejemplo 113 14,7 >10000
TABLA 1 (continuación)
Compuesto del ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 114 18,4 3876
Ejemplo 116 24,9 >10000
Ejemplo 117 7,9 4339
Ejemplo 118 9,8 1005
Ejemplo 119 55 735
Ejemplo 120 38,7 1630
Ejemplo 124 33,2 309
Ejemplo 125 6,7 2700
Ejemplo 126 9 3644
Ejemplo 127 14,2 2755
Ejemplo 132 5,7 1660
Ejemplo 133 8,2 1770
Ejemplo 134 6,3 4895
Ejemplo 138 4,4 1335
Ejemplo 139 9,8 1688
Ejemplo 140 12,5 1090
Ejemplo 144 10 3059
Ejemplo 145 9,1 2385
Ejemplo 146 7,8 3526
Ejemplo 147 7,6 4757
Ejemplo 152 43,3 4822
Ejemplo 157 21,7 4505
Ejemplo 158 12,1 1259
Ejemplo 159 7,3 2277
Ejemplo 160 12,9 757
Ejemplo 164 10 1564
Ejemplo 166 15 756
Ejemplo 173 4,2 976
Ejemplo 174 6,7 1010
Ejemplo 175 4,7 499
TABLA 1 (continuación)
Compuesto del ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 176 4,1 1079
Ejemplo 177 5,5 363
Ejemplo 178 5 671
Ejemplo 179 9 699
Ejemplo 180 7,4 1027
Ejemplo 181 7,1 1977
Ejemplo 182 16,7 1405
Ejemplo 193 2,6 537
Ejemplo 194 7,8 627
Ejemplo 195 6 293
Ejemplo 196 4,7 427
Ejemplo 197 5 220
Ejemplo 198 7,9 595
Ejemplo 202 2,4 349
Ejemplo 203 3,4 249
Ejemplo 204 3,3 138
Ejemplo 211 38 2638
Ejemplo 214 39 3942
Ejemplo 222 41 506
Ejemplo 225 5,2 830
Ejemplo 226 15,4 1547
Ejemplo 227 4,3 145
Ejemplo 228 14,5 3911
Ejemplo 230 12,3 937
Ejemplo 232 10 290
Ejemplo 240 26 3126
2) Inhibición de las contracciones inducidas por endotelina sobre los anillos aórticos de rata aislados (receptores de ET_{A}) y anillos traqueales de rata (receptores de ET_{B})
La potencia inhibidora funcional de los antagonistas de endotelina se verificó mediante su inhibición de la contracción inducida por endotelina-1 en los anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}), y de la contracción inducida por S6c sarafotoxina en los anillos traqueales de rata (receptores ET_{B}). Se anestesiaron ratas adultos Wistar y fueron desangradas. Se extirpó la aorta torácica o traquea, se disectó y se cortó en anillos de 3-5 mm. Se extrajo el endotelio/epitelio mediante un suave frotado de la superficie íntimal. Cada anillo se suspendió en un baño de órganos de 10 ml aislado, llenado con una solución de Krebs-Henseleit (en mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2, KH2PO_{4} 1,5, NaHCO_{3} 25, CaCl_{2} 2,5, glucosa 10) mantenido a 37° y gasificado con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los anillos fueron conectados a transductores de fuerza y se registró la tensión isométrica (EMKA Technologies SA, París Francia). Los anillos se estiraron hasta una tensión de reposo de 3 g (aorta) o 2 g (tráquea). Se agregaron dosis acumulativas de ET-1 (aorta) o sarafotoxina S6c (tráquea) después de una incubación de 10 minutos con el compuesto de ensayo o su vehículo. La potencia inhibidora funcional del compuesto de ensayo se verificó calculando la relación de concentración, es decir, el desplazamiento a la derecha de CE_{50} inducida por diferentes concentraciones del compuesto de ensayo. La CE_{50} es la concentración de endotelina necesaria para obtener la contracción semi-máxima, pA_{2} es el logaritmo negativo de la concentración de antagonista que induce un desplazamiento del doble del valor de CE_{50}.
Los valores pA_{2} obtenidos con los compuestos de la fórmula I se dan en la Tabla 2.
TABLA 2
Compuesto del Ejemplo Valor pA_{2}
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 1 8,73 7,09
Ejemplo 14 8,67
Ejemplo 15 7,57
Ejemplo 43 9,07
Ejemplo 67 9,5
Ejemplo 80 8,35 5,21
Ejemplo 85 9,07
Ejemplo 92 7,91
Ejemplo 140 8,73
Ejemplo 152 7,69 6,04
Ejemplo 173 8,83 7,1
Ejemplo 174 7,88
Ejemplo 193 8,6 6,9
Ejemplo 194 7,5 6,5
Ejemplo 195 8,04
Ejemplo 196 7,68
Ejemplo 209 6,58
Ejemplo 211 7,61 6,65
Debido a su capacidad para inhibir la adhesión de endotelina, los compuestos descritos pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un aumento de la vasoconstricción, proliferación o inflamación debida a la endotelina. Ejemplos de las enfermedades son la hipertensión, las enfermedades coronarias, la insuficiencia cardíaca, la isquemia renal y el miocardio, los paros renales, el isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, e hipertensión pulmonar. También pueden usarse para la ateroesclerosis, prevención de la restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de trasplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporinas, dolor, así como también otras enfermedades que se sabe actualmente que están relacionadas con la endotelina.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral, p.e. por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica o sublingualmente o como preparación oftálmica o pueden administrarse como aerosoles. Ejemplos de aplicaciones son cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones administradas por vía oral, supositorios, inyecciones, gotas para los ojos, ungüentos o aerosoles/nebulizadores.
Las aplicaciones preferidas son administración intravenosa, intramuscular u oral así como también gotas para los ojos. La dosis usada depende del tipo de ingrediente activo específico, de la edad y de los requisitos del paciente y de la clase de aplicación. En general, se consideran dosis de 0,1-50 mg/kg de peso corporal por día. Las preparaciones con compuestos pueden contener excipientes inertes así como también farmacodinámicamente activos. Las tabletas o gránulos por ejemplo podrían contener una cantidad de agentes aglutinantes, excipientes rellenadores, sustancias o diluyentes portadores.
