ES2297216T3 - Indoles tetraciclicos arilsulfonil que tienen afinidad con el receptor de la serotonina. - Google Patents
Indoles tetraciclicos arilsulfonil que tienen afinidad con el receptor de la serotonina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos tales como alquilo(C1-C12) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C12), alquinilo(C2-C12), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquenilo(C3-C7), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi(C1-C12), cicloalcoxi(C3-C7), aril, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil, heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil, aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico, ácidos sulfónicos, ácido fosfórico; o los grupos adyacentes como R1 y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y R6 o R6 y R7 o R7 y R8 juntos con átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros, que puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "selenio" y combinaciones del enlace doble y los heteroátomos: o R9 y R10 o R11 y R12 juntos representan un enlace doble unido a un "Oxígeno'' o "Azufre"; o R9 y R10 o R11 y R12 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y también incluye la combinación de uno o más enlaces dobles con los "heteroátomos", como se define anteriormente; R13 y R14 pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos tales como alquilo(C1-C12) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C12), alquinilo(C2-C12), alcanoil(C2-C12) cicloalquilo(C3-C7), cicloalquenilo(C3-C7), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, aril, aralquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo; opcionalmente R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7-miembros, en donde el anillo además puede ser sustituido, y puede tener ya sea uno, dos o tres enlaces dobles o "heteroátomos adicionales", como se define anteriormente; y "n" es un número entero que oscila de 1 a 8, preferiblemente 1 a 4, y sepuede representar por una cadena de carbono lineal o ramificada.
Description
Indoles tetracíclicos arilsulfonil que tienen
afinidad con el receptor de la serotonina.
La presente invención se relaciona con novedosos
indoles tetracíclicos arilsulfonil, sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, los
intermedios novedosos descritos en esta y las composiciones
farmacéuticamente aceptables que los contienen.
Los ligandos del receptor 5 HT relacionados son
conocidos de J. Med. Chem. 2001, 44, 3881-3895.
La presente invención también se relaciona con
el proceso para preparar los compuestos de fórmula general (I), sus
formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus formas geométricas,
sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, los
intermedios novedosos descritos aquí y las composiciones
farmacéuticamente aceptables que los contienen.
Los compuestos de la fórmula general (I) de esta
invención son ligandos 5-HT (Serotonina) por ejemplo
los agonistas o antagonistas. De esta manera, los compuestos de
fórmula general (I) de esta invención son útiles para tratar las
enfermedades en donde la modulación de la actividad de
5-HT (Serotonina) se desea. Específicamente, los
compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y/o
profilaxis de psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía,
esquizofrenia, trastornos esquizofreniforme; ansiedad, cefalea de
migraña, depresión, adicción a las drogas, desórdenes convulsivos,
desórdenes de personalidad, hipertensión, autismo, síndrome de
estrés post-traumático, alcoholismo, ataques de
pánico, desórdenes obsesivos-compulsivos y
desórdenes de sueño. TT
Los compuestos de fórmula general (I) de esta
invención también son útiles para tratar síntomas psicóticos,
afectivos, vegetativos y psicomotores de la esquizofrenia y los
efectos secundarios motores extrapirimidales de otros medicamentos
antisicóticos.
Los compuestos de fórmula general (I) de esta
invención también son útiles para tratar desórdenes
neurodegenerativos como enfermedad de Alzheimer, Parkinson y corea
de Huntington y quimioterapia-que induce el vómito.
Los compuestos de fórmula general (I) de esta invención también son
útiles en la modulación del comportamiento de la alimentación y de
esta manera son útiles en la reducción de la morbilidad y mortalidad
asociadas con el exceso de peso.
Muchas enfermedades del sistema nervioso central
se influencian por los sistemas neurotransmisor adrenérgicos,
dopaminérgico y serotenérgico. La serotonina se ha implicado en un
número de enfermedades y condiciones, que se originan en el sistema
nervioso central, estas incluyen enfermedades y condiciones
relacionadas con el sueño, alimentación, percepción del dolor,
control de la temperatura corporal, control de la presión sanguínea,
depresión, ansiedad, esquizofrenia y otros estados corporales.
(Referencias: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal
Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons
Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonina in
Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et. al.,
Serotonina and Behavior (1973)). La serotonina también juega un
papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema
gastrointestinal, donde se ha encontrado que media una variedad de
efectos contráctiles, secretorios y electrofisiológicos.
Debido a la amplia distribución de la serotonina
dentro del cuerpo, hay mucho interés y uso, en los medicamentos que
afectan los sistemas serotonérgicos. En particular, se prefieren los
compuestos que tienen el agonismo y/o antagonismo específico al
receptor para el tratamiento de un amplio rango de desórdenes, que
incluyen ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad,
desórdenes compulsivos, esquizofrenia, autismo, desórdenes
neurodegenerativos como enfermedad de Alzheimer, Parkinson y corea
de Huntington y quimioterapia-que induce el vómito
(Referencias: Gershon M. D. et al., The peripheral actions of
5-Hydroxitryptamine (1989), 246; Saxena P. R.
et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990),
supplement 7, 15).
Las principales clases de receptores
(5-HT_{1-7}) de serotonina
contienen catorce a dieciocho receptores separados que han sido
clasificados formalmente (Referencias: Glennon et al,
Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 and Hoyer D.
et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203).
La información descubierta recientemente, relativa a la identidad,
distribución, estructura y función del sub-tipo
sugiere que es posible identificar novedosos, agentes específicos
del sub-tipo que tienen perfiles terapéuticos
mejorados con menos efectos secundarios. El receptor
5-HT6 se identificó en 1993 (Referencias: Monsma
et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327
and Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193,
269-276). Varios antidepresivos y antisicóticos
atípicos unidos al receptor 5-HT_{6} con alta
afinidad y este enlace puede ser un factor en su perfil de
actividades (Referencias: Roth et al, J. Pharm. Exp.
Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et
al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8,
1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol.
(1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol.
Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al,
Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Además,
el receptor 5-HT_{6} se ha conectado para
generalizar los estados de estrés y ansiedad (Referencia: Yoshioka
et al, Life Sciences (1998), 17/18,
1473-1477). Conjuntamente estos estudios y
observaciones sugieren que los
compuestos que antagonizan el receptor 5-HT_{6} serán útiles para tratar varios desórdenes del sistema nervioso central.
compuestos que antagonizan el receptor 5-HT_{6} serán útiles para tratar varios desórdenes del sistema nervioso central.
La Patente U.S. No. 4,839,377 y Patente U.S. No.
4,855,314 se refieren a 5-sustituidos
3-aminoalquil-indoles. Se indica
que los compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña.
La Patente Británica 2,035,310 se refiere a
3-aminoalquil-1H-indol-5-tioamidas
y carboxamidas. Se indica que los compuestos son útiles para tratar
la hipertensión, la enfermedad de Raymond y la migraña.
La Publicación de la Patente Europea 303,506 se
refiere a
3-polihidropiridil-5-sustituido-1H-indoles.
Se indica que los compuestos tienen actividad agonista y
vasoconstrictora del receptor 5-HT1 y son útiles
para tratar la migraña. La Publicación de la Patente Europea
354,777 se refiere los derivados a
N-piperidinilindoliletil-alcano
sulfonamida. Se indica que los compuestos son agonistas del receptor
5-HT1 y tienen actividad vasoconstrictora y son
útiles para tratar el dolor cefálico.
La Publicación de la Patente Europea 438,230, se
refiere a los compuestos indol-sustituido
heteroaromáticos de cinco-miembros. Se indica que
los compuestos tienen actividad agonista del receptor "similar al
5-HT_{1}-característico" y son
útiles en el tratamiento de la migraña y otros desórdenes para los
cuales se indica, un agonista selectivo de estos receptores.
La Publicación de la Patente Europea 313,397 se
refiere a los derivados 5-heterocíclicos indol. Se
indica que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el
tratamiento y la profilaxis de la migraña, cefalea histamínica y
dolor de cabeza asociados con desórdenes vasculares. También se
indica que estos compuestos tienen excepcional agonismo del
receptor "similar al 5-HT".
La publicación de la Patente Internacional WO
91/18897, se refiere a los derivados
5-heterocíclicos indol. Se indica que los
compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y la
profilaxis de la migraña, cefalea histamínica, y dolor de cabeza
asociado con desórdenes vasculares. También se indica que estos
compuestos tienen excepcional agonismo del receptor "similar al
5-HT_{1}".
La Publicación de la Patente Europea 457,701 se
refiere a los derivados ariloxi amina como que tienen alta afinidad
para los receptores de la serotonina 5-HT_{1D}. Se
indica que estos compuestos son útiles para tratar enfermedades
relacionadas con la disfunción del receptor de la serotonina, por
ejemplo, la migraña.
La Publicación de la Patente Europea 497,512 A2,
se refiere a una clase de derivados del imidazol, triazol y
tetrazol que son agonistas selectivos para los receptores "similar
al 5-HT_{1}". Se indica que estos compuestos
son útiles para tratar la migraña y los desórdenes asociados.
La publicación de la Patente Internacional WO
93/00086, describe una serie de derivados del tetrahidrocarbazol,
como agonistas del receptor 5-HT_{1}, útiles para
el tratamiento de la migraña y las condiciones relacionadas.
La publicación de la Patente Internacional WO
93/23396, se refiere a los derivados de imidazol y triazol fundidos
como agonistas del receptor 5-HT_{1}, para el
tratamiento de la migraña y otros desórdenes.
Schoeffter P. et al. se refiere al metil
4-{4-[4-(1,1,3-trioxo-2H-1,2-benzoisotiazol-2-il)butil]-1-piperazinil}1H-indol-3-carboxilato
como un antagonista selectivo para el receptor
5-HT1A en su artículo "SDZ216-525,
a selective and potent 5-HT1A receptor
antagonist" European Journal of Pharmacology, 244,
251-257 (1993).
La publicación de la Patente Internacional WO
94/06769, se refiere a los derivados
2-sustituido-4-piperazina-benzotiofeno
que son agentes del receptor 5-HT1A y
5-HT1D de la serotonina útiles en el tratamiento de
ansiedad, depresión, migraña, accidente cerebro vascular, angina e
hipertensión.
La presente invención se relaciona con novedosos
indoles tetracíclicos arilsulfonil, sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, los
intermedios novedosos descritos aquí y las composiciones
farmacéuticamente aceptables que los contienen.
Más particularmente, la presente invención se
relaciona con novedosos indoles tetracíclicos arilsulfonil de la
fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros,
sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
solvatos farmacéuticamente aceptables, los intermedios novedosos
descritos aquí y las composiciones farmacéuticamente aceptables que
los contienen y el uso de estos compuestos en la medicina.
\vskip1.000000\baselineskip
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en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio,
perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino,
guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclialquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus
derivados, -ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y
sus derivados; o los grupos adyacentes como R_{1} y R_{2} o
R_{2} y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5} y R_{6} o R_{6}
y R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con los átomos de carbono a los
cuales están unidos pueden formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros,
que puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles
y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y las
combinaciones de enlace doble y heteroátomos; o R_{9} y R_{10} o
R_{11} y R_{12} juntos representan un enlace doble unido a un
"Oxígeno" o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o R_{11} y
R_{12} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos
pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que puede además
opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o uno o más
heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno",
"Azufre" o "Selenio" y también incluye la combinación de
uno o más enlaces dobles con los "heteroátomos", como se
define
anteriormente.
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno,
grupos sustituidos o no sustituidos tales como lineal o ramificado
alquilo(C_{1}-C_{12}),
alquenilo(C_{2}-C_{12}), alquinilo
(C_{2}-C_{12}),
alcanoil(C_{2}-C_{12})
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo, aril, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilalquilo; opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el
átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4,
5, 6 o 7-miembros, en donde el anillo además puede
ser sustituido, y puede tener ya sea uno, dos o tres enlaces dobles
o "heteroátomos adicionales", como se define
anteriormente.
