ES2297227T3 - Composiciones farmaceuticas conteniendo insulina y ligandos del hexamero de insulina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas conteniendo insulina y ligandos del hexamero de insulina. Download PDF

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Helle Birk Olsen
Svend Havelund
Dorte Bjerre Steensgaard
Svend Ludvigsen
Palle Jakobsen
Anders Klarskov Petersen
Gerd Schluckebier
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Abstract

Composición farmacéutica comprendiendo insulina y ligando de unión al zinc que se enlaza reversiblemente a un sitio His B10 Zn 2+ de un hexámero de insulina, donde el ligando es seleccionado del grupo que consiste en benzotriazoles, ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas, 5-mercaptotetrazoles, o 4ciano-1,2,3-triazoles, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base aceptable farmacéuticamente.

Description

Composiciones farmacéuticas conteniendo insulina y ligandos del hexámero de insulina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones de insulina estabilizadas añadiendo ligandos a los sitios His^{B10} Zn^{2+} del hexámero de insulina de configuración en R, así como a los métodos para la preparación y al uso de tales preparaciones.
Antecedentes de la invención
La diabetes es un término general para los trastornos del hombre con una excreción de orina excesiva como en la diabetes mellitus y la diabetes insipidus. La diabetes mellitus es un trastorno metabólico donde la capacidad para utilizar la glucosa se ha perdido parcial o completamente.
Desde el descubrimiento de la insulina en 1920, se han realizado continuos progresos para mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Para ayudar a evitar niveles de glicemia extremos, los pacientes diabéticos frecuentemente practican la terapia de inyección múltiple, en la cual la insulina se administra con cada comida. Muchos pacientes diabéticos son tratados con múltiples inyecciones diarias de insulina en un régimen que comprende una o dos inyecciones diarias de una composición de insulina de efecto prolongado para cubrir el requisito basal, suplementadas por inyecciones en bolo de insulina de acción rápida para cubrir los requisitos asociados a la comida. Las composiciones de insulina que tienen un perfil de acción prolongado son bien conocidas en la técnica. Así, un tipo principal de composiciones de insulina de este tipo comprende suspensiones inyectables acuosas de cristales de insulina o de insulina amorfa. Normalmente, la insulina en estas composiciones está provista en forma de insulina protamínica, insulina de zinc o insulina de zinc protamínica. Las composiciones solubles de insulina de acción rápida normalmente comprenden insulina, un análogo a la insulina o un derivado de la insulina junto con un ión zinc, un conservante fenólico, un agente de isotonicidad, y una sustancia tampón. Además, la preparación puede opcionalmente contener algunas sales y/o agentes tensioactivos. Tales preparaciones contienen insulina en forma de hexámero de configuración
R.
Alosterismo de la insulina
El hexámero de insulina es una proteína alostérica que muestra cooperatividad tanto positiva como negativa y reactividad en la mitad de los sitios en la unión de ligandos. Este comportamiento alostérico consiste en dos transiciones alostéricas interrelacionadas designadas L^{A}_{0} y L^{B}_{0}, tres estados de conformación alostérica que se interconvertien
(ec. 1),
1
designados T_{6}, T_{3}R_{3}, y R_{6} y dos clases de sitios de unión de ligandos alostéricos designados como los bolsillos fenólicos y los sitios del anión His^{B10} Estos sitios alostéricos se asocian sólo con subunidades de insulina en la conformación R.
Estructuras del hexámero de insulina y unión de ligandos
La transición de T a R del hexámero de insulina implica la transformación de los nueve primeros residuos de la cadena B desde una conformación extendida en la configuración T a una conformación alfa- helicoidal en la configuración R. Esta transición hebra-hélice provoca que el residuo N-terminal, Phe^{B1}, se ha sometido a un cambio de 30 \ring{A} en su posición. Este cambio conformacional crea bolsillos hidrofóbicos (los bolsillos fenólicos) en las interfaces de subunidad (tres en T_{3}R_{3}, y seis en R_{6}), y las nuevas hélices de la cadena B forman haces de 3 hélices (uno en T_{3}R_{3} y dos en R_{6}) con el eje del haz alineado a lo largo del eje de simetría triple del hexámero. El His^{B10} Zn^{2+} en cada unidad R_{3} es forzado a cambiar la geometría de coordinación de octahédrica a tetrahédrica (ligandos monodentados) o pentahédrica (ligandos bidentados). La formación del haz de hélices crea un túnel hidrofóbico estrecho en cada unidad R_{3} que se extiende desde la superficie \sim12 \ring{A} hasta el ión metálico His^{B10}. Este túnel y el ión His^{B10} Zn^{2+} forman el centro de unión del anión. Los ligandos para los sitios His^{B10} Zn^{2+} del hexámero de insulina de configuración R han sido descritos en US 5830999.
Unión de ligandos del hexámero y estabilidad de las composiciones insulínicas
El papel in vivo de la transición de T a R es desconocido. No obstante, la adición de ligandos alostéricos (p. ej. ión fenol y cloruro) a composiciones de insulina se utiliza mucho. La hexamerización se realiza por la coordinación de Zn^{2+} en los sitios His^{B10} para dar T_{6}. Después de la inyección subcutánea, parte de la dilución del depósito tendrá lugar con el paso del tiempo y los ligandos de los hexámeros solubles se propagarán muy probablemente fuera de la proteína de forma relativamente rápida. Esto se debe probablemente a uno o más fenómenos que incluyen la unión de Zn^{2+} por el tejido circundante y la albúmina, el espacio relativamente más grande disponible para la difusión de los conservantes hidrofóbicos fenólicos, y la difusión generalmente más característica de los coeficientes más grandes de las moléculas de menor tamaño.
Las composiciones de insulina son normalmente almacenadas durante largos períodos de tiempo p. ej. en frascos o cartuchos. Además, las bombas de insulina se están usando mucho más, lo que produce una demanda adicional de estabilidad química y física de la composición de insulina debido a las temperaturas y tensión física elevadas a las que son expuestas las preparaciones. Existe por lo tanto una necesidad de que las composiciones de insulina sean más estables física y químicamente. Se ha descubierto que los ligandos de los sitios estabilizadores de Zn^{2+} pueden ser añadidos a las composiciones de insulina para mejorar estas propiedades.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas comprendiendo insulina y ligandos nuevos para los sitios His^{B10} Zn^{2+} del hexámero de insulina de configuración R. Los ligandos pertenecen a subclases diferentes de compuestos, p. ej. benzotriazoles; ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas; 5-mercaptotetrazoles, o 4-ciano-1,2,3-triazoles. La insulina puede ser de acción rápida. La insulina puede ser seleccionada de la insulina humana, o de un análogo o derivado de la misma. La formulación puede también comprender un compuesto fenólico, un agente de isotonicidad, y un tampón.
Descripción de los dibujos
Las Figuras 1-8 muestran ensayos de ThT de varias combinaciones de formulaciones de insulina y ligandos de la invención.
La Figura 9 muestra un nivel de desaparición de varias combinaciones de formulaciones de insulina y ligandos de la invención a partir del depósito subcutáneo tras la inyección en cerdos.
Las Figuras 10-14 muestran la cromatografía de fase inversa de varias combinaciones de formulaciones de insulina y ligandos de la invención.
Definiciones
La siguiente es una definición detallada de los términos usados para describir la invención:
"Halógeno" designa un átomo seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br y I.
El término "alquilo" como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo y similares.
El término "alquileno" como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo bivalente saturado, recto o ramificado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,2-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno, y similares. El término "alquenilo" como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo ramificado o recto que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un enlace doble. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1,3-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2,4-hexadienilo, 5-hexenilo y similares.
El término "alquinilo" como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo recto o ramificado que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un enlace triple. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 2,4-hexadiinilo y similares.
El término "alcoxi" como se utiliza en este caso se refiere al radical -O- alquilo, donde el alquilo es tal y como se ha definido anteriormente. Ejemplos representativos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.
El término "cicloalquilo" como se utiliza en este caso representa un grupo saturado carbocíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos representativos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término "cicloalquenilo" como se utiliza en este caso representa un grupo carbocíclico no aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono que contienen uno o dos enlaces dobles. Ejemplos representativos son 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo, 2-ciclooctenilo, 1,4-ciclooctadienilo y similares.
El término "heterociclilo" como se utiliza en este caso representa un anillo no aromático de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles. Ejemplos representativos son pirrolidinilo, piperidilo, piperacinilo, morfinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "arilo" como se utiliza en este caso se destina a incluir sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos tales como sistemas de anillos aromáticos monocíclicos de 6 miembros y bi- y tricíclicos, carbocíclicos de 9 a 14 miembros. Ejemplos representativos son fenilo, bifenililo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y similares. El arilo está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas de anillos enumerados arriba. Ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y similares.
El término "arileno" como se utiliza en este caso se destina a incluir sistemas de anillos aromáticos, bivalentes, carbocíclicos, tales como sistemas aromáticos de anillos monocíclicos de 6 miembros y bi- y tricíclicos, bivalentes, carbocíclicos de 9 a 14 miembros. Ejemplos representativos son fenileno, bifenilileno, naftileno, antracenileno, fenantrenileno, fluorenileno, indenileno, azulenileno y similares. El arileno está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas de anillos enumerados arriba. Ejemplos no limitativos de derivados de este tipo parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftileno, 1,4-dihidronaftileno y similares.
El término "ariloxi" como se utiliza en este caso se refiere a un grupo -O-arilo, donde el arilo es tal y como se ha definido anteriormente.
El término "aroilo" como se utiliza en este caso se refiere a un grupo -C(O)-arilo, donde el arilo es tal y como se ha definido anteriormente.
El término "heteroarilo" como se utiliza en este caso se destina a incluir sistemas de anillos aromáticos y heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre tales como sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y bi- y tricíclicos aromáticos, heterocíclicos de 8 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos representativos son furilo, tienilo, pirrolilo, o pirazolilo, 3-oxopirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, tiazolidinilo, 2-tiooxotiazolidinilo y similares. El heteroarilo está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas de anillos enumerados arriba. Ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados son 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirrolinilo, pirazolinilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo y similares.
El término "heteroarileno" como se utiliza en este caso se destina a incluir sistemas de anillos bivalentes, aromáticos, heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre tales como sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 7 miembros y bi- y tricíclicos, aromáticos, heterocíclicos de 8 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos representativos son furileno, tienileno, pirrolileno, oxazolileno, tiazolileno, imidazolileno, isoxazolileno, isotiazolileno, 1,2,3-triazolileno, 1,2,4-triazolileno, piranileno, piridileno, piridazinileno, pirimidinileno, pirazinileno, 1,2,3-triazinileno, 1,2,4-triazinileno, 1,3,5-triazinileno, 1,2,3-oxadiazolileno, 1,2,4-oxadiazolileno, 1,2,5-oxadiazolileno, 1,3,4-oxadiazolileno, 1,2,3-tiadiazolileno, 1,2,4-tiadiazolileno, 1,2,5-tiadiazolileno, 1,3,4-tiadiazolileno, tetrazolileno, tiadiazinileno, indolileno, isoindolileno, benzofurileno, benzotienileno, indazolileno, bencimidazolileno, benztiazolileno, bencisotiazolileno, benzoxazolileno, bencisoxazolileno, purinileno, quinazolinileno, quinolizinileno, quinolinileno, isoquinolinileno, quinoxalinileno, naftiridinileno, pteridinileno, carbazolileno, azepinileno, diazepinileno, acridinileno y similares. El heteroarilo está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas de anillos enumerados arriba. Ejemplos no limitadores de tales derivados parcialmente hidrogenados son 2,3-dihidrobenzofuranileno, pirrolinileno, pirazolinileno, indolinileno, oxazolidinileno, oxazolinileno, oxazepinileno y similares.
El término "ArG1" como se utiliza en este caso se destina a incluir un radical arilo o arileno según sea aplicable, donde el arilo o arileno son tal y como se ha definido anteriormente pero están limitados a fenilo, bifenililo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, y azulenilo así como los radicales bivalentes correspondientes.
El término "ArG2" como se utiliza en este caso se destina a incluir un radical arilo o arileno según sea aplicable, donde el arilo o arileno son tal y como se ha definido anteriormente pero están limitados a fenilo, bifenililo, naftilo, fluorenilo, e indenilo, así como los radicales bivalentes correspondientes.
El término "Het1" como se utiliza en este caso se destina a incluir un radical heteroarilo o heteroarileno según sea aplicable, donde el heteroarilo o heteroarileno son tal y como se ha definido anteriormente pero están limitados a furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, 3-oxopirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, -1,2,5-oxadiazolilo 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, tiazolidinilo, 2-tiooxotiazolidinilo, así como los radicales bivalentes correspondientes.
El término "Het2" como se utiliza en este caso se destina a incluir un radical heteroarilo o heteroarileno según sea aplicable, donde el heteroarilo o heteroarileno son tal y como se ha definido anteriormente pero están limitados a furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, 3-oxopirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, tiazolidinilo, 2-tiooxotiazolidinilo, así como los radicales bivalentes correspondientes. El término "Het3" como se utiliza en este caso se destina a incluir un radical heteroarilo o heteroarileno según sea aplicable, donde el heteroarilo o heteroarileno son tal y como se ha definido anteriormente pero están limitados a furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, 3-oxopirazoilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, carbazolilo, tiazolidinilo, 2-tiooxotiazolidinilo, así como los radicales bivalentes correspondientes.
"Aril-C_{1}-C_{6}-alquilo", "heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo", "aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo" etc. se destina a significar C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{2}-C_{6}-alquenilo tal y como se ha definido anteriormente, sustituido con un arilo o heteroarilo tal y como se ha definido anteriormente, por ejemplo:
2 
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El término "opcionalmente sustituido" como se utiliza en este caso significa que los grupos en cuestión son bien insustituidos o bien sustituidos con uno o más de los sustituyentes específicos Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Algunos de los términos definidos anteriormente pueden surgir más de una vez en las fórmulas estructurales, y después de esta incidencia cada término será definido independientemente del otro. Además, cuando se usan los términos "son independientemente" e "independientemente seleccionados de" debe ser entendido que los grupos en cuestión pueden ser iguales o diferentes. El término "substituido con uno o más sustituyentes" como se utiliza en este caso se destina a incluir de uno a cuatro sustituyentes, así como de uno a tres sustituyentes, de uno a dos sustituyentes, o incluso un sustituyente. El término "tratamiento" como se utiliza en este caso significa la gestión y cuidado de un paciente para combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término se destina a incluir el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o condición, el alivio o mitigación de síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El paciente que debe ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano. Cuando en la especificación o en las reivindicaciones se hace mención a grupos de compuestos tales como benzotriazoles, ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas, 5-mercaptotetrazoles, o 4-ciano-1,2,3-triazoles, estos grupos de compuestos se destinan a incluir también derivados de los compuestos a partir de los cuales los grupos adquieren su nombre.
El término "insulina" como se utiliza en este caso se refiere a la insulina humana al igual que los derivados y análogos de la misma tal y como se define más abajo.
El término "insulina humana" como se utiliza en este caso se refiere a la insulina natural en el cuerpo humano o a la insulina producida por recombinación idéntica a la misma. La insulina humana recombinante puede ser producida en cualquier célula huésped adecuada, por ejemplo las células huéspedes pueden ser células bacterianas, fúngicas (incluida la levadura), de insectos, de animales o vegetales.
El término "derivado de insulina" como se utiliza en este caso (y términos relacionados) se refiere a la insulina humana o a un análogo a la misma donde al menos un sustituyente orgánico se une a uno o más de los aminoácidos.
Mediante el término "análogo a la insulina humana" como se utiliza en este caso (y términos relacionados) se entiende la insulina humana donde uno o más aminoácidos ha sido delecionado y/o sustituido por otros aminoácidos, incluidos los aminoácidos no codificables, o los aminoácidos adicionales que comprenden la insulina humana, es decir más de 51 aminoácidos, de manera que el análogo resultante posee actividad insulínica.
Insulina de acción rápida se destina a significar la insulina humana, análogos de insulina o derivados insulínicos con una aparición de acción después de la inyección o de cualquier otra forma de administración, que sea más rápida o igual a la de las formulaciones solubles o neutras de la insulina humana. El término "compuesto fenólico" o expresiones similares según se utilizan en este caso se refiere a un compuesto donde un grupo hidróxilo se une directamente a un anillo de benceno o de benceno sustituido. Ejemplos de compuestos de este tipo incluyen, pero no se limitan a, fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, cloro-cresol, timol, y 7-hidroxiindol.
Descripción de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que los dos sitios de unión de ligandos conocidos del hexámero de insulina de configuración R pueden utilizarse para obtener una composición de insulina con estabilidad física y química mejorada.
El concepto básico subyacente de la presente invención implica la fijación reversible de un ligando al sitio His^{B10} Zn^{2+} del hexámero de configuración R. Los aniones usados normalmente en las composiciones de insulina como ligandos alostéricos para los hexámeros de configuración R (sobre todo el ión cloruro) se enlazan sólo débilmente al sitio His^{B10} del anión.
El sitio His^{B10} Zn^{2+} consiste en un túnel o cavidad con una sección transversal de forma triangular que se extiende \sim12 \ring{A} desde la superficie del hexámero hasta el ión His^{B10} Zn^{2+}. El diámetro del túnel varía a lo largo de su longitud y, dependiendo de la naturaleza del ligando que ocupa el sitio, la abertura puede ser cubierta por las cadenas laterales Asn^{B3} y Phe^{B1}. Las paredes del túnel están compuestas por las cadenas laterales de los residuos aminoácidos a lo largo de una cara de cada una de las tres alfa-hélices. Las cadenas laterales de cada hélice que componen el revestimiento del túnel son Phe^{B1}, Asn^{B3}, y Leu^{B6}. En consecuencia, salvo el ión zinc que está coordinado con tres residuos His^{B10} y que está situado en el fondo del túnel, el sitio es principalmente hidrofóbico. Dependiendo de la estructura del ligando, puede ser posible que los sustituyentes en el ligando hagan interacciones de uniones de H con Asn^{B3} y con el enlace peptídico a Cys^{B7}.
En un aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo insulina y un ligando de unión al zinc que se enlaza reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de insulina,
donde el ligando es seleccionado del grupo que consiste en benzotriazoles, ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas, 5-mercaptotetrazoles, o 4-ciano-1,2,3-triazoles, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el ligando de unión al zinc es
3
donde
X es =O, =S o =NH
Y es -S-, -O- o -NH-
R^{1} y R^{4} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{2} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, R^{1} y R^{2} puede opcionalmente ser combinado para formar un enlace doble,
R^{3} y R^{5} son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, arilo, C_{1}-C_{6}-alquilo, o -C(O)NR^{11}R^{12},
A y B son independientemente seleccionados de C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroarilo, donde el alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{6} y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10},
A y R^{3} puede ser conectado a través de uno o dos enlaces de valencia, B y R^{5} pueden ser conectados a través de uno o dos enlaces de valencia,
R^{6} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -NR^{11} S(O)_{2}R^{12}, -S(O)_{2} NR^{11}R^{12}, -S(O)NR^{11}R^{12}, -S(O)R^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -C(O)NR^{11}R^{12}, -OC(O)NR^{11}R^{12}, -NR^{11}C(O)R^{12}, -CH_{2}C(O)NR^{11}R^{12}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{11}R^{12}, -CH_{2}OR^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -CH_{2}NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{15}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{11}, -NR^{11}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{11}, -NR^{11}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, C(O)R^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11}, =O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{11}R^{12},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, o C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
cada fracción cíclica de los mismos puede opcionalmente ser sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14},
R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, C_{1}-C_{20}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}, R^{11} y R^{12} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{11}, -C(O)OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, y -C(O)NR^{11}R^{12},
R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, -CH_{2}C(O)OR^{11}, -CH_{2}OR^{11}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, S(O)_{2}R^{11}, arilo y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2},
R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde X es =O o =S.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde X es =O.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde X es =S.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde Y es -O- o -S-.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde Y es -O-.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde Y es -S-.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es arilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es seleccionado de ArG1 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o dife-
rentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
\newpage
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
4
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es fenilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es seleccionado de Het1 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es seleccionado de Het2 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es seleccionado de Het3 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es seleccionado del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, quinolilo, furilo, tienilo, o pirrolilo,
donde cada heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es benzofuranilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8} R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
5
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es carbazolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
6
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es quinolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
\newpage
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es
7
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es indolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde A es
8
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{1} es hidrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{2} es hidrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{1} y R^{2} son combinadas para formar un enlace doble.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{3} es C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno, o C(O) NR^{16}R^{17}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{3} es C_{1}-C_{6}-alquilo o C(O)NR^{16}R^{17}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{3} es metilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde B es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{6}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{4} es hidrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{5} es hidrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{6} es arilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{6} es fenilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{11}S(O)_{2}R^{12}, -S(O)_{2}NR^{11}R^{12}, -S(O)NR^{11}R^{12}, -S(O)R^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -NR^{11}C(O)R^{12}, -CH_{2}OR^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -CH_{2}NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{11}R^{12}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede cada uno ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo que puede cada uno opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}- que pueden cada uno ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, o -C(O)OR^{11}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que pueden cada uno ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, o -C(O)OR^{11}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
fenilo, feniloxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi, donde cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, arilo o aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}, R^{11} y R^{12} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico conteniendo opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces
dobles.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, arilo o aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde los grupos alquilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{16}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de fenilo o fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde uno o ambos R^{11} y R^{12} son metilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno, CF_{3}, OR^{11} o NR^{11}R^{12}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno o OR^{11}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{13} es OR^{11}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, CN, -CF_{3}, -OR^{11}, S(O)_{2}R^{11}, y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, o -OR^{11}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno, CN, -CF_{3}, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, y -COOH.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno o -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -NO_{2}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el ligando de unión al zinc es
\vskip1.000000\baselineskip
9
donde
R^{19} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{20} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
D y F son un enlace de valencia o C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{72},
R^{72} es independientemente seleccionado de hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo,
E es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{21}, R^{22} y R^{23},
G es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{24}, R^{25} y R^{26},
R^{17}, R^{18}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}S(O)_{2}R^{28}, -S(O)_{2}NR^{27}R^{28}, -S(O)NR^{27} R^{28}, -S(O)R^{27}, -S(O)_{2} R^{27}, -C(O)NR^{27}R^{28}, -OC(O)NR^{27}R^{28}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -CH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -OCH_{2}C(O) NR^{27}R^{28}, -CH_{2}OR^{27}, -CH_{2}NR^{27}R^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O) NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonil, aroil, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30},
R^{27} y R^{28} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{27} y R^{28} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{29} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{27}, y -NR^{27}R^{28},
R^{30} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{27}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28} y C_{1}-C_{6}-alquilo, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con uno ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde D es un enlace de valencia.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde D es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde E es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{21}, R^{22} y R^{23}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde E es arilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{21}, R^{22} y R^{23}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde E es seleccionado de ArG1 y es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{21}, R^{22} y R^{23}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde E es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{21}, R^{22} y R^{23}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el ligando de unión al zinc es
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27} R^{28}, -SR^{27}, -C(O) NR^{27}R^{28}, -OC(O)NR^{27}R^{28}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -CH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -OCH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -CH_{2}OR^{27}, -CH_{2}NR^{27}R^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}- alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil- C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C(O), ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}. -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
fenilo, feniloxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{19} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{19} es hidrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{27} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{27} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde F es un enlace de valencia.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde F es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde G es C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde el arilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{24}, Res y R^{26}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde G es C_{1}-C_{6}-alquilo o ArG1, donde el arilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{24}, R^{25} y R^{26}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde G es C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde G es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{24}, R^{25} y R^{26}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{24}, R^{25} y R^{26} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27} R^{28}, -SR^{27}, -C(O)NR^{27}R^{28}, -OC(O)NR^{27}R^{28}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -CH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -OCH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -CH_{2}OR^{27}, -CH_{2}NR^{27}R^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}-, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{24}, R^{25} y R^{26} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27} o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{24}, R^{25} y R^{26} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27} o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etil propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C(O), ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C(O), ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6} -alquil-C(=O)OR^{27} o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{20} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{20} es hidrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{27} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{27} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo o ArG1.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{27} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -S(O)R^{27}, -S(O)_{2}R^{27}, -C(O)NR^{27}R^{28}, -CH_{2}OR^{27}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, o -C(O)OR^{27}
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, o -C(O)OR^{27}
\bullet
metilo, etil propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, o -C(O)OR^{27}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
fenilo, feniloxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{27} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{27} es hidrógeno, metilo o etilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{28} es hidrógeno, metilo o etilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{72} es -OH o fenilo.