La presente invención se refiere a arileteno-sulfonamidas de la fórmula general I,
1
en la cual
R^{1} y R^{2} representan arilo; heteroarilo;
R^{3} representa fenilo, fenilo mono-, di- o tri-sustituido, que está sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, alquiloxi inferior, amino, alquilamino inferior, amino-alquilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, alquiltio inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcanoilo inferior, formilo; benzofuranilo; arilo; heteroarilo;
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; alquilo inferior; alquilo inferior-amino; alquiloxi inferior; alquilo inferior-sulfono; alquilo inferior-sulfinilo; alquiltio inferior; alquiltio inferior-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilo inferior-amino; [N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]-amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo inferior-amino; aril-tio; aril-alquilo inferior-tio; ariloxi; aril-alquilo inferior-oxi; aril-alquilo inferior; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroaril-oxi; heteroaril-alquilo inferior-oxi; heteroaril-amino; heteroaril-alquilo inferior-amino; heteroaril-tio; heteroaril-alquil inferior-tio; heteroaril-alquilo inferior; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior-oxi; heterociclil-oxi; heterociclil-amino; hetero-ciclil-alquilo inferior-amino; heterociclil-tio; hetero-ciclil-alquilo inferior-tio; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquil-oxi; ciclo-alquil-alquilo inferior-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo inferior-amino; cicloalquil-tio; cicloalquil-alquilo inferior-tio; cicloalquil-alquilo inferior; cicloalquil-sulfinilo;
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno o alquilo inferior y pueden ser iguales o diferentes;
X representa oxígeno; azufre; NH; CH_{2} o un enlace;
Y representa oxígeno; azufre; o -NH-;
Z representa oxígeno; azufre, -NH- o un enlace;
Q representa -(CH_{2})_{n}-; -(CH_{2})_{m}-C\equivC-(CH_{2})_{p}-, en el caso en que p representa el número entero 0, Z representa un enlace; -CH_{2}-ciclopropilen-CH_{2}-;
n representa los números enteros 2, 3, 4, 5, 6;
m representa los números enteros 1, 2 ó 3;
p representa los números enteros 0, 1, 2 ó 3;
y los diastereómeros puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y las meso-formas y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En las definiciones de la fórmula general I -si no se manifiesta lo contrario- la expresión inferior se refiere a grupos de cadena recta y ramificada con uno a siete átomos de carbono, de preferencia uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior y alcoxi inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi. Los grupos alquilendioxi inferior son de preferencia los grupos metilen-dioxi, etilen-dioxi, propilen-dioxi y butilen-dioxi. Ejemplos de grupos alcanoilo inferior son acetilo, propanoilo y butanoilo. Alquilideno inferior significa por ejemplo vinileno, propenilen y butenilen. Alquilo inferior y alquinilo inferior se refiere a grupos tales como etilen, propilen, butilen, 2-metil-propilenil y etinilen, propinilen, butinilen, pentinilen, 2-metil-pentinilen etc. Alqueniloxi inferior se refiere a aliloxi, viniloxi, propeniloxi y similares. La expresión cicloalquilo se refiere a un anillo hidrocarbonado cíclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, los cuales pueden estar sustituido por grupos alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior y alquenilen inferior. La expresión heterociclilo se refiere a anillos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre que pueden ser iguales o diferentes, y cuyos anillos pueden estar adecuadamente sustituido por alquilo inferior, amino, nitro, hidroxi, alcoxi inferior, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, dihidro-pirazolilo, pirazolidinilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo, 5-tioxo-1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxo-1,2,3,5-oxatiadiazolilo, etc., y derivados sustituidos de los anillos con los sustituyentes indicados más arriba. La expresión heteroarilo se refiere a anillos aromáticos de seis miembros que contienen uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de seis miembros benzofusionados que contienen uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos benzo-fusionados de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de azufre y uno de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen dos átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen tres átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos o el anillo tetrazolilo; por ejemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, etc., en lo cual los anillos pueden estar sustituidos por alquilo inferior, alquenilo inferior, amino, amino-alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo, tioamidilo, amidinilo, alquilo inferior-metanoilato, ciano, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior-oxi-alquilo inferior u otro anillo de heteroarilo (de preferencia tetrazolilo) o heterociclilo (de preferencia 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-triazolilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo, 5-tioxo-1,2,4-oxadiazolilo o 2-oxo-1,2,3,5-oxatiadiazolilo). La expresión arilo representa anillos aromáticos no sustituidos así como también mono-, di- o tri-sustituidos con 6 a 10 átomos de carbono tales como anillos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos por arilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, alquinilo inferior-alquiloxi inferior, alquenileno inferior, alquilenoxi inferior, alquilenoxi inferior o alquilendioxi inferior que forma con el anillo fenilo un anillo de cinco o seis miembros, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquenilo inferior, hidroxi-alquilo inferior-alquinilo inferior; alquiloxi inferior-alquilo inferior, alquiloxi inferior-alquiloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo, hidroxi-cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo.
En los compuestos de la presente invención, existen isómeros geométricos tales como los compuestos cis- y trans [o compuestos (E) y (Z)] posibles debido a los dobles enlaces que están presentes en los compuestos cubiertos por la fórmula general I. La presente invención cubre cada uno de los isómeros separados [compuesto (E) o (Z)], así como también las mezclas de ambos isómeros en cualquier relación. En la presente invención los compuestos de acuerdo con la fórmula general I son especialmente preferidos en los cuales los grupos R^{5} y R^{6} tienen configuración trans.
Compuestos especialmente preferidos son los compuestos de fórmula I en los cuales R^{3} representa fenilo o fenilo mono-sustituido, que está sustituido por alquiloxi inferior, especialmente metoxi y X representa oxígeno.
Un segundo grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I son los compuestos en los que R^{3} representa fenilo o fenilo monosustituido, que está sustituido por alcoxi inferior, especialmente metoxi y X, Y y Z representan oxígeno.
Un tercer grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I son los compuestos en los cuales R^{3} representa fenilo o fenilo mono-sustituido, que está sustituido por alcoxi inferior, especialmente metoxi, X, Y y Z representan oxígeno y Q representa -(CH_{2})_{n}- con n = 2 ó 3.
Un cuarto grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I son los compuestos en los cuales R^{3} representa fenilo di-sustituido, que está sustituido por un halógeno y un grupo alcoxi inferior, especialmente un grupo metoxi, X, Y y Z representan oxígeno y Q representa -(CH_{2})_{n}- con n = 2 ó 3.