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8. Se prefiere que n sea 1 a 4. Las cadenas de carbono donde
"n" puede ser representado por una lineal o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Lista parcial de dichos compuestos de fórmula
general (I) es como sigue:
6-(2-N,
N-Dimetilaminoetil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetil)aminoetil)-4-ftuorobenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
Sal 6-(2-N,
N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido
clorhidrato;
sal
6-(2-N;N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido
maleato;
sal
6-(2-N,N-Dimetilamlnoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido
ácido D,L-málico;
sal
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido
oxalato;
sal
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido
citrato;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-8-metoxibenzo[d]Isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-fluoro-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metil-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4,8-dimetoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2-etilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2-Cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2,4-Dicloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2,3-Dicloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
5-Cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-2-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2,4,5-Tricloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2,4-difluorobenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-fluoro-&metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2,4-Difluoro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-&metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2,8-dimetoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-8-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-N,N-Dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(3-N,N-Dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-N,N-Dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-N,N-Dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)-8-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)etil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-[2-Morfolin-4-iletil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-Pirrolidin-1-iletil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-Piperidin-1-il)etil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-[2-morfolin-4-iletil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(2-pirrolidin-1-iletil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-(Piperidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-(Piperidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-y1)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(3-(piperidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(3-(piperidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-(Pirrolidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-(Pirrolidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-(N,N-Dietilamino)-2-metiletil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-(N,N-Dimetilamino-1-hidroxi-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(2-(N,N-Dimetilamino-1-hidroxi-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-(N,N-Dimetilaminoetil)-2,4-difluoro-8-Metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
8-(2-(N,N-Dimetilamino-2-metiletil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Cloro-6-(2-(N,N-Dimetilaminoetil)-8-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
8-(2-(N,N-Dimetilaminoetil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]benzo(g)indol-S,S-dióxido;
y
sus estereoisómeros, sus N-óxidos,
sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos.
La presente invención también concibe algunos
metabolitos bio-activos útiles de los compuestos de
fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) de esta
invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una
condición en donde se desee modular la actividad de
5-HT.
La presente invención proporciona para utilizar
los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con lo anterior,
para la producción de los medicamentos para el uso potencial en el
tratamiento y/o profilaxis de ciertos desórdenes del CNS tales
como, ansiedad, depresión, desórdenes convulsivos, desórdenes
obsesivos-compulsivos, dolor de cabeza migraña,
desordenes de memoria cognitiva por ejemplo enfermedad de Alzheimer
y disminución cognitiva relacionada con la edad, ADHD (Desorden de
Deficiencia de Atención/ Síndrome de Hiperactividad), desórdenes de
personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía,
esquizofrenia, trastornos esquizofreniforme, retirada del abuso de
drogas tales como cocaina, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
ataques de pánico, desórdenes de sueño (que incluyen disturbios del
ritmo Cicardiano) y también desórdenes asociados con trauma espinal
y/o lesión de la cabeza tales como hidrocefalia. Los compuestos de
la invención se espera que además sean útiles en el tratamiento de
la disminución cognitiva leve y otros desórdenes neurodegenerativos
como enfermedad de Alzheimer, Parkinson y corea de Huntington.
Los compuestos de la invención también se espera
que sean útiles en el tratamiento de ciertos desórdenes GI
(Gastrointestinal) tales como IBS (síndrome de intestino Irritable)
o vómito inducido por la quimioterapia.
Los compuestos de la invención también se espera
que sean útiles en la modulación del comportamiento de la
alimentación y estos compuestos también pueden ser utilizados para
reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de
peso.
La presente invención proporciona un método para
el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de ciertos
desórdenes del CNS tales como, ansiedad, depresión, desórdenes
convulsivos, desórdenes obsesivos-compulsivos,
dolor de cabeza migraña, desordenes de memoria cognitiva por ejemplo
enfermedad de Alzheimer y disminución cognitiva relacionada con la
edad, ADHD (Attention Deficient Hyperactivity Disorder), desórdenes
de personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía,
esquizofrenia, trastornos esquizofreniforme, retirada del abuso de
drogas tales como cocaina, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
ataques de pánico, desórdenes de sueño (que incluyen disturbios del
ritmo Cicardiano) y también desórdenes asociados con trauma espinal
y/o lesión de la cabeza tales como hidrocefalia. Los compuestos de
la invención se espera que además sean útiles en el tratamiento de
disminución cognitiva leve y otros desórdenes neurodegenerativos
como enfermedad de Alzheimer, Parkinson y corea de
Huntington.
Huntington.
La presente invención también proporciona un
método para modular la función del receptor 5-HT
deseada en ciertos casos.
La presente invención también incluye los
compuestos isotópicamente-marcados, que son
idénticos a aquellos definidos en la fórmula general (I), pero por
el hecho que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene
una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o
número de masa encontrados generalmente en la naturaleza. Ejemplos
de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la
invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
oxígeno, fósforo, flúor, cloro, yodo, bromo y m Tecnitio,
ejemplificada por ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C,
^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{18}F, ^{99m}Tc, ^{31}P, S,
^{123}I y ^{125}I. Los compuestos de la presente invención y las
sales farmacéuticamente aceptables y pro medicamentos de dichos
compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/o otros
isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta
invención.
Los compuestos isotópicamente marcados de la
presente invención son útiles en la distribución del tejido de
fármaco y/o sustrato y ensayos de ocupación dirigidos. Por ejemplo,
los compuestos isotópicamente marcados son particularmente útiles
en SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único) y en
PET (tomografía por emisión de positrón).
Una cantidad efectiva de un compuesto de la
fórmula general (I) o su sal se utiliza para la producción de
medicamentos de la presente invención, junto con auxiliares,
vehículos y aditivos farmacéuticos convencionales.
La presente invención también se relaciona con
una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de
desórdenes, de una condición en donde la modulación del
5-HT se desea en un mamífero, preferiblemente un
humano, que comprende:
a. un vehículo farmacéuticamente aceptable
b. un compuesto de la fórmula general (I) como
se define anteriormente, y
c. un inhibidor de la
re-absorción de 5-HT, o su sal
farmacéuticamente aceptable;
en donde la cantidad de cada compuesto activo
(un compuesto de la fórmula general (I) y un inhibidor de la
re-absorción de 5-HT), es aquella
donde la combinación es efectiva para tratar dicha condición.
La presente invención también se relaciona con
un método para el tratamiento y/o profilaxis de desórdenes, una
condición en donde se desea la modulación del 5-HT
en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende:
a. un vehículo farmacéuticamente aceptable
b. un compuesto de la fórmula general (I) como
se define anteriormente, y
c. un inhibidor de la
re-absorción de 5-HT, o su sal
farmacéuticamente aceptable;
en donde la cantidad de cada compuesto activo
(un compuesto de la fórmula general (I) y un inhibidor de la
re-absorción de 5-HT), es aquella
donde la combinación es efectiva para tratar dicha condición.
La presente invención también se relaciona con
un proceso para la preparación de los citados anteriormente
compuestos novedosos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros,
sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente
aceptables, los intermedios novedosos descritos aquí y las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se relaciona con novedosos
indoles tetracíclicos arilsulfonil, sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, los
intermedios novedosos descritos aquí y las composiciones
farmacéuticamente aceptables que los contienen.
Más particularmente, la presente invención se
relaciona con novedosos indoles tetracíclicos arilsulfonil de la
fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros,
sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
solvatos farmacéuticamente aceptables, intermedios novedosos
descritos aquí y las composiciones farmacéuticamente aceptables que
los contienen y el uso de estos compuestos en medicina.
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio,
perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino,
guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus
derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus
derivados; o los grupos adyacentes como R_{1} y R_{2} o R_{2}
y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5} y R_{6} o R_{6} y
R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con los átomos de carbono a los
cuales están unidos pueden formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros,
que puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles
y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y las
combinaciones del enlace doble y heteroátomos; o R_{9} y R_{10}
o R_{11} y R_{12} juntos representan un enlace doble unido a un
"Oxígeno" o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o R_{11} y
R_{12} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos
pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que puede además
opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o uno o más
heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno",
"Azufre" o "Selenio" y también incluye la combinación de
uno o más enlaces dobles con "heteroátomos", como se define
anteriormente.
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno,
grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
alcanoil(C_{2}-C_{12})
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo, aril, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilalquilo; opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el
átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4,
5, 6 o 7-miembros, en donde el anillo además puede
ser sustituido, y puede tener ya sea uno, dos o tres enlaces dobles
o "heteroátomos adicionales", como se define
anteriormente.
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8. Se prefiere que n sea 1 a 4. Las cadenas de carbono donde
"n" puede ser representado por una lineal o ramificada.
Los grupos apropiados representados por R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} pueden ser un átomo de
halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; perhaloalquilo
particularmente perhato alquilo (C_{1}-C_{6})
tal como fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil,
fluoroetil, difluoroetil y similares; grupo
alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido o
nosustituido, grupo alquilo (C_{1}-C_{8})
lineal o ramificado, tal como metil, etil, n-propil,
iso-propil, n-butil,
iso-butil, t-butil,
n-pentil, iso-pentil, hexil,
iso-hexil, heptil, octil y similares; grupo
alquenilo(C_{2}-C_{12}) sustituido o
nosustituido tal como etileno, n-propileno pentenil,
hexenil, heptinil, heptadienil y similares; grupo
alquinilo(C_{2}-C_{12}) sustituido o no
sustituido alquinilo(C_{2}-C_{12}) tal
como acetileno y similares; grupo ciclo alquilo
(C_{3}-C_{7}) tal como ciclopropil, ciclobutil,
ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, el grupo cicloalquilo puede
ser sustituido; grupo ciclo alquenilo
(C_{3}-C_{7}) tal como ciclopentenil,
ciclohexenil, cicloheptinil, cicloheptadienil, cicloheptatrienil y
similares, el grupo cicloalquenilo puede ser sustituido;
alcoxi(C_{1}-C_{12}), especialmente,
grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como metoxi,
etoxi, propiloxi, butiloxi, iso-propiloxi y
similares, que pueden ser sustituidos; grupo cicloalcoxi
(C_{3}-C_{7}) tal como ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y
similares, el grupo cicloalcoxi puede ser sustituido; grupo aril
tal como fenil o naftil, el grupo aril puede ser sustituido; grupo
aralquilo tal como bencil, fenetil,
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, naftilmetil y similares, el
grupo aralquilo puede ser sustituido y el aralquilo sustituido es un
grupo tal como CH_{3}C_{6}H_{4}CH_{2},