\newpage
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el ligando de unión al zinc es
11
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el ligando de unión al zinc es de la forma H-I-J donde H es
\vskip1.000000\baselineskip
12
donde los anillos de fenilo, naftaleno o benzocarbazol son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{31}
I es seleccionado de
\bullet
un enlace de valencia,
\bullet
-CH_{2}N(R^{32}) o -SO_{2}N(R^{33}),
13
donde Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2}, Z^{2} es -NH-, -O- o -S-, y n es 1 o 2,
J es
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{8}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que pueden ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{34},
\bullet
Arilo, ariloxi, aril-oxicarbonil-, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-, aril-C_{1}-C_{6}-alquil-, aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-, aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, heteroaril, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{37},
\bullet
hidrógeno,
R^{31} es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -C(O)R^{35}, -NR^{35}R^{36} -SR^{35}, -NR^{35} S(O)_{2}R^{36}, -S(O)_{2}NR^{35}R^{36}, -S(O)NR^{35}R^{36}, -S(O)R^{35}, -S(O)_{2}R^{35}, -C(O)NR^{35}R^{36}, -OC(O)NR^{35}R^{36}, -NR^{35} (O)R^{36}, -CH_{2}C(O)NR^{35}R^{36}, -OCH_{2}C(O)NR^{35}R^{36}, -CH_{2}OR^{35}, -CH_{2}NR^{35}R^{36}, -OC(O)R^{35}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{35}, -NR^{35}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{35}, -NR^{35}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{35}-, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcanoilo o -C(O)OR^{35},
R^{32} y R^{33} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
R^{34} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{35}, y -NR^{35}R^{36},
R^{35} y R^{36} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{35} y R^{36} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{37} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{35}, -C(O)H, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35},
-NR^{35}R^{36}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero al igual que un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el ligando de unión al zinc es de la forma H-I-J, donde H es
\vskip1.000000\baselineskip
14
donde los anillos fenilo, naftaleno o benzocarbazol son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{31},
I es seleccionado de
\bullet
un enlace de valencia,
\bullet
-CH_{2}N(R^{32}) o -SO_{2} N(R^{33}),
15
donde Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2}, Z^{2} es N, -O- o -S-, y n es 1 o 2,
J es
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que pueden ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{34},
\bullet
Arilo, ariloxi, aril-oxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-, aril-C_{1}-C_{6}-alquil-, aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-, aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{37},
\bullet
hidrógeno,
R^{31} es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -C(O)R^{35}, -NR^{35}R^{36}, -SR^{35}, -NR^{35}S(O)_{2}R^{36}, -S(O)_{2}NR^{35}R^{36} -S(O)NR^{35}R^{36}, -S(O)R^{35}, -S(O)_{2}R^{35}, -C(O)NR^{35}R^{36}, -OC(O)NR^{35}R^{36} -NR^{35} C(O)R^{36}, -CH_{2}C(O)NR^{35}R^{36}, -OCH_{2}C(O)NR^{35}R^{36}, -CH_{2}OR^{35}, -CH_{2}NR^{35}R^{36}, -OC(O)R^{35}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35} -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{35}, -NR^{35}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{35}, -NR^{35}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{35}-, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcanoilo o -C(O)OR^{35}.
R^{32} y R^{33} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6} -alcanoilo,
R^{34} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{35}, y -NR^{35}R^{36},
R^{35} y R^{36} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{35} y R^{36} fijado al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{37} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{35}, -C(O)H, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35},
-NR^{35}R^{36}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable,
Con la condición de que R^{31} y J no sean ambos hidrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde H es
16
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde H es
17
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde H es
18 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde I es un enlace de valencia, -CH_{2} N(R^{32}), o -SO_{2} N(R^{33}).
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde I es un enlace de valencia.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde J es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{35}, y -NR^{35}R^{36},
\bullet
arilo, o heteroarilo, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{37}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde J es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
arilo o heteroarilo, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{37}. En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde J es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
ArG1 o Het3, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{37}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde J es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{37}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde J es hidrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{32} y R^{33} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -C(O)R^{35}, -NR^{35}R^{36}, -SR^{35}, -C(O)NR^{35}R^{36}, -OC(O)NR^{35}R^{36}, -NR^{35}C(O)R^{36}, -OC(O)R^{35}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35} o -C(O)OR^{35}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35} -NR^{35}R^{36}, -SR^{35}, -NR^{35}C(O)R^{36}, o -C(O)OR^{35}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -NR^{35}R^{36}, o -NR^{35}C(O)R^{36}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, o -OR^{35}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{35} y R^{36} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{35} y R^{36} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{37} es halógeno, -C(O)OR^{35}, -CN, -CF_{3}, -OR^{35}, -NR^{35}R^{36}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{37} es halógeno, -C(O)OR^{35}, -OR^{35}, -NR^{35}R^{36}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{37} es halógeno, -C(O)OR^{35} o -OR^{35}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el ligando de unión al zinc es
19
donde K es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, NH-C(=O)-U, -C_{1}-C_{6}-alquil-S, -C_{1}-C_{6}-alquil-O, -C(=O), o -C(=O)NH-, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38},
U es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquenileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O o C_{1}-C_{6}-alquileno donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{38} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, donde las fracciones de alquilo o de arilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{39},
R^{39} es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, amino,
M es un enlace de valencia, arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arilo o de heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}
R^{40} es seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -SR^{41}, -NR^{41}S(O)_{2}R^{42}, -S(O)_{2}NR^{41}R^{42}-S(O)NR^{41}R^{42}-S(O)R^{41}, -S(O)_{2}R^{41}, -OS(O)_{2}R^{41}, -C(O)NR^{41}R^{42}, -OC(O)NR^{41}R^{42}-NR^{41}C(O)R^{42}, -CH_{2}C(O)NR^{41}R^{42}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{41}R^{42}, -CH_{2}OR^{41}, -CH_{2}OC(O)R^{41}, -CH_{2}NR^{41}R^{42}, -OC(O)R^{41}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{41}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{41}, -S-C_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{41}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{41} -NR^{41}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{41}, -NR^{41}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{41}, -C(O)OR^{41}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{41}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que pueden ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{43},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, donde las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{44},
R^{41} y R^{42} son independientemente seleccionados de hidrógeno, -OH, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde las fracciones de alquilo pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{45}, y las fracciones de arilo pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{46}; R^{41} y R^{42} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{43} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{41}, y -NR^{41}R^{42}
R^{44} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{41}, -CH_{2}C(O)OR^{41}, -CH_{2}OR^{41}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{45} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2},
R^{46} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo,
Q es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, -C_{1}-C_{6}-alquil-H-, -NH-C_{1}-C_{6}-alquilo, NH-C(=O), -C(=O)NH-, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O), o -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{47}) donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{48},
R^{47} y R^{48} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{49},
R^{49} es independientemente seleccionado de halógeno y -COOH,
T es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{1}-C_{6}-alquiloxi-carbonilo, donde las fracciones de alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxi-carbonilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo-, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
donde cualquier fracción de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}
R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C(=O)-NH-C_{1}-C_{6}-alquil-arilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo-COOH, -S(O)_{2}R^{51}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{51}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN, =O, -N(R^{51}R^{52}), donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más R^{53},
R^{51} y R^{52} son independientemente seleccionados de hidrógeno y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{53} es independientemente seleccionado de C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6} -alquil-OOH, -C_{2}-C_{6}-alquenil-OOH, -OR^{51}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN, o -N(R^{51}R^{52}),
o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde K es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, NH-C(=O)-U, -C_{1}-C_{6}-alquil-S-, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, o -C(=O)-, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38}.
\newpage
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde K es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, NH-C(=O)-U, -C_{1}-C_{6}-alquil-S-, o -C_{1}-C_{6}-alquil-, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde K es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, o -NH-C(=O)-U, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde K es un enlace de valencia o C_{1}-C_{6}-alquileno, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde K es un enlace de valencia o NH-C(=O) U.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde K es un enlace de valencia.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde U es un enlace de valencia o -C_{1}-C_{6}-alquil-O-.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde U es un enlace de valencia.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es ArG1 o Het1, donde las fracciones de arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es ArG1 o Het2, donde las fracciones de arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es ArG1 o Het3, donde las fracciones de arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es indolileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es
20
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es carbazolileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde M es
21 
\newpage
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{40} es seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -SR^{41}, -S(O)_{2}R^{41}, -NR^{41}C(O)R^{42}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{41}R^{42}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{41}, -C(O)OR^{41}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{2}-C_{6}-alquenilo que pueden ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{43},
\bullet
arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, donde las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{44}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{40} es seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -SR^{41} -S(O)_{2}R^{41}, -NR^{41}C(O)R^{42}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{41}R^{42}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{41}, -C(O)OR^{41}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{2}-C_{6}-alquenilo que pueden ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{43},
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, ArG1-C_{2}-C_{6}-alquenilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo, o Het3-C_{2}-C_{6}-alquenilo, donde las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{44}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{43} es seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -C(O)OR^{41}, =O, o -NR^{41}C(O)R^{42},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
\bullet
ArG1.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{40} es seleccionado de
\bullet
Halógeno, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -C(O)OR^{41}, o -NR^{41}C(O)R^{42},
\bullet
Metilo,
\bullet
Fenilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{41} y R^{42} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo, donde las fracciones de arilo pueden ser sustituidas opcionalmente con halógeno o -COOH.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{41} y R^{42} son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo, donde las fracciones de fenilo pueden ser sustituidas opcionalmente con halógeno o -COOH.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde Q es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, -C_{1}-C_{6}-alquil-H-, -NH-C_{1}-C_{6}-alquilo, NH-C(=O), -C(=O)NH-, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O), o -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{47}) donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{48}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde Q es un enlace de valencia, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}O, -CH_{2}-CH_{2}O, -CH_{2}NH, -CH_{2}-CH_{2}NH, -NH-CH_{2}-, -NH-CH_{2} -CH_{2}-, NH-C(=O), -C(=O)NH-, -O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, o -C(=O).
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{47} y R^{48} son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo y fenilo.
\newpage
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde T es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50},
\bullet
arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, donde las fracciones de alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde T es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50},
\bullet
ArG1, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, donde las fracciones de alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde T es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50},
\bullet
fenilo, fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde las fracciones de alquilo y fenilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C(=O)-NH-C_{1}-C_{6}-alquil-arilo, heteroarilo, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -S(O)_{2}R^{51}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{51}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN, =O, -N(R^{51}R^{52}), donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o varios R^{53}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{51}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, donde cualquier fracción de arilo es opcionalmente sustituida con uno o varios R^{53}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{51}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, donde cualquier fracción de arilo es opcionalmente sustituida con uno o varios R^{53}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, ArG1-O-, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{51}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, donde cualquier fracción de arilo es opcionalmente sustituida con uno o varios R^{53}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{50} es fenilo, metilo o etilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{50} es metilo o etilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{51} es metilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{53} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{51}, halógeno,o -CF_{3}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el ligando de unión al zinc es
\vskip1.000000\baselineskip
22
donde V es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C_{1-6}-alquil- o aril-C_{2-6}-alquenil-, donde el alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{54}, y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55},
R^{54} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2},
R^{55} es independientemente seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57}, -SR^{56}, -NR^{56}S(O)_{2}R^{57}, -S(O)_{2}NR^{56}R^{57}, -S(O)NR^{56}R^{57}, -S(O)R^{56}, -S(O)_{2}R^{56}, -OS(O)_{2}R^{56}, -C(O)NR^{56}R^{57}, -OC(O)NR^{56}R^{57}, -NR^{56}C(O)R^{57}, -CH_{2}C(O)NR^{56}R^{57}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{56}R^{57}, -CH_{2}OR^{56}, -CH_{2}OC(O)R^{56}, -CH_{2}NR^{56}R^{57}, -OC(O)R^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{56}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)ORO56, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{56}, -NR^{56}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{56}, -NR^{56}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O) OR^{56}, -C(O)OR^{56}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{56}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{58},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6} -alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{59},
R^{56} y R^{57} son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{60}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{61}; R^{56} y R^{57} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{58} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{56} y -NR^{56}R^{57}
R^{59} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{56}, -CH_{2}C(O)OR^{56}, -CH_{2}OR^{56}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57} y C_{1}-C_{6}- alquilo,
R^{60} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-R^{62}, -COOH y -NH_{2},
R^{61} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{62} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo independientemente,
o cualquier enantiómero, diastereámero, incluso una mezcla racémica, tautómero al igual que un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde V es arilo, heteroarilo, o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados R^{54}, y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde V es arilo, Het1, o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{54}, y la fracción de arilo o de heteroarilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde V es arilo, Het2, o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{54}, y la fracción de arilo o de heteroarilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde V es arilo, Het3, o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{54}, y la fracción de arilo o de heteroarilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde V es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde V es ArG1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde V es fenilo, naftilo o antranilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde V es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{55} es independientemente seleccionado de
\bullet
halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, CN, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{56}-NR^{56}R^{57}, -NR^{56}C(O)R^{57} -SR^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, o -C(O)OR^{56}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{58}
\bullet
arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{59}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{55} es independientemente seleccionado de
\bullet
halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, CN, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{56}-NR^{56}R^{57}, -NR^{56}C(O)R^{57} -SR^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, o -C(O)OR^{56}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{58}
\bullet
ArG1, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, o Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{59}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{55} es independientemente seleccionado de halógeno, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57}, -C(O)OR^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, -NR^{56}C(O)R^{57} o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{55} es independientemente seleccionado de halógeno, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57}, -C(O)OR^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, -NR^{56}C(O)R^{57}, metilo o etilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{56} y R^{57} son independientemente seleccionados de hidrógeno, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, o -C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{56} y R^{57} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de
nitrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{56} y R^{57} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{12}-alquilo, R^{56} y R^{57} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{56} y R^{57} son independientemente seleccionados de hidrógeno o metilo, etilo, propilo butilo, R^{56} y R^{57} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica 1 donde el ligando de unión al zinc es
23
donde AA es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C_{1-6}-alquil- o aril-C_{2-6}-alquenil-, donde el alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{63}, y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64},
R^{63} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2},
R^{64} es independientemente seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{65}, -NR^{65}R^{66}, -SR^{65}, -NR^{65}S(O)_{2}R^{66}, -S(O)_{2}NR^{65}R^{66} -S(O)NR^{65}R^{66}, -S(O)R^{65}, -S(O)_{2}R^{65}, -OS(O)_{2}R^{65}, -C(O)NR^{65}R^{66}-OC(O)NR^{65}R^{66}-NR^{65}C(O)R^{66} CH_{2}C(O)NR^{65}R^{66}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{65}R^{66}-CH_{2}OR^{65}, -CH_{2}OC(O)R^{65}, -CH_{2}NR^{65}R^{66}, OC(O)R^{65}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{65}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{65}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{65}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{65}, -NR^{65}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{61}, -NR^{65}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{65}, -C(O)OR^{65}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{65},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{67},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6} -alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{68},
R^{65} y R^{66} son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-R^{69}, arilo o heteroarilo, donde los grupos alquilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{70}, y los grupos arilo y heteroarilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}; R^{65} y R^{66} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{67} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{65}, y -NR^{65}R^{66},
R^{68} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{65}, -CH_{2}C(O)OR^{65}, -CH_{2}OR^{65}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{65}, -NR^{65}R^{66} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{69} es independientemente seleccionado de C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{70} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2},
R^{71} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo,
o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde AA es arilo, heteroarilo o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{63}, y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde AA es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde AA es ArG1 o Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde AA es ArG1 o Het2 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde AA es ArG1 o Het3 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde AA es fenilo, naftilo, antrilo, carbazolilo, tienilo, piridilo, o benzodioxilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde AA es fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{64} es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{65}, -NR^{65}R^{66}, C_{1}-C_{6}-alquilo, -OC(O)R^{65}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{85}, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, ariloxi o arilo, donde C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{67}, y las fracciones cíclicas son sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{68}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{64} es independientemente seleccionado de halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{65}, -NR^{65}R^{66}, metilo, etilo, propilo, -OC(O)R^{65}, -OCH_{2}-C(O)OR^{65}, -OCH_{2}-CH_{2}-C(O)OR^{65}, fenoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{68}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{65} y R^{66} son independientemente seleccionados de hidrógeno, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{12}-alquilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimeti-propilo, ArG1 o Het1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetil-propilo, ArG1 o Het2 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetil-propilo, ArG1 o Het3 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetil-propilo, fenilo, naftilo, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{71} independientemente, o isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{71} es halógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde R^{71} es halógeno o metilo.
En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo insulina y un ligando de unión al zinc que se enlaza reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de insulina, donde el ligando es seleccionado del grupo que consiste en benzotriazoles, ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas, 5-mercaptotetrazoles, o 4-ciano-1,2,3-triazoles, o cualquier enantiómero, diastereámero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
En una forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es
\vskip1.000000\baselineskip
24
donde
X es =O, =S o =NH
Y es -S-, -O- o -NH-
R^{1}, R^{1A} y R^{4} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{2} y R^{2A} son hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, R^{1} y R^{2} puede opcionalmente ser combinado para formar un enlace doble, R^{1A} y R^{2A} puede opcionalmente ser combinado para formar un enlace doble,
R^{3}, R^{3A} y R^{5} son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}, C_{1}-C_{6}-alquilo, o -C(O)NR^{11} R^{12},
A, A^{1} y B son independientemente seleccionados de C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -NR^{11}-arilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroarilo, donde el alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R_{6} y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10},
A y R^{3} pueden ser conectados a través de uno o dos enlaces de valencia, B y
R^{5} pueden ser conectados a través de uno o dos enlaces de valencia,
R^{6} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -NR^{11}S(O)_{2}R^{12}, -S(O)_{2} NR^{11}R^{12}, -S(O)NR^{11}R^{12}, -S(O)R^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2} R^{11}, -C(O)NR^{11}R^{12}, -OC(O)NR^{11}R^{12}, -NR^{11}C(O)R^{12}, -CH_{2}C(O)NR^{11}R^{12}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{11}R^{12}, -CH_{2}OR^{11}, -CH_{2} OC(O)R^{11}, -CH_{2}NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{15}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11} -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{11}, -NR^{11}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{11}, -NR^{11}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, C(O)R^{11}, o -C -C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11}, =O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{11}R^{12},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroil, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, o C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
de los cuales cada fracción cíclica puede opcionalmente ser sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14},
R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, C_{1}-C_{20}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}; R^{11} y R^{12} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{11}, -C(O)OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, y -C(O)NR^{11}R^{12},
R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, -CH_{2}C(O)OR^{11}, -CH_{2}OR^{11}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{11}C(O)R^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, arilo y C_{1}-C_{6} -alquilo,
R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, =O, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2},
R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización de la misma X es =O o =S.