Un quinto grupo de compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I son los compuestos en los cuales R^{3} representa fenilo mono- o disustituido que está sustituido por un átomo de cloro y/o alcoxi inferior, especialmente metoxi, X, Y y Z representan oxígeno y Q representa -(CH_{2})_{n}- con n = 2 ó 3 y R^{2} representa heteroarilo.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables abarca las sales con ácidos inorgánicos o los ácidos orgánicos tales como ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-toluolsulfónico y similares o en el caso de que el compuesto de la fórmula I tenga naturaleza ácida, con una base inorgánica tal como una base alcalina, alcalino-térrea, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.
Los compuestos de la fórmula general I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden prepararse en forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y también en forma meso. La presente invención abarca todas estas formas. Las mezclas pueden separarse de una manera conocida per se, por cromatografía en columna, cromatografía porcapa delgada (CCD), CLAR, cristalización, etc.
Debido a su capacidad para inhibir la adhesión de endotelina, los compuestos descritos de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un aumento de la vasoconstricción, la proliferación o inflamación debido a la endotelina. Ejemplos de las enfermedades son la hipertensión, las enfermedades coronarias, la insuficiencia cardíaca, la isquemia renal y el miocardio, los paros renales, el isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, e hipertensión pulmonar. También pueden usarse para la ateroesclerosis, prevención de la restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, anaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de trasplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporinas, dolor, así como también otras enfermedades que se sabe actualmente que están relacionadas con la endotelina.
Estas composiciones pueden administrarse en forma oral o entérica, por ejemplo, como tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en forma nasal tal como rocíos o rectal en forma de supositorios. Estos compuestos pueden administrarse también en forma intramuscular, parenteral o intravenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de fórmula I así como también sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes inorgánicos y/u orgánicos que son usuales en la industria farmacéutica tales como lactosa, maíz o derivados del mismo, talco, ácido estearínico o sales de estos materiales.
Para cápsulas de gelatina pueden usarse aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos etc.. Para la preparación de soluciones y jarabes, se usan por ejemplo agua, polioles, sacarosa, glucosa, etc. Los inyectables se preparan mediante el uso por ejemplo de agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina, liposomas, etc. Los supositorios se preparan usando aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o semilíquidos, etc.
Las composiciones pueden contener además preservadores, sustancias mejoradoras de la estabilización, sustancias que mejoran o regulan la viscosidad, sustancias que mejoran la solubilidad, edulcorantes, colorantes, compuestos que mejoran el sabor, sales para cambiar la presión osmótica, buffers, antioxidantes, etc.
Los compuestos de la fórmula I pueden usarse también en combinación con una o más sustancias terapéuticamente útiles, por ejemplo, \alpha- y \beta-bloqueadores tales como fentolamina, fenoxibenzamina, atenolol, propanolol, timolol, metoprolol, carteolol, etc.; los vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil, diazoxido, flosequinano, etc.; antagonistas de calcio tales como diltiazem, nicardipina, nimodipina, verapamil, nifedipina etc.; inhibidores de ACE, tales como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc.; activadores de potasio tales como pinacidil, etc.; antagonistas de Angiotensina II; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetolamida, bumetanida, furosemida, metolazona, clortalidona etc.; simpatolíticos tales como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina etc.; y otros agentes terapéuticos que sirven para tratar tensión sanguínea elevada o cualquier desorden cardíaco.
Las dosis pueden variar dentro de amplios límites pero deberían adaptarse a la situación específica. En general, la dosis administrada diariamente en forma oral debería estar comprendida entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3 g, de preferencia entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1 g, especialmente se prefiere entre 5 mg y 300 mg, por adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg. La dosis debería administrarse de preferencia en 1 a 3 dosis por día que son del mismo peso. Tal como es usual, los niños deberían recibir dosis inferiores adaptadas al. peso corporal y a la edad.
Los compuestos preferidos son compuestos que tienen la fórmula II
2
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Q y Z son tal como se han definido en la fórmula general I anterior, y sales de los compuestos de fórmula II farmacéuticamente aceptables.
Asimismo se prefieren los compuestos de la fórmula III
3
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Q y Z son tal como se han definido en la fórmula general I anterior y T representa un átomo de cloro, bromo o hidrógeno o un grupo metilo o un grupo metoxi, y sales de los compuestos de fórmula III farmacéuticamente aceptables.
Asimismo se prefieren los compuestos de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q son tal como se han definido en la fórmula general I anterior, y sales de los compuestos de fórmula IV farmacéuticamente aceptables.
Otro grupo especialmente preferido de compuestos son los compuestos de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} y R^{2} son tal como se han definido en la fórmula I anterior, y T representa un átomo de cloro, bromo o hidrógeno o un grupo metilo o un grupo metoxi, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos especialmente preferidos entre el grupo de compuestos de la fórmula V son aquellos en los cuales R^{2} representa heteroarilo.
Los compuestos preferidos son:
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico;
{5-(4-Bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pyrimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-fenil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(5-Cloro-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(4-Bromo-fenoxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-tiofen-3-il-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida del ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirazin-2-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{5-(2-Metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-6-[2-(5-trifluorometil-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del
ácido 2-fenil-etensulfónico
{5-(2-Metoxi-fenoxi)-6-[2-(pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida del ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pyridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Especialmente preferidos son los compuestos:
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-2-piridin-4-il-5-p-tolil-pirimidin-4-il)]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula general I de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se indican a continuación. Por razones de simplicidad y claridad, algunas veces se describen únicamente partes de las posibilidades de síntesis que conducen a la obtención de los compuestos de la fórmula general I. Las referencias a la literatura que se dan entre corchetes [ ] se indican al. final de este párrafo.
\newpage
Posibilidad A
Los compuestos deseados de la fórmula general I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1:
6
donde G^{1} es un residuo reactivo, de preferencia un átomo de cloro, y los otros símbolos son tal como se definen en general en la fórmula I anterior, con un compuesto de la fórmula 2:
7
donde los símbolos son iguales a los definidos en la fórmula general I anterior, o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Posibilidad B
Los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse también mediante la reacción de un compuesto de fórmula 3:
8
donde los símbolos son iguales a los definidos en la fórmula general I anterior, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula 4:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
donde G^{2} es un residuo reactivo, de preferencia un átomo de halógeno, y el otro símbolo es tal como se define en en la fórmula general I anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Posibilidad C
Los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse también mediante la reacción de un compuesto de fórmula 5:
10
donde G^{3} es un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo fenilsulfonilo o un átomo de halógeno, y los otros símbolos son iguales a los descritos en la fórmula general I anterior, o una sal de los mismos, con un compuesto de la fórmula 6:
11 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{4} tiene el mismo significado definido en la fórmula general I anterior, o una sal del mismo.