Hal-C_{6}H_{4}CH_{2},
CH_{3}OC_{6}H_{4}CH_{2},
CH_{3}OC_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2} y similares; grupo aralcoxi
tal como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi, fenilpropiloxi y
similares, el grupo aralcoxi puede ser sustituido; grupos
heterociclil tales como aziridinil, pirrolidinil, morfolinyl,
piperidinil, piperazinil y similares, el grupo heterociclil puede
ser sustituido; grupo heteroarilo tal como piridil, tienil, furil,
pirrolil, oxazolil, imidazolil, oxadiazolil, tetrazolil,
benzopiranil, benzofuranil y similares, el grupo heteroarilo puede
ser sustituido; heterocicloalquilo
(C_{1}-C_{6}), tal como pirrolidinilalquil,
piperidinilalquil, morfolinilalquil, tiomorfolinilalquil,
oxazolinilalquil y similares, el grupo heterociclo
alquilo-(C_{1}-C_{6}) puede ser sustituido;
grupo heteroaralquilo tal como furanilmetil, piridinilmetil,
oxazolilmetil, oxazoliletil y similares, el grupo heteroaralquilo
puede ser sustituido; heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterocicloalcoxi, en donde las fracciones heteroarilo,
heteroaralquilo, heterocicloalquil y heterociclilalquilo son como se
definieron previamente y pueden ser sustituidos; grupos acil tales
como acetil, propionil o benzoil, el grupo acil puede ser
sustituido; grupo aciloxi tal como CH_{3}COO, CH_{3}CH_{2}COO,
C_{6}H_{5}COO y similares que pueden opcionalmente ser
sustituidos, grupo acilamino tal como CH_{3}CONH,
CH_{3}CH_{2}CONH, C_{3}H_{7}CONH, C_{6}H_{5}CONH el
cual puede ser sustituido, grupo monoalquilamino
(C_{1}-C_{6}) tal como CH_{3}NH,
C_{2}H_{5}NH, C_{3}H_{7}NH, C_{6}H_{13}NH y similares,
el cual puede ser sustituido, grupo dialquilamino
(C_{1}-C_{6}) tal como
N(CH_{3})_{2},
CH_{3}(C_{2}H_{5})N y similares, que puede ser
sustituido; grupo arilamino tal como C_{6}H_{5}NH, CH_{3}
(C_{6}H_{5})N, C_{6}H_{4} (CH_{3})NH,
NH-C_{6}H_{4}-Hal y similares,
que puedes ser sustituidos; grupo arilalquilamino tal como
C_{6}H_{5}CH_{2}NH, C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}NH,
C_{6}H_{5}CH_{2}NCH_{3} y similares, que pueden ser
sustituidos; hidroxi alquilo (C_{1}-C_{6}) que
puede ser sustituido, amino alquilo
(C_{1}-C_{6}) que puede ser sustituido; grupo
mono alquilamino (C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}), di alquilamino
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}) que puede ser sustituido, grupo
alcoxialquil tales como metoximetil, etoximetil, metoxietil,
etoxietil y similares, que pueden ser sustituidos; grupo
ariloxialquil tal como C_{6}H_{5}OCH_{2},
C_{6}H_{5}OCH_{2}CH_{2}, naftiloximetil y similares, que
pueden ser sustituidos; grupo aralcoxialquil tal como
C_{6}H_{5}CH_{2}OCH_{2},
C_{6}H_{5}CH_{2}OCH_{2}CH_{2} y similares, que pueden ser
sustituido; alquiltio (C_{1}-C_{6}), tio
alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede ser sustituido,
grupo alcoxicarbonilamino tal como C_{2}H_{5}OCONH,
CH_{3}OCONH y similares que pueden ser sustituidos; grupo
ariloxicarbonilamino como C_{6}H_{5}OCONH,
C_{6}H_{5}OCONCH_{3}, C_{6}H_{5}OCONC_{2}H_{5},
C_{6}H_{4}CH_{3}OCONH, C_{6}H_{4} (OCH_{3})OCONH
y similares que pueden ser sustituidos; grupo aralcoxicarbonilamino
tal como C_{6}H_{5}CH_{2}OCONH,
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}OCONH,
C_{6}H_{5}CH_{2}OCON(CH_{3}),
C_{6}H_{5}CH_{2}OCON(C_{2}H_{5}),
C_{6}H_{4}CH_{3}CH_{2}OCONH,
C_{6}H_{4}OCH_{3}CH_{2}OCONH y similares, que pueden ser
sustituidos; grupo aminocarbonilamino; grupo
alquilaminocarbonilamino (C_{1}-C_{6}), grupo di
alquilaminocarbonilamino (C_{1}-C_{6}); grupo
alquilamidino (C_{1}-C_{6}), alquilguanidino
(C_{1}-C_{6}), grupos di alquilguanidino
(C_{1}-C_{6}), grupos hidrazina y hidroxilamino;
ácido carboxílico o sus derivados tales como amidas, como
CONH_{2}, alquilaminocarbonil como CH_{3}NHCO,
(CH_{3})_{2}NCO, C_{2}H_{5}NHCO,
(C_{2}H_{5})_{2}NCO, arilaminocarbonil como-
PhNHCO,-NaftilNHCO y similares, aralquilaminocarbonil tales como
PhCH_{2}NHCO, PhCH_{2}CH_{2}NHCO y similares, los grupos
heteroarilaminocarbonil y heteroaralquilamino carbonil donde los
grupos heteroarilo son como se definieron previamente,
heterociclilaminocarbonil donde el grupo heterociclil es como se
define previamente, derivados de ácido carboxílico tales como
ésteres, en donde las fracciones éster son grupos alcoxicarbonil
tales como fenoxicarbonil, naftiloxicarbonil no sustituido o
sustituido y similares; grupo aralcoxicarbonil tal como
benciloxicarbonil, fenetiloxicarbonil, naftilmetoxicarbonil y
similares, heteroariloxicarbonil, heteroaralcoxicarbonil, en donde
el grupo heteroarilo es como se define previamente,
heterocicloxicarbonil donde el heterociclo es como se define
previamente y estos derivados de ácido carboxílico pueden ser
sustituido; ácido sulfónico o sus derivados tales como
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3},
SO_{2}N(CH_{3})_{2}, SO_{2}NHCF_{3},
SO_{2}NHCO alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}NHCOaril donde el grupo aril es como se define previamente
y los derivados de ácido sulfónico pueden ser sustituidos; ácido
fosfórico y sus derivados tales como P (O)(OH)_{2},
P(O)(O alquilo C_{1}-C_{6})_{2},
P(O)(O-aril)_{2} y similares.
Las estructuras cíclicas apropiadas formadas pos
los dos grupos adyacentes como R_{1} y R_{2} o R_{2} y
R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5} y R_{6} o R_{6} y R_{7}
o R_{7} y R_{8} juntos con los átomos de carbono a los cuales
están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que
puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles y/o
uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" o una combinación
de uno o más enlaces dobles y heteroátomos. Las estructuras cíclicas
pueden ser opcionalmente sustituidas por un fenil, naftil, piridil,
furanil, tienil, pirrolil, imidazolil, pirimidinil, pirazinil y
similares. Sustituyentes apropiados en la estructura cíclica formada
por R_{1} y R_{2} o R_{2} y R_{3} o R_{3} y R_{4} o
R_{5} y R_{6} o R_{6} y R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con
los átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos incluyen
oxo, hidroxi, átomo de halógeno tales como grupos cloro, bromo y
yodo; nitro, ciano, amino, formil, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}), tioalquil, alquiltio fenil o
bencil.
R_{13} y R_{14} representan un hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido o no
sustituido lineal o ramificado tal como metil, etil,
n-propil, iso-propil,
n-butil, iso-butil, pentil, hexil,
octil y similares;
alcanoil(C_{2}-C_{12}) tal como acetil,
propanoil y similares; grupo aril tal como fenil o naftil, el grupo
aril puede ser sustituido; grupo ciclo alquilo
(C_{3}-C_{7}) tal como ciclopropil, ciclobutil,
ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, el grupo cicloalquilo puede
ser sustituido; el grupo aralquilo puede ser sustituido y el
aralquilo sustituido es un grupo tal como
CH_{3}C_{6}H_{4}CH_{2},
Hal-C_{6}H_{4}CH_{2},
CH_{3}OC_{6}H_{4}CH_{2},
CH_{3}OC_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2} y similares;
cicloheteroalquil (C_{3}-C_{7}) con los
heteroátomos como "Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o
"Selenio" opcionalmente que contienen uno o dos, enlaces
multiples tales como enlaces dobles o triples. Los anillos hetero
cíclicos apropiados formados entre R_{13} y R_{14} junto con el
"átomo de Nitrógeno" tales como pirrolil, pirrolidinil,
piperidinil, piridina, 1,2,3,4-Tetrahidropiridina,
imidazolil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, diazolinil y
similares; el grupo heterociclil puede ser sustituido; grupo
heteroarilo tal como piridil, imidazolil, tetrazolil y similares,
el grupo heteroarilo puede ser sustituido; heterociclo alquilo
(C_{1}-C_{6}), tal como pirrolidinaalquil,
piperidinaalquil, morfolinaalquil, tiomorfolinaalquil,
oxazolinaalquil y similares, el grupo heterociclo alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede ser sustituido; grupo
heteroaralquilo tal como furanmetil, piridinametil, oxazolemetil,
oxazoletil y similares, el grupo heteroaralquilo puede ser
sustituido; heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicloalcoxi, en
donde las fracciones heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquil
y heterociclilalquilo son como se definieron previamente y además
pueden ser sustituidos.
En el caso de los compuestos de fórmula general
(I) que tienen un átomo de carbono asimétrico la presente invención
se relaciona con la forma-D, la
forma-L y las mezclas-D, L y en el
caso de un número de átomos de carbono asimétricos, las formas
diastereoméricas y la invención se amplia a cada una de estas formas
estereoisoméricas y a las mezclas de estas que incluyen racematos.
Aquellos compuestos de fórmula general (I) que tienen un carbón
asimétrico y por regla general se obtienen como racematos se pueden
separar uno del otro por los métodos comunes, o cualquier isómero
dado se puede obtener por síntesis esteroespecífica o asimétrica.
Sin embargo, también es posible emplear un compuesto activo
ópticamente desde el inicio, un compuesto diastereomérico o activo
ópticamente según el caso luego que se obtenga como el compuesto
final.
En el caso de los compuestos de fórmula general
(I), donde el tautomerismo puede existir, la presente invención se
relaciona con todas las formas tautoméricas posibles y la mezcla
posible de estas.
En el caso de los compuestos de fórmula general
(I) que contienen isomerismo geométrico la presente invención se
relaciona con todos estos isómeros geométricos.
Las apropiadas sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general
(I) se pueden preparar de los compuestos de bases antes mencionados
de esta invención, son aquellas que forman sales de adición de
ácido no-tóxicas, incluyen, sales que contienen
aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato,
hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, ácido citrato, tartrato,
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, palmoato y oxalato.
Las apropiadas sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general
(I) se pueden preparar a partir de los compuestos ácidos antes
mencionados de esta invención, son aquellos que forman sales de
adición de bases no-tóxicas, incluyen, las sales que
contienen cationes farmacéuticamente aceptables, tales como litio,
sodio, potasio, calcio y magnesio, sales de bases orgánicas tales
como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina,
trometamina y similares; sales de amonio o amonio sustituido.
Las sales farmacéuticamente aceptables que
forman parte de esta invención tienen la intención de definir pero
no limitar a la lista anterior
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
del compuesto de la fórmula (I) se pueden obtener convirtiendo los
derivados que tienen grupos aminos terciarios en las sales de amonio
cuaternarias correspondientes en los métodos conocidos en la
literatura utilizando agentes de cuaternización. Los posibles
agentes de cuaternización son, por ejemplo, haluros de alquilo
tales como metil yoduro, etil bromuro y n-propil
cloruro, que incluyen arilalquil haluros tales como bencil cloruro
o 2-feniletil bromuro.
En la adición a las sales farmacéuticamente
aceptables, otras sales se incluyen en la invención. Pueden servir
como intermedios en la purificación de los compuestos, en la
preparación de otras sales, o en la identificación y
caracterización de los compuestos o intermedios.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden existir como solvatos, tales como
con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo, y
similares. Las mezclas de dichos solvatos también se pueden
preparar. La fuente de tal solvato puede ser a partir del solvente
de cristalización, inherente en la preparación o cristalización del
solvente, o espontáneo a dicho solvente. Tales solvatos están dentro
del alcance de esta
invención.
invención.
La invención también abarca los pro medicamentos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I).
Un pro-medicamento es un fármaco que ha sido
modificado químicamente y puede ser biológicamente
in-activo en el sitio de acción, pero que puede ser
degradado o modificado por uno o más procesos enzimáticos u otros
in-vivo a la forma progenitora. Este
pro-medicamento tendría un perfil farmacocinético
diferente del progenitor, permitiendo la fácil absorción a través
del epitelio de la mucosa, mejora de la formación de la sal, o
solubilidad, y/o mejora de la estabilidad sistémica (un incremento
en la vida-media del plasma, por ejemplo).
Usualmente, tales modificaciones químicas incluyen lo
siguiente:
1. derivados de éster o amida que se pueden
dividir por esterasas o lipasas;
2. péptidos que pueden ser reconocidos por
proteasas específicas o no-específicas; o
3. derivados que se acumulan en un sitio de
acción a través de la selección de membrana de un
pro-medicamento a partir de o una forma de un
pro-medicamento modificado; o cualquier combinación
de 1 a 3, arriba.
Los procedimientos convencionales para la
selección y preparación de apropiados
pro-medicamentos derivados se describen, por
ejemplo, en H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985).
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar por cualquiera de los métodos descritos abajo. La presente
invención también proporciona procesos para preparar compuestos de
fórmula general (I) como se define anteriormente, sus formas
tautoméricas, sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus
polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos
farmacéuticamente aceptables, intermedios novedosos descritos aquí,
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}
y "n" son como se definieron previamente, se pueden preparar
por cualquiera de los métodos descritos abajo:
\newpage
Esquema -
1
Los compuestos de fórmula general (I), se pueden
preparar por ciclización de un intermedio novedoso de la fórmula
(II) dada a continuación,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y "n" son como se
definieron previamente, utilizando un derivado de Pd(0) o Pd
(II) como un catalizador, por ejemplo tetrakis trifenilfosfina
paladio,
(Bis-tri-o-tolilfosfina)
paladio y similares; y después si es
necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en
otro compuesto de la fórmula (I); y/o
ii) eliminar cualquiera de los grupos
protectores; y/o
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato, polimorfo o pro-medicamento de esta.