En otra forma de realización de la misma X es =O.
En otra forma de realización de la misma X es =S.
En otra forma de realización de la misma Y es -O- o -S-.
En otra forma de realización de la misma Y es -O-.
En otra forma de realización de la misma Y es -NH-
En otra forma de realización de la misma Y es -S-.
En otra forma de realización de la misma A es arilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es seleccionado de ArG1 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la misma A es fenilo.
En otra forma de realización de la misma A es heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es seleccionado de Het1 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es seleccionado de Het2 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es seleccionado de Het3 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es seleccionado del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, quinolilo, furilo, tienilo, o pirrolilo, donde cada heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es benzofuranilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es
26
En otra forma de realización de la misma A es carbazolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es
27
En otra forma de realización de la misma A es quinolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es
28
En otra forma de realización de la misma A es indolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma A es
\vskip1.000000\baselineskip
29
En otra forma de realización de la misma R^{1} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{2} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{1} y R^{2} se combinan para formar un enlace doble.
En otra forma de realización de la misma R^{3} es C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno, o C(O)NR^{16}R^{17}.
En otra forma de realización de la misma R^{3} es C_{1}-C_{6}-alquilo o C(O)NR^{16}R^{17}.
En otra forma de realización de la misma R^{3} es metilo.
En otra forma de realización de la misma B es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} pudiendo ser iguales o diferentes.
En otra forma de realización de la misma R^{4} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{5} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{6} es arilo.
En otra forma de realización de la misma R^{6} es fenilo.
En otra forma de realización de la misma R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -NR^{11}S(O)_{2}R^{12}, -S(O)_{2}NR^{11}R^{12}, -S(O)NR^{11}R^{12}, -S(O)R^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -NR^{11} C(O)R^{12}, -CH_{2}OR^{11}, -CH_{2} OC(O)R^{11}, -CH_{2}NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{11}R^{12}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -C_{2}-C_{6}-alquenilo-C(=O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}
En otra forma de realización de la misma R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6} -alquil-C(O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6} -alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización de la misma R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6} -alquil-C(O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}- pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización de la misma R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, o -C(O)OR^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
\newpage
En otra forma de realización de la misma R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OR^{11}, -OC_{1}-C_{6} -alquil-C(O)OR^{11}, o -C(O)OR^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que puede cada opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
ArG1, ArG1oxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización de la misma R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, o -C(O)OR^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
fenilo, feniloxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi, donde cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
En otra forma de realización de la misma R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, arilo o aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde los grupos alquilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}; R^{11} y R^{12} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización de la misma R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, arilo o aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde los grupos alquilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}.
En otra forma de realización de esto R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de fenilo o fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma uno o ambos R^{11} y R^{12} son metilo.
En otra forma de realización de la misma R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno, CF_{3}, OR^{11} o NR^{11}R^{12}.
En otra forma de realización de la misma R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno o OR^{11}.
En otra forma de realización de la misma R^{13} es OR^{11}.
En otra forma de realización de la misma R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, CN, -CF_{3}, -OR^{11}, S(O)_{2}R^{11}, y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, o -OR^{11}.
En otra forma de realización de la misma R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, y -COOH.
En otra forma de realización de la misma R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno o -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -NO_{2}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de esto R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
\newpage
En otra forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es
30
donde
R^{19} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{20} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
D, D^{1} y F son un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno o C_{1}-C_{6}-alquenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{72},
R^{72} es independientemente seleccionado de hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo,
E es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{21}, R^{22} y R^{23},
G y G^{1} son C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{24}, R^{25} y R^{26},
R^{17}, R^{18}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, =O, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}S(O)_{2}R^{28}, -S(O)_{2}NR^{27}R^{28}, -S(O)NR^{27}R^{28}, -S(O)R^{27}, -S(O)_{2}R^{27}, -C(O)NR^{27}R^{28}, -OC(O)NR^{27}R^{28}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -CH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -OCH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -CH_{2}OR^{27}, -CH_{2}NR^{27}R^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27} o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6} -alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30},
R^{27} y R^{28} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{27} y R^{28} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{29} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{27}, y -NR^{27}R^{28},
R^{30} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{27}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28} y C_{1}-C_{6}-alquilo, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización de la misma D es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la misma D es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización de la misma E es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{21}, R^{22} y R^{23}.
En otra forma de realización de la misma E es arilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{21}, R^{22} y R^{23}.
En otra forma de realización de la misma E es seleccionado de ArG1 y opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{21}, R^{22} y R^{23}.
En otra forma de realización de la misma E es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{21}, R^{22} y R^{23}.
En otra forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es
31
En otra forma de realización de la misma R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -C(O) NR^{27}R^{28}, -OC(O)NR^{27}R^{28}, -NR^{27} C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -CH_{2} C(O)NR^{27}R^{28}, -OCH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -CH_{2}OR^{27}, -CH_{2}NR^{27}R^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}, -C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}
En otra forma de realización de la mima R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6} -alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6} -alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6} -alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etil propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6} -alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
Metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C(O), ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6} -alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
fenilo, feniloxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{19} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización de la misma R^{19} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{27} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización de la misma R^{27} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma F es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la misma F es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización de la misma G es C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde el arilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{24}, R^{25} y R^{26}.
En otra forma de realización de la misma G es C_{1}-C_{6}-alquilo o ArG1, donde el arilo es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{24}, R^{25} y R^{26}.
En otra forma de realización de la misma G es C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma G es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{24}, R^{25} y R^{26}.
En otra forma de realización de la misma R^{24}, R^{25} y R^{26} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27} R^{28}, -SR^{27}, -C(O)NR^{27}R^{28}, -OC(O)NR^{27}R^{28}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -CH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -OCH_{2}C(O)NR^{27}R^{28}, -CH_{2}OR^{27}, -CH_{2}NR^{27}R^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6} -alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -NR^{27}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, pudiendo ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{24}, R^{25} y R^{26} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6} -alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, pudiendo ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{24}, R^{25} y R^{26} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27}C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C(O), ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27} C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6} -alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C(O), ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -NR^{27}C(O)R^{28}, -NR^{27} C(O)OR^{28}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{27}, -C(=O)NR^{27}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{20} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización de la misma R^{20} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{27} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización de la misma R^{27} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo o ArG1.
En otra forma de realización de la misma R^{27} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}- alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, -SR^{27}, -S(O)R^{27}, -S(O)_{2}R^{27}, -C(O)NR^{27}R^{28}, -CH_{2}OR^{27}, -OC(O)R^{27}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{27}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, o -C(O)OR^{27},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, o -C(O)OR^{27}
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, o -C(O)OR^{27}
\bullet
metilo, etilo propilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C(O), ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{17} y R^{18} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{27}, -NR^{27}R^{28}, o -C(O)OR^{27}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{29}
\bullet
fenilo, feniloxi, fenil-C_{1}-C_{6} -alcoxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{30}.
En otra forma de realización de la misma R^{27} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{27} es hidrógeno, metilo o etilo.
En otra forma de realización de la misma R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{28} es hidrógeno, metilo o etilo.
En otra forma de realización de la misma R^{72} es -OH o fenilo.
En otra forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es
32
En otra forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es de la forma H-I-J
donde H es
33
donde los anillos de fenilo, naftaleno o benzocarbazol son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{31}
I es seleccionado de
\bullet
un enlace de valencia,
\bullet
-CH_{2}N(R^{32})- o -SO_{2}N(R^{33})-,
\vskip1.000000\baselineskip
34
donde Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2}, Z^{2} es -NH-, -O- o -S-, y n es 1 o 2,
J es
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{34},
\bullet
Arilo, ariloxi, aril-oxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-, aril-C_{1}-C_{6}-alquil-, aril-C_{1}-C_{6}-alquenil-, aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{37},
\bullet
hidrógeno,
R^{31} es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -C(O)R^{35}, -NR^{35}R^{36}, -SR^{35}, -NR^{35} S(O)_{2}R^{36}, -S(O)_{2}NR^{35}R^{36}, -S(O)NR^{35}R^{36}, -S(O)R^{35}, -S(O)_{2}R^{35}, -C(O)NR^{35}R^{36}, -OC(O)NR^{35}R^{36}, -NR^{35}C(O)R^{36}, -CH_{2}C(O)NR^{35}R^{36}, -OCH_{2}C(O)NR^{35}R^{36}, -CH_{2}OR^{35}, -CH_{2} NR^{35}R^{36}, -OC(O)R^{35}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35} -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{35}, -NR^{35}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{35}, -NR^{35}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{35}-, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcanoilo o -C(O)OR^{35},
R^{32} y R^{33} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
R^{34} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{35}, y -NR^{35}R^{36},
R^{35} y R^{36} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{35} y R^{36} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{37} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{35}, -C(O)H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35},
-NR^{35}R^{36}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
o cualquier enantiómero, diastereámero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es de la forma H-I-J, donde H es
35
donde los anillos de fenilo, naftaleno o benzocarbazol son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{31},
I es seleccionado de
\bullet
un enlace de valencia,
\bullet
-CH_{2} N(R^{32})- o -SO_{2}N(R^{33})-
\bullet
36
donde Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2}, Z^{2} es N, -O- o -S-, y n es 1 o 2,
J es
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{34},
\bullet
Arilo, ariloxi, aril-oxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-, aril-C_{1}-C_{6}-alquil-, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo-, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo-, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo- o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alqui- nil-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{37},
\bullet
hidrógeno,
R^{31} es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -C(O)R^{35}, -NR^{35}R^{36} -SR^{35}, -NR^{35}S(O)_{2}R^{36}, -S(O)_{2}NR^{35} R^{36} -S(O)NR^{35}R^{36}, -8(O)R^{35}, -S(O)_{2}R^{35}, -C(O)NR^{35}R^{36}, -OC(O)NR^{35}R^{36}, -NR^{35} C(O)R^{36}, -CH_{2} C(O)NR^{35}R^{36}, -OCH_{2}C(O)NR^{35}R^{36}, -CH_{2}OR^{35}, -CH_{2}NR^{35}R^{36}, -OC(O)R^{35}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35}, C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{35}, -NR^{35}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{35}, -NR^{35}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{35}-, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcanoilo o -C(O)OR^{35}.
R^{32} y R^{33} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
R^{34} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{35}, y -NR^{35}R^{36},
R^{35} y R^{36} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{35} y R^{36} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{37} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{35}, -C(O)H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35},
-NR^{35}R^{36}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable,
Con la condición de que R^{31} y J no pueden ser ambos hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma H es
37
En otra forma de realización de la misma H es
38
En otra forma de realización de la misma H es
39
En otra forma de realización de la misma I es un enlace de valencia, -CH_{2}N(R^{32})-, o -SO_{2}N(R^{33})-.
En otra forma de realización de la misma I es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la misma J es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{35}, y -NR^{35}R^{36},
\bullet
arilo, o heteroarilo, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{37}.
En otra forma de realización de la misma J es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
arilo o heteroarilo, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{37}.
En otra forma de realización de la misma J es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
ArG1 o Het3, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{37}.
En otra forma de realización de la misma J es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{37}.
En otra forma de realización de la misma J es hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{32} y R^{33} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -C(O)R^{35}, -NR^{35}R^{36}, -SR^{35}, -C(O)NR^{35}R^{36}, -OC(O)NR^{35}R^{36} -NR^{35}C(O)R^{36}, -OC(O)R^{35}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{35} o -C(O)OR^{35}.
En otra forma de realización de la misma R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -NR^{35}R^{36}, -SR^{35}, -NR^{35}C(O)R^{36}, o -C(O)OR^{35}.
En otra forma de realización de la misma R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{35}, -NR^{35}R^{36}, o -NR^{35}C(O)R^{36}.
En otra forma de realización de la misma R^{34} es hidrógeno, halógeno, o -OR^{35}.
En otra forma de realización de la misma R^{35} y R^{36} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización de la misma R^{35} y R^{36} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{37} es halógeno, -C(O)OR^{35}, CN, -CF_{3}, -OR^{35}, -NR^{35}R^{36}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización de la misma R^{37} es halógeno, -C(O)OR^{35}, -OR^{35}, -NR^{35}R^{36}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización de la misma R^{37} es halógeno, -C(O)OR^{35} o -OR^{35}.
En otra forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es
40
donde K es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, NH-C(=O)-U, -C_{1}-C_{6}-alquil-S-, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, -C(=O)-, o -C(=O)NH-, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38},
U es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquenileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O- o C_{1}-C_{6}-alquileno donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{38} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, donde las fracciones de alquilo o de arilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{39},
R^{39} es independientemente seleccionado de halógeno, ciano, nitro, amino, M es un enlace de valencia, arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}
R^{40} es seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -SR^{41}, -NR^{41} S(O)_{2}R^{42}, -S(O)_{2}NR^{41}R^{42}, -S(O)NR^{41}R^{42}, -S(O)R^{41}, -S(O)_{2}R^{41}, -OS(O)_{2}R^{41}, -C(O)NR^{41}R^{42}, -OC(O)NR^{41}R^{42}, -NR^{41}C(O)R^{42}, -CH_{2}C(O)NR^{41}R^{42}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{41}R^{42}, -CH_{2}OR^{41}, -CH_{2}OC(O)R^{41}, -CH_{2}NR^{41}R^{42}, -OC(O)R^{41}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{41}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{41}, -S-C_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{41}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{41}, -NR^{41}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{41}, -NR^{41}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{41}, -C(O)OR^{41}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{41}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{43},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, donde las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{44},
R^{41} y R^{42} son independientemente seleccionados de hidrógeno, -OH, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde las fracciones de alquilo pueden opcionalmente ser sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{45}, y las fracciones de arilo pueden opcionalmente ser sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{46}; R^{41} y R^{42} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{43} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{41}, y -NR^{41}R^{42}
R^{44} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{41}, -CH_{2}C(O)OR^{41}, -CH_{2}OR^{41}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{45} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2},
R^{46} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo,
Q es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, -C_{1}-C_{6}-alquil-NH-, -NH-C_{1}-C_{6}-alquilo, NH-C(=O), -C(=O)NH-, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O), o -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{47}) donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{46},
R^{47} y R^{48} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{49},
R^{49} es independientemente seleccionado de halógeno y -COOH,
T es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{1}-C_{6}-alquiloxi-carbonilo, donde las fracciones de alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxi-carbonilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
donde cualquier fracción de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}
R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C(=O)-NH-C_{1}-C_{6}-alquil-arilo, -C(=O)-NR^{50A}-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-NH-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{8}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquil-
COOH, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo-COOH, -S(O)_{2}R^{51}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{51}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN, =O, -N(R^{51}R^{52}), donde m es 1, 2, 3 o 4, y donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más R^{53}, y las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas con uno o más R^{50B}.
R^{50A} y R^{50B} son independientemente seleccionados de -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, o C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{51} y R^{52} son independientemente seleccionados de hidrógeno y C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{53} es independientemente seleccionado de C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{51}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o -N(R^{51}R^{52}),
o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización de la misma K es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, NH-C(=O)-U, -C_{1}-C_{6}-alquil-S-, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, o -C(=O), donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con
R^{38}.
En otra forma de realización de la misma K es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, NH-C(=O)-U, -C_{1}-C_{6}-alquil-S- o -C_{1}-C_{6}-alquil-, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38}.
En otra forma de realización de la misma K es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, o -NH-C(=O)-U, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38}.
En otra forma de realización de la misma K es un enlace de valencia o C_{1}-C_{6}-alquileno, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida con R^{38}.
En otra forma de realización de la misma K es un enlace de valencia o -NH- C(=O)-U.
En otra forma de realización de la misma K es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la misma U es un enlace de valencia o -C_{1}-C-alquil-O-.
En otra forma de realización de la misma U es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de esto M es arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización de la misma M es ArG1 o Het1, donde las fracciones de arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización de la misma M es ArG1 o Het2, donde las fracciones de arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización de la misma M es ArG1 o Het3, donde las fracciones de arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización de la misma M es fenileno opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización de la misma M es indolileno opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización de la misma M es
\vskip1.000000\baselineskip
41
En otra forma de realización de la misma M es carbazolileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{40}.
En otra forma de realización de la misma M es
\vskip1.000000\baselineskip
42
En otra forma de realización de la misma R^{40} es seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -SR^{41}, -S(O)_{2}R^{41}, -NR^{41}C(O)R^{42}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{41}R^{42}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{41}, -C(O)OR^{41}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{2}-C_{6}-alquenilo pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{43},
\bullet
arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, donde las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{44}.
En otra forma de realización de la misma R^{40} es seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -SR^{41}, -S(O)_{2}R^{41}, -NR^{41}C(O)R^{42}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{41}R^{42}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{41}, -C(O)OR^{41}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C (= O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{2}-C_{6}-alquenilo pudiendo ser sustituidos cada uno opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{43},
\bullet
ArG1, ArG1-O, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, ArG1-C_{2}-C_{6}-alquenilo, Het3, Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo, o Het3-C_{2}-C_{6}-alquenilo, donde las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{44}.
En otra forma de realización de la misma R^{40} es seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -C(O)OR^{41}, =O, o -NR^{41}C(O)R^{42},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
\bullet
ArG1.
En otra forma de realización de la misma R^{40} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{40} es seleccionado de
\bullet
Halógeno, -NO_{2}, -OR^{41}, -NR^{41}R^{42}, -C(O)OR^{41}, o -NR^{41}C(O)R^{42},
\bullet
Metilo,
\bullet
Fenilo.
En otra forma de realización de esto R^{41} y R^{42} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo, donde las fracciones de arilo pueden opcionalmente ser sustituidas con halógeno o -COOH.
En otra forma de realización de esto R^{41} y R^{42} son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo, donde las fracciones de fenilo pueden opcionalmente ser sustituidas con halógeno o -COOH.
En otra forma de realización de la misma Q es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, -C_{1}-C_{6}-alquil-NH-, -NH-C_{1}-C_{6}-alquilo, NH-C(=O)-, -C(=O)NH-, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-, o -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{47}) donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{48}.
En otra forma de realización de la misma Q es un enlace de valencia, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}O, -CH_{2}-CH_{2}O, -CH_{2}NH, -CH_{2}-CH_{2}NH, -NH-CH_{2}-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-, NH-C(=O), -C(=O)NH-, -O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, o -C(=O).
En otra forma de realización de la misma R^{47} y R^{48} son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo y fenilo.
En otra forma de realización de la misma T es
\bullet
Hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50},
\bullet
arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, donde las fracciones de alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}.
En otra forma de realización de la misma T es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50},
\bullet
ArG1, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, donde las fracciones de alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}.
En otra forma de realización de la misma T es
\bullet
hidrógeno,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50},
\bullet
fenilo, fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde las fracciones de alquilo y fenilo son opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{50}.
En otra forma de realización de la misma T es fenilo sustituido con R^{50}.
En otra forma de realización de la misma R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C(=O)-NH-C_{1}-C_{6}-alquil-arilo, -C(=O)-NR^{50A}-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-NH-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, heteroarilo, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -S(O)_{2}R^{51}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{51}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN, =O, -N(R^{51}R^{52}), donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas con uno o más R^{53}.
En otra forma de realización de la misma R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, -C(=O)-NR^{50A} -C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-NH-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{51}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, donde cualquier fracción de arilo es opcionalmente sustituida con uno o más R^{53}.
En otra forma de realización de la misma R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, ariloxi, -C(=O)-NR^{50A}-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-NH-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{51}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, donde cualquier fracción de arilo es opcionalmente sustituida con uno o más R^{53}.
En otra forma de realización de la misma R^{50} es C_{1}-C_{6}-alquilo, ArG1-O-, -C(=O)-NR^{50A}-C_{1}-C_{6}-alquil -C(=O)-NH-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{51}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, donde cualquier fracción de arilo es opcionalmente sustituida con uno o más R^{53}.
En otra forma de realización de la misma R^{50} es -C(=O)-NR^{50A}CH_{2}, -C(=O)-NH-(CH_{2}CH_{2}O)_{2}CH_{2}I-COOH, o -C(=O)-NR^{50A}CH_{2}CH_{2}.
En otra forma de realización de la misma R^{50} es fenilo, metilo o etilo.
En otra forma de realización de la misma R^{50} es metilo o etilo.
En otra forma de realización de la misma m es 1 o 2.
En otra forma de realización de la misma R^{51} es metilo.
En otra forma de realización de la misma R^{53} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{51}, halógeno,o -CF_{3}.
En otra forma de realización de la misma R^{50A} es -C(O)OCH_{3}, -C(O)OCH_{2}CH_{3} -COOH, -CH_{2}C(O)OCH_{3}, -CH_{2}C(O)OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(O)OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2} C(O)OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OOOH, metilo, o etilo.
En otra forma de realización de la misma R^{50B} es -C(O)OCH_{3}, -C(O)OCH_{2}CH_{3}-COOH, -CH_{2}C(O)OCH_{3}, -CH_{2}C(O)OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(O)OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(O)OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OOOH, metilo, o etilo.