Para las posibilidades A a C ver también [5].
\newpage
Esquema de Reacción 1
Preparación de los precursores 1 y 3, donde X, Y y Z representan oxígeno
12
Las amidinas 8 fueron sintetizadas aplicando metodología convencional [1] por reacción del nitritilo 7 apropiado con metilato de sodio en metanol seguido de adición de cloruro de amonio o bien por reacción con hexametil-disilazano de litio seguido de adición de ácido clorhídrico en i-propanol. Los ésteres malónicos 2-sustituidos 10 se prepararon de acuerdo con los procedimientos publicados [2] mediante la reacción de cloromalonato de dimetilo (9) con el alcohol apropiado 11 en acetona y carbonato de potasio como base. Los compuestos 10 se disolvieron en metanol y se agregó metilato de sodio y se prosiguió la agitación durante aproximadamente 30 minutos seguido de adición de un derivado amidina 8. La agitación a temperatura ambiente se prosiguió durante 8 horas más. Después de la elaboración ácida, pudieron aislarse las 4,6-dihidroxipirimidinas 12 con rendimientos de 70 a 90% [2]. Los compuestos 12 o su forma tautomérica se transformaron a los derivados dicloro 13 con oxicloruro de fósforo en presencia de N,N-dimetilanilina a temperaturas elevadas (60-120°C) con rendimientos de 40 a 75% [3]. En algunos casos se obtuvieron mejores rendimientos mediante la adición de PCl_{5} o cloruro de benciltrietilamonio. Los dicloruros 13 se hicieron reaccionar con un exceso de la sal de potasio sulfonamida apropiada 15 (preparada de acuerdo con metodología convencional a partir de sulfocloruros 14) en DMSO a temperatura ambiente para dar las pirimidinas 16 con rendimientos de 70 a 90% después de recristalización a partir de acetato de etilo/éter dietílico o bien cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano. Los derivados de pirimidina 16 son los intermediarios centrales que pueden ser transformados en los productos finales deseados de la fórmula general I aplicando los procedimientos delineados bajo la Posibilidad A o bien pueden transformarse a los derivados 18 por reacción con un compuesto di-hidroxi representado por la fórmula 17 en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como THF a 50-80°C y pueden transformarse luego a los compuestos finales de acuerdo con la fórmula general I mediante la aplicación de procedimientos como se indican bajo la Posibilidad B anterior.
Para descripciones experimentales adicionales ver [1], [2], [3], [6].
La síntesis de los compuestos, siendo X, Y o Z otro grupo distinto al oxígeno, puede efectuarse usando procedimientos análogos.
Esquema de Reacción 2
Preparación del precursor 5, donde X, Y y Z representan oxígeno
13
Para descripciones experimentales adicionales ver [1], [2], [3], [5], [6]. Para la substitución del grupo sulfono, ver especialmente [5].
La síntesis de los compuestos, siendo X, Y o Z de otro grupo distinto al oxígeno, puede efectuarse usando procedimientos análogos.
Esquema de Reacción 3
Preparación de los precursores para la síntesis de compuestos de la fórmula general I en los cuales X representa un enlace [5]
14
En los Esquemas de Reacción 1 a 3 los símbolos representan lo mismo que se ha definido en la fórmula general I anterior.
Esquema de Reacción 4
Preparación de Heteroaril etenil-sulfonamidas [11-13]
15
De acuerdo con procedimientos descritos en la literatura [11]-[13], se prepararon los derivados de heteroaril etenilsulfonamida 32 a 34. La etapa clave en esta secuencia es el acoplamiento catalizado por paladio de la vinilsulfonamida con el respectivo bromuro de heteroarilo. (En principio también es posible preparar las aril etenil-sulfonamidas a través de este procedimiento).
Esquema de Reacción 5
Síntesis de aril etenilsulfonamidas sustituidas [14-19]
16
De acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura [14-19], se prepararon las aril etenil-sulfonamidas 35 a 38. Otros derivados pudieron también prepararse a partir de los respectivos precursores de estireno.
[1] W. Göhring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Glozel. G. Hirth, M. Müller, H.P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524 y las referencias allí citadas.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Glozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg, Med. Chem. Lett., 1997, 7, 223-2228. R.A. Nugent, S.T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D.R. Graber, Y. Yagi, B.J. Keiser, R.A. Olmsted, L.A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R.C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4^{th} Ed., 1994, p. 499 y las referencias allí citadas.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku)
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hoffmann-La Roche)
[7] para la Síntesis de Heterociclos de 5 miembros ver: Y. Kohara et al.; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235 y las referencias allí citadas.
[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd).
[9] WO 00/52007 (F. Hoffmann-La Roche AG).
[10] WO 00/42035 (F. Hoffmann-La Roche AG).
[11] Longchambon, G. et al.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1981, 71.
[12] Matlack V. et al.; J. Org. Chem.; 1958, 23, 729.
[13] Syuzi, H., Yuzi, T. et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn; 1991, 64, 1431.
[14] M. V. Ramana Reddy et al..; Phosphorous, Sulfur and Silicon; 1990, 53, 285-290.
[15] S. S. Arogba; Organic Preparations and Procedures Int., 1991, 23(5), 639-643.
[16] D. Bhaskar Reddy et al..; Phosphorous, Sulfur and Silicon; 1993, 84, 63-71.
[17] M. Kameyama et al.., Bull. Chem.Soc. Jpn; 1998, 61, 1231-1235.
[18] B. M. Culbertson et al..; J. Chem. Soc. (C), 1968, 992-993.
[19] D. Bhaskar Reddy et al..; Indian J. Chem.; 1995, 34B, 816-822.
[20] J. M. Fox, X. Huang, A. Chieffi, S.L. Buchwald; J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122, 1360-1370.