Esta reacción de ciclización se puede lograr
utilizando una variedad de catalizadores de Paladio. La reacción se
puede afectar en la presencia de una base tal como CH_{3}COOK.
Esta reacción se puede realizar en la presencia de los solventes
tales como THF, DMF, DMSO, DMA, DME, acetona y similares y
preferiblemente utilizando Dimetilacetamida. La atmósfera inerte se
puede mantener utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o
He. La temperatura de reacción puede oscilar entre 50ºC y 200ºC,
basado en el cambio de solvente y preferiblemente a una temperatura
de 160ºC. La duración de la reacción puede oscilar entre 1 y 24
horas, preferiblemente de 10 a 20 horas.
Esquema -
2
Los compuestos de fórmula general (I), se pueden
preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (III)
dada a continuación,
en donde R_{1,} R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11}, R_{12} y "n" son como se definieron previamente,
con un apropiado agente de alquilación tal como R_{13} X o
R_{14} X o XR_{13}R_{14}X en etapas sucesivas o en una etapa,
en donde X es un grupo saliente bueno, tal como halógeno, hidroxilo
y
similares.
La reacción preferiblemente se realiza en un
solvente orgánico inerte a las condiciones de la reacción, tal como
acetona, THF o DMF y similares o mezclas de estos. La atmósfera
inerte se puede mantener utilizando gases inertes tales como
N_{2}, Ar o He. La reacción se puede afectar en la presencia de
una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, TEA o mezclas
de estas. La temperatura de reacción puede oscilar entre 20ºC y
200ºC, basada en el solvente empleado y preferiblemente a una
temperatura en el rango de 30ºC a 150ºC. La duración de la reacción
puede oscilar entre 1 y 24 horas, preferiblemente de 2 a 6
horas.
Esquema -
3
Los compuestos de fórmula general (I), se pueden
preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV)
dada a continuación,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y "n" son como se
definieron previamente, con formaldehído y un compuesto de la
fórmula (V) dada a
continuación,
(V)NHR_{13}R_{14}
en donde R_{13} y R_{14} son
como se definieron
previamente.
La anterior reacción preferiblemente se realiza
a una temperatura de 50ºC a 150ºC. El formaldehído puede estar en
la forma de una solución acuosa i.e. 40% de solución de formalina, o
una forma polimérica del formaldehído tal como paraformaldehido o
trioximetileno. Cuando dichas formas poliméricas se utilizan, un
exceso molar de mineral ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, se
adiciona para regenerar el aldehído libre del polímero. La reacción
preferiblemente se realiza en un solvente orgánico inerte a las
condiciones de reacción, tales como metanol, etanol o
3-metilbutanol y similares o una mezcla de estos, y
preferiblemente utilizando ya sea acetona o DMF. La atmósfera
inerte se puede mantener utilizando gases inertes tales como
N_{2}, Ar o He. La temperatura de reacción puede oscilar entre
20ºC y 150ºC basado en el cambio de solvente y preferiblemente a
una temperatura en el rango de 30ºC a 100ºC. La duración de la
reacción puede oscilar entre 1 y 24 horas, preferiblemente de 2 a 6
horas.
Esquema -
4
Los compuestos de fórmula general (I), se pueden
preparar a partir de otro compuesto de la fórmula (I) que contiene
grupo/s -C(=O) en la cadena lateral, por métodos conocidos de
reducción al compuesto -C(OH,H) o -C(H,H).
correspondiente
Los intermedios novedosos de fórmula general
(II), sus estereoisómeros y sus sales, representados como se dan
continuación,
en donde X es un halógeno como
cloro, bromo o
yodo.
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente
representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo,
hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino, guanidino, grupos
sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus
derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus
derivados; o los grupos adyacentes como R_{1} y R_{2} o R_{2}
y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5} y R_{6} o R_{6} y
R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con los átomos de carbono a los
cuales están unidos pueden formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros,
que puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles
y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones
del enlace doble y los heteroátomos; o R_{9} y R_{10} o R_{11}
y R_{12} juntos representan un enlace doble unido a un
"Oxígeno" o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o R_{11} y
R_{12} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos
pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que puede además
opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o uno o más
heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno",
"Azufre" o "Selenio" y también incluye la combinación de
uno o más enlaces dobles con "heteroátomos", como se define
anteriormente.
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno,
grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
alcanoil(C_{2}-C_{12}) cicloalquilo
(C_{4}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo, aril, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilalquilo; opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el
átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4,
5, 6 o 7-miembros, en donde el anillo además puede
ser sustituido, y puede tener ya sea uno, dos o tres enlaces dobles
o "heteroátomos adicionales", como se define
anteriormente.
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8. Se prefiere que n sea 1 a 4. Las cadenas de carbono donde
"n" puede ser representado por una lineal o ramificada.
La presente invención también proporciona
procesos para preparar los intermedios novedosos representados por
la fórmula general (II).
Ruta - 1: Los compuestos de fórmula general
(II), se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la
fórmula (VI) dada a continuación,
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14}
son como se definen en relación con la fórmula (I); con un
compuesto de la fórmula
(VII)
donde R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} son como se definen en relación con la fórmula (I) y X es un
halógeno, preferiblemente cloro, bromo o
yodo.
Esta reacción se puede realizar en la presencia
de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME, acetona y similares y
preferiblemente utilizando ya sea acetona o DMF. La atmósfera inerte
se puede mantener utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o
He. La reacción se puede afectar en la presencia de una base tal
como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaH, KH o mezclas de estas.
La temperatura de reacción puede oscilar entre 20ºC y 150ºC basado
en el cambio de solvente y preferiblemente a una temperatura en el
rango de 30ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede oscilar
entre 1 y 24 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas. (Referencia: Bio
Org. Med Chem. 2000. 10, 2295-2299).
Preferiblemente los sustituyentes seleccionados
para los compuestos de fórmula (VI) y (VII) o bien no se afectan
por las condiciones de reacción o de lo contrario los grupos
sensitivos se protegen utilizando los grupos apropiados.
Los compuestos de fórmula (VI) son
comercialmente disponibles, o se pueden preparar por métodos
convencionales o por modificación, utilizando procesos conocidos,
de los compuestos de fórmula (VI) comercialmente disponibles. La
aplicación de la patente PCT WO 02/078693 también proporciona
métodos para preparar de distinto modo indoles sustituidos así como
triptaminas y se incorpora aquí por referencia.
Ruta - 2: Los compuestos de fórmula general (II)
se pueden preparar por la siguiente ruta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y n (=2) son como se
definen en relación con la fórmula (I); R representa ya sea un
hidrógeno o un grupo tal
como,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es un halógeno tal como
cloro, bromo o yodo; R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se
definieron previamente; en presencia de amina clorhidrato y
formaldehído.
La reacción anterior preferiblemente se realiza
a una temperatura de 50ºC a 150ºC. El formaldehído puede estar en
la forma de una solución acuosa i.e. 40% de solución de formalina, o
una forma polimérica de formaldehído tal como paraformaldehido o
trioximetileno. Cuando dichas formas poliméricas se utilizan, un
exceso molar de mineral ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, se
adiciona para regenerar el aldehído libre a partir del polímero. La
reacción preferiblemente se realiza en un solvente orgánico inerte a
las condiciones de la reacción, tales como metanol, etanol o
3-metilbutanol y similares o una mezcla de estos. La
atmósfera inerte se puede mantener utilizando gases inertes tales
como N_{2}, Ar o He. La temperatura de reacción puede oscilar
entre 20ºC y 150ºC basado en el cambio de solvente y
preferiblemente a una temperatura en el rango de 30ºC a 100ºC. La
duración de la reacción puede oscilar entre 1 y 24 horas,
preferiblemente de 2 a 6 horas.
Ruta - 3: Los compuestos de fórmula general (II)
se pueden preparar por reducción de otro compuesto de la fórmula
(II) como la que sigue,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y n (=2) son como se
definen en relación con la fórmula (I); R representa ya sea un
hidrógeno o un grupo tal
como,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es un halógeno tal como
cloro, bromo o yodo; R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se
definieron previamente, por el uso de varios métodos conocidos de
cualquier reducción catalítica (por ejemplo, paladio/carbón),
química (por ejemplo, sodio m borohidruro) o
enzimática.
Ruta - 4: Los compuestos de fórmula general (II)
se pueden preparar por la siguiente ruta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y n son como se
definen en relación con la fórmula (I); R representa ya sea un
hidrógeno o un grupo tal
como,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es un halógeno tal como
cloro, bromo o yodo; R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se
definieron previamente. La primera etapa es la reacción de Strecker
bien conocida, que se sigue por conversión del ciano a un ácido y
finalmente de ácido a
amida.
La primera etapa involucra la adición de
solución acuosa de bisulfito de sodio en la presencia de cianuro de
sodio en un solvente acuoso apropiado. Las últimas dos conversiones
son muy bien documentadas en la literatura.
\newpage
Ruta - 5: Los compuestos de fórmula general (II)
se pueden preparar por la siguiente ruta
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y n son como se
definen en relación con la fórmula (I); R representa ya sea un
hidrógeno o un grupo tal
como,
en donde X es un halógeno tal como
cloro, bromo o yodo; R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se
definieron previamente. La primera etapa es la conversión bien
conocida de cloro a ciano, que se sigue por la conversión de ciano
a ácido y finalmente de ácido a
amida.
Ruta - 6: Los compuestos de fórmula general (II)
se pueden preparar por la siguiente ruta,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y n son como se
definen en relación con la fórmula (I); R representa ya sea un
hidrógeno o un grupo tal
como,
en donde X es un halógeno tal como
cloro, bromo o yodo; R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se
definieron previamente. La primera etapa es la bromación utilizando
un agente apropiado tal como bromo,
piridinio-bromuro y similares en un solvente
apropiado. En la siguiente etapa, el bromo se mueve por la amina de
acuerdo con los métodos
conocidos.
\newpage
Ruta - 7: Los compuestos de fórmula general (II)
se pueden preparar por la siguiente ruta,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y n (=2) son como se
definen en relación con la fórmula (I); R_{0} es un hidrógeno o
un grupo alquilo. La materia prima es un intermedio bien conocido
en la química del indol, el cual bajo la oxidación conduce a la
sustitución en la cadena lateral del
CH_{2}-C(=O)- tipo. La siguiente secuencia de la
reacción se lleva a cabo según lo descrito en la Ruta 3 (i.e.
reducción del enlace carbonil a hidroxil) y Ruta 6 (i.e. bromación)
se pueden preparar cadenas laterales sustituidas de manera
diferente.
Los intermedios novedosos de la fórmula general
(III) se representan como se indica a continuación,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio,
perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino,
guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}), ciclo alcoxi
(C_{4}-C_{7}), aril, ariloxi, aralquilo,
aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus
derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus
derivados; o los grupos adyacentes como R_{1} y R_{2} o R_{2}
y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5} y R_{6} o R_{6} y
R_{7} o R_{7} y R_{8} junto con los átomos de carbono a los
cuales están unidos pueden formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros,
que puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles
y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones
del enlace doble y los heteroátomos; o R_{9} y R_{10} o R_{11}
y R_{12} juntos representan un enlace doble unido a un
"Oxígeno" o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o R_{11} y
R_{12} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos
pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que puede además
opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o uno o más
heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno",
"Azufre" o "Selenio" y también incluye la combinación de
uno o más enlaces dobles con los "heteroátomos", como se
define
anteriormente.
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8. Se prefiere que n sea 1 a 4. Las cadenas de carbono donde
"n" puede ser representado por una lineal o ramificada.
La presente invención también proporciona un
proceso para preparar los intermedios novedosos representados por
la fórmula general (III).
Los compuestos indol sustituidos pueden ser
alquilados con el
1-dimetilamino-2-nitroetileno
en la presencia de ácido trifluoroacético, el cual se puede reducir
con hidruro aluminio de litio para dar las triptaminas sustituidas.
Todas las etapas se describen en J. Med. Chem., 1993, 36, 4069 and
J. Med Chem., 2000, 43, 1011-1018.
Los compuestos de fórmula (II) puede ser
metilados a través de alquilación reductiva utilizando formaldehído,
cianoborohidruro de sodio en acetonitrilo, agitando a temperatura
ambiente para producir los compuestos de fórmula (I).