En otra forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es
43
donde V es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C_{1-6}-alquil- o aril-C_{2-6}-alquenilo-, donde el alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{54}, y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55},
R^{54} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2},
R^{55} es independientemente seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2} CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57}, -SR^{56}, -NR^{56}S(O)_{2}R^{57}, -S(O)_{2}NR^{56}R^{57}, -8(O)NR^{56}R^{57}, -S(O)R^{56}, -S(O)_{2}R^{56}, -OS(O)_{2}R^{56}, -C(O)NR^{56} R^{57}, -OC(O)NR^{56} R^{57}, -NR^{56}C(O)R^{57}, -CH_{2}C(O)NR^{56}R^{57}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{56}R^{57}, -CH_{2}OR^{56}, -CH_{2}OC(O)R^{56}, -CH_{2}NR^{56}R^{57}, -OC(O)R^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{56}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{56}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{56}, -NR^{56}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{56}, -NR^{56}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{58}, -C(O)OR^{56}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{56},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{58},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{59},
R^{56} y R^{57} son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{60}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{61}, R^{56} y R^{57} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{58} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{56}, y -NR^{56}R^{57},
R^{59} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{56}, CH_{2}C(O)OR^{56}, -CH_{2}OR^{56}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{60} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-R^{62}, -COOH y -NH_{2},
R^{61} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{62} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo independientemente, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero al igual que un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización de la misma V es arilo, heteroarilo, o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados R^{54}, y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización de la misma V es arilo, Het1, o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{54}, y la fracción de arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización de la misma V es arilo, Het2, o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{54}, y la fracción de arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización de la misma V es arilo, Het3, o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{54}, y la fracción de arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización de la misma V es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización de la misma V es ArG1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización de la misma V es fenilo, naftilo o antranilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización de la misma V es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{55}.
En otra forma de realización de la misma R^{55} es independientemente seleccionado de
\bullet
halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -CN, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57}, -NR^{56} C(O)R^{57} -SR^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, o -C(O)OR^{56},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{58}
\bullet
arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C_{1}-C_{6} -alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{59}.
En otra forma de realización de la misma R^{55} es independientemente seleccionado de
\bullet
halógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, -CN, -OCF_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{56} -NR^{56}R^{57}, -NR^{56}C(O)R^{57}-SR^{56}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{56} o -C(O)OR^{56}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{58}
\bullet
ArG1, ArG1-C_{1}-C_{6}-alquilo, Het3, o Het3-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{59}.
En otra forma de realización de esto R^{55} es independientemente seleccionado de halógeno, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57}, -C(O)OR^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, -NR^{56}C(O)R^{57} o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{55} es independientemente seleccionado de halógeno, -OR^{56}, -NR^{56}R^{57}, -C(O)OR^{56}, -OC_{1}-C_{8}-alquil-C(O)OR^{56}, -NR^{56}C(O)R^{57}, metilo o etilo.
En otra forma de realización de la misma R^{56} y R^{57} son independientemente seleccionados de hidrógeno, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, o -C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{56} y R^{57} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{56} y R^{57} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{12}-alquilo, R^{56} y R^{57} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno.
En otra forma de realización de la misma R^{56} y R^{57} son independientemente seleccionados de hidrógeno o metilo, etilo, butilo de propilo, R^{56} y R^{57} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno.
En otra forma de realización de la misma el ligando de unión al zinc es
44
donde AA es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C_{1-6}-alquil- o aril-C_{2-6}-alquenil-, donde el alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{63}, y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64},
R^{63} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2},
R^{64} es independientemente seleccionado de
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2} CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{65}, -NR^{65}R^{66}, -SR^{65}, -NR^{65}S(O)_{2}R^{66}, -S(O)_{2}NR^{65}R^{66}-S(O)NR^{65}R^{66}, -S(O)R^{65}, -S(O)_{2}R^{65}, -OS(O)_{2}R^{65}, -C(O)NR^{65}R^{66}-OC(O)NR^{65}R^{68} -NR^{65}C(O)R^{66} CH_{2}C(O)NR^{65}R^{66}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{65}R^{66}, -CH_{2}O^{65}, -CH_{2} OC(O)R^{65}, -CH_{2}NR^{65}R^{66}-OC(O)R^{65}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{65}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{65}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{65}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{65}, -NR^{65}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{65}, -NR^{65}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{65}, -C(O)OR^{65}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{65},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{67},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonil, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de
R^{68},
R^{65} y R^{66} son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-R^{69}, arilo o heteroarilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{70}, y los grupos arilo y heteroarilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}, R^{65} y R^{66} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{67} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{65}, y -NR^{65}R^{66},
R^{68} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{65}, -CH_{2}C(O)OR^{65}, -CH_{2}OR^{65}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{65} -NR^{65}R^{66} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{69} es independientemente seleccionado de C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{70} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2},
R^{71} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo,
o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización de la misma AA es arilo, heteroarilo o aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{63}, y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización de la misma AA es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización de la misma AA es ArG1 o Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización de la misma AA es ArG1 o Het2 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización de la misma AA es ArG1 o Het3 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización de la misma AA es fenilo, naftilo, antrilo, carbazolilo, tienilo, piridilo, o benzodioxilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización de la misma AA es fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{64}.
En otra forma de realización de la misma R^{64} es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{65}, -NR^{65} R^{66} C_{1}-C_{6}-alquilo, -OC(O)R^{65}, -OC_{1}-C_{6} -alquil-C(O)OR^{65}, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, ariloxi o arilo, donde C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{67}, y las fracciones cíclicas opcionalmente son sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{68}.
En otra forma de realización de la misma R^{64} es independientemente seleccionado de halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{65} -NR^{65}R^{66}metilo, etilo, propilo, -OC(O)R^{65}, -OCH_{2}-C(O)OR^{65}, -OCH_{2}-CH_{2}-C(O)OR^{65}, fenoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{68}.
\newpage
En otra forma de realización de la misma R^{65} y R^{66} son independientemente seleccionados de hidrógeno, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización de la misma R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{12}-alquilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización de la misma R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetil-propilo, ArG1 o Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización de la misma R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetil-propilo, ArG1 o Het2 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización de la misma R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetil-propilo, ArG1 o Het3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización de la misma R^{65} y R^{66} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2-dimetil-propilo, fenilo, naftilo, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{71} independientemente, o isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{71}.
En otra forma de realización de la misma R^{71} es halógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la misma R^{71} es halógeno o metilo.
Los aspectos siguientes son también proporcionados por la presente invención, donde los compuestos de la invención pueden ser cualquiera de las formas de realización descritas anteriormente.
En un aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica donde la insulina es insulina de acción rápida.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde la insulina es seleccionada del grupo que consiste en insulina humana, un análogo a la misma, un derivado de la misma, y combinaciones de cualquiera de los mismos.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde la insulina es un análogo a la insulina humana seleccionada del grupo que consiste en
i.
Un análogo donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro, y
ii.
insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30).
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde la insulina es un análogo a la insulina humana donde la posición B28 es Asp o Lys, y la posición B29 es Lys o Pro.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde la insulina es insulina humana des(B30).
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde la insulina es es un análogo a la insulina humana donde la posición B3 es Lys y la posición B29 es Glu o Asp.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde la insulina es un derivado de insulina humana que tiene uno o más sustituyentes lipofílicos.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el derivado de la insulina es seleccionado del grupo que consiste en insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil, insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-miristoil Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-palmitoil Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana B30-N^{\varepsilon}-miristoil-Thr^{B29}Lys^{B30} insulina humana B30-N^{\varepsilon}-palmitoil-Th^{B29}Lys^{B30}, insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-palmitoil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil).
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica donde el derivado de la insulina es insulina humana B29-N'- miristoil-des(B30).
\newpage
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo 2-6 moles de iones zinc^{2+} por mol insulina.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo 2-3 moles de iones zinc^{2+} por mol insulina.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo además al menos 3 moléculas de un compuesto fenólico por hexámero de insulina.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo además un agente de isotonicidad.
En otra forma de realización la invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo además una sustancia tampón.
Un método para estabilizar una composición de insulina que comprende la adición de un ligando de unión al zinc a la composición de insulina.
Las composiciones reivindicadas pueden ser usadas en un método para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 o tipo 2 que comprende la administración de una dosis farmacéuticamente efectiva de una composición de insulina a un paciente que lo necesite.
En una forma de realización de la invención la concentración de ligando añadida al sitio de zinc es entre 0,2 y 10 veces aquella del ión zinc en la preparación. En otra forma de realización la concentración es entre 0,5 y 5 veces aquella del ión zinc. En otra forma de realización la concentración del ligando es idéntica a aquella del ión zinc de la preparación.
Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales y se prevé que enantiómeros de cualquier tipo, como los enantiómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos estén incluidos dentro del campo de la invención.
Además, cuando un enlace doble o un sistema anular completa o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida está presente en la molécula, se pueden formar diastereómeros.
Se prevé que cualquier diastereómero, como los diastereómeros, separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos estén incluidos dentro del campo de la invención.
Además, algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y está previsto que cualquier forma tautomérica, que los compuestos sean capaces de formar, se incluya dentro del campo de la presente invención. La presente invención también comprende las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales amónicas y amónicas alquiladas. Las sales de adición ácidas incluyen sales de ácidos inorgánicos al igual que de ácidos orgánicos. Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídricos, bromhídricos, yodhídricos, fosfóricos, sulfúricos, nítricos y similares. Ejemplos representativos de ácidos adecuados orgánicos, incluyen ácidos fórmicos, acéticos, tricloroacéticos, trifluoroacéticos, propiónicos, benzoicos, cinámicos, cítricos, fumáricos, glicólicos, lácticos, maléicos, málicos, malónicos, mandélicos, pícricos, pirúvicos, succínicos, metanosulfónicos, etanosulfónicos, tartáricos, ascórbicos, pamóicos, etanodisulfónicos, glucónicos, citracónicos, aspárticos, esteáricos, palmíticos, glicólicos, p-aminobenzóicos, glutámicos, benzenosulfónicos, p-toluenosulfónicos y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se incorporan en la presente por referencia. Ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Ejemplos de sales de amonio y de amonio alquiladas incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil, sec-butil, terc-butil, tetrametilamonio y similares.
También se prevén como sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables los hidratos, que los presentes compuestos, sean capaces de formar.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de aminoácidos básicos tales como lisina, arginina y ornitina.
Las sales de adición ácidas pueden ser obtenidas como los productos directos de la síntesis de los compuestos. De forma alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente adecuado conteniendo el ácido apropiado, y la sal aislada evaporando el solvente o por el contrario separando la sal y el solvente. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de peso molecular estándar usando métodos bien conocidos por el experto en la materia. Tales solvatos están también contemplados como estando dentro del campo de la presente invención.
\newpage
En una forma de realización de la invención las preparaciones estabilizadas son usadas junto con las bombas de insulina. Las bombas de insulina pueden ser prellenadas y desechables, o las composiciones de insulina pueden ser suministradas desde un depósito que es desmontable. Las bombas de insulina pueden ser montadas o transportadas en la piel, y el recorrido de la composición de insulina desde el compartimiento de almacenamiento de la bomba al paciente puede ser más o menos tortuoso. La temperatura elevada y la tensión física aumentada a la que está expuesta por lo tanto la composición de insulina desafía la estabilidad de la insulina constituyente. Ejemplos no limitativos de bombas de insulina están descritos en US 5,957,895, US 5,858,001, US 4,468,221, US 4,468,221, US 5,957,895, US 5,858,001, US 6,074,369, US 5,858,001, US 5,527,288, y US 6,074,369.
En otra forma de realización, las preparaciones estabilizadas son usadas junto con los dispositivos de inyección con forma de pluma, que pueden ser prellenados y desechables, o las composiciones de insulina pueden ser suministradas desde un depósito que es desmontable.
Ejemplos no limitativos de dispositivos de inyección con forma de pluma son FlexPen®, InnoLet®, InDuo^{TM}, Innovo®.
En otra forma de realización, las preparaciones estabilizadas se usan junto con los dispositivos para la administración pulmonar de composiciones de insulina acuosas, un ejemplo no limitativo de ello es el dispositivo AerX®.
En un aspecto de la invención, los ligandos son agregados a la insulina de acción rápida. Las preparaciones resultantes tienen estabilidad física y química mejoradas mientras que siguen reteniendo un alto nivel de absorbción desde el tejido subcutáneo.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende un hexámero de insulina de configuración R según la invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización de la invención la composición de insulina comprende 60 a 3000 nmol/ml de insulina.
En otra forma de realización de la invención la composición de insulina comprende 240 a 1200 nmol/ml de insulina.
En otra forma de realización de la invención la composición de insulina comprende aproximadamente 600 nmol/ml de insulina.
Los iones zinc pueden estar presentes en una cantidad correspondiente a 13 a 33 \mug Zn/100 U de insulina, más preferiblemente 15 a 26 \mug Zn/100 U de insulina.
Las formulaciones de insulina de la invención son normalmente administradas desde recipientes multidosis en los que se desee un efecto de conservante. Puesto que los conservantes fenólicos también estabilizan el hexámero de configuración R las formulaciones pueden contener hasta 50 mM de moléculas fenólicas. Ejemplos no limitativos de moléculas fenólicas son fenol, m-cresol, cloro-cresol, timol, 7-hidroxiindol o cualquier mezcla de los mismos.
En una forma de realización de la invención se pueden emplear 0,5 a 4,0 mg/ml de compuesto fenólico.
En otra forma de realización de la invención se pueden emplear 0,6 a 4,0 mg/ml de m-cresol.
En otra forma de realización de la invención se pueden emplear 0,5 a 4,0 mg/ml de fenol.
En otra forma de realización de la invención se pueden emplear 1,4 a 4,0 mg/ml de fenol.
En otra forma de realización de la invención se pueden emplear 0,5 a 4,0 mg/ml de una mezcla de m-cresol o fenol.
En otra forma de realización de la invención se pueden emplear 1,4 a 4,0 mg/ml de una mezcla de m-cresol o fenol.
La composición farmacéutica puede además comprender una sustancia tampón, tal como un tampón TRIS, fosfato, glicina o glicil-glicina (u otra sustancia zwitteriónica), un agente de isotonicidad, tal como NaCl, glicerol, manitol y/o lactosa. El cloruro sería usado en concentraciones moderadas, en una forma de realización de la invención hasta 50 mM para evitar competir con los ligandos del sitio de zinc de la presente invención. En otra forma de realización la concentración de cloruro sería de 3 a 20 mM.
La acción in vivo de la insulina puede ser modificada por la adición de agentes fisiológicamente aceptables que aumenten la viscosidad de la composición farmacéutica. Así, la composición farmacéutica según la invención puede además comprender un agente que aumente la viscosidad, tal como el polietilenglicol, polipropilenglicol, copolímeros de los mismos, dextranos y/o poliláctidos.
En una forma de realización la composición de insulina de la invención comprende entre el 0,0005% en peso y el 1% en peso de un agente tensioactivo no iónico o zwitteriónico, por ejemplo tween 20 o Polox 188. Un detergente no iónico puede ser añadido para estabilizar la insulina contra la fibrilación durante el almacenamiento y la manipulación. La composición de insulina de la presente invención puede tener un valor de pH en la gama de 3.0 a 8.5, p. ej. 7.4 a 7.9.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales identificados en la especificación y en los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de la presente invención está descrita con detalle usando los siguientes ejemplos, pero las reacciones químicas descritas están descritas con respecto a su aplicabilidad general para la preparación de los compuestos de la invención. Ocasionalmente, la reacción no puede ser aplicable como se describe para cada compuesto incluido dentro del objetivo descrito de la invención. Los compuestos en los que ocurre esto serán fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica. En estos casos, las reacciones pueden ser exitosamente realizadas por modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, es decir, por la protección apropiada de los grupos de interferencia, cambiando a otros reactivos convencionales, o por modificación rutinaria de las condiciones de reacción. De forma alternativa, otras reacciones descritas en la presente o por el contrario convencionales serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos preparatorios, todos los precursores son conocidos o pueden ser fácilmente obtenidos a partir de los precursores conocidos. Todas las temperaturas están establecidas en grados Celsius y a menos que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso cuando se hace referencia a los rendimientos y todas las partes son por volumen cuando se hace referencia a los solventes y eluyentes.
HPLC-MS (Método A)
Se usó la instrumentación siguiente:
\bullet
Bin Pump de Hewlett Packard serie 1100 G1312A
\bullet
Compartimento de columna de Hewlett Packard serie 1100
\bullet
Detector de haz de diodos DAD de Hewlett Packard serie 1100 G13 15A
\bullet
Hewlett Packard serie 1100 MSD
El instrumento fue controlado por el software HP Chemstation.
La bomba de HPLC fue conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
A: 0,01% de TFA en agua
B: 0,01% de TFA en acetonitrilo
El análisis fue realizado a 40ºC inyectando un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 \mul) en la columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo.
Las condiciones de la HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados están provistos en la siguiente tabla.
45
HPLC-MS (Método B)
La instrumentación siguiente fue usada:
Espectrómetro de masas cuadripolar Sciex API 100 Single
Bomba Quard de Perkin Elmer Serie 200
Automuestreador de Perkin Elmer Serie 200
Detector de UV de Applied Biosystems 785A
Detector de dispersión de la luz vaporizable Sedex 55
Columna Valco accionada con un accionador Valco controlado por eventos temporizados de la bomba.
El software de control Sciex Sample ejecutado en un ordenador Macintosh PowerPC 7200 fue usado para el control del instrumento y para la adquisición de datos.
La bomba de la HPLC fue conectada a cuatro depósitos de eluyente que contenían:
A: acetonitrilo
B: agua
C: 0,5% TFA en agua
D: 0,02 M de acetato amónico
Los requisitos para las muestras son que éstas contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto que debe ser analizado en un solvente aceptable tal como metanol, etanol, acetonitrilo, THF, agua y mezclas de los mismos. (Concentraciones altas de solventes de elución interferirán fuertemente con la cromatografía a concentraciones de acetonitrilo bajas.)
El análisis fue realizado a la temperatura ambiente inyectando 20 \mul de la solución de muestra en la columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en el 0,05% de TFA o en 0,002 M de acetato amónico. Dependiendo del método de análisis se utilizaron condiciones de elución variables.
El eluato de la columna fue pasado a través de un conector en T separador del flujo, que pasó aproximadamente 20 \muL/min a través de aprox. 1 m. 75 \mu de sílice fusionado capilarmente al interfaz API del espectrómetro API 100.
El resto 1,48 ml/min fue pasado a través del detector de UV y del detector ELS.
Durante el análisis de LC los datos de la detección fueron adquiridos al mismo tiempo desde el espectrómetro de masas, el detector de UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados para los diferentes métodos están provistos en la siguiente tabla.
46
HPLC-MS (Método C)
Se usa la instrumentación siguiente:
\bullet
Bin Pump de Hewlett Packard serie 1100 G1312A
\bullet
Compartimiento de columna de Hewlett Packard serie 1100
\bullet
Detector de red de diodos DAD de Hewlett Packard serie 1100 G1315A
\bullet
MSD de Hewlett Packard serie 1100
\bullet
Detector de dispersión de la luz vaporizable Sedere 75
El instrumento es controlado por el software HP Chemstation. La bomba de la HPLC está conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
47
El análisis se realiza a 40ºC inyectando un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 \mul) en la columna que es eluida con un gradiente de acetonitrilo.
Las condiciones de la HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados están provistos en la siguiente tabla.
48
Después del DAD, el flujo es dividido produciendo aproximadamente 1 ml/min al ELS y 0,5 ml/min al MS.
HPLC-MS (Método D)
La instrumentación siguiente fue usada:
Espectrómetro de masas cuadripolar Sciex API 150 Single
Bomba Bin Hewlett Packard serie 1100 G1312A
Microinyector Gilson 215
Detector de red de diodos DAD de Hewlett Packard serie 1100 G1315A
Detector de dispersión de la luz vaporizable Sedex 55
Columna Valco accionada con un accionador Valco controlado por eventos temporizados desde la bomba.
El software de control Sciex Sample ejecutado en un ordenador Macintosh Power G3 fue usado para el control del instrumento y para la adquisición de datos.
La bomba de la HPLC fue conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
A:
acetonitrilo conteniendo el 0,05% de TFA
B:
agua conteniendo el 0,05% de TFA
Los requisitos para las muestras son que éstas contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto que debe ser analizado en un solvente aceptable tal como metanol, etanol, acetonitrilo, THF, agua y mezclas de los mismos. (Concentraciones altas de solventes fuertemente eluyentes interferirán con la cromatografía a concentraciones de acetonitrilo bajas).
El análisis fue realizado a la temperatura ambiente inyectando 20 \mul de la solución de la muestra en la columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en 0,05% TFA.
El eluato de la columna fue pasado a través de un conector en T separador de flujo, que pasó aproximadamente 20 \muL/min a través de aprox. 1 m 75 \mu de sílice fusionado capilarmente al interfaz API del espectrómetro API 150.
El resto 1,48 ml/min fue pasado a través del detector de UV y del detector ELS.
Durante el análisis de LC los datos de la detección fueron adquiridos al mismo tiempo desde el espectrómetro de masas, el detector de UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, los ajustes del detector y los ajustes del espectrómetro de masas usados para los métodos diferentes están dados en la siguiente tabla.