Ejemplos de Referencia
(Síntesis de Precursores)
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y se muestran en los Esquemas de Reacción 1 a 5. Todos los compuestos se caracterizaron por RMN-1H (300 MHz) y ocasionalmente por RMN-^{13}C (75 MHz)(Varian Oxford, 300 MHz; los desplazamientos químicos se dan en ppm en relación al. solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete), por CL-EM (Waters Micromass; Plataforma ZMD con sonda ESI con Alliance 2790 HT; Columna: 2 x 30 mm, Gromsil ODS4, 3 µm, 120A; Gradiente: 0-100% acetonitrilo en agua, 6 min., con 0,05% de ácido fórmico, flujo: 0,45 ml/min; t_{R} se da en min.), por TLC (placas de TLC de Merck, Gel de Sílice 60 F_{254}) y ocasionalmente por el punto de fusión.
Los siguientes ejemplos de referencia ilustran la invención pero de ninguna manera limitan todo el alcance de la misma. Todas las temperaturas se dan en °C.
Ejemplo de Referencia 1
17
a) A una mezcla de 1,2-dimetoxietano (15 ml) y etilenglicol (40 ml) se le agregó sodio (298 mg) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó hasta que el sodio se disolvió completamente. Luego se agregó DMF (15 ml), seguido de (6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (1,0 g). La agitación se continúa durante 4 días a 100°C. La mezcla se evaporó y se agregó agua (150 ml) al. residuo seguido de adición de ácido acético (1,0 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. El material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/metanol/amoníaco acuoso (25%) = 4/1/0,5 para dar [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (500 mg). t_{R} 4,54 (CL); M^{+} = 412,38 (ES+).
18
b) A 4,6-dicloro-5-p-tolil-pirimidina (2,0 g) disuelta en DMSO (35 ml) se le agregó di-isopropil-etil-amina (1,46 ml) seguido de sal de potasio de 2-fenil-etensulfonamida (2,78 g). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y luego se vertió en agua (500 ml) y se agregó éter dietílico (250 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa de agua se acidificó con ácido acético (2,0 ml) y se enfrió a 0°C durante 1 hora. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y éter dietílico y se secó para dar (6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (2,02 g). t_{R} = 5,32 (CL); M^{+} = 386,23 (ES+); M^{-} = 384,22 (ES-).
19 
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c) Al cloruro de 2-fenil-etensulfonilo (10 g, comercialmente obtenible en Aldrich) en THF (115 ml) se le agregó lentamente amoníaco acuoso (25%) a 0°C seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (3 veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó. Al residuo se recogió en metanol (55 ml) y se le agregó ter-butóxido de potasio (4,88 g) en porciones. La agitación se continuó durante 30 minutos, se evaporó el solvente y el residuo se secó para dar sal de potasio de 2-fenil-etensulfonamida (9,65 g). RMN-1H (d6-DMSO): 7,7 (m, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,3 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,05 (s, 2H, NH_{2}).
20
d) Se disolvió 5-p-tolil-pirimidina-4,6-diol (17,2 g) en oxicloruro de fósforo (250 ml) y se le agregó N,N-dimetilanilina (25 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante 16 horas, y luego se concentró al. vacío. El residuo se vertió sobre agua/hielo y se extrajo con éter dietílico (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1N y con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se evaporó. El material crudo de color castaño se recristalizó a partir de i-propanol para proporcionar 4,6-dicloro-5-p-tolil-pirimidina (13,5 g). RMN-1H (CDCl_{3}): 8,78 (s, 1H), 7,35 (d, 35 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 2,41 (s, 3H).
21
e) Se disolvió metilato de sodio (17 g) en metanol (600 ml) a 0°C. Se agregó éster dietílico de ácido 2-p-tolil malónico (24,5 ml, comercialmente obtenible en Aldrich), disuelto en 150 ml de metanol, en el término de 30 minutos. La agitación se continuó durante 1 hora mientras se calentaba lentamente la mezcla a temperatura ambiente. Se agregó clorhidrato de formamidina (9,9 g, comercialmente obtenible en Fluka), y se continuó la agitación durante 16 horas. El solvente se evaporó y se agregó ácido clorhídrico 2M (200 ml) al. residuo seguido de una lenta adición de hidróxido de sodio 10 M para ajustar el pH a 5. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó subsiguientemente con agua y con éter dietílico y se secó para proporcionar 5-p-tolil-pirimidina-4,6-diol (17,7 g). RMN-1H (d6-DMSO): 8,0 (s, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,1 (d, 2H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 2
22
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1a) se preparó [6-(3-hidroxi-propoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. t_{R} = 4,58 (CL); [M-H]^{+} = 424,10 (ES-).
Ejemplo de Referencia 3
23
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1a) se preparó [6-(4-hidroxi-butoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. t_{R} = 4,66 (CL); [M-H]^{+} = 437,99 (ES-).
Ejemplo de Referencia 4
24
a) De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1a) se preparó [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico. t_{R} = 4,36 (CL); [M-H]^{+} = 418,15 (ES+).
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25
b) De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1b) se preparó (6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il)-amida de ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico a partir de 4,6-dicloro-5-p-tolil-pirimidina y la sal de potasio de amida de ácido tiofen-2-il-etensulfónico. t_{R} = 5,05 (CL); [M-H]^{+} = 392,11 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó amida de ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura [11], [12], [13].
Ejemplo de Referencia 5
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
a) De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1a) se preparó [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida de ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico. t_{R} = 4,39 (CL [M-H]^{+} = 496,16 (ES+).
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
b) De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1b) se preparó (6-cloro-5-p-tolil-[2,2']bipi-
rimidinil-4-il)-amida de ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico a partir de la sal de potasio de amida de ácido 4,6-dicloro-5-p-tolil-[2,2']bipirimidinilo y 2-tiofen-2-il-etensulfónico. t_{R} = 4,84 (CL); [M-H]^{+} = 470,00
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29 
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c) De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1c), se preparó 4,6-dicloro-5-p-tolil-[2,2']bipirimidinilo. t_{R} = 4,42 (CL); [M+H]^{+} = 317,08.
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30 
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d) De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1d), se preparó 5-p-tolil-[2,2']bipirimidi-
nil-4,6-diol. t_{R} = 3,38 (CL); [M+H]^{+} = 281,08.