Los intermedios novedosos de fórmula general
(IV) se representan como se indica a continuación,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno,
halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano,
formil, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos
tales como alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal
o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus
derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus
derivados; o los grupos adyacentes como R_{1} y R_{2} o R_{2}
y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5} y R_{6} o R_{6} y
R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con los átomos de carbono a los
cuales están unidos pueden formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros,
que puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles
y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y las
combinaciones del enlace doble y los heteroátomos; y R_{9} y
R_{10} aquí representan un enlace doble unido a un
"Oxígeno".
La presente invención también proporciona un
método para preparar un intermedio mediante la fórmula general
(IV), que comprende la ciclización de los compuestos de fórmula
(VIII),
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definieron
anteriormente; utilizando un derivado de Pd(0) o Pd (II)
como un catalizador, por ejemplo tetrakis trifenilfosfina paladio,
(Bis-tri-o-tolilfosfina)
paladio y similares en un solvente
apropiado.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas
anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas
concernientes. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores
convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups
In Organic Chemistry, Ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and
T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Por ejemplo, los grupos
protectores apropiados para el grupo piperazina incluyen BOC,
COCCl_{3}, COCF_{3}. Los grupos protectores se pueden retirar de
acuerdo con los procedimientos estándar.
Los grupos protectores se pueden retirar en una
subsiguiente etapa, utilizando conveniente métodos conocidos del
oficio.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más centros asimétricos y por consiguiente también
existen como estereoisómeros. Los estereoisómeros de los compuestos
de la presente invención se pueden preparar por una o más formas
presentadas a continuación:
i) Uno o más de los reactivos se pueden utilizar
en su forma activa ópticamente.
ii) En el proceso de reducción, pueden ser
empleados un catalizador puro ópticamente o ligandos quirales junto
con un catalizador metálico. El catalizador metálico puede ser
Rodio, Rutenio, Indio y similares. Los ligandos quirales pueden
preferiblemente ser fosfinas quirales (Principles of Asymmetric
synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14,
311-316).
iii) La mezcla de estereoisómeros se puede
resolver por métodos convencionales tales como formar una sal
diastereomérica con ácidos quirales o aminas quirales, o amino
alcoholes quirales, aminoácidos quirales. La mezcla de
diastereómeros resultante luego se puede separar por métodos tales
como cristalización fraccional, cromatografía y similares, que se
continua por una etapa adicional de aislamiento del producto
ópticamente activo, hidrolizando el derivado (Jacques et.
al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley
Interscience, 1981).
iv) La mezcla de estereoisómeros se puede
resolver por métodos convencionales tales como resolución
microbiana, resolución de la sal diastereomérica formada con ácidos
quirales o bases quirales.
Los ácidos quirales que se pueden emplear,
pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido
camforsulfónico, aminoácidos y similares. Las bases quirales que se
pueden emplear puede ser alcaloides de cinchona, brucina o un
aminoácido básico tal como lisina, arginina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables que
forman una parte de esta invención se pueden preparar tratando el
compuesto de la fórmula (I) con 1-6 equivalentes de
una base tal como Litio, amoníaco, amoníaco sustituido, hidruro de
sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio,
potasio t-butóxido, hidróxido de calcio, acetato de
calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de
magnesio y similares. Los solventes tales como agua, acetona, éter,
THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano,
isopropanol, isopropil éter o mezclas de estos se pueden utilizar.
Las bases orgánicas tales como lisina, arginina, metil bencilamina,
etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina y sus
derivados se pueden utilizar. Las sales de adición de ácidos, donde
sea aplicable se pueden preparar por tratamiento con ácidos tales
como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido
metanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, ácido
succínico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares en
solventes tales como agua, alcoholes, éteres, acetato de etilo,
dioxano, DMF o una cetona alquil inferior tal como acetona, o las
mezclas de estos.
Los polimorfos diferentes se pueden preparar por
cristalización de los compuestos de fórmula general (I) bajo
diferentes condiciones tales como solventes o mezclas de solventes
diferentes en diversas proporciones para la recristalización,
varias formas de cristalización tales como enfriamiento lento,
enfriamiento rápido o un enfriamiento muy rápido o un enfriamiento
gradual durante la cristalización. Los polimorfos diferentes
también se pueden obtener calentando el compuesto, fundiendo el
compuesto y solidificando por enfriamiento gradual o rápido,
calentando o fundiendo bajo vacío o bajo atmósfera inerte y
enfriamiento bajo ya sea vacío o una atmósfera inerte. Los diversos
polimorfos se pueden identificar por, ya sea una o más de las
siguientes técnicas tales como calorímetro diferencial de barrido,
difracción de rayos-X de polvo, espectroscopía IR,
espectroscopía NMR con probeta sólida y microscopia térmica.
Otro aspecto de la presente invención comprende
una composición farmacéutica, que contiene al menos uno de los
compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus formas geométricas, sus polimorfos, sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente
aceptables de este como un ingrediente activo, junto con vehículos,
auxiliares y similares empleados farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden formular de una manera convencional utilizando
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta manera,
los compuestos activos de la invención se pueden formular para
administración oral, bucal, intranasal, parental (por ejemplo,
intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o una forma
apropiada para la administración por inhalación o insuflación.
La dosis de los compuestos activos puede variar
dependiendo de factores tales como la ruta de administración, edad
y peso del paciente, naturaleza y severidad de la enfermedad a ser
tratada y factores similares. Por consiguiente, cualquier
referencia en este punto a una cantidad efectiva farmacológicamente
de los compuestos de fórmula general (I) se refiere a los factores
antes mencionados.
Para una administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de enlace (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o silica); desintegrantes
(por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o
agentes de humectación (por ejemplo, sodio lauril sulfato). Las
tabletas se pueden cubrir por métodos bien conocidos en el oficio.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar
la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se
pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u
otro vehículo apropiado antes de utilizar. Tales preparaciones
líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o
acacia); vehículos no-acuosos (por ejemplo, aceite
de almendras, ésteres grasos o alcohol etílico); y conservantes
(por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o
ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede
tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de maneras
convencionales.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular para administración parenteral por inyección, incluyendo
el uso de técnicas de caterización convencionales o infusión. Las
formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de
dosificación de unidad, por ejemplo, en ampollas o en envases
multi-dosis, con un preservante adicionado. Las
composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un
vehículo apropiado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril,
antes de utilizar.
Los compuestos activos de la invención también
se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de
supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos de la invención se
administran convenientemente en la forma de un atomizador en aerosol
de un envase presurizado o un nebulizador, o de una cápsula
utilizando un inhalador o insuflador. En el caso de un aerosol
presurizado, un propulsor apropiado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado y
la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una
válvula para administrar una cantidad medida. El medicamento para
el envase presurizado o nebulizador pueden contener una solución o
suspensión del compuesto activo mientras para una cápsula
preferiblemente sería en la forma de polvo. Las cápsulas y
cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para utilizar en un
inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo un mezcla en
polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo apropiada
tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
esta invención, para administración oral, parenteral, nasal o
bucal, a un humano adulto promedio, para el tratamiento de las
condiciones referidas anteriormente, es 0.1 a 200 mg del
ingrediente activo por unidad de dosis podría ser administrada, por
ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento
de las condiciones antes mencionadas (por ejemplo, migraña) en el
humano adulto promedio preferiblemente se organiza de tal manera que
una dosis medida o "disparo" del aerosol contenga 20 \mug a
1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria completa
con un aerosol estará dentro del rango de 100 \mug a 10 mg. La
administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 o
8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.
Las afinidades del compuesto de esta invención
para los diferentes receptores de serotonina se evalúan utilizando
ensayos de enlace de radioligando estándar y se describen aquí.
- i)
- Ensayo para 5HT_{1A}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Recombinante humano expresado en HEK-células 293
- \quad
- Radioligando: [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [0.5 nM]
- \quad
- Compuesto referencia: 8-OH-DPAT
- \quad
- Control positivo: 8-OH-DPAT
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgSO_{4} 10
mM, EDTA 0.5 mM y 0.1% de ácido ascórbico a temperatura ambiente
por 1 hora. La reacción se finaliza por filtración con vacío rápido
en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los
filtros se determina y compara con los valores control con el fin
de verificar cualquiera de las interacciones del compuesto de prueba
con el sitio de enlace de 5HT_{1A}.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bulletHoyer D., Engel G.,
et al. Molecular Pharmacology of 5HT_{1} and
5-HT_{2} Recognition Sites in Rat and Pig Brain
Membranes: Radioligand Binding Studies with
[^{3}H]-5HT,
[^{3}H]-8-OH-DPAT,
[^{125}I]-Iodocyanopindolol,
[^{3}H]-Mesulergine and
[^{3}H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol.
118: 13-23 (1985) with modifications.
\bulletSchoeffter P. and Hoyer
D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional
5-HT_{1A}, 5HT_{1B},
5-HT_{1C}, and 5-HT_{1D}
Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmac. 340: 135-138 (1989) with
modifications.
\vskip1.000000\baselineskip
- ii)
- Ensayo para 5HT_{1B}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Membranas estriatales de Rata
- \quad
- Radioligando: [^{125}I] yodocianopindol (2200 Ci/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [0.15 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: Serotonina - [10 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: Serotonina
- \quad
- Control positivo: Serotonina
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contienen 60 \muM (-)
isoproterenol a 37ºC por 60 minutos. La reacción se finaliza por
filtración con vacío rápido en filtros de fibra de vidrio. La
radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con
los valores control con el fin de verificar cualquiera de las
interacciones del compuesto de prueba con el sitio de enlace de
5HT_{1B}.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bulletHoyer D., Engel G.,
et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and
5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain
Membranes: Radioligand Binding Studies with
[3H]-5HT,
[3H]-8-OH-DPAT,
[125I]-Iodocyanopindolol,
[3H]-Mesulergine and
[3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118:
13-23 (1985) with modifications.
\bulletSchoeffter P. and Hoyer
D. How selective is GR 43175? interactions with Functional
5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and
5-HT1 Receptors.
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340:
135-138 (1989) with modifications.
\vskip1.000000\baselineskip
- iii)
- Ensayo para 5HT_{1D}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Corteza humana
- \quad
- Radioligando: [^{3}H] 5-Carboxamidotriptamina (20-70 Cl/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [2.0 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) - [1.0 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT)
- \quad
- Control positivo: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT)
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7.7) que contiene CaCl_{2} 4
mM, 8-OH-DPAT 100 nM, Mesulergine
100 nM, Pargyline 10 \muM y 0.1% de ácido ascórbico a 25ºC por 60
minutos. La reacción se finaliza por filtración con vacío rápido en
filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los
filtros se determina y compara con los valores control con el fin
de verificar cualquiera de las interacciones del compuesto de
prueba con el sitio de enlace de 5HT_{1D} clonado.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bulletWaeber C., Schoeffter,
Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the
5-HT1D Recognition Sites: Radioligand Binding
Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes.
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337:
595-601 (1988) with modifications.
\vskip1.000000\baselineskip
- iv)
- Ensayo para 5HT_{2A}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Corteza humana
- \quad
- Radioligando: [^{3}H] Ketanserin (60-90 Ci/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [2.0 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: Ketanserin - [3.0 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: Ketanserin
- \quad
- Control positivo: Ketanserin
\newpage
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7.5) a temperatura ambiente por
90 minutos. La reacción se finaliza por filtración con vacío rápido
en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los
filtros se determina y compara con los valores control con el fin de
verificar cualquiera de las interacciones del compuesto de prueba
con el sitio de enlace de 5HT_{2A}.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bulletLeysen J. E., Niemegeers
C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M.
[3H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2
Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21:
301-314 (1982) with modifications.
\bulletMartin, G. R. and
Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for
5-HT: Current Perspectives on Classification and
Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4):
261-273 (1994).
- \quad
- Ensayo para 5HT_{2C}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Membranas del plexo coroide del cerdo
- \quad
- Radioligando: [^{3}H] Mesulergine (50-60 Ci/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [1.0 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: Serotonina - [100 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: Mianserin
- \quad
- Control positivo: Mianserin
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7.7) que contiene CaCl_{2} 4 mM
y 0.1% de ácido ascórbico a 37ºC por 60 minutos. La reacción se
finaliza por filtración con vacío rápido en filtros de fibra de
vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y
compara con los valores control con el fin de verificar cualquiera
de las interacciones del compuesto de prueba con el sitio de enlace
de 5HT_{2C}.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bullet A. Pazos, D. Hoyer, and
J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the
Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin
Recognition Site. Eur. Jml. Pharmacol. 106:
539-546 (1985) with modifications.