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50 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
0102-0000-0273 Ejemplo 1
HBOL
1H-Benzotriazol 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-0274 Ejemplo 2
HBOL
5,6-Dimetil-1H-benzotriazol 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\newpage
0102-0000-0275 Ejemplo 3
HBOL
Ácido 1H-Benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-0280 Ejemplo 4
HBOL
4-Nitro-1H-benzotriazol 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-0284 Ejemplo 5
HBOL
5-Amino-1H-benzotriazol 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-0287 Ejemplo 6
HBOL
5-Cloro-1H-benzotriazol 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\newpage
0102-0000-0286 Ejemplo 7
HBOL
5-Nitro-1H-benzotriazol
57
0102-0000-3015 Ejemplo 8
PEM
Ácido 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico
58
Éster metílico del ácido 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico (5,2 g, 17,6 mmol) fue disuelto en THF (60 ml) y se añadió metanol (10 ml) seguido de 1 N de hidróxido sódico (35 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas y luego se añadió 1 N de ácido clorhídrico (45 ml). Se añadió agua (200 ml) a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron evaporadas al vacío para ofrecer 0,44 g de ácido 4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico. Mediante la filtración de la fase acuosa otra cosecha de ácido 4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico fue aislada (0,52 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,97 (4H, s); 8,03 (2H, m), 8,66 (1H, bs), 10,7 (1H, s), 12,6 (1H, bs), HPLC-MS (método A): m/z: 283 (M+1), Rt = 1,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (A) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{1}:
59
donde D, E y R^{19} son tal como se ha definido anteriormente, y E es opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R^{21}, R^{22} y R^{23} independientemente tal como se ha definido anteriormente.
El ácido carboxílico de ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico es activado, es decir la funcionalidad del OH es convertida en un grupo de salida L (seleccionado entre por ejemplo flúor, clorina, bromina, yodina, 1-imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1-benzotriazoliloxi, 1-(4-aza benzotriazolil)oxi, pentafluorofenoxi, N-succiniloxi 3,4-dihidro-4-oxo-3-(1,2,3-benzotriazinil)oxi, benzotriazol 5-COO, o cualquier otro grupo de salida conocido por actuar como grupo de salida en las reacciones de acilación. El ácido benzotriazol-5-carboxílico activado luego es reaccionado con
R^{2}-(CH_{2})_{n}-B' en presencia de una base. La base puede bien estar ausente (es decir R^{2}-(CH_{2})_{n} B' actúa como base) o trietilamina, N-etil-N,N.-diisopropilamina, N-metilmorfolina, 2,6-lutidina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio o cualquier otra base conocida por ser útil en reacciones de acilación. La reacción se realiza en un solvente solvente tal como THF, dioxano, tolueno, diclorometano, DMF, NMP o una mezcla de dos o más de los mismos. La reacción se realiza entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la acilación está completa, el producto es aislado por extracción, filtración, cromatografía u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El procedimiento general (A) está ilustrado adicionalmente en el siguiente ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1020 Ejemplo 9
(Procedimiento General (A))PEM
Fenilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
60
Ácido benzotriazol-5-carboxílico (856 mg), HOAt (715 mg) y EDAC (1,00 g) fueron disueltos en DMF (17,5 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente 1 hora. Una alícuota de 0,5 ml de esta mezcla fue añadida a la anilina (13,7 \mul, 0,15 mmol) y la mezcla resultante fue agitada enérgicamente a la temperatura ambiente durante 16 horas. 1N de ácido clorhídrico (2 ml) y acetato de etilo (1 ml) fueron añadidos y la mezcla fue agitada enérgicamente a la temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica fue aislada y concentrada al vacío para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método B): m/z: 239 (M+1), Rt = 3,93 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron hechos de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser aislados por filtración o por cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1019 Ejemplo 10
(Procedimiento General (A))PEM
(4-metoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
61
HPLC-MS (Método A): m/z: 269 (M+1) & 291 (M+23), Rt = 2,41 min
HPLC-MS (Método B): m/z: 239 (M+1), Rt = 3,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1021 Ejemplo 11
(Procedimiento General (A))PEM
Éster terc-butílico del ácido {4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil} carbámico
62
HPLC-MS (Método B): m/z: 354 (M+1), Rt = 4,58 min.
\newpage
0102-0000-1022 Ejemplo 12
(Procedimiento General (A))PEM
(4-Acetilaminofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
63
HPLC-MS (Método B): m/z: 296 (M+1), Rt = 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1023 Ejemplo 13
(Procedimiento General (A))PEM
(3-Fluorofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
64
HPLC-MS (Método B): m/z: 257 (M+1); Rt = 4,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1024 Ejemplo 14
(Procedimiento General (A))PEM
(2-Clorofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
65
HPLC-MS (Método B): m/z: 273 (M+1); Rt = 4,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1025 Ejemplo 15
(Procedimiento General (A))PEM
Éster metílico del ácido 4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico
66
HPLC-MS (Método A):m/z: 297 (M+1); Rt: 2,60 min. HPLC-MS (Método B):
m/z: 297 (M+1); Rt = 4,30 min.
\newpage
0102-0000-1026 Ejemplo 16
(Procedimiento General (A))PEM
(4-butilfenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
67
HPLC-MS (Método B): m/z: 295 (M+1); Rt = 5,80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1027 Ejemplo 17
(Procedimiento General (A))PEM
(1-Feniletil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
68
HPLC-MS (Método B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1028 Ejemplo 18
(Procedimiento General (A))PEM
Bencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
69
HPLC-MS (Método B): m/z: 253 (M+1); Rt = 3,88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1029 Ejemplo 19
(Procedimiento General (A))PEM
4-Clorobencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
70
HPLC-MS (Método B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,40 min.
\newpage
0102-0000-1030 Ejemplo 20
(Procedimiento General (A))PEM
2-Clorobencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
71
HPLC-MS (Método B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1031 Ejemplo 21
(Procedimiento General (A))PEM
4-Metoxibencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
72
HPLC-MS (Método B): m/z: 283 (M+1); Rt = 3,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1032 Ejemplo 22
(Procedimiento General (A))PEM
3-Metoxibencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
73
HPLC-MS (Método B): m/z: 283 (M+1); Rt = 3,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1033 Ejemplo 23
(Procedimiento General (A))PEM
(1,2-difeniletil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
74
HPLC-MS (Método B): m/z: 343 (M+1); Rt = 5,05 min.
\newpage
0102-0000-1034 Ejemplo 24
(Procedimiento General (A))PEM
3-Bromobencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
75
HPLC-MS (Método B): m/z: 331 (M+1); Rt = 4,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1035 Ejemplo 25
(Procedimiento General (A))PEM
Ácido 4-{[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]metil}benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
76
HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
10102-0000-1036 Ejemplo 26
(Procedimiento General (A))PEM
Fenetilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
77
HPLC-MS (Método B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1037 Ejemplo 27
(Procedimiento General (A))PEM
[2-(4-Clorofenil)etil]amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
78
HPLC-MS (Método B): m/z: 301 (M+1); Rt = 4,50 min.
\newpage
0102-0000-1038 Ejemplo 28
(Procedimiento General (A))PEM
[2-(4-Metoxifenil)etil]amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
79
HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1039 Ejemplo 29
(Procedimiento General (A))PEM
[2-(3-Metoxifenil)etil]amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
80
HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1040 Ejemplo 30
(Procedimiento General (A))PEM
[2-(3-Clorofenil)etil]amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
81
HPLC-MS (Método B): m/z: 301 (M+1); Rt = 4,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1041 Ejemplo 31
(Procedimiento General (A))PEM
(2,2-Difeniletil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
82
HPLC-MS (Método B): m/z: 343 (M+1); Rt = 5,00 min.
\newpage
10102-0000-1042 Ejemplo 32
(Procedimiento General (A))PEM
(3,4-Diclorofenil)metilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
83
HPLC-MS (Método B): m/z: 321 (M+1); Rt = 4,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1043 Ejemplo 33
(Procedimiento General (A))PEM
Metilfenilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
84
HPLC-MS (Método B): m/z: 253 (M+1); Rt = 3,82 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1044 Ejemplo 34
(Procedimiento General (A))PEM
Bencilmetilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
85
HPLC-MS (Método B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1045 Ejemplo 35
(Procedimiento General (A))PEM
[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)etil]metil-amida del ácido 1H-benzotriazol-5- carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
86
HPLC-MS (Método B): m/z: 345 (M+1); Rt = 4,37 min.
\newpage
0102-0000-1046 Ejemplo 36
(Procedimiento General (A))PEM
Metilfenetilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
87
HPLC-MS (Método B): m/z: 281 (M+1); Rt = 4,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1047 Ejemplo 37
(Procedimiento General (A))PEM
[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]metilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
88
HPLC-MS (Método B): m/z: 341 (M+1); Rt = 3,78 min;
\vskip1.000000\baselineskip
0102-0000-1048 Ejemplo 38
(Procedimiento General (A))PEM
(2-Hidroxi-2-feniletil)metilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
89
HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 3,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
(Procedimiento General (A))
(3-Bromofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
90
HPLC-MS (Método A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,19 min.
\newpage
Ejemplo 40
(Procedimiento General (A))
(4-Bromofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
91
HPLC-MS (Método A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,18 min.
Ejemplo 41
(Procedimiento General (A))
Ácido { 44(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoilamino}acético
92
HPLC-MS (Método A): m/z: 340 (M+1); Rt = 1,71 min.
Ejemplo 42
(Procedimiento General (A))
Ácido {4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil}acético
93
HPLC-MS (Método A): m/z: 297 (M+1); Rt = 2,02 min.
Ejemplo 43
(Procedimiento General (A))
Ácido 3-{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil}acrílico
94
HPLC-MS (Método A): m/z: 309 (M+1); Rt = 3,19 min.
Ejemplo 44
(Procedimiento General (A))
Ácido { 3-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil}acético
95
HPLC-MS (Método A): m/z: 297 (M+1); Rt = 2,10 min.
Ejemplo 45
(Procedimiento General (A))
Ácido 2-{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenoxi}-2-metilpropiónico
96
HPLC-MS (Método A): m/z: 341 (M+1); Rt = 2,42 min.
Ejemplo 46
(Procedimiento General (A))
Ácido 3-{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoilamino}propiónico
97
HPLC-MS (Método A): m/z: 354 (M+1); Rt = 1,78 min.
Ejemplo 47
(Procedimiento General (A))
Ácido 3-{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil}propiónico
98
HPLC-MS (Método A): m/z: 311 (M+1); Rt = 2,20 min.
Ejemplo 48
(Procedimiento General (A)))
(4-Benciloxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
99
HPLC-MS (Método A): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
(Procedimiento General (A))
(3-Cloro-4-metoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
100
HPLC-MS (Método A): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
(Procedimiento General (A))
(4-Fenoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
101
HPLC-MS (Método A): m/z: 331 (M+1); Rt = 3,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
(Procedimiento General (A))
(4-Butoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
102
HPLC-MS (Método A): m/z: 311 (M+1); Rt = 3,59 min.
\newpage
Ejemplo 52
(Procedimiento General (A))
(3-Bromo-4-trifluorometoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
103
HPLC-MS (Método A): m/z: 402 (M+1); Rt = 3,93 min.
Ejemplo 53
(Procedimiento General (A))
(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
104
HPLC-MS (Método A): m/z: 323 (M+1); Rt = 2,57 min.
Ejemplo 54
(Procedimiento General (A))
Ácido 4-{[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]metil}benzoico
105
HPLC-MS (Método A): m/z: 297 (M+1); Rt = 1,86 min.
Ejemplo 55
(Procedimiento General (A))
Ácido {4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenilsulfanil}acético
106
HPLC-MS (Método A): m/z: 329 (M+1); Rt = 2,34 min.
Ejemplo 56 N-(1H-Benzotriazol-5-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 177 (M+1); Rt = 0,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
(Procedimiento General (A))
4-Nitrobencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
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108 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se prepara según el procedimiento general (N) como se describe abajo:
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Ejemplo 58
Procedimiento General (N)
4-Clorobencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 2-[(1H-Benzotriazol-5-ilimino)metil]-4,6-diclorofenol 
\vskip1.000000\baselineskip
110
Ejemplo 60 2-[(1H-benzotriazol-6-ilamino)metilideno]malonato de dietilo
111 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 N1-(1H-Benzotriazol-5-il)-3-clorobenzamida
112 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 N1-(1H-Benzotriazol-5-il)-3,4,5-trimetoxibenzamida
113 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 N2-(1H-Benzotriazol-5-il)-3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida
114
Ejemplo 64 6-Bromo-1H-benzotriazol
115 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 2-[(1H-Benzotriazol-5-ilimino)metil]-4-bromofenol
116 
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Procedimiento General (B) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{2}
117
donde X, Y, A y R^{3} son tal como se ha definido anteriormente y A es opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} tal y como se ha definido anteriormente.
La química es bien conocida (por ejemplo Lohray et Al., J. Med. Chem.; 1999, 42, 2569-81) y es generalmente realizada al reaccionar un compuesto de carbonilo (aldehído o acetona) con el anillo heterocíclico (por ejemplo tiazolidina-2,4-diona (X = O; Y = S), rodanina (X = Y = S) e hidantoina (X = O; Y = NH) en presencia de una base, tal como el acetato sódico, acetato potásico, acetato amónico, benzoato de piperidinio o una amina (por ejemplo piperidina, trietilamina y similares) en un solvente (por ejemplo ácido acético, etanol, metanol, DMSO, DMF, NMP, tolueno, benceno) o en una mezcla de dos o más de estos solventes. La reacción se realiza a la temperatura ambiente o a temperatura elevada, muy a menudo en el punto de ebullición de la mezcla o cerca del mismo. Opcionalmente, se puede realizar la eliminación azeotrópica del agua formada.
Este procedimiento general (B) está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo:
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Ejemplo 66
(Procedimiento General (B))
5-(3-Fenoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
118
Una solución de tiazolidina-2,4-diona (90%; 78 mg; 0,6 mmol) y acetato amónico (92 mg; 1,2 mmol) en ácido acético (1 ml) fue añadida a 3-fenoxibenzaldehído (52 \muL; 0,6 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a 115ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue concentrada al vacío para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 298 (M+1); Rt = 4,54 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por filtración y por lavado con agua, etanol y/o heptano en vez de por concentración al vacío. También los compuestos pueden ser purificados opcionalmente mediante el lavado con etanol, agua y/o heptano, o por cromatografía, tal como HPLC preparatoria.
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Ejemplo 67
(Procedimiento General (B))
5-(4-Dimetilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
119
HPLC-MS (método C): m/z: 249 (M+1); Rt = 4,90 min
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Ejemplo 68
(Procedimiento General (B))
5-Naftalen-1-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona 
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120
HPLC-MS (Método A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
(Procedimiento General (B))
5-Bencilideno-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
121
HPLC-MS (Método A): m/z: 206 (M+1); Rt = 4,87 min.
\newpage
Ejemplo 70
(Procedimiento General (B))
5-(4-Dietilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
122
HPLC-MS (Método A): m/z: 277 (M+1); Rt = 4,73 min.
Ejemplo 71
(Procedimiento General (B))
5-(4-Metoxi-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
123
HPLC-MS (Método A): m/z: 263 (M+1); Rt = 4,90 min.
Ejemplo 72
(Procedimiento General (B))
5-(4-Cloro-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
124
HPLC-MS (Método A): m/z: 240 (M+1); Rt = 5,53 min.
Ejemplo 73
(Procedimiento General (B))
5-(4-Nitro-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
125
HPLC-MS (Método A): m/z: 251 (M+1); Rt = 4,87 min.
Ejemplo 74
(Procedimiento General (B))
5-(4-Hidroxi-3-metoxi-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
126
HPLC-MS (Método A): m/z: 252 (M+1); Rt = 4,07 min.
Ejemplo 75
(Procedimiento General (B))
5-(4-Metilsulfanilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
127
HPLC-MS (Método A): m/z: 252 (M+1); Rt = 5,43 min.
Ejemplo 76
(Procedimiento General (B))
5-(2-Pentiloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
128
HPLC-MS (Método C): m/z: 292 (M+1); Rt = 4,75 min.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta = 0,90 (3H, t); 1,39 (4H, m); 1,77 (2H, p); 4,08 (2H, t); 7,08 (1H, t); 7,14 (1H, d); 7,43 (2H, m); 8,03 (1H, s); 12,6 (1H, bs).
Ejemplo 77
(Procedimiento General (B))
5-(3-Fluoro-4-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
129
HPLC-MS (Método A): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
(Procedimiento General (B))
5-(4-terc-Butilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
130
HPLC-MS (Método A): m/z: 262 (M+1); Rt = 6,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
Procedimiento General (B
N-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenemetil)fenil]acetamida
131
HPLC-MS (Método A): m/z: 263 (M+1); Rt = 3,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
(Procedimiento General (B))
5-Bifenil-4-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona
132
HPLC-MS (Método A): m/z: 282 (M+1); Rt = 4,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
(Procedimiento General (B))
5-(4-Fenoxi-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
133
HPLC-MS (Método A): m/z: 298 (M+1); Rt = 6,50 min.
\newpage
Ejemplo 82
(Procedimiento General (B))
5-(3-Benciloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
134
HPLC-MS (Método A): m/z: 312 (M+1); Rt = 6,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
(Procedimiento General (B))
5-(3-p-Toliloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
135
HPLC-MS (Método A): m/z: 312 (M+1); Rt = 6,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
(Procedimiento General (B))
5-Naftatalen-2-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
136
HPLC-MS (Método A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
(Procedimiento General (B))
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
137
HPLC-MS (Método A): m/z: 250 (M+1), Rt = 3,18 min.
\newpage
Ejemplo 86
(Procedimiento General (B))
5-(4-Clorobencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
138
HPLC-MS (Método A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
(Procedimiento General (B))
5-(4-Dimetilaminobencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
139
HPLC-MS (Método A): m/z: 265 (M+1); Rt = 5,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
(Procedimiento General (B))
5-(4-Nitrobencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
140
HPLC-MS (Método A): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
(Procedimiento General (B))
5-(4-Metilsulfanilbencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
141
HPLC-MS (Método A): m/z: 268 (M+1); Rt = 6,39 min.
\newpage
Ejemplo 90
(Procedimiento General (B))
5-(3-Fluoro-4-metoxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
142
HPLC-MS (Método A): m/z: 270 (M+1); Rt = 5,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
Procedimiento General (B)
5-Naftalen-2-ilmetileno-2-tioxotiazolidin-4-ona
143
HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 6,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
(Procedimiento General (B))
5-(4-Dietilaminobencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
144
HPLC-MS (Método A): m/z: 293 (M+1); Rt = 5,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
(Procedimiento General (B))
5-Bifenil-4-ilmetileno-2-tioxotiazolidin-4-ona
145
HPLC-MS (Método A): m/z: 298 (M+1); Rt = 7,03 min.
\newpage
Ejemplo 94
(Procedimiento General (B))
5-(3-Fenoxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
146 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 314 (M+1); Rt = 6,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
(Procedimiento General (B))
5-(3-Benciloxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
147 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 328 (M+1); Rt = 6,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
(Procedimiento General (B))
5-(4-Benciloxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
148 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 328 (M+1); RT = 6,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
(Procedimiento General (B))
5-Naftalen-1-ilmetileno-2-tioxotiazolidin-4-ona
149
HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 6,43 min.
\newpage
Ejemplo 98
(Procedimiento General (B))
5-(3-Metoxibencil)tiazolidina-2,4-diona
150
HPLC-MS (Método A): m/z: 236 (M+1); Rt = 3,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
Procedimiento General (D)
Éster etílico del ácido 4-[2-Cloro-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi] butírico
151
HPLC-MS (Método A): m/z: 392 (M+23), Rt = 4,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
Procedimiento General (D)
Ácido 4-[2-bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-fenoxi]-butírico
152
HPLC-MS (Método A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101
(Procedimiento General (B))
5-(3-Bromobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
153
HPLC-MS (Método A): m/z: 285 (M+1); Rt = 4,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102
(Procedimiento General (B))
5-(4-Bromobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
154
HPLC-MS (Método A): m/z: 285 (M+1); Rt = 4,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
(Procedimiento General (B))
5-(3-Clorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
155
HPLC-MS (Método A): m/z: 240 (M+1); Rt = 3,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
(Procedimiento General (B))
5-Tiofen-2-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
156
HPLC-MS (Método A): m/z: 212 (M+1); Rt = 3,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
(Procedimiento General (B))
5-(4-Bromotiofen-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
157
HPLC-MS (Método A): m/z: 291 (M+1); Rt = 3,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
(Procedimiento General (B))
5-(3,5-Diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 274 (M+1); Rt = 4,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
(Procedimiento General (B))
5-(1-Metil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 259 (M+1); Rt = 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
(Procedimiento General (B))
5-(1H-Indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 245 (M+1); Rt = 2,73 min.
\newpage
Ejemplo 109
(Procedimiento General (B))
5-Fluoren-9-ilidenotiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 280 (M+1); Rt = 4,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110
(Procedimiento General (B))
5-(1-Feniletilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 220 (M+1); Rt = 3,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111
(Procedimiento General (B))
5-[1-(4-Metoxifenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 250 (M+1); Rt = 3,55 min.
\newpage
Ejemplo 112
(Procedimiento General (B))
5-(1-Naftalen-2-il-etilideno)-tiazolidina-2,4-diona
164
HPLC-MS (Método A): m/z: 270 (M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
(Procedimiento General (B))
5-[1-(4-Bromofenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
165
HPLC-MS (Método A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
(Procedimiento General (B))
5-(2,2-Difeniletilideno)-tiazolidina-2,4-diona
166
HPLC-MS (Método A): m/z: 296 (M+1); Rt = 4,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
(Procedimiento General (B))
5-[1-(3-Metoxifenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
167
HPLC-MS (Método A): m/z: 250 (M+1); Rt = 3,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116
(Procedimiento General (B))
5-[1-(6-Metoxinaftalen-2-il)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
168
HPLC-MS (Método A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
(Procedimiento General (B))
5-[1-(4-Fenoxifenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
169
HPLC-MS (Método A): m/z: 312 (M+1); Rt = 4,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118
(Procedimiento General (B))
5-[1-(3-Fluoro-4-metoxifenil)etilideno]tiazolidina-2,4-diona
170
HPLC-MS (Método A): m/z: 268 (M+1); Rt = 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119
(Procedimiento General (B))
5-[1-(3-Bromofenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
171
HPLC-MS (Método A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120
(Procedimiento General (B))
5-Antracen-9-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
172
HPLC-MS (Método A): m/z: 306 (M+1); Rt = 4,64 min.