Ejemplo de Referencia 6
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31 
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De acuerdo con los procedimientos descritos en la secuencia de síntesis del Ejemplo de Referencia 1 a-e, usando el clorhidrato de isonicotinamidina en lugar de clorhidrato de formamidina en la primera etapa de la síntesis, se preparó [6-(2-hidroxi-etoxi)-2-piridin-4-il-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. t_{R} = 4,36 (CL); [M+H]^{+} = 489,39
Ejemplo de Referencia 7
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32 
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De acuerdo con los procedimientos descritos en la secuencia de síntesis del Ejemplo de Referencia 1 a-e, mediante el uso de clorhidrato de ciclopropilformamidina en lugar de clorhidrato de formamidina en la primera etapa de la síntesis, se preparó [2-ciclopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. t_{R} = 5,12 (CL); [M-H]^{+} = 450,12 (ES-).
\newpage
Ejemplo de Referencia 8
33
De acuerdo con los procedimientos descritos en la secuencia de síntesis del Ejemplo de Referencia 1 a-e, mediante el uso de clorhidrato de morfolinoformamidina en lugar de clorhidrato de formamidina en la primera etapa de la síntesis, se preparó [6-(2-hidroxi-etoxi)-2-morfolin-4-il-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. t_{R} = 4,91 (CL); [M+H]^{+} = 497,46 (ES+).
Ejemplo de Referencia 9
34
De acuerdo con los procedimientos descritos en la secuencia de síntesis del Ejemplo de Referencia 1 a-e, mediante el uso de clorhidrato de pirazinilformamidina en lugar de clorhidrato de formamidina en la primera etapa de la síntesis, se preparó [6-(2-hidroxi-etoxi)-2-pirazin-2-il-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. t_{R} = 4,59 (CL); [M+H]^{+} = 490,31 (ES+).
Ejemplo de Referencia 10
35
De acuerdo con los procedimientos descritos en la secuencia de síntesis del Ejemplo de Referencia 1 a-e, mediante el uso de clorhidrato de pirimidin-2-il-formamidina en lugar de clorhidrato de formamidina en la primera etapa de la síntesis, se preparó [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-[2,2']-bipirimidinil-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. t_{R} = 4,51 (CL); [M+H]^{+} = 490,34 (ES+).
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Ejemplo de Referencia 11
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36
a) Se agregó 6,20 g de [6-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico a una solución de 7,65 g de ter-butilato de potasio en 100 ml de etilenglicol. La solución resultante se calentó a 110°C y se agitó durante 17 horas. El etilenglicol se evaporó bajo alto vacío y el residuo remanente se trató con 250 ml de agua fría. La suspensión se acidificó agregando 10 g de monohidrato de ácido cítrico y se agitó a 0°C durante 15 minutos. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó para dar 6,71 g de [5-(4-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico en forma de un polvo blanco. CL-EM: t_{R} = 4,55 min., [M+H]^{+} = 432,00 (ES+), [M-H]^{-} = 429,98 (ES-).
37 
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b) Una solución de 6,50 g de 4,6-dicloro-5-(4-clorofenil)-pirimidina y 9,43 g de sal de potasio de 2-fenil-etensulfonamida (Ejemplo de Referencia 1c) en 50 ml de DMSO y 4,4 ml de diisopropil-etilamina se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de agua y 250 ml de éter dietílico y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La suspensión se acidificó agregando 8,5 g de monohidrato de ácido cítrico y se continuó la agitación a 5°C durante 30 minutos. El precipitado se recogió y lavó con agua. El producto crudo se cristalizó a partir de 2-propanol a 2-3°C.
Los cristales se recogieron, lavaron con 2-propanol frío y secaron para dar 6,23 g de [6-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico en forma de un polvo blanco. CL-EM: t_{R} = 5,24 min, [M+H]+ = 405,89 (ES+), [M-H]- = 403,92 (ES-).
38 
\vskip1.000000\baselineskip
c) A una suspensión de 16,44 g de 5-(4-clorofenil)-pirimidin-4,6-diol en 165 ml de POCl_{3} se le agregaron cuidadosamente 16,5 ml de N,N-dimetilanilina. La mezcla se llevó a reflujo durante 1,5 horas. Se evaporó la solución de color verde oscuro y el residuo se vertió sobre hielo/agua. La suspensión se diluyó con 200 ml de HCl 2N y agua hasta aproximadamente 1000 ml y se agitó a 2°C durante 1 hora. Se recogió el precipitado, se lavó con agua y se secó para dar 18,66 g de 4,6-dicloro-5-(4-clorofenil)-pirimidina en forma de un polvo ligeramente verde.
39 
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d) Una solución de 18,90 g de éster dimetílico de ácido 2-(4-cloro-fenil)-malónico en 200 ml de metanol se agregó por goteo a 0°C a una solución de 14,60 g de metilato de sodio en 150 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C antes de agregar 7,66 g de clorhidrato de formamidina. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminó el solvente y el residuo se suspendió en 200 ml de HCl acuoso 2 N. El pH de la suspensión se ajustó cuidadosamente a 4-5 mediante agregando 20 ml de NaOH 10M, continuándose la agitación durante 30 minutos. El precipitado blanco se recogió, se lavó con agua, y éter dietílico y se secó para dar 16,44 g de 5-(4-clorofenil)-pirimidin-4,6-diol en forma de un polvo blanco. CL-EM: t_{R} = 2,75 min. [M+H]^{+} = 222,96 (ES+), [M-H]^{-} = 220,92 (ES-).
40
e) A 35°C, se agregó cuidadosamente una solución de 52 g de éster metílico de ácido 4-clorofenilacético en 170 ml de THF en un período de 70 minutos a una suspensión de 15,6 g de NaH en 550 ml de THF seco. Se continuó la agitación durante 40 minutos sin calentamiento y la temperatura bajó a 29°C. La emanación de gas se había detenido antes de agregar por goteo 94,8 ml de carbonato de dimetilo mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a 25-28°C. Después que se cesó la emanación de gas, la mezcla se diluyó con 200 ml de THF y la agitación se prosiguió durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso antes de eliminar la mayor parte del THF al. vacío. El residuo se disolvió en 1200 ml de éter dietílico, se lavó tres veces con HCl acuoso 1N y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo formado se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó para dar 42 g de éster dimetílico de ácido 2-(4-cloro-fenil)-malónico en forma de cristales blancos.
Ejemplo de Referencia 12
41
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 11a-e, mediante el uso de éster metílico de ácido 4-bromofenilacético como material de partida inicial, se obtuvo [5-(4-bromo-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. CL-EM: t_{R} = 4,57 min., [M+H]^{+} = 478,05 (ES+).