\bulletHoyer, D., Engel, G.,
et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and
5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain
Membranes: Radioligand Binding Studies with
[3H]-5HT,
[3H]-8-OH-DPAT,
[125I]-Iodocyanopindolol,
[3H]-Mesulergine and
[3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118:
13-23 (1985) with modifications.
\vskip1.000000\baselineskip
- v)
- Ensayo para 5HT_{3}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: N1E-células 115
- \quad
- Radioligando: [^{3}H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [0.35 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: MDL-72222 - [1.0 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: MDL-72222
- \quad
- Control positivo: MDL-72222
\newpage
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en HEPES 20 mM (pH
7.4) que contiene NaCl 150 mM a 25ºC por 60 minutos. La reacción se
finaliza por filtración con vacío rápido en filtros de fibra de
vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y
compara con los valores control con el fin de verificar cualquiera
de las interacciones del compuesto de prueba con el sitio de enlace
de 5HT_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bulletLummis S. C. R.,
Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact
N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jml.
Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with
modifications.
\bulletHoyer D. and Neijt H. C.
Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites
in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by
Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303
(1988).
\bulletTyers M. B.
5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of
5HT3 Receptor Antagonists. Therapie.
46:431-435 (1991).
\vskip1.000000\baselineskip
- vi)
- Ensayo para 5HT_{4}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Membranas estriatales del conejillo de Indias
- \quad
- Radioligando: [^{3}H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [0.2 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: Serotonina (5-HT) - [30 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: Serotonina (5-HT)
- \quad
- Control positivo: Serotonina (5-HT)
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en HEPES 50 mM (pH
7.4) a 37ºC por 60 minutos. La reacción se finaliza por filtración
con vacío rápido en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad
atrapada en los filtros se determina y compara con los valores
control con el fin de verificar cualquiera de las interacciones del
compuesto de prueba con el sitio de enlace de 5HT_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bulletGrossman Kilpatrick, C., et
al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4
Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109:
618-624 (1993).
- vii)
- Ensayo para 5HT_{5A}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Recombinante humano expresado en células 293 HEK
- \quad
- Radioligando: [^{3}H] LSD (60-87 Ci/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [1.0 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: Metiothepin mesilato - [1.0 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: Metiothepin mesilato
- \quad
- Control positivo: Metiothepin mesilato
\newpage
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgSO_{4} 10
mM y EDTA 0.5 mM a 37ºC por 60 minutos. La reacción se finaliza por
filtración con vacío rápido en filtros de fibra de vidrio. La
radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con
los valores control con el fin de verificar cualquiera de las
interacciones del compuesto de prueba con el sitio de enlace de
5HT_{5A} clonado.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bulletRees S., et al. FEBS
Letters, 355: 242-248 (1994) with
modifications
\vskip1.000000\baselineskip
- viii)
- Ensayo para 5HT_{6}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Recombinante humano expresado en células 293 HEK
- \quad
- Radioligando: [^{3}H]LSD (60-80 Ci/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [1.5 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: Metiothepin mesilato - [0.1 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: Metiothepin mesilato
- \quad
- Control positivo: Metiothepin mesilato
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl_{2} 10
mM, EDTA 0.5 mM por 60 minutos a 37ºC. La reacción se finaliza por
filtración con vacío rápido en filtros de fibra de vidrio. La
radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con
los valores control con el fin de verificar cualquiera de las
interacciones del compuesto(s) de prueba con el sitio de
enlace serotonina - 5HT6 clonado.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bulletMonsma F. J. Jr., et
al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin
Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.
Mol.-Pharmacol. (43): 320-327
(1993).
\vskip1.000000\baselineskip
- ix)
- Ensayo para 5-HT_{7}
- \quad
- Materiales y Métodos:
- \quad
- Fuente receptor: Recombinante humano expresado en células CHO
- \quad
- Radioligando: [^{3}H]LSD (60-80 Cl/mmol)
- \quad
- Concentración del ligando final - [2.5 nM]
- \quad
- Determinante no-específico: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) - [0.1 \muM]
- \quad
- Compuesto referencia: 5-Carboxamidotriptamina
- \quad
- Control positivo: 5-Carboxamidotriptamina
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de incubación:
Las reacciones se realizan en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl_{2} 10
mM, EDTA 0.5 mM por 60 minutos a 37ºC. La reacción se finaliza por
filtración con vacío rápido en filtros de fibra de vidrio. La
radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con
los valores control con el fin de verificar cualquiera de las
interacciones del compuesto(s) de prueba con el sitio de
enlace de serotonina - 5HT_{7} clonado.
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura de Referencia:
\bullet Y. Shen, E. Monsma, M.
Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley,
Molecular Cloning and Expression of a 5- hydroxytryptamine7
Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268:
18200-18204.
La siguiente descripción ilustra el método de
preparación de compuesto sustituidos de distinto modo de fórmula
general (I), de acuerdo con los métodos descritos aquí. Estos se
proporcionan solamente a modo de ilustración y por consiguiente no
deberían ser construidos para limitar el alcance de la
invención.
Se utilizaron reactivos comerciales sin una
purificación adicional. Temperatura ambiente se refiere a
25-30ºC. Los puntos de fusión están sin corregir.
Los espectros IR se tomaron utilizando KBr y en estado sólido. A
menos que se indique de otra manera, todos los espectros de masas se
realizaron utilizando condiciones ESI. El espectro 1H NMR se
registraron a 300 MHz en un Bruker instrument Deuterated, se utilizó
como solvente cloroformo (99.8%D). Se utilizó TMS como estándar
interno de referencia. Valores de pureza química expresados se
reportan en partes por millón (\delta)-valores.
Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad para
las señales NMR: s=singlete, bs=singlete amplio, d=doblete,
t=triplete, q=cuarteto, qui=quinteto, h=hepteto, dd=doble doblete,
dt=doble triplete, tt=triplete de tripletes, m=multiplet. NMR de
masas se corrigieron para los picos de fondo. Las rotaciones
específicas se midieron a temperatura ambiente utilizando el sodio D
(589 nm). Cromatografía se refiere a cromatografía de columna
realizada utilizando silica gel de malla 60 -120 y se realizó bajo
condiciones de presión de nitrógeno (cromotografía
instantánea).
instantánea).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
1
Una suspensión de hidruro de potasio (9.0
mmoles, 1.2 g. (30% de suspensión en aceite mineral), se lavó con
THF antes de utilizar), en THF se agitó y enfrió a
0-5ºC. A esta solución fría se le adicionó una
solución de N,N-dimetiltriptamina (6.0 mmoles), en
THF, lentamente, durante 15 min., manteniendo la temperatura abajo
de 10ºC. Después de acabar la adición, la mezcla se calentó a
25-30ºC. y se mantuvo por 30-45 min.
La mezcla de reacción luego se enfrió a 0-5ºC y la
solución de 2-bromobencenosulfonil cloruro en THF
(6.0 mmoles, 1.7 g. en 7 mL de THF) luego se adicionó a la mezcla
de arriba bien agitada, manteniendo la temperatura de reacción
debajo de 10ºC (Reacción exotérmica). La mezcla de reacción se
mantuvo a 20-25ºC por 2-4 horas
adicionales. Después de completar la reacción (TLC), el exceso de
THF se destiló completamente y el concentrado se diluyó con
agua-helada y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida, debajo de
50ºC.
El residuo crudo se purificó por cromatografía
de columna en silica gel utilizando 30% de metanol en acetato de
etilo como la fase móvil, para obtener el intermedio,
N,N-Dimetil-1-(2'-bromofenilsulfonil)triptamina,
el cual se identificó por IR, NMR y análisis espectral de
masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 2-55
(D2-D55)
Varios intermedios de indol se sometieron a aril
sulfonilación utilizando 2-bromobencenosulfonil
cloruro sustituido de acuerdo con los procedimientos descritos en
la descripción 1. Estos compuestos se identificaron por IR, NMR y
análisis espectral de masas. La siguiente lista incluye la lista de
tales compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Lista -
1
Descripción
45
2-[1-(2-Bromobencenosulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina
(0.286 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos
de 100 mL, junto con N,N-dimetil acetamida (40 mL),
acetato de potasio (0.343 mmoles, 0.337 g.) y dicloro
bis(tri-o-tolilfosfina)paladio
(0.0143 mmoles, 0.0112 g.). La mezcla de reacción se mantuvo bajo
atmósfera de nitrógeno y se calentó a 140 a 160ºC con agitación por
2 a 5 horas. Después de completar la reacción (TLC), la masa de
reacción se filtró sobre hyflow, se lavó con acetato de
etilo, y el filtrado combinado se diluyó con agua fría. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). La capa de
acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida, debajo de
50ºC.
El residuo obtenido se purificó por
cromatografía de columna en silica gel utilizando 20% de metanol en
acetato de etilo como eluente, para proporcionar el compuesto de
título, que se identificó por IR, NMR y análisis espectral de
masas. Masa (m/z): 299 (M+H)^{+}
1-(2'-bromofenilsulfonil)-N,N-dimetiltriptamina
(0.286 moles) se coloca en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos
de 100 mL, junto con N,N-dimetil acetamida (40 mL),
acetato de potasio (0.286 moles, -0.281 g.) y dicloro
bis(tri-o-tolilfosfina)paladio
(0.0143 moles, 0.0126 g.). La mezcla de reacción se mantuvo bajo una
atmósfera de nitrógeno y se calentó a 160ºC con agitación por 16
horas. Después de completar la reacción (TLC), el exceso de dimetil
acetamida se destiló completamente bajo presión reducida.
El residuo obtenido se purificó por
cromatografía de columna en silica gel utilizando 20% de metanol en
acetato de etilo como eluente, para proporcionar el compuesto de
título, que se identificó por IR, NMR y análisis espectral de
masas. El deseado compuesto final de la fórmula general (I)
adicionalmente puede ser purificado mediante la preparación de sus
sales de adición de ácido. Rango de fusión (ºC): 128 -131; espectro
IR (cm^{-1}): 2946, 1601, 1461, 1443; Masa (m/z): 327
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta, ppm) :
2.39 (6H; s), 2.58-2.66 (2H, m),
3.11-3.19 (2H, m), 7.22-7.86 (8H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado anterior. Rango
de fusión (ºC): 162-165; espectro IR (cm^{-1}):
2969; 2770; 1344; 1176; Masa (m/z): 405 (M+H)^{+}, 407
(M+3)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.40
(6H, s), 2.58-2.66 (2H, m),
3.08-3.16 (2H, m), 7.46-7.89 (7H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 156-158; espectro IR
(cm^{-1}): 2941, 2768, 1440, 1344; Masa (m/z): 361
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.51
(6H, s), 2.72-2.80 (2H, m),
3.16-3.25 (2H, m), 7.32-7.95 (7H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 136-140; espectro IR
(cm^{-1}): 2966, 1463, 1327; Masa (m/z): 345 (M+H)^{+};
^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.38 (6H, s),
2.55-2.64 (2H, s), 3.05-3.14 (2H,
m), 7.06-7.86 (7H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 138-142; espectro IR
(cm^{-1}): 2941, 1607, 1332, 1177; Masa (m/z): 341
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.40
(6H, s), 2.45 (3H, s), 2.58-2.66 (2H, s),
3.08-3.16 (2H, m), 7.20-7.80 (7H,
m).
El ejemplo no. 5 (19.8 mg) se disolvió en 3 mL
de éter. A esta solución clara se ler adicionó una mezcla de
ácidoisopropilalcohol clorhídrico (1 mL). Inmediatamente un
precipitado blanco se separa, el cual se filtró, se lavó con éter y
se secó. Rango de fusión (ºC): >250 (dec).
El ejemplo no. 5 (19.4 mg) se disolvió en 3 mL
éter. A esta solución clara se le adicionó una solución de ácido
maleico (7,3 mg, disuelto en 3 mL de éter 0.5 mL de metanol).
Inmediatamente se separa un precipitado blanco, el cual se filtró,
se lavó con éter y se secó. Rango de fusión (ºC):
192-194 (dec).