Ejemplo 121
(Procedimiento General (B))
5-(2-Metoxinaftalen-1-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
173
HPLC-MS (Método A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,02 min.
Ejemplo 122
(Procedimiento General (B))
5-(4-Metoxinaftalen-1-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
174
HPLC-MS (Método A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,31 min.
Ejemplo 123
(Procedimiento General (B))
5-(4-Dimetilaminonaftalen-1-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
175
HPLC-MS (Método A): m/z: 299 (M+1); Rt = 4,22 min.
Ejemplo 124
(Procedimiento General (B))
5-(4-Metilnaftalen-1-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
176
HPLC-MS (Método A): m/z: 270 (M+1); Rt = 4,47 min.
Ejemplo 125
(Procedimiento General (B))
5-Piridin-2-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona
177
Ejemplo 126 5-Piridin-2-ilmetil-tiazolidina-2,4-diona
178
Se añadió 5-Piridin-2-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona (5 g) en tetrahidrofurano (300 ml) al 10% Pd/C (1 g) y la mezcla fue hidrogenada a presión ambiente durante 16 horas. Más del 10% Pd/C (5 g) fue añadido y la mezcla fue hidrogenada a 50 psi durante 16 horas. Después de filtración y evaporación al vacío, el residuo fue purificado por elución de cromatografía en columna con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1). Esto produjo el compuesto del título (0,8 g; 16%) como un sólido.
TLC: R_{f} = 0,30 (SiO_{2}; EtOAc: heptano 1:1)
Ejemplo 127
(Procedimiento General (B))
5-(1H-Imidazol-4-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
179
Ejemplo 128
(Procedimiento General (B))
5-(4-Benciloxi-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
180
HPLC-MS (Método A): m/z: 6,43 min; 99% (2A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
(Procedimiento General (B))
5-[4-(4-Fluorobenciloxi)bencilideno]-2-tioxotiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
181 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
(Procedimiento General (B))
5-(4-Butoxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
(Procedimiento General (B))
5-(3-Metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
183
HPLC-MS (Método A): m/z: 236 (M+1); Rt = 4,97 min
\newpage
Ejemplo 132
(Procedimiento General (B))
5-(3-Metoxibencilideno)imidazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
184
HPLC-MS (Método A): m/z: 219 (M+1); Rt = 2,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
(Procedimiento General (B))
5-(4-Metoxibencilideno)imidazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
185
HPLC-MS (Método A): m/z: 219 (M+1); Rt = 2,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134
(Procedimiento General (B))
5-(2, 3-Diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
(Procedimiento General (B))
5-Benzofuran-7-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
187
HPLC-MS (Método C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,57 min.
\newpage
Ejemplo 136
(Procedimiento General (B))
5-Benzo[1,3]dioxol-4-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
188
HPLC-MS (método C): m/z: 250 (M+1); Rt = 4,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
(Procedimiento General (B))
5-(4-Metoxi-2,3-dimetilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
189
HPLC-MS (método C): m/z: 264 (M+1); Rt = 5,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
(Procedimiento General (B))
5-(2-Benciloxi-3-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
190
HPLC-MS (método C): m/z: 342 (M+1); Rt = 5,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
(Procedimiento General (B))
5-(2-Hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
191
HPLC-MS (método C): m/z: 222 (M+1); Rt = 3,67 min.
Ejemplo 140
(Procedimiento General (B))
5-(2,4-Diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
192
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 7,60 (2H, "s"); 7,78 (1H, s); 7,82 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141
(Procedimiento General (B))
5-(2-Clorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
193
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 7,40 (1H, t); 7,46 (1H, t); 7,57 (1H, d); 7,62 (1H, d); 7,74 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142
(Procedimiento General (B))
5-(2-Bromobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
194
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 7,33 (1H, t); 7,52 (1H, t); 7,60 (1H, d); 7,71 (1H, s); 7,77 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143
(Procedimiento General (B))
5-(2,4-Dimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
195
HPLC-MS (método C): m/z: 266 (M+1) Rt = 4,40 min.
\newpage
Ejemplo 144
(Procedimiento General (B))
5-(2-Metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
196
HPLC-MS (Método C): m/z: 236 (M+1); Rt = 4,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145
(Procedimiento General (B))
5-(2, 6-Difluorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
197
HPLC-MS (método C): m/z: 242 (M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
(Procedimiento General (B))
5-(2,4-Dimetilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
198
HPLC-MS (Método C): m/z: 234 (M+1); Rt = 5,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
(Procedimiento General (B))
5-(2,4,6-Trimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
199
HPLC-MS (Método C): m/z: 296 (M+1); Rt = 4,27 min.
\newpage
Ejemplo 148
(Procedimiento General (B))
5-(4-Hidroxi-2-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
200
HPLC-MS (Método C): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
(Procedimiento General (B))
5-(4-Hidroxinaftalen-1-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
201
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta = 7,04 (1H, d); 7,57 (2H, m); 7,67 (1H, t); 8,11 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,39 (1H, s) 11,1 (1H, s); 12,5 (1H, bs). HPLC-MS (método C): m/z: 272 (M+1); Rt = 3,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
(Procedimiento General (B))
5-(2-Trifluorometoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
202
HPLC-MS (Método C): m/z: 290 (M+1); Rt = 4,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
(Procedimiento General (B))
5-Bifenil-2-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
203
HPLC-MS (Método C): m/z: 282 (M+1); Rt = 5,17 min.
Ejemplo 152
(Procedimiento General (B))
5-(2-Benciloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
204
HPLC-MS (Método C): m/z: 312 (M+1); Rt = 5,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
(Procedimiento General (B))
5-Adamantan-2-ilidenotiazolidina-2,4-diona
205
HPLC-MS (Método A): m/z: 250 (M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154
(Procedimiento General (B))
5-[3-(4-Nitrofenil)alilideno]tiazolidina-2,4-diona
206
HPLC-MS (Método C): m/z: 277 (M+1); Rt = 3,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155
(Procedimiento General (B))
5-[3-(2-Metoxifenil)alilideno]tiazolidina-2,4-diona
207
HPLC-MS (Método C): m/z: 262 (M+1); Rt = 3,81 min.
Ejemplo 156
(Procedimiento General (B))
5-[3-(4-Metoxifenil)alilideno]tiazolidina-2,4-diona
208
HPLC-MS (Método C): m/z: 262 (M+1); Rt = 3,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
(Procedimiento General (B))
5-(4-Hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
209
Ejemplo 158
(Procedimiento General (B))
5-(4-Dimetilaminobencilideno)pirimidina-2,4,6-triona
210
HPLC-MS (Método C): m/z = 260 (M+1) Rt = 2,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
(Procedimiento General (B))
5-(9-Etil-9H-carbazol-2-ilmetileno)-pirimidina-2,4,6-triona
211
HPLC-MS (Método C): m/z = 334 (M+1); Rt = 3,55 min.
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Ejemplo 160
(Procedimiento General (B))
5-(4-Hexiloxinaftalen-1-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
212 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 356 (M+1); Rt = 5,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
(Procedimiento General (B))
5-(4-Deciloxinaftalen-1-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
213 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 412 (M+1); Rt = 6,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
(Procedimiento General (B))
5-[4-(2-Aminoetoxi)-naftalen-1-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
214 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 315 (M+1); Rt = 3,24 min.
\newpage
Ejemplo 163
(Procedimiento General (B))
5-(2,4-Dimetil-9H-carbazol-3-ilmetileno)-pirimidina-2,4,6-triona
215
HPLC-MS (Método C): m/z = 334 (M+1); Rt = 3,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
(Procedimiento General (B))
4-(4-Hidroxi-3-metoxibencilidina)hidantoina
216 
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Ejemplo 165
(Procedimiento General (B))
5-Bencilidenohidantoina
217 
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Procedimiento general (C) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{2}
218
donde X, Y, A, y R^{3} son tal y como se ha definido anteriormente y A es opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} tal y como se ha definido anteriormente.
Este procedimiento general (C) es bastante similar al procedimiento general (B) y está ilustrado adicionalmente en el siguiente ejemplo:
\newpage
Ejemplo 166
(Procedimiento General (C))
5-(3, 4-Dibromobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
219
Una mezcla de tiazolidina-2,4-diona (90%; 65 mg; 0,5 mmol); 3,4-dibromobenzaldehído (132 mg; 0,5 mmol), y piperidina (247 \mul; 2,5 mmol) fue agitada en ácido acético (2 ml) a 110ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue concentrada hasta sequedad al vacío. El producto bruto resultante fue agitado con agua, centrifugado, y se descartó el sobrenadante. Posteriormente el residuo fue agitado con etanol, centrifugado, el sobrenadante fue descartado y el residuo fue adicional evaporado hasta la sequedad para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (acetona-d_{6}): \delta_{H} 7,99 (d;1H), 7,90 (d,1H), 7,70 (s,1H), 7,54 (d,1H);
HPLC-MS (Método A): m/z: 364 (M+1); Rt = 4,31 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por filtración y por lavado con agua en vez de por concentración al vacío. También opcionalmente los compuestos pueden ser purificados mediante lavado con etanol, agua y/o heptano, o por HPLC preparatoria.
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Ejemplo 167
(Procedimiento General (C))
5-(4-Hidroxi-3-yodo-5-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
220
Pf = 256ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 12,5 (s,ancho,1H), 10,5 (s,ancho,1H), 7,69 (s,1H), 7,51 (d,1H), 7,19 (d,1H) 3,88 (s, 3H), ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta_{c} = 168,0; 167,7; 149,0; 147,4; 133.0; 131,2; 126,7; 121,2; 113.5; 85,5; 56,5;
HPLC-MS (Método A): m/z: 378 (M+1); Rt = 3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168
(Procedimiento General (C))
5-(4-Hidroxi-2, 6-dimetilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
221
HPLC-MS (Método C): m/z: 250 (M+1); Rt.= 2,45 min.
\newpage
Ejemplo 169
(Procedimiento General (C))
Ácido 4-[5-bromo-6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico
222
HPLC-MS (Método C): m/z: 506 (M+23); Rt.= 4,27 min.
Ejemplo 170
(Procedimiento General (C))
5-(4-Bromo-2, 6-diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
223
HPLC-MS (Método C): m/z: 354 (M+1); Rt.= 4,36 min.
Ejemplo 171
(Procedimiento General (C))
5-(6-Hidroxi-2-naftilmetieno) tiazolidina-2,4-diona
224
Pf 310-314ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12,5 (s,ancho,1H), 8,06 (d,1H); 7,90-7,78 (m;2H),7,86 (s, 1H; 7,58 (dd;1H), 7,20 7,12 (m,2H). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{c} = 166,2; 165,8; 155,4; 133,3; 130,1; 129,1; 128,6; 125,4; 125,3; 125,1; 124,3; 120,0; 117,8; 106,8; HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 3,12 min.
Preparación del precursor, 6-hidroxi-2-naftalenocarbaldehído
6-Ciano-2-naftalenocarbaldehído (1,0 g; 5,9 mmol) fue disuelto en hexano seco (15 ml) bajo nitrógeno. La solución fue enfriada a -60ºC y una solución de diisobutilhidruro de aluminio (DIBAH) (15 ml, 1M en hexano) fue añadida gota a gota. Después de la adición, la solución fue dejada a la temperatura ambiente durante toda la noche. Una solución de cloruro amónico saturado (20 ml) fue añadida y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 20 min, posteriormente se añadió H_{2}SO_{4} acuoso (10% solución; 15 ml) seguido de agua hasta que se disolvió toda la sal. La solución resultante fue extraída con acetato de etilo (3x), las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO_{4}, se evaporó hasta la sequedad para dar 0,89 g de 6- hidroxi-2-naftalenocarbaldehído.
Pf.: 153,5-156,5ºC; HPLC-MS (Método A): m/z: 173 (M+1); Rt = 2,67 min; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 10,32 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,42 (s, ancho, 1H), 8,01 (d; 1H; 7,82-7,78 (m,2H), 7,23-7,18 (m,2H).
Preparación alternativa de 6-hidroxi-2-naftalenocarbaldehído
A una mezcla agitada enfriada de 6-bromo-2-hidroxinaftaleno (25,3 g, 0,113 mol) en THF (600 ml) a -78ºC se le añadió n-BuLi (2,5 M, 100 ml, 0,250 mol) gota a gota. La mezcla se volvió amarilla y la temperatura ascendió a -64ºC. Después de aprox 5 min apareció una suspensión. Después de la adición, la mezcla fue mantenida a -78ºC. Después de 20 minutos, una solución de DMF (28,9 ml; 0,373 mol) en THF (100 ml) fue añadida pasados 20 minutos. Después de la adición, la mezcla fue dejada calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla fue vertida en hielo/agua (200 ml). A la mezcla se le añadió ácido cítrico hasta un pH de 5. La mezcla fue agitada durante 0,5 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica fue separada y lavada con solución salina (100 ml), secada en Na_{2}SO_{4} y concentrada. Al residuo se le añadió heptano con el 20% acetato de etilo (aprox 50 ml) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. La mezcla fue filtrada y el sólido fue lavado con acetato de etilo y secado al vacío para dar 16 g del compuesto del título.
Ejemplo 172
(Procedimiento General (C))
5-(3-Yodo-4-metoxibencilideno)tiazolidiena-2,4-diona
225
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} 12,55 (s,ancho,1H), 8,02 (d,1H). 7,72 (s,1H). 7,61 (d.1H) 7,18 (d.1H). 3,88 (s,3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}): \delta_{c} 168,1; 167,7; 159,8; 141,5; 132,0; 130,8; 128,0; 122,1; 112,5; 87,5; 57,3. HPLC-MS (Método A): m/z: 362 (M+1); Rt = 4,08 min.
Preparación del material precursor, 3-yodo-4-metoxibenzaldehído
4-Metoxibenzaldehído (0,5 g; 3,67 mmol) y trifluoroacetato de plata (0,92 g; 4,19 mmol) fueron mezclados en diclorometano (25 ml). Se añadió yodina (1,19 g; 4,7 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla fue agitada durante toda la noche a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue posteriormente filtrada y el residuo lavado con DCM. Los filtrados combinados fueron tratados con una solución de tiosulfato de sodio acuoso (1 M) hasta que el color desapareció. La extracción posterior con diclorometano (3 x 20 ml) seguida de secado con MgSO_{4} y la evaporación al vacío dio 0,94 g de 3-yodo-4-metoxibenzaldehído. Pf 104-107ºC; HPLC-MS (Método A): m/z: 263 (M+1); Rt = 3,56 min.; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} = 8,80 (s, 1H), 8,31 (d,1H), 7,85 (dd;1H) 6,92 (d,1H), 3,99 (s, 3H).
Ejemplo 173
(Procedimiento General (C))
5-(1-Bromonaftalen-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
226
HPLC-MS (Método A): m/z: =336 (M+1); Rt = 4,46 min.
Ejemplo 174
(Procedimiento General (C))
Éster etílico del ácido 1-[5-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)tiazol-2-il]piperidina-4-carboxílico
227
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,10 (q,2H), 4,0-3,8 (m,2H), 3,40-3,18 (m,2H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,04-1,88 (m,2H), 1,73-1,49 (m, 2H), 1,08 (t,3H); HPLC-MS (Método A): m/z: 368 (M+1); Rt = 3,41 min.
Ejemplo 175
(Procedimiento General (C))
5-(2-Fenil-[1,2,3]triazol-4-ilmetileno) tiazolidina-2,4-diona
228
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12,6 (s, ancho, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (dd,2H), 7,82 (s, 1H), 7,70-7,45 (m, 3H).
HPLC-MS (Método A): m/z: 273 (M+1); Rt = 3,76 min.
Ejemplo 176
(Procedimiento General (C))
5-(Quinolin-4-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
229
HPLC-MS (Método A): m/z: 257 (M+1); Rt = 2,40 min.
Ejemplo 177
(Procedimiento General (C))
5-(6-Metilpiridin-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
230
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12,35 (s, ancho, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,52 (s, 3H); HPLC-MS (Método A): m/z: 221 (M+1); Rt = 3,03 min.
Ejemplo 178
(Procedimiento General (C))
5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-furan-2-ilmetilacetato
231
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12,46 (s,ancho,1H), 7,58 (s,1H), 7,05 (d,1H), 6,74 (s,1H), 5,13 (s,2H), 2,10 (s,3H).
HPLC-MS (Método A): m/z: 208 (M-CH_{3}COO); Rt = 2,67 min.
Ejemplo 179
(Procedimiento General (C))
Ácido 5-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)furan-2-sulfónico
232
HPLC-MS (Método A): m/z:276 (M+1); Rt = 0,98 min.
Ejemplo 180
(Procedimiento General (C))
5-(5-Benciloxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
233
HPLC-MS (Método A): m/z: 352 (M+1); Rt = 3,01 min.
Ejemplo 181
(Procedimiento General (C))
5-(Quinolin-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
234
HPLC-MS (Método A): m/z: 257 (M+1); Rt = 3,40 min.
Ejemplo 182
(Procedimiento General (C))
Ácido 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)tiofeno-2-carboxílico
235
HPLC-MS (Método A): m/z: 256 (M+1); Rt = 1,96 min.
Ejemplo 183
(Procedimiento General (C))
5-(2-Fenil-1H-imidazol-4-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
236
HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 2,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184
(Procedimiento General (C))
5-(4-Imidazol-1-il-bencilideno)tiazolidina-2,4-diona
237
HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 1,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185
(Procedimiento General (C))
5-(9-Etil-9H-carbazol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
238
HPLC-MS (Método A): m/z: 323 (M+1); Rt = 4,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186
(Procedimiento General (C))
5-(1, 4-Dimetil-9H-carbazol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
239
HPLC-MS (Método A): m/z: 323 (M+1); Rt = 4,35 min.
\newpage
Ejemplo 187
(Procedimiento General (C))
5-(2-Metil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
240 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 259 (M+1); Rt = 3,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188
(Procedimiento General (C))
5-(2-Etilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
241 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metilindol (1,0 g; 7,6 mmol) disuelto en éter dietílico (100 ml) bajo nitrógeno fue tratado con n-butil litio (2 M en pentano; 22,8 mmol) y terc-butóxido de potasio (15,2 mmol) con agitación a TA durante 30 min. La temperatura fue bajada a -70 C y se añadió yoduro de metilo (15,2 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a -70 durante 2 h. Luego, se añadieron 5 gotas de agua y la mezcla fue dejada calentar hasta la TA. Posteriormente, la mezcla fue vertida en agua (300 ml), el pH fue ajustado a 6 mediante 1 N de ácido clorhídrico y la mezcla fue extraída con éter dietílico. La fase orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} y evaporada hasta la sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice usando heptano/éter (4/1) como eluyente. Esto produjo 720 mg (69%) de
2-etilindol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): = 10,85 (1H,s); 7,39 (1H,d); 7,25 (1H,d); 6,98 (1H,t); 6,90 (1H,t); 6,10 (1H,s); 2,71 (2H,q); 1,28 (3H,t).
2-Etilindol (0,5 g; 3,4 mmol) disuelto en DMF (2 ml) fue añadido a una mezcla de DMF (1,15 mL) fría (0ºC) premezclada (30 minutos) y oxicloruro fosforoso (0,64 g; 4,16 mmol). Después de la adición de 2-etilindol, la mezcla fue calentada a 40ºC durante 1 h, se le añadió agua (5 ml) y el pH fue ajustado a 5 mediante 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla fue posteriormente extraída con éter dietílico, la fase orgánica aislada, secada con MgSO_{4} y evaporada hasta la sequedad dando 2-etilindol-3-carbaldehído (300 mg).
HPLC-MS (Método C): m/z:174 (M+1); Rt. =2,47 min.
2-Etilindol-3-carbaldehído (170 mg) fue tratado con tiazolidina-2,4-diona usando el procedimiento general (C) para dar el compuesto del título (50 mg).
HPLC-MS (Método C): m/z: 273 (M+1); Rt.= 3,26 min.
\newpage
Ejemplo 189
(Procedimiento General (C))
5-[2-(4-Bromofenilsulfanil)-1-metil-1H-indol-3-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
242 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 447 (M+1); Rt = 5,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190
(Procedimiento General (C))
5-[2-(2,4-Diclorobenciloxi)-naftalen-1-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
243 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): (cualquier 1) m/z: 430 (M+1); Rt = 5,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191
(Procedimiento General (C))
5-{4-[3-(4-Bromofenil)-3-oxopropenil]-bencilideno}tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
244 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 416 (M+1); Rt = 5,02 min.
\newpage
Ejemplo 192
(Procedimiento General (C))
5-(4-Piridin-2-ilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
245
HPLC-MS (Método A): m/z: 283 (M+1), Rt = 2,97 min.
Ejemplo 193
(Procedimiento General (C))
5-(3, 4-Bisbenciloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
246
HPLC-MS (Método A): m/z: 418 (M+1); Rt = 5,13 min.
Ejemplo 194
(Procedimiento General (C))
5-[4-(4-Nitrobenciloxi)-bencilideno]tiazolidina-2,4-diona
247
HPLC-MS (Método A): m/z: 357 (M+1); Rt = 4,45 min.