\newpage
Ejemplo de Referencia 13
42
De acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 11a-e, mediante el uso de éster metílico de ácido 4-metoxifenilacético como material de partida inicial, se obtuvo [5-(4-metoxi-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. CL-EM: t_{R} = 4,29 min., [M+H]^{+} = 428,20 (ES+).
Ejemplo de Referencia 14
43
De acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 11a-d, mediante el uso de malonato de dietil-fenilo como material de partida inicial, se obtuvo [5-fenil-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. CL-EM: t_{R} = 4,32 min., [M+H]^{+} = 398,17 (ES+).
Ejemplo de Referencia 15
44
De acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 11a-d, usando éster dimetílico de ácido 4-etilfenil-malónico, que puede prepararse mediante los métodos descritos en [20], como material de partida inicial, se obtuvo [5-(4-etil-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico. CL-EM: t_{R} = 4,68 min., [M+H]+ = 426,07 (ES+).
Ejemplo de Referencia 16
Los precursores descritos en la Tabla 3 siguiente pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos publicados en la literatura [1; 2; 3; 6; 9; 10] y de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia 1 a 15.
TABLA 3 
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45
TABLA (continuación) 
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46
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no limitan en absoluto el alcance de la misma. Todas las temperaturas se dan en °C. Las reacciones se verificaron mediante TLC y CL-EM. Los tiempos de reacción pueden variar desde 1 hora hasta varios días y las temperaturas de reacción pueden variar en desde 20°C hasta la temperatura de reflujo de THF.
Ejemplo 1
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47 
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A hidruro de sodio (220 mg, 55-65% en aceite mineral) se le agregó THF (35 ml) seguido por la adición de [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (250 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agregó 5-bromo-2-cloro-pirimidina (188 mg) y se prosiguió la agitación durante 21 horas a 80°C. El solvente se evaporó y se agregó éter dietílico (20 ml) al. residuo. El precipitado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico, se disolvió en agua y se acidificó con ácido cítrico. El precipitado se separó por filtración y el material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc = 1/1 para dar {6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (91 mg); t_{R} = 5,39 (CL): [M+H]^{+} = 570,34 (ES+); [M-H]^{+} = 568,45 (ES-).
Ejemplo 2
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48 
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A hidruro de sodio (26 mg, 55-65% en aceite mineral) se le agregó THF (10 ml) seguido por la adición de [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (100 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agregó 2-cloro-pirimidina (46 mg) y se continuó la agitación durante 19 horas a 80°C. El solvente se evaporó y se agregó éter dietílico (20 ml) al. residuo. El precipitado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico, se disolvió en agua y se acidificó con ácido cítrico. El precipitado se separó por filtración y el material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc = 1/1 para dar {6-[2-(pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (23,7 mg); t_{R} = 4,85 (CL): [M+H]+ = 490,27 (ES+).
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Ejemplo 3
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49 
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Se disolvió eter mono-(4-bromo-fenílico) de etilenglicol (112 mg) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) y se le agregó ter-butóxido de potasio (50 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora, seguido de adición de [6-cloro-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (100 mg) y se continuó la agitación a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se agregó agua (20 ml) seguido de acidificación con ácido cítrico al. 10% y extracción con acetato de etilo (2 veces, 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente. l El producto crudo se recristalizó a partir de 2-propanol y se obtuvo {6-[2-(4-bromo-fenoxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (90 mg) en forma de un polvo blanco; t_{R} = 6,12 (CL); [M+H]^{+} = 565,75 (ES-).
Ejemplo 4
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50 
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A hidruro de sodio (65 mg, 55-65% en aceite mineral) se le agregó THF (35 ml) seguido de adición de [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (200 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agregó 2-cloro-pirazina (114 mg) y se continuó la agitación durante 18 horas a 80°C. El solvente se evaporó y se agregó éter dietílico (20 ml) al. residuo. El precipitado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico, se disolvió en agua y se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron al. vacío y el material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc = 1/1 para obtener {6-[2-(pirazin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (86,5 mg); t_{R} = 5,13 (CL); [M+H]^{+} = 490,21 (ES+).
\newpage
Ejemplo 5
51
Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico (150 mg) en THF (10 ml) y se le agregó hidruro de sodio (45 mg; 55-65% en aceite mineral). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, seguido de adición de DMF (2 ml) y 2-cloro-5-trifluorometil-piridina (146 mg) y calentando a 75°C durante 5 horas. Luego se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se agregaron agua (15 ml) y ácido cítrico. El producto precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. Pudo obtenerse {5-p-tolil-6-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-fenil-tensulfónico (130 mg) en forma de un polvo blanco; t_{R} = 5,92 (CL); [M+H]^{+} = 557,38 (ES+).