El ejemplo no. 5 (19.8 mg) se disolvió en 3 mL
éter. A esta solución clara se le adicionó una solución de ácido
D,L- málico (8.4 mg, disuelto en 3 mL de éter:0.5 mL de metanol).
Inmediatamente se separa un precipitado blanco, el cual se filtró,
se lavó con éter y se secó. Rango de fusión (ºC):
202-204 (dec).
El ejemplo no. 5 (19.7 mg) se disolvió en 3 mL
de éter. A esta solución clara se le adicionó una solución de ácido
oxálico (8.1 mg, disuelto en 3 mL de éter:0.5 mL de metanol).
Inmediatamente se separa un precipitado blanco, el cual se filtró,
lavó con éter y se secó. Rango de fusión (ºC):
226-228 (dec).
El ejemplo no. 5 (20.2 mg) se disolvió en 3 mL
éter. A esta solución clara se le adicionó una solución de ácido
cítrico (12.0 mg, disuelto en 3 mL de éter:0.5 mL de metanol).
Inmediatamente se separa un precipitado blanco, el cual se filtró,
lavó con éter y se secó. Rango de fusión (ºC):
184-186 (dec).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 148-150; espectro IR
(cm^{-1}): 2936, 1613, 1463, 1327; Masa (m/z): 357
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.39
(6H, s), 2.56-2.64 (2H, m),
3.06-3.14 (2H, m), 3.86 (3H, s),
6.98-7.84 (7H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 146-150; espectro IR
(cm^{-1}): 2933, 1603, 1438, 1325; Masa (m/z): 357
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.40
(6H, s), 2.58-2.66 (2H, m),
3.09-3.18 (2H, m), 3.94 (3H, s),
6.93-7.77 (7H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC):158-160; espectro IR
(cm^{-1}): 2964, 2759, 1434, 1174; Masa (m/z): 435
(M+H)^{+}, 437 (M+3)^{+};
^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.40 (6H, s),
2.57-2.65 (2H, m), 3.05-3.13 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 6.96-7.78 (6H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 172-174; espectro IR
(cm^{-1}): 2970, 2762, 1590, 1324; Masa (m/z): 391
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta kppm):
2.39 (6H, s), 2.56-2.65 (2H, m),
3.09-3.13 (2H, m), 3.94 (3H, s),
6.96-7.78 (6H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 148-156; espectro IR
(cm^{-1}): 2943, 1600, 1472, 1438; Masa (m/z): 375
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.38
(6H, s), 2.56-2.64 (2H, m),
3.00-3.12 (2H, m), 3.94 (3H, s),
6.95-7.77 (6H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 126-130; espectro IR
(cm^{-1}): 2963, 1590, 1324, 1174; Masa (m/z): 371
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.40
(6H, s), 2.46 (3H, s), 2.57-2.66 (2H, s),
3.11-3.15 (2H, m), 3.94 (3H, s),
6.92-7.60 (6H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 160-164; espectro IR
(cm^{-1}): 2963, 2760, 1591, 1478, 1321, 1171; Masa (m/z): 387
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.40
(6H, s), 2.57-2.65 (2H, m),
3.05-3.14 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.90-7.75 (6H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba. Masa
(m/z): 319 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 166-170; espectro IR
(cm^{-1}): 2966, 2770, 1440, 1345; Masa (m/z): 361
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta, Kppm):
2.38 (6H, s), 2.55-2.62 (2H, m),
3.10-3.19 (2H, m), 7.16-7.89 (7H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 112-116; espectro IR
(cm^{-1}): 2964, 1614, 1559, 1342; 1179, 823, 796; Masa (m/z):
395 (M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm):
2.42 (6H, s), 2.63-2.67 (2H, m),
3.10-3.18 (2H, m), 7.34-7.89 (6H,
m).
Ejemplo- 21
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 153-154; Masa (m/z): 375
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta K ppm):
2.42 (6H, s), 2.65-2.73 (2H, m), 2.79 (3H, s),
3.42-3.51 (2H, m), 7.02-7.93 (6H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba. Masa
(m/z): 447 (M+18)^{+}, 449 (M+18)^{+};
^{1}H-NMR (\delta K ppm): 2.37 (6H, s),
2.67-2.75 (2H, m), 3.09-3.17 (2H,
m), 7.15-8.05 (5H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 180-182; espectro IR
(cm^{-1}): 2963, 2789, 1593, 1347, 1184, 919, 796, 586; Masa
(m/z): 363 (M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta
ppm): 2.37 (6H, s), 2.54-2.63 (2H, s),
3.08-3.13 (2H, m), 6.93-7.90 (6H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 158-160; Masa (m/z): 359
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm):
2.41 (6H, s), 2.51 (3H, s), 2.59-2.67 (2H, m),
3.05-3.16 (2H, m), 7.05-7.74 (7H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 182-184; Masa (m/z): 377
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta K ppm):
2.42 (6H, s), 2.53 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m),
3.09-3.17 (2H, m), 6.87-7.77 (5H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 2935, 2781, 1342, 1184; Masa (m/z): 357
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta Kppm):
2.38 (6H, s), 2.56-2.64 (2H, m),
3.09-3.17 (2H, m), 4.08 (3H, s),
6.84-7.86 (7H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba. Masa
(m/z): 387 (M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta
Kppm): 2.47 (6H, s), 2.68-2.77 (2H, m),
3.15-3.23 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.07 (3H, s),
6.80-7.76 (7H, m).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 156-158; Masa (m/z): 341
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta K ppm):
2.40 (6H, s), 2.50 (3H, s), 2.58-2.66 (2H, m),
3.11-3.19 (2H, m), 7.22-7.74 (7H,
m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 144-146; espectro IR
(cm^{-1}): 3307, 2826, 1602, 1331, 1182; Masa (m/z): 357
(M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y haciendo unas variaciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 3430, 2924, 2854, 1332; Masa (m/z): 435
(M+H)^{+}, 437 (M+H)^{+}.
Ejemplo-31
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y haciendo unas variaciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 3405, 2927, 1587, 1447, 1365, 1174; Masa
(m/z): 387 (M+H)+.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y haciendo unas variaciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 116-119; espectro IR
(cm^{-1}): 3307, 3059, 2828, 1601, 1325, 1177; Masa (m/z): 371
(M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 37 y haciendo unas variaciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 128-133; Masa (m/z): 465
(M+H)^{+}, 467 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 2938, 2806, 1652, 1372, 1174; Masa (m/z):
382 (M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm):
2.30 (3H, s), 2.53-3.0 (12H, m),
7.00-8.00 (8H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 155-158; espectro IR
(cm^{-1}): 2958, 1604, 1443, 1331, 1177; Masa (m/z): 369
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm):
2.58-2.63 (4H, m), 2.68-2.73 (2H,
m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.75-3.79
(4H, m), 7.26-7.87 (8H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 2951, 1604, 1444, 1323, 1180; Masa (m/z):
353 (M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm):
1.85-1.87 (4H, bs), 2.64-2.68 (4H,
bs), 2.75-2.83 (2H, m), 3.17-3.26
(2H, m), 7.30-7.80 (8H, m).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 2931, 1604, 1442, 1330, 1181; Masa (m/z):
367 (M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm):
1.60-1.69 (10H, m), 2.57-2.67 (2H,
m), 3.16-3.20 (2H, m), 7.20-7.80
(8H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 220-224; espectro IR
(cm^{-1}): 2929, 2794, 1438, 1338, 1184, 769, 590; Masa (m/z):
447 (M+H)^{+}, 449 (M+3)^{+};
^{1}H-NMR (\delta ppm):
2.57-2.62 (4H, m), 2.62-2.70 (2H,
m), 3.08-3.16 (2H, m), 3.74-3.78
(4H, m), 7.45-7.87 (7H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 140-144; espectro IR
(cm^{-1}): 2957, 2792, 1346, 1175, 764, 579; Masa (m/z): 431
(M+H)^{+}, 433 (M+3)^{+};
^{1}H-NMR (\delta K ppm):
1.85-1.89 (4H, bs), 2.69-2.73 (4H,
bs), 2.77-2.79 (2H, m), 3.13-3.21
(2H, m), 7.44-7.88 (7H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 180-182; espectro IR
(cm^{-1}): 2962,-2784, 1457; 1333, 1175, 797, 590; Masa (m/z):
460 (M+H)^{+}, 462 (M+3)^{+};
^{1}H-NMR (\delta K ppm):
2.32-2.38 (3H, s), 2.43-2.73 (10H,
m), 3.07-3.18 (3H, m), 7.44-7.87
(7H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 3175, 2939, 1598, 1343,1177; Masa (m/z):
397 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 177-180; Masa (m/z): 427
(M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 2932, 1593, 1338, 1181, 800, 728; Masa
(m/z): 475 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 192-196; espectro IR
(cm^{-1}): 2927, 1594, 1326, 1172, 798; Masa (m/z): 507
(M+H)^{+}, 509 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 128-130; espectro IR
(cm^{-1}): 3321, 2962, 1598, 1336, 1180; Masa (m/z): 383
(M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Espectro IR (cm^{-1}): 3306, 2965, 1602, 1374, 1177; Masa (m/z):
413 (M+H)^{+}.
Masa (m/z): 369 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba. Masa
(m/z): 343 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 148-152; (m/z): 421
(M+H)^{+}, 423 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): 140-142; espectro IR
(cm^{-1}): 2937, 1602, 1332, 1177, 795, 587; Masa (m/z): 393
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm): 2.43
(6H, s), 2.62-2.70 (2H, m),
3.09-3.17 (2H, m), 3.96 (3H, s),
6.87-7.80 (5H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba. Masa
(m/z): 341 (M+H)^{+}.
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba.
Rango de fusión (ºC): arriba de 250; Masa (m/z): 375
(M+H)^{+}; ^{1}H-NMR (\delta ppm):
2.63 (3H, s), 2.90 (6H, s), 3.24 (2H, m), 3.61 (2H, m),
7.32-7.74 (6H, m).
Utilizando esencialmente el procedimiento
general descrito en el ejemplo 1 y algunas variciones
no-críticas, se preparó el derivado de arriba. Masa
(m/z): 377 (M+H)^{+};
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula general (I),
sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables y
solvatos,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio,
perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino,
guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico,
ácidos sulfónicos, ácido fosfórico; o los grupos adyacentes como
R_{1} y R_{2} o R_{2} y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5}
y R_{6} o R_{6} y R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con átomos
de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo de 5,
6, o 7 miembros, que puede además opcionalmente contener uno o más
enlaces dobles y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo
"Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "selenio" y
combinaciones del enlace doble y los heteroátomos: o R_{9} y
R_{10} o R_{11} y R_{12} juntos representan un enlace doble
unido a un "Oxígeno" o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o
R_{11} y R_{12} juntos con los átomos de carbono a los cuales
están unidos pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que
puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o
uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y también incluye
la combinación de uno o más enlaces dobles con los
"heteroátomos", como se define anteriormente;
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno,
grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
alcanoil(C_{2}-C_{12})
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo, aril, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilalquilo; opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el
átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4,
5, 6 o 7-miembros, en donde el anillo además puede
ser sustituido, y puede tener ya sea uno, dos o tres enlaces dobles
o "heteroátomos adicionales", como se define anteriormente;
y
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8, preferiblemente 1 a 4, y se puede representar por una cadena de
carbono lineal o ramificada.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
-1, que se selecciona del grupo que consiste de:
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-fluorobenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S.S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
sal clorhidrato
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
sal maleato
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
sal de ácido
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido
D,L-málico;
sal
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S,dióxido
oxalato;
sal
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido
citrato;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-fluoro-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metil-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)4,8-dimetoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2-etilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2-Cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2,4-Dicloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2,3-Dicloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
5-Cloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-2-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
2,4,5-Tricloro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2,4-difluorobenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-fluoro-8-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido:
2,4-Difluoro-6-(2-N,N-dimetilaminoetil)-8-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S.
dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2,8-dimetoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-8-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-N,N-Dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(3-N,N-Dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-N,N-Dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-N,N-Dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)-8-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(3-N,N-dimetilamino-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)etil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-[2-Morfolin-4-iletil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-Pirrolidin-1-iletil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-Piperidin-1-il)etil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-[2-morfolin-4-iletil]benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(2-pirrolidin-1-iletil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzo[d]isotiazolo[3,2,a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-(Piperidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-(Piperidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(3-(pipeddin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(3-(piperidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[8,2-a]indol-S,S-dióxido:
6-(3-(Pyrroiidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(3-(Pirrolidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)-8-metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-(N,N-Dietilamino)-2-metiletil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-(N,N-Dimetilamino-1-hidroxi-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Bromo-6-(2-(N,N-Dimetilamino-1-hidroxi-1-il)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-(N,N-Dimetilaminoetil)-2,4-difluoro-8-Metoxibenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
6-(2-(N,N-Dimetilamino-2-metiletil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
4-Cloro-6-(2-(N,
N-Dimetilaminoetil)-8-metilbenzo[d]isotiazolo[3,2-a]indol-S,S-dióxido;
8-(2-(N,N-Dimetilaminoetil)benzo[d]isotiazolo[3,2-a]benzo(g)indol-S,S-dióxido;
y
sus estereoisómeros, sus N-óxidos, sus
polimorfos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo, diluente/s, excipiente/s o solvatos aceptables
farmacéuticamente junto con una cantidad efectiva terapéuticamente
de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación-1,
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus isómeros
geométricos, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales
farmacéuticamente aceptables, o solvatos.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación-,3, en la forma de una tableta, cápsula, polvo,
pastillas, supositorios, jarabe, solución, suspensión o inyectable,
administrada como, una dosis única o unidades de dosis
múltiple.