Ejemplo 195
(Procedimiento General (C))
5-(2-Fenil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
248
HPLC-MS (Método A): m/z: 321 (M+1); Rt = 3,93 min.
Ejemplo 196
(Procedimiento General (C))
5-(5-Benciloxi-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
249
HPLC-MS (Método A): m/z: 351 (M+1); Rt = 4,18 min.
Ejemplo 197
(Procedimiento General (C))
5-(4-Hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
250
HPLC-MS (Método A): m/z: 222 (M+1); Rt = 2,42 min.
Ejemplo 198
(Procedimiento General (C))
5-(1-Metil-1H-indol-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
251
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12,60 (s,ancho,1H), 7,85 (s,1H), 7,68 (dd,1H), 7,55 (dd,1H), 7,38 (dt,1H), 7,11 (dt,1H) 6,84 (s,1H), 3,88 (s,3H); HPLC-MS (Método A): m/z: 259 (M+1); Rt = 4,00 min.
Ejemplo 199
(Procedimiento General (C))
5-(5-Nitro-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
252
Pf 330-333ºC, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12,62 (s, ancho, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,98 (s, ancho, 1H), 7,68 (d,1H); HPLC-MS (Método A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,18 min.
Ejemplo 200
(Procedimiento General (C))
5-(6-Metoxinaftalen-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
253
HPLC-MS (Método A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201
(Procedimiento General (C))
5-(3-Bromo-4-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
254
HPLC-MS (Método A): m/z: 314 (M+1), Rt = 3,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202
(Procedimiento General (C))
3-{(2-Cianoetil)-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenil]amino}propionitrilo
255
HPLC-MS (Método A): m/z: 327 (M+1); Rt = 2,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203
(Procedimiento General (C))
Éster metílico del ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-6-carboxílico
256
HPLC-MS (Método A): m/z: 303 (M+1); Rt = 3,22-3-90 min.
Ejemplo 204 Éster pentílico del ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-6-carboxílico
257
Éster metílico del ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-6-carboxílico (ejemplo 203, 59 mg; 0,195 mmol) fue agitado en pentanol (20 ml) a 145ºC durante 16 horas. La mezcla fue evaporada hasta la sequedad dando el compuesto del título (69 mg).
HPLC-MS (Método C): m/z: 359 (M+1); Rt.= 4,25 min.
Ejemplo 205
(Procedimiento General (C))
Ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-7-carboxílico
258
HPLC-MS (Método A): m/z: 289 (M+1); Rt = 2,67 min.
Ejemplo 206
(Procedimiento General (C))
5-(1-Bencilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
259
HPLC-MS (Método A): m/z: 335 (M+1); Rt = 4,55 min.
Ejemplo 207
(Procedimiento General (C))
5-(1-Bencenosulfonilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
260
HPLC-MS (Método A): m/z: = 385 (M+1); Rt = 4,59 min.
Ejemplo 208
(Procedimiento General (C))
5-(4-[1,2,3]Tiadiazol-4-ilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
261
HPLC-MS (Método A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209
(Procedimiento General (C))
5-[4-(4-Nitrobenciloxi)-bencilideno]tiazolidina-2,4-diona
262
HPLC-MS (Método A): m/z: 357 (M+1); Rt = 4,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210
(Procedimiento General (C))
Éster etílico del ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-carboxílico
263
HPLC-MS (Método A): m/z: 317 (M+1); Rt = 4,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211
(Procedimiento General (C))
5-[2-(4-Pentilbenzoil)-benzofuran-5-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona
264
HPLC-MS (Método A): m/z: 420 (M+1); Rt = 5,92 min.
\newpage
Ejemplo 212
(Procedimiento General (C))
5-[1-(2-Fluorobencil)-4-nitroindol-3-ilmetilenojtiazolidina-2,4-diona
265
HPLC-MS (método A): (cualquier 1) m/z: 398 (M+1); Rt = 4,42 min.
Ejemplo 213
(Procedimiento General (C))
5-(4-Benciloxiindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
266
HPLC-MS (Método A): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,95 min.
Ejemplo 214
(Procedimiento General (C))
5-(4-Isobutilbencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
267
HPLC-MS (Método A): m/z: 262 (M+1); Rt = 4,97 min.
Ejemplo 215
(Procedimiento General (C))
Éster 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-ílico del ácido trifluorometanosulfónico
268
HPLC-MS (Método A): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,96 min.
Preparación del precursor
4-Hidroxi-1-naftaldehído (10 g; 58 mmol) fue disuelto en piridina (50 ml) y la mezcla fue enfriada a 0-5ºC. Con agitación, se añadió anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (11,7 ml; 70 mmol) gota a gota. Una vez que la adición se completó, la mezcla fue dejada calentar hasta la temperatura ambiente, y se añadió éter dietílico (200 ml). La mezcla fue lavada con agua (2 x 250 ml), ácido clorhídrico (3N; 200 ml), y cloruro sódico saturado acuoso (100 ml). Después del secado (MgSO_{4}), filtración y concentración al vacío, el residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:4). Esto produjo 8,35 g (47%) de éster 4-formilnaftalen-1-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, Pf 44-46,6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216
(Procedimiento General (C))
5-(4-Nitroindol-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
269
HPLC-MS (Método A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217
(Procedimiento General (C))
5-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
270
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12,65 (ancho,1H), 10,85 (ancho,1H), 7,78 (s,2H), 7,70 (s,1H); HPLC-MS (Método A): m/z: 380
(M+1); Rt = 3,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
(Procedimiento General (C))
\vskip1.000000\baselineskip
271
HPLC-MS (Método A): m/z: 385 (M+1); Rt = 5,08 min.
\newpage
Procedimiento general para la preparación de precursores para los ejemplos 218 - 221:
Indol-3-carbaldehído (3,8 g; 26 mmol) fue agitado con hidróxido potásico (1,7 g) en acetona (200 ml) a TA hasta que se obtuvo una solución que indicaba una conversión completa a la sal indol potásica. Posteriormente la solución fue evaporada hasta la sequedad al vacío. El residuo fue disuelto en acetona para dar una solución que contenía 2,6 mmol/20 ml.
Partes de 20 ml de esta solución fueron mezcladas con cantidades equimolares de arilmetilbromuros en acetona (10 ml). Las mezclas fueron agitadas a TA durante 4 días y posteriormente evaporadas hasta la sequedad y controladas por HPLC-MS. Los productos brutos, indol-3-carbaldehídos 1- bencilados, fueron usados para la reacción con tiazolidina-2,4-diona usando el procedimiento general C.
Ejemplo 219
(Procedimiento General (C))
Éster metílico del ácido 4-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-Ilidenometil)indol-1-ilmetil] benzoico
272
HPLC-MS (Método A): m/z: 393 (M+1); Rt = 4,60 min.
Ejemplo 220
(Procedimiento General (C))
5-[1-(9, 10-Dioxo-9,10-dihidroantracen-2-ilmetil)-1H-indol-3-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona
273
HPLC-MS (Método A): m/z: 465 (M+1); Rt = 5,02 min.
Ejemplo 221
(Procedimiento General (C))
4'-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-ilmetil]bfenil-2-carbonitrilo
274
HPLC-MS (Método A): m/z: 458 (M+23); Rt = 4,81 min.
Ejemplo 222
(Procedimiento General (C))
3-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-metilindol-1-ilmetil]benzonitrilo
275
2-Metilindol-3-carbaldehído (200 mg; 1,26 mmol) fue añadido a una pasta de 3-bromometilbencenocarbonitrilo (1,26 mmol) seguido de hidruro sódico, 60%, (1,26 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla fue agitada durante 16 horas, evaporada hasta la sequedad y lavada con agua y etanol. El residuo fue tratado con tiazolidina-2,4-diona siguiendo el procedimiento general C para dar el compuesto del título (100 mg).
HPLC-MS (Método C): m/z: 374 (M+1); Rt. = 3,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223
(Procedimiento General (C))
5-(1-Bencil-2-metilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
276
Este compuesto fue preparado en analogía con el compuesto descrito en el ejemplo 222 de bromuro de bencilo y 2-metilindol-3-carbaldehído, seguido de la reacción con tiazolidina-2,4-diona dando como resultado 50 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 349 (M+1); Rt. = 4,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224 Éster metílico del ácido 4-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-metilindol-1- ilmetil]benzoico
277
Este compuesto fue preparado en analogía con el compuesto descrito en el ejemplo 222 de éster metílico del ácido 4-(bromometil)benzoico y 2-metilindol-3-carbaldehído, seguido de la reacción con tiazolidina-2,4-diona.
HPLC-MS (Método C): m/z: 407 (M+1); Rt.= 4,19 min.
\newpage
Ejemplo 225
(Procedimiento General (C))
5-(2-Cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
278
HPLC-MS (Método A): m/z: 293 (M+1); Rt = 4,10 min.
Ejemplo 226
(Procedimiento General (C))
5-(4-Hidroxi-3,5-diiodo-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
279
HPLC-MS (Método A): m/z: 474 (M+1); Rt = 6,61 min.
Ejemplo 227
(Procedimiento General (C))
5-(4-Hidroxi-3-iodobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
280
HPLC-MS (Método C): m/z: 348 (M+1); Rt. = 3,13 min
^{1}H-NMR: (DMSO-d_{6}): 11,5 (1H, ancho); 7,95 (1H,d); 7,65 (1H,s); 7,45 (1H,dd); 7,01 (1H,dd); 3,4 (1H,ancho).
Ejemplo 228
(Procedimiento General (C))
5-(2, 3,6-Triclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
281
HPLC-MS (Método C): m/z: 309 (M+1); Rt.= 4,07 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229
(Procedimiento General (C))
5-(2, 6-Diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
282
Pf. 152-154ºC.
HPLC-MS (Método C): m/z: 274 (M+1), Rt.= 3,70 min
^{1}H-NMR: (DMSO-d_{6}): 12,8 (1H, ancho); 7,72 (1H,s); 7,60 (2H,d); 7,50 (1H,t).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230
(Procedimiento General (C))
5-[1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-ilmetilenol tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
283
HPLC-MS (Método C): m/z: 436 (M+1); Rt. 4,81 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231
(Procedimiento General (C))
5-[1-(3,5-Diclorofenil)-5-(4-metanosulfonifenil)-2-metil-1H-pirrol-3-ilmetileno]- tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
284
HPLC-MS (Método C): m/z: 508 (M+1); Rt. = 4,31 min
\newpage
Ejemplo 232
(Procedimiento General (C))
5-[1-(2, 5-Dimetoxifenil)-5-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil-1H-pirrol-3-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona
285
HPLC-MS (Método C): m/z: 499 (M+1); Rt. = 3,70 min
Ejemplo 233
(Procedimiento General (C))
Ácido 4-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2,5-dimetilpirrol-1-il]benzoico
286
HPLC-MS (Método C): m/z:342 (M+1); Rt.= 3,19 min
Ejemplo 234
(Procedimiento General (C))
5-(4-Hidroxi-2, 6-dimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
287
HPLC-MS (Método C): m/z:282(M+1); Rt.= 2,56; pf=331-333ºC
Ejemplo 235
(Procedimiento General (C))
5-(2, 6-Dimetilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
288
Pf: 104-105ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 234 (M+1); Rt.= 3,58 min,
Ejemplo 236
(Procedimiento General (C))
5-(2, 6-Dimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
289
Pf: 241-242ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 266 (M+1); Rt.= 3,25 min;
Ejemplo 237
(Procedimiento General (C))
5-[4-(2-Fluoro-6-nitrobenciloxi)-2, 6-dimetoxibencilideno]tiazolidina-2,4-diona
290
Pf: 255-256ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 435 (M+1), Rt 4,13 min,
Ejemplo 238
(Procedimiento General (C))
5-Benzofuran-2-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
291
HPLC-MS (Método C): m/z: 246 (M+1); Rt.= 3,65 min, Pf = 265-266ºC.
Ejemplo 239
(Procedimiento General (C))
5-[3-(4-Dimetilaminofenil)alilideno]tiazolidina-2,4-diona
292
HPLC-MS (Método C): m/z:276(M+1); Rt.= 3,63, Pf = 259-263ºC
^{1}H-NMR: (DMSO-d_{6}): \delta = 12,3 (1H,ancho); 7,46 (2H,d); 7,39 (1H,d); 7,11 (1H,d); 6,69 (2H,d); 6,59 (1H, dd); 2,98 (3H,s).
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Ejemplo 240
(Procedimiento General (C))
5-(2-Metil-3-fenilalilieno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
293
Pf: 203-210ºC
HPLC-MS (Método C): m/Z: 246 (M+1); Rt = 3,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241
(Procedimiento General (C))
5-(2-Cloro-3-fenilalilideno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
294
Pf: 251-254ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 266 (M+1; Rt= 3,90 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242
(Procedimiento General (C))
5-(2-Oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
295
Pf: 338-347ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 273 (M+1); Rt. = 2,59 min.
\newpage
Ejemplo 243
(Procedimiento General (C))
5-(2,4,6-Tribromo-3-hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
296
HPLC-MS (Método C): m/z: 459 (M+1);Rt.= 3,65 min.
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Ejemplo 244
(Procedimiento General (C))
5-(5-Bromo-2-metilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
297
HPLC-MS (Método C): m/z: 339 (M+1); Rt = 3,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245
(Procedimiento General (C))
5-(7-Bromo-2-metilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
298
HPLC-MS (Método C): m/z: 319 (M+1); Rt = 3,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246
(Procedimiento General (C))
5-(6-Bromoindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
299
HPLC-MS (Método C): m/z: 325 (M+1); Rt = 3,54 min.
\newpage
Ejemplo 247
(Procedimiento General (C))
5-(8-Metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
300
HPLC-MS (Método C): m/z: 287 (M+1); Rt = 2,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248
(Procedimiento General (C))
5-(6-Metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
301
HPLC-MS (Método C): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249
(Procedimiento General (C))
5-Quinolin-3-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
302
HPLC-MS (Método C): m/z: 257 (M+1); Rt = 2,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250
(Procedimiento General (C))
5-(8-Hidroxiquinolin-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
303
HPLC-MS (Método C): m/z: 273 (M+1); Rt = 3,44 min.
\newpage
Ejemplo 251
(Procedimiento General (C))
5-Quinolin-8-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
304
HPLC-MS (Método C): m/z: 257 (M+1); Rt = 3,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252
(Procedimiento General (C))
5-(1-Bromo-6-metoxinaftalen-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
305
HPLC-MS (Método C): m/z: 366 (M+1); Rt = 4,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253
(Procedimiento General (C))
5-(6-Metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
306
HPLC-MS (Método C): m/z: 287 (M+1); Rt. = 2,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254
Procedimiento General (D)
5-(2, 6-Dicloro-4-dibencilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
307
HPLC-MS (Método C): m/z: 469 (M+1); Rt = 5,35 min.
\newpage
Ejemplo 255
(Procedimiento General (C))
Ácido 7-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-4-metoxibenzofuran-2-carboxílico
308
HPLC-MS (Método C): m/z: 320 (M+1); Rt = 2,71 min.
Preparación del intermedio; ácido 7-formil-4-metoxibenzofuran-2-carboxílico
Una mezcla de 2-hidroxi-6-metoxibenzaldehído (6,4 g; 42 mmol), bromoacetato de etilo (14,2 ml; 128 mmol) y carbonato potásico (26 g; 185 mmol) fue calentada a 130ºC. Después de 3 h, la mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente y se le añadió acetona (100 ml), seguidamente la mezcla fue filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:4). Esto produjo 7,5 g (55%) de 4-metoxibenzofuran-2-carboxilato de etilo.
Una solución de 4-metoxibenzofuran-2-carboxilato de etilo (6,9 g; 31,3 mmol) en diclorometano (70 ml) fue enfriada a 0ºC y una solución de tetracloruro de titanio (13,08 g; 69 mmol) fue añadida gota a gota. Después de 10 minutos, se añadió diclorometoximetano (3,958 g; 34 mmol) durante 10 minutos. Después de la adición, la mezcla fue calentada a la temperatura ambiente durante 18 horas y la mezcla fue vertida en ácido clorhídrico (2N; 100 ml). La mezcla fue agitada durante 0,5 horas y luego extraída con una mezcla de acetato de etilo y tolueno (1:1). La fase orgánica fue secada en Na_{2}SO_{4} y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:4). Esto produjo 5,8 g (80%) de 7-formil-4-metoxibenzofuran-2-carboxilato de etilo.
7-formil-4-metoxibenzofuran-2-carboxilato (5,0 g; 21,5 mmol) y carbonato sódico (43 mmol) en agua (100 ml) fue sometido a reflujo hasta que apareció una solución clara (aproximadamente 0,5 horas). La solución fue filtrada y acidificada hasta pH =1 con ácido clorhídrico (2 N), el producto resultante fue filtrado y lavado con acetato de etilo y etanol y secado para dar 3,5 g (74%) de ácido 7-formil-4-metoxibenzofuran-2-carboxílico como un sólido. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta = 10,20 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 4,08 (s, 3H).
Ejemplo 256
(Procedimiento General (C))
5-(4-Metoxibenzofuran-7-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
309
HPLC-MS (Método C): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,30 min.
Preparación del intermedio; 4-metoxibenzofuran-7-carbaldehído
Una mezcla de ácido 7-formil-4-metoxibenzofuran-2-carboxílico (3,0 g; 13,6 mmol) y Cu (0,6 g; 9,44 mmol) en quinolina fue sometida a reflujo (6 ml). Después de 0,5 h la mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml) y ácido clorhídrico (10 N; 20 ml). La mezcla fue extraída con una mezcla de acetato de etilo y tolueno (1:1), filtrada a través de celita y la capa orgánica fue separada y lavada con una solución de carbonato sódico, secada en Na_{2}SO_{4} y concentrada al vacío para dar 1,5 g de producto bruto. Cromatografía en columna SiO_{2}, EtOAc/heptanos=1/4 dio 1,1 g (46%) de 4-metoxibenzofuran-7-carbaldehído como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta: 10,30 (s,1H); 7,85 (d,1H); 7,75 (d,1H); 6,98 (d,1H); 6,87 (d,1H); 4,10 (s,3H).
HPLC-MS (Método C): m/z: 177 (M+1); Rt. = 7,65 min.
Ejemplo 257
(Procedimiento General (C))
5-(4-Hidroxibenzofuran-7-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
310
HPLC-MS (Método C): m/z: = 262 (M+1); Rt 2,45 min.
Preparación del intermedio; 4-hidroxibenzofuran-7-carbaldehído
Una mezcla de 4-metoxibenzofuran-7-carbaldehído (1,6 g; 9,1 mmol) e hidrocloruro de piridina (4,8 g; 41,7 mmol) fue sometida a reflujo en quinolina (8 ml). Después de 8 h la mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente y vertida en agua (100 ml) y se añadió ácido clorhídrico (2 N) hasta pH = 2. La mezcla fue extraída con una mezcla de acetato de etilo y tolueno (1:1), lavada con una solución de carbonato sódico, secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada al vacío para dar 0,8 g de producto bruto. Esta fue purificada por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:3). Esto produjo 250 mg de 4-hidroxibenzofuran-7-carbaldehído como un sólido. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta = 11,35 (s, ancho,1H); 10,15 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,83 (d, 1H).
HPLC MS (Método C): m/z: 163 (M+1); Rt. = 6,36 min.
Ejemplo 258
(Procedimiento General (C))
5-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
311
HPLC-MS (Método C): m/z: 328 (M+1); Rt = 3,66 min.
Preparación del intermedio; 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-carbaldehído
A una mezcla enfriada (15ºC) agitada de dihidrobenzofurano (50,9 g; 0,424 mol) en ácido acético (500 ml), se le añadió una solución de bromina (65,5 ml; 1,27 mol) en ácido acético (200 ml) gota a gota durante 1 hora. Después de haber sido agitada durante 18 horas, una mezcla de Na_{2}S_{2}O_{5} (150 g) en agua (250 ml) fue añadida cuidadosamente, y la mezcla fue concentrada al vacío. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo conteniendo el 10% de heptano, secada en Na_{2}SO_{4} y concentrada al vacío para dar 5,7-dibromo-2,3-dihidrobenzofurano bruto que fue usado como tal para las siguientes fases de reacción. A una solución enfriada (-78ºC) de 5,7-dibromo-2,3-dihidrobenzofurano bruto (50,7 g; 0,182 mol) en THF (375 ml) se le añadió una solución de n-BuLi (2,5 M; 80 ml; 0,200 mol) en hexano. Después de la adición, la mezcla fue agitada durante 20 min. DMF (16 ml) fue luego añadida a -78ºC. Después de la adición, la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 h y luego la mezcla fue vertida en una mezcla de agua helada, (500 ml) y ácido clorhídrico (10 N; 40 ml) y extraída con tolueno, secada en Na_{2}SO_{4} y concentrada al vacío. La cromatografía en columna en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:4) produjo 23 g de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-carbaldehído como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta: 10,18 (s,1H); 7,75 (d,1H);7,55 (d,1H); 4,80 (t,2H); 3,28 (t,2H).
Ejemplo 259
(Procedimiento General (C))
5-(4-Ciclohexilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona 
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312 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 288 (M+1); Rt = 5,03 min.
Preparación del intermedio; 4-ciclohexilbenzaldehído
Este compuesto fue sintetizado según un procedimiento modificado de la bibliografía (J. Org. Chem.; 37; No.24; (1972); 3972-3973).