Ejemplos 6-240
Los correspondientes materiales de partida se trataron de una manera de acuerdo con los procedimientos que se dan en los Ejemplos 1-5 para obtener los compuestos enumerados en las Tablas 4-45.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
52
TABLA 5
53
TABLA 6
54
TABLA 7
55
TABLA 8
56
TABLA 9
57
TABLA 10
58
TABLA 11
59
TABLA 12
60
TABLA 13
61
TABLA 14
62
TABLA 15
63
TABLA 16
64
TABLA 17
65
TABLA 18
66
TABLA 19
67
TABLA 20
68
TABLA 21
69
TABLA 22
70
TABLA 23
71
TABLA 24
72
TABLA 25
73
TABLA 26
74
TABLA 27
75
TABLA 28
76
TABLA 29
77
TABLA 30
78
TABLA 31
79
TABLA 32
80
TABLA 33
81
TABLA 34
82
TABLA 35
83
TABLA 36
84
TABLA 37
85
TABLA 38
86
TABLA 39
87
TABLA 40
88
TABLA 41
89
TABLA 42
90
TABLA 43
91
TABLA 44
92
TABLA 45
93 
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Ejemplo 242
Usando los métodos descritos en los Ejemplos anteriores y en los Esquema de Reacción 1 a 5, y las referencias citadas, pueden prepararse los compuestos descritos en la Tabla 46:
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94 
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TABLA 46
95 
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Ejemplo 243
Usando los métodos descritos en los Ejemplos anteriores y en los Esquema de Reacción 1 a 5, y las referencias citadas, pueden prepararse los compuestos descritos en la Tabla 47:
96 
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TABLA 47
97
Lista de Abreviaturas
CyHex ciclohexano
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EA acetato de etilo
Hex hexano
HV condiciones de alto vacío
MCPBA ácido m-cloroperbenzoico
min minutos
ta temperatura ambiente
THF tetrahidrofurano
t_{R} tiempo de retención

Claims (20)

1. Compuestos de la Fórmula general I
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98 
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en la cual
R^{1} y R^{2} representan arilo; heteroarilo;
R^{3} representa fenilo, fenilo mono-, di- o tri- sustituido, que está sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, alquiloxi inferior, amino, alquilamino inferior, amino-alquilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, alquiltio inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, ciano, carboxilo, alcanoilo inferior, formilo; benzofuranilo; arilo; heteroarilo;
R^{4} representa hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; alquilo inferior; alquilo inferior-amino; alquiloxi inferior; alquilo inferior-sulfono; alquilo inferior-sulfinilo; alquiltio inferior; alquiltio inferior-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilo inferior-amino; [N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]-amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo inferior-amino; aril-tio; aril-alquilo inferior-tio; ariloxi; aril-alquilo inferior-oxi; aril-alquilo inferior; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroaril-oxi; heteroaril-alquilo inferior-oxi; heteroaril-amino; heteroaril-alquilo inferior-amino; heteroaril-tio; heteroaril-alquil inferior-tio; heteroaril-alquilo inferior; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior-oxi; heterociclil-oxi; heterociclil-amino; hetero-ciclil-alquilo inferior-amino; heterociclil-tio; hetero-ciclil-alquilo inferior-tio; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquil-oxi; ciclo-alquil-alquilo inferior-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo inferior-amino; cicloalquil-tio; cicloalquil-alquilo inferior-tio; cicloalquil-alquilo inferior; cicloalquil-sulfinilo;
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno o alquilo inferior y pueden ser iguales o diferentes;
X representa oxígeno; azufre; NH; CH_{2} o un enlace;
Y representa oxígeno; azufre; o -NH-;
Z representa oxígeno; azufre, -NH- o un enlace;
Q representa -(CH_{2})n, -(CH_{2})_{m}-C\equivC-(CH_{2})_{p}-, en el caso en que p representa el número entero 0, Z representa un enlace: -CH_{2}-ciclopropilen-CH_{2}-;
n representa los números enteros 2, 3, 4, 5, 6;
m representa los números enteros 1, 2 ó 3;
p representa los números enteros 0, 1, 2 ó 3;
y los diastereómeros puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y las meso-formas y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Q, Y y Z son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, X, representa oxígeno y R^{3} representa fenilo o fenilo mono-sustituido, por halógeno, alquilo inferior, alquileno inferior, alcoxi inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-tio, hidroxi, hidroximetilo, y alcanoilo inferior;
y sales de los compuestos de fórmula I farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y Q, son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, X, Y y Z, representan oxígeno y R^{3} representa fenilo di-sustituido, por halógeno y alcoxi inferior; y sales de los compuestos de la fórmula general I farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y Q, son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, X, Y y Z, representan oxígeno y R^{3} representa fenilo mono-sustituido que está sustituido por halógeno y alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales de los compuestos de la fórmula general I farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, X, Y y Z representan oxígeno, Q representa -(CH_{2})_{n}- donde n = 2 y R^{3} representa fenilo, fenilo mono- o di-sustituido por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales de los compuestos de la fórmula general I farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, X, Y y Z representan oxígeno, Q representa -(CH_{2})_{n}- donde n = 2 y R^{2} representa heteroarilo, y R^{3} fenilo, fenilo mono- o di-sustituido que está sustituido por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y sales de los compuestos de la fórmula general I farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de la fórmula II
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99 
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caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y Q y Z son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1,
y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula II.
\newpage
8. Compuestos de la fórmula III
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100 
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caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Q y Z son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 y T representa un átomo de cloro-, bromo- o hidrógeno- o un grupo metilo o un grupo metoxi, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula III.
9. Compuestos de la fórmula IV
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101 
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caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula IV.
\newpage
10. Compuestos de la fórmula V
102
caracterizados porque R^{1} y R^{2} son tal como se han definido en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 y T representa un átomo de cloro, bromo o de hidrógeno o un grupo metilo o un grupo metoxi, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque R^{2} en la fórmula V representa heteroarilo y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico;
{5-(4-Bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pyrimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-fenil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(5-Cloro-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(4-Bromo-fenoxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-tiofen-3-il-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida del ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico;
{6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirazin-2-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
{5-(2-Metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-6-[2-(5-trifluorometil-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del
ácido 2-fenil-etensulfónico
{5-(2-Metoxi-fenoxi)-6-[2-(pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-[2,2']bipirimidinil-4-il}-amida del ácido 2-fenil-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida del ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pyridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-tiofen-2-il-etensulfónico;
[6-[2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil etensulfónico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico;
{6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-2-piridin-4-il-5-p-tolil-pirimidin-4-il}-amida de ácido 2-fenil-etensulfónico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque son para el tratamiento de trastornos que están asociados con un rol de la endotelina, especialmente trastornos circulatorios tal como hipertensión, isquemia, vasoespasmo y angina pectoris así como también complicaciones diabéticas y desórdenes proliferativos tales como cáncer, que contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y materiales coadyuvantes portadores usuales.
14. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque son para el tratamiento de trastornos que están asociados con un rol de la endotelina, tal como migraña, asma o desórdenes inflamatorios, que contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y materiales y coadyuvantes portadores usuales.
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque son para el tratamiento de trastornos que están asociados con un rol de la endotelina, especialmente trastornos circulatorios tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmo y angina pectoris así como también desórdenes proliferativos tales como cáncer, migraña y desordenes inflamatorios además de complicaciones diabéticas.
16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque son usados como medicamentos para el tratamiento de desórdenes que están asociados con un rol de endotelina, y que requieren bloqueo ET_{A} y ET_{B} mixtos para el tratamiento.
17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque son usados como medicamentos para el tratamiento de desórdenes que están asociados con un rol de endotelina, y que requieren bloqueo ET_{A} selectivo para el tratamiento.
18. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes asociados con un rol de endotelina, especialmente desórdenes circulatorios tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmo y angina pectoris así como también complicaciones diabéticas y desórdenes proliferativos tales como cáncer.
19. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con actividades de endotelina tales como migraña, asma o desórdenes inflamatorios.
20. Un procedimiento para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con un rol de la endotelina que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos, cuyo procedimiento está caracterizado porque comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes farmacéuticamente aceptables de una manera conocida per se.
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