5. El uso de un compuesto de fórmula general
(I), como se define en la Reivindicación-1 o una
composición farmacéutica como se define en la Reivindicación- 3
para preparar medicamentos.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 de
un compuesto de fórmula general (I), como se define en la
Reivindicación-1 o una composición farmacéutica como
se define en la Reivindicación-3, en la preparación
de un medicamento para modular la actividad de
5-HT.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 de
un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación-1 para la producción de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones
clínicas para las cuales una acción selectiva en los receptores
5-HT se indica.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 de
un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación-1 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones
clínicas tales como ansiedad, depresión, desórdenes convulsivos,
desórdenes obsesivos-compulsivos, cefalea de
migraña, desordenes de memoria cognitiva, ADHD (Desorden de
Deficiencia de Atención/ Síndrome de Hiperactividad), desórdenes de
personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía,
esquizofrenia, trastornos esquizofreniforme, retirada de abuso de
drogas, ataques de pánico, desórdenes de sueño y también desórdenes
asociados con trauma espinal y /o lesión de la cabeza.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 de
un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación-1 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de disminución cognitiva leve y
otros desórdenes neurodegenerativos como enfermedad de Alzheimer,
Parkinson y corea de Huntington.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 de
un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación-1 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de cierto desórdenes Gl
(Gastrointestinal) tales como IBS (síndrome de intestino Irritable)
o vómito inducido por la quimioterapia.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 de
un compuesto como se reivindica en la
Reivindicación-1 en la preparación de un
medicamento para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el
exceso de peso.
12. El uso de un compuesto radiomarcado como se
reivindica en la Reivindicación-1, como una
herramienta de diagnóstico para modular la función del receptor
5-HT.
13. El uso de un compuesto como se reivindica en
la Reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de la
re-absorción de 5-HT, y/o una sal de
este farmacéuticamente aceptable, en la preparación de una
composición farmacéutica para tratar una condición donde la
modulación 0 + 5H se desea.
14. Un compuesto de la fórmula general (1) como
se reivindica en la reivindicación 1, sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables para
preparar un medicamento.
15. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula general (1), como se reivindica en la
reivindicación 1, en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R12 pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente
representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo,
hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino, guanidino, grupos
sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo, (alcoxi
C_{1}-C_{12},
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo,
heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilarninoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino,
aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino,
alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino,
alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidrazino,
hidroxilamino, ácido carboxílico, ácidos sulfónicos ácido
fosfórico; o los grupos adyacentes como R_{1} y R_{2} o R_{2}
y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5} y R_{6} o R_{6} y
R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con los átomos de carbono a los
cuales están unidos pueden formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros,
que puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles
y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y combinaciones de
enlaces dobles y heteroátomos; o R_{9} y R_{10} o R_{11} y
R_{12} juntos representan un enlace doble unido a "Oxígeno"
o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o R_{11} y R_{12} juntos
con los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar
un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que puede además opcionalmente
contener uno o más enlaces dobles, y/o uno o más heteroátomos tales
como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o
"Selenio" y también incluye la combinación de uno o más enlaces
dobles con los "heteroátomos", como se define
anteriormente;
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representan un hidrógeno,
grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
alcanoil(C_{2}-C_{12})
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo, aril, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilalquilo; opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el
átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4,
5, 6 o 7-miembros, en donde el anillo además puede
ser sustituido, y puede tener ya sea uno, dos o tres enlaces dobles
o "heteroátomos adicionales", como se define anteriormente;
y
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8, preferiblemente 1 a 4, y puede ser representado por una cadena
de carbono lineal o ramificada; que comprende de la ciclización, un
compuesto de fórmula (II) dada abajo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y "n", en donde todos
los símbolos son como se definieron anteriormente, utilizando un
derivado de Pd(0) o Pd (II) como un
catalizador.
\newpage
16. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio,
perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino,
guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico,
ácidos sulfónicos, ácido fosfórico; o los grupos adyacentes como
R_{1} y R_{2} o R_{2} y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{6}
y R_{6} o R_{6} y R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con los
átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo
de 5, 6, o 7 miembros, que puede además opcionalmente contener uno o
más enlaces dobles y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo
"Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y
combinaciones de enlace doble y heteroátomos; o R_{9} y R_{10}
o R_{11} y R_{12} juntos representan un enlace doble unido a
"Oxígeno" o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o R_{11} y
R_{12} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos
pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que puede además
opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o uno o más
heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno",
"Azufre" o "Selenio" y también incluye la combinación de
uno o más enlaces dobles con los "heteroátomos", como se define
anteriormente;
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representan un hidrógeno,
grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
alcanoil(C_{2}-C_{12})
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo, aril, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilalquilo; opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el
átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4,
5, 6 o 7-miembros, en donde el anillo además puede
ser sustituido, y puede tener ya sea uno, dos o tres enlaces dobles
o "heteroátomos adicionales", como se define anteriormente;
y
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8, preferiblemente 1 a 4, y pueden ser representados por una cadena
de carbono lineal o ramificada; que comprende la reacción de un
compuesto (III) dado abajo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y "n" son como se
definieron anteriormente, con un apropiado agente de alquilación
tal como R_{13} X o R_{14} X o XR_{13}R_{14}X en las etapas
sucesivas o en una etapa, en donde X es un buen grupo saliente tal
como halógeno e
hidroxilo.
17. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula general (I),
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio,
perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino,
guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico,
ácidos sulfónicos, ácido fosfórico; o los grupos adyacentes como
R_{1} y R_{2} o R_{2} y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5}
y R_{6} o R_{6} y R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con los
átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo
de 5, 6, o 7 miembros, que puede además opcionalmente contener uno o
más enlaces dobles y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo
"Oxígeno". "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y
las combinaciones de enlace doble y heteroátomos; o R_{9} y
R_{10} o R_{11} y R_{12} juntos representan un enlace doble
unido a "Oxígeno" o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o
R_{11} y R_{12} juntos con los átomos de carbono a los cuales
están unidos pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que
puede además opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o
uno o más heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno",
"Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y también incluye
la combinación de uno o más enlaces dobles con "heteroátomos",
como se define
anteriormente;
R_{13} y R_{14} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno,
grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
alcanoil(C_{2}-C_{12})
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo, aril, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilalquilo; opcionalmente R_{13} y R_{14} junto con el
átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4,
5, 6 o 7-miembros, en donde el anillo además puede
ser sustituido, y puede tener ya sea uno, dos o tres enlaces dobles
o "heteroátomos adicionales", como se define anteriormente;
y
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8, preferiblemente 1 a 4, y puede ser representado por una cadena
de carbono lineal o ramificada; que comprende la reacción con un
compuesto de la fórmula (IV) dada a continuación,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definieron
anteriormente, con formaldehído y un compuesto de la fórmula (V)
dada a
continuación,
(V)NHR_{13}R_{14}
en donde R_{13} y R_{14} son
como se definieron
anteriormente.
\newpage
18. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) como se reivindica en las reivindicaciones
15 a 17, que comprende la reducción ya sea química o catalíticamente
de los compuestos que contienen los grupo/s =C(O) en la
cadena lateral, al correspondiente compuesto -C (OH, H) o -C (H,
H).
19. Un proceso de acuerdo con la
Reivindicación-15 a la
Reivindicación-18, que comprende la realización de
una o más de las siguientes etapas opcionales: i) eliminación de
cualquier grupo protector: ii) resolución de la mezcla racémica en
enantiómeros puros por los métodos conocidos y iii) preparación de
una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula
(I) y/o iv) preparación de uno de sus
pro-medicamentos farmacéuticamente aceptables.
20. Intermedios de fórmula general (III)
representada a continuación,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un hidrógeno, halógeno, oxo, tio,
perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, formil, amidino,
guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos tales como
alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal o
ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquenilo
(C_{9}-C_{7}), bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, manoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico,
ácidos sulfónicos, ácido fosfórico; o los grupos adyacentes como
R_{1} y R_{2} o R_{2} y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{6}
y R_{6} o R_{6} y R_{7} o R_{7} y R_{8} juntos con los
átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo
de 5, 6, o 7 miembros, que puede además opcionalmente contener uno o
más enlaces dobles y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo
"Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y
combinaciones de enlace doble y heteroátomos; o R_{9} y R_{10}
o R_{11} y R_{12} juntos representan un enlace doble unido a
"Oxígeno" o "Azufre"; o R_{9} y R_{10} o R_{11} y
R_{12} juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos
pueden formar un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros, que puede además
opcionalmente contener uno o más enlaces dobles, y/o uno o más
heteroátomos tales como el grupo "Oxígeno", "Nitrógeno".
"Azufre" o "Selenio" y también incluye la combinación de
uno o más enlaces dobles con los "heteroátomos", como se define
anteriormente;
y
"n" es un número entero que oscila de 1 a
8. Se prefiere que n sea 1 a 4. Las cadenas de carbono donde
"n" pueden ser representadas por una lineal o ramificada.
21. Un proceso para la preparación de un
intermedio de la fórmula general (III) como se reivindica en la
reivindicación 20 que comprende la ciclización de un compuesto
apropiado de la fórmula (II).
22. Intermedios de la fórmula general (IV),
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{6}, R_{e}, R_{7} y R_{8} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un hidrógeno,
halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano,
formil, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos
tales como alquilo(C_{1}-C_{12}) lineal
o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{12}),
alquinilo(C_{2}-C_{12}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{3}-C_{7}),
bicicloalquilo, bicicloalquenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{7}), aril, ariloxi,
aralquilo, aralcoxi, heterociclil, heteroarilo, heterociclilalquilo,
heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi,
heterociclilaquiloxi, acil, aciloxi, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino,
alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil,
heterociclilalcoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, hidroxialquil,
aminoalquil, monoalquilaminoalquil, dialquilaminoalquil,
alcoxialquil, ariloxialquil, aralcoxialquil, alquiltio, tioalquil,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino,
aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino,
dialquilguanidino, hidrazino, hidroxilamino, ácido carboxílico,
ácidos sulfónicos, ácido fosfórico; o los grupos adyacentes como
R_{1} y R_{2} o R_{2} y R_{3} o R_{3} y R_{4} o R_{5}
y R_{6} o R_{6} y R_{7} o R_{7} y R_{6} juntos con átomos
de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo de 5,
6, o 7 miembros, que puede además opcionalmente contener uno o más
enlaces dobles y/o uno o más heteroátomos tales como el grupo
"Oxígeno", "Nitrógeno", "Azufre" o "Selenio" y
las combinaciones de enlace doble y heteroátomos; y R_{9} y
R_{10} aquí se representan como un enlace doble unido a
"Oxígeno".
23. Un proceso proporcionado para la preparación
de un intermedio de la fórmula general (IV)
que comprende la ciclización de los
compuestos de fórmula
(VIII)
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definieron
anteriormente: utilizando un derivado Pd(D) o Pd (II) como
un
catalizador.
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|---|---|---|---|
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