Ciclohexilbenceno (112,5 g; 0,702 mol) y hexametilenotetramina (99,3 g; 0,708 mol) fueron mezclados en TFA (375 ml). La mezcla fue agitada bajo nitrógeno a 90ºC durante 3 días. Tras el enfriamiento hasta la temperatura ambiente la mezcla marrón rojiza fue vertida en agua helada (3600 ml) y agitada durante 1 hora. La solución fue neutralizada con Na2CO3 (2 M de solución en agua) y extraída con diclorometano (2,5 L). La fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue eliminado al vacío. El aceite marrón rojizo restante fue purificado por destilación fraccionada para dar el compuesto del título (51 g; 39%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,96 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,94-1,70 (m, 5 H), 1,51-1,17 (m, 5H).
Otros ligandos de la invención incluyen
Ácido 3;5'-Dicloro-4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)bifenil-4-carboxílico 
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313 
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Ejemplo 260
(Procedimiento General (C))
5-(1-Bromo-6-hidroxinaftalen-2-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
314
HPLC-MS (Método C): m/z = 350 (M+1); Rt. = 3,45 min.
\newpage
Ejemplo 261
(Procedimiento General (C))
5-[4-(2-Bromoetoxi)-naftalen-1-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
315
HPLC-MS (Método C): m/z = 380 (M+1); Rt = 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262
(Procedimiento General (C))
5-(2-Metil-5-nitro-I H-indol-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
316
HPLC-MS (Método C): m/z = 304 (M+1); Rt = 2,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263
(Procedimiento General (C))
5-(4-Naftalen-2-il-tiazol-2-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
317
HPLC-MS (Método C): m/z = 339 (M+1); Rt.= 4,498 min.
\newpage
Ejemplo 264
(Procedimiento General (C))
5-[4-(4-Metoxi-naftalen-1-il)-tiazol-2-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona
318
HPLC-MS (Método C): m/z = 369 (M+1); Rt.= 4,456 min.
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Ejemplo 265
(Procedimiento General (C))
5-(2-Piridin-4-il-1H-indol-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
319
HPLC-MS (Método C): m/z = 322 (M+1); Rt. = 2,307 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266
(Procedimiento General (C))
5-[5-(4-Clorofenil)-1H-pirazol-4-ilmetileno]-tiazolidina-2, 4-diona
320
HPLC-MS (Método C): m/z = 306 (M+1); Rt.= 3,60 min.
\newpage
Ejemplo 267
(Procedimiento General (C))
5-[5-(2, 5-Dimetilfenil)-1H-pirazol-4-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
321
HPLC-MS (Método C): m/z = 300 (M+1); Rt. = 3,063 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268
(Procedimiento General (C))
5-(2-Fenil-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
322
HPLC-MS (Método C): m/z = 378 (M+1); Rt = 3,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269
(Procedimiento General (C))
N-{4-[2-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-fenoxi]-fenil}-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
323
HPLC-MS (Método C): m/z = 355 (M+1); Rt 3,33 min.
\newpage
Ejemplo 270
(Procedimiento General (C))
5-(2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
324
HPLC-MS (Método C): m/z = 322 (M+1); Rt. = 2,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271
(Procedimiento General (C))
5-(2-Naftalen-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
325
HPLC-MS (Método C): m/z = 372 (M+1); Rt. = 2,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272
(Procedimiento General (C))
5-[6-Bromo-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona 
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326
HPLC-MS (Método C): m/z = 431 (M+1); Rt.= 3,30 min.
\newpage
Ejemplo 273
(Procedimiento General (C))
5-(1,2,3,4-Tetrahidrofenantren-9-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
327
HPLC-MS (Método C): m/z = 310 (M+1); Rt.= 4,97 min.
Ejemplo 274
(Procedimiento General (C))
5-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
328
HPLC-MS (Método C): m/z = 330 (M+1); Rt.= 5,33 min.
Ejemplo 275
(Procedimiento General (C))
5-[6-(2,4-Dicloro-fenil)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona
329
HPLC-MS (Método C): m/z = 396 (M+1); Rt. = 3,82 min.
Ejemplo 276
(Procedimiento General (C))
5-(5-Bromobenzofuran-7-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
330 
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HPLC-MS (Método C): m/z = 324 (M+1); Rt. = 3,82 min.
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Ejemplo 277
(Procedimiento General (C))
Ácido 4-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-1,4-dimetilcarbazol-9-ilmetil]-benzoico 
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331 
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HPLC-MS (Método C): m/z = 457 (M+1); Rt = 4,23 min.
Preparación del intermediario aldehído
1,4 Dimetilcarbazol-3-carbaldehído (0,68 g; 3,08 mmol) fue disuelto en DMF seca (15 ml), NaH (éter dietílico lavado) (0,162 g; 6,7 mol) fue lentamente añadido bajo nitrógeno y la mezcla fue agitada durante 1 hora a la temperatura ambiente. Ácido 4-bromometilbenzoico (0,73 g; 3,4 mmol) fue lentamente añadido y la pasta resultante fue calentada a 40ºC durante 16 horas. Agua (5 ml) y ácido clorhídrico (6N; 3 ml) fueron añadidos. Después de haber sido agitada durante 20 min a la temperatura ambiente, el precipitado fue filtrado y lavado dos veces con acetona para producir después del secado 0,38 g (34%) de ácido 4-(3-formil-1,4-dimetilcarbazol-9-ilmetil)benzoico.
HPLC-MS (Método C): m/z = 358 (M+1), RT. = 4,15 min.
\newpage
Ejemplo 278
(Procedimiento General (C))
Ácido 4-[7-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-benzofuran-5-il]-benzoico
332
Aldehído precursor comercialmente disponible (Syncom BV, NL)
HPLC-MS (Método C): m/z = 366 (M+1); Rt. = 3,37 min.
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Ejemplo 279
(Procedimiento General (C))
Ester metílico del ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-nitrofenoxi]-benzoico
333
HPLC-MS (Método C): m/z = 401 (M+1); Rt. = 4,08 min.
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Ejemplo 280
(Procedimiento General (C))
Ácido 3',5'-dicloro-4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-4-carboxílico
334
Aldehído precursor comercialmente disponible (Syncom BV, NL)
HPLC-MS (Método C): m/z = 394 (M+1); Rt. = 3,71 min.
Ejemplo 281
(Procedimiento General (C))
335
HPLC-MS (Método C): m/z = 232(M+1); Rt.= 3,6 min.
Ejemplo 282 5-(2-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-tiazolidina-2,4-diona
336
5-(2-Metil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona (preparada como se describe en el ejemplo 187, 1,5 g; 5,8 mmol) fue disuelta en piridina (20 ml) y THF (50 ml), LiBH_{4} (2 M en THF; 23,2 mmol) fue lentamente añadido con una jeringa bajo enfriamiento en hielo. La mezcla fue calentada a 85ºC durante 2 días. Tras el enfriamiento, la mezcla fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 1. La capa acuosa fue extraída 3 veces con acetato de etilo, secada con MgSO_{4} tratado con carbón activado, filtrada y el filtrado resultante fue evaporado al vacío para dar 1,3 g (88%) del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z = 261 (M+1); Rt. = 3,00 min.
Ejemplo 283 Ácido 4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)naftalen-1-iloxi]butírico
337
Ácido 4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico (4,98 g; 13,9 mmol, preparado como se describe en el ejemplo 469) fue disuelto en THF seco (50 ml) y se añadió piridina seca (50 ml) y, en partes, borohidruro de litio (2,0 M, en THF; 14 ml). La pasta resultante fue sometida a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas, se añadió (tras el enfriamiento) más borohidruro de litio (2,0 M, en THF; 7 ml). La mezcla resultante fue sometida a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla fue enfriada y se añadió más borohidruro de litio (2,0 M, en THF; 5 ml). La mezcla resultante fue sometida a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. Tras el enfriamiento a 5ºC, se añadió agua a la mezcla (300 ml) y ácido clorhídrico (150 ml). El sólido fue aislado por filtración, lavado con agua (3 x 500 ml) y secado. La recristalización a partir de acetonitrilo (500 ml) produjo 2,5 g del compuesto del título.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, picos seleccionados): \delta = 3,42 (1H, dd), 3,90 (1H, dd), 4,16 (2H, "t"), 4,95 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,62 (1H, t), 8,02 (1H, d), 8,23 (1H, d), 12,1 (1H, bs), 12,2 (1H, bs).
HPLC-MS (Método C): m/z = 382 (M+23); Rt = 3,23 min.
Ejemplo 284 5-Naftalen-1-ilmetiltiazolidina-2,4-diona
338
5-Naftalen-1-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona (1,08 g; 4,2 mmol, preparada como se describe en el ejemplo 68) fue disuelta en THF seco (15 ml) y se añadió piridina seca (15 ml) y, en partes, borohidruro de litio (2,0 M, en THF; 4,6 ml). La mezcla resultante fue sometida a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas.
Tras el enfriamiento a 5ºC, se añadió a la mezcla agua (100 ml), y, en partes, ácido clorhídrico concentrado (40 ml). Se añadió más agua (100 ml), y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica fue lavada con agua (3 x 100 ml), secada y concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 ml) se añadió carbón activado, se filtró y concentró al vacío y se secó para dar 0,82 g (75%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta = 3,54 (1H, dd), 3,98 (1H, dd), 5,00 (1H, dd), 7,4-7,6 (4H, m), 7,87 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,11 (1H, d), 12,2 (1H, bs).
HPLC-MS (Método C): m/z = 258 (M+1); Rt = 3,638 min.
Los siguientes compuestos preferidos de la invención pueden ser preparados según procedimientos similares a aquellos descritos en los tres ejemplos anteriores:
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
Los compuestos siguientes están comercialmente disponibles y pueden ser preparados usando los procedimientos generales (B) y/o (C).
Ejemplo 380 5-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
351
Ejemplo 381 5-Piridin-4-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
352
Ejemplo 382 5-(3-Bromo-4-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
353
Ejemplo 383 5-(3-Nitrobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
354
Ejemplo 384 5-Ciclohexilideno-1,3-tiazolidina-2,4-diona
355 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 385 5-(3, 4-Dihidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
356 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 386 5-(3-Etoxi-4-hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
357 
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Ejemplo 387 5-(4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitrobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
358 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 388 5-(3-Etoxi-4-hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
359
Ejemplo 389 5-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
360 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 390 5-(3-Bromo-5-etoxi-4-hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
361 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 391 5-(3-Etoxi-4-hidroxi-5-nitrobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
362 
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Ejemplo 392
363 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 393
364
Ejemplo 394
365
Ejemplo 395
366
Ejemplo 396
367
Ejemplo 397
368
Ejemplo 398
369
Ejemplo 399
370 
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Ejemplo 400
371 
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Ejemplo 401
372 
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Ejemplo 402
373 
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Ejemplo 403
374
Ejemplo 404
375
Ejemplo 405 5-(3-Hidroxi-5-metil-fenilamino)-tiazolidina-2,4-diona
376
Ejemplo 406
377
Ejemplo 407
378 
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Ejemplo 408
379
Ejemplo 409
380 
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Ejemplo 410
381
Ejemplo 411
382
Ejemplo 412
383 
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Ejemplo 413
384
Ejemplo 414
385
Ejemplo 415
386
Ejemplo 416
387
Ejemplo 417
388
Ejemplo 418
389
Ejemplo 419
390 
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Ejemplo 420
391 
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Ejemplo 421
392 
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Ejemplo 422
393 
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Ejemplo 423
394
Ejemplo 424
395 
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Ejemplo 425
396 
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Ejemplo 426
397 
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Ejemplo 427
398 
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Ejemplo 428
399
Ejemplo 429
400
Ejemplo 430
401 
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Ejemplo 431 5-(4-Dietilamino-2-metoxi-bencilideno)-imidazolidina-2,4-diona
402 
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Ejemplo 432
403 
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Ejemplo 433
404
Ejemplo 434
405
Ejemplo 435
406 
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Ejemplo 436
407
Ejemplo 437
408
Ejemplo 438
409
Ejemplo 439
410
Ejemplo 440
411
Ejemplo 441
412
Ejemplo 442
413
Ejemplo 443
414
Ejemplo 444
415
Ejemplo 445
416
Ejemplo 446
417
Ejemplo 447
418
Ejemplo 448
419
Ejemplo 449
420
Ejemplo 450
421 
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Ejemplo 451
422 
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Ejemplo 452
423 
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Ejemplo 453
424 
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Ejemplo 454 5-(4-Dietilamino-bencilideno)-2-imino-tiazolidin-4-ona
425
Ejemplo 455
426 
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Ejemplo 456
427 
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Ejemplo 457
428
Ejemplo 458
429
Ejemplo 459
430
Procedimiento general (D) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{3}
431
donde X, Y, y R^{3} son tal y como se ha definido anteriormente,
n es 1 o 3-20,
\quad
E es arileno o heterarileno (incluyendo hasta cuatro sustituyentes opcionales, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A} tal como se ha definido anteriormente),
\quad
R' es un grupo de protección de ácido carboxílico estándar, tal como C_{1}-C_{6}-alquilo o bencilo y Lea es un grupo de salida, tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi o similares.
La Fase 1 es una alquilación de una fracción de fenol. La reacción es preformada al reaccionar R^{10}-C(=O)-E-OH con un éster del ácido -bromo- alcano-carboxílico (o un equivalente sintético) en presencia de una base tal como carbonato sódico o potásico, hidróxido sódico o potásico, hidruro sódico, alcóxido sódico o potásico en un solvente, tal como DMF, NMP, DMSO, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o acetato de isopropilo. La reacción se realiza a 20 - 160ºC, normalmente a la temperatura ambiente, pero cuando la fracción de fenol tiene uno o más sustituyentes calentándose a 50ºC o más puede ser provechoso, especialmente cuando los sustituyentes están en la posición orto con respecto al fenol. Esto será fácilmente reconocido por los expertos en la técnica.
Fase 2 es una hidrólisis del producto de la Fase 1.
La Fase 3 es similar al procedimiento general (B) y (C).
Este procedimiento general (D) está posteriormente ilustrado en los siguientes ejemplos:
Ejemplo 460
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico
432
Fase 1
Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (9,21 g; 75 mmol), carbonato potásico (56 g; 410 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromobutírico (12,9 ml; 90 mmol) en N,N-dimetilformamida (250 ml) fue agitada enérgicamente durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada y concentrada al vacío para dar 19,6 g (100%) de éster etílico de ácido de 4-(4-formilfenoxi)butírico como un aceite. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,21 (3H, t), 2,05 (2H, p), 2,49 (2H, t), 4,12 (4H, m), 7,13 (2H, d), 7,87 (2H, d), 9,90 (1H, s).
HPLC-MS (Método A): m/z = 237 (M+1); Rt = 3,46 min.
Fase 2
Éster etílico del ácido 4-(4-formifenoxi)butírico (19,6 g; 75 mmol) fue disuelto en metanol (250 ml) y se añadió 1 N de hidróxido sódico (100 ml) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente orgánico fue evaporado al vacío (40ºC; 120 mbar) y el residuo fue acidificado con 1 N de ácido clorhídrico (110 ml). La mezcla fue filtrada y lavada con agua y secada al vacío para dar 14,3 g (91%) de ácido 4-(4-formilfenoxi)butírico como un sólido. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,99 (2H, p), 2,42 (2H, t), 4,13 (2H, t), 7,14 (2H, d), 7,88 (2H, d), 9,90 (1H, s), 12,2 (1H, bs).
HPLC-MS (Método A): m/z = 209 (M+1); Rt = 2,19 min.
Fase 3
Se sometió a reflujo tiazolidina-2,4-diona (3,55 g; 27,6 mmol); ácido 4- (4-formilfenoxi)butírico (5,74 g; 27,6 mmol), acetato sódico anhidro (11,3 g; 138 mmol) y ácido acético (100 ml) durante 16 h. Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y lavada con ácido acético y agua. El secado al vacío dio 2,74 g (32%) del ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1-97 (2H, p); 2,40 (2H, t); 4,07 (2H, t); 7,08 (2H, d); 7,56 (2H, d); 7,77 (1H, s); 12,2 (1H, bs); 12,5 (1H, bs); HPLC-MS (Método A): m/z: 308 (M+1); Rt= 2,89 min.
Ejemplo 461
(Procedimiento general (D))
Ácido [3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acético
433
Fase 3
Se sometió a reflujo tiazolidina-2,4-diona (3,9 g; 33 mmol); ácido 3-formilfenoxiacético (6,0 g; 33 mmol), acetato sódico anhidro (13,6 g; 165 mmol) y ácido acético (100 ml) durante 16 h. Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y lavada con ácido acético y agua. El secado al vacío dio 5,13 g (56%) de ácido [3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil) fenoxi]acético como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4,69 (2H, s); 6,95 (1H, dd); 7,09 (1H, t); 7,15 (1H, d); 7,39 (1H, t);7,53 (1H, s); HPLC-MS (Método A): m/z = 280 (M+1) (ionización pobre); R_{t} = 2,49 min.
Los compuestos de los siguientes ejemplos fueron preparados de forma similar.
Ejemplo 462
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenil]acrílico
434
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 6,63 (1H, d), 7,59-7,64 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,83 (2H, m).
Ejemplo 463
(Procedimiento general (D))
Ácido [4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acético
435
Sal de trietilamina: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4,27 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,26 (1H, s), 7,40 (2H, d).
Ejemplo 464
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)benzoico
436
Ejemplo 465
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)benzoico
437
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,79 (1H, dt), 7,92 (1H, dt), 8,14 (1H, t).
Ejemplo 466
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[2-Cloro-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico
438
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2,00 (2H, p), 2,45 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,31 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,74 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs).
HPLC-MS (Método A): m/z: 364 (M+23); Rt = 3,19 min.
Ejemplo 467
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[2-bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
439
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,99 (2H, p), 2,46 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,25 (1H, s), 7,85 (1H, d), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Método A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 468
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[2-bromo-4-(4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
440
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,99 (2H, p), 2,45 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,60 (1H, s), 7,86 (1H, d), 12,2 (1H, bs), 13,8 (1H, bs).
HPLC-MS (Método A): m/z: 424 (M+23); Rt = 3,84 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 469
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
441
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2,12 (2H, p), 2,5 (debajo de DMSO), 4,28 (2H, t), 7,12 (1H, d), 7,6-7,7 (3H, m), 8,12 (1H, d), 8,31 (1H, d); 8,39 (1H, s); 12,2 (1H, bs); 12,6 (1H, bs).
HPLC-MS (Método A): m/z: 380 (M+23); Rt = 3,76 min.
\newpage
Ejemplo 470
(Procedimiento general (D))
Ácido 5-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)nftalen-1-iloxi]pentanóico 
\vskip1.000000\baselineskip
442 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 394 (M+23); Rt = 3,62 min.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,78 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,38 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,16 (1H, d), 7,6-7,75 (3H, m), 8,13 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,39 (1H, s), 12,1 (1H, bs), 12,6 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 471 Ácido 5-[2-Bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi] pentanóico 
\vskip1.000000\baselineskip
443 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]pentanóico (ejemplo 470, 185 mg; 0,5 mmol) fue tratado con una cantidad equimolar de bromina en ácido acético (10 ml). La agitación a TA durante 14 días seguido de la evaporación hasta la sequedad dio una mezcla del compuesto bromado y no varió el material precursor. La purificación por HPLC preparatoria en una columna C18 usando acetonitrilo y agua como eluyente dio 8 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 473 (M+23), Rt. = 3,77 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 472 Ácido 4-[2-bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
444 
\vskip1.000000\baselineskip
Comenzando con ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-butírico (ejemplo 469, 0,5
mmol) usando el mismo método que en el ejemplo 471 dio 66 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 459 (M+23); Rt. = 3,59 min.
\newpage
Ejemplo 473
(Procedimiento general (D))
Ácido [2-bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acético
445
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4,90 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,65 (1H, s) 7,84 (1H, d).HPLC (Método A): m/z: no observado; Rt = 2,89 min.
Ejemplo 474
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico
446
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,98 (2H, p), 2,42 (2H, t), 4,04 (2H, t), 7,05 (1H, dd), 7,15 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,77 (1H, s), 12,1 (1H, bs), 12,6 (1H, bs).
HPLC-MS (Método A): m/z: 330 (M+23); Rt = 3,05 min.
Ejemplo 475
(Procedimiento general (D))
Ácido [4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-3-metoxifenoxi]acético
447
HPLC-MS (Método B): m/z: 310 (M+1); Rt = 3,43 min.
Ejemplo 476
(Procedimiento general (D))
Ácido [4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]acético
448
HPLC-MS (Método A): m/z: 330 (M+1); Rt = 3,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 477
(Procedimiento general (D)))
Ácido 8-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftaleno-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
449 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 299 (M+1); Rt = 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 478
(Procedimiento general (D))
Ácido [3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-il]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
450 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del precursor
3-Formilindol (10 g; 69 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (100 ml) y bajo una atmósfera de nitrógeno y con enfriamiento externo, manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC, se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral; 3,0 g; 76 mmol) en partes. Luego una solución de bromoacetato de etilo (8,4 ml; 76 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) fue añadida gota a gota durante 30 minutos y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo fue dividido entre agua (300 ml) y acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos combinados orgánicos fueron lavados con una solución saturada acuosa de cloruro amónico (100 ml), secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío para dar 15,9 g (cantidad) de éster etílico del ácido (3-formilindol-1-il) acético como un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta_{H} = 1,30 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,90 (2H, s), 7,3 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,32 (1H, d), 10,0
(1H, s).
Éster etílico del ácido (3-formilindol-1-il)acético (15,9 g 69 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano (100 ml) y se añadió 1 N de hidróxido sódico (10 ml) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla fue lavada con éter dietílico (150 ml). La fase acuosa fue acidificada con 5N de ácido clorhídrico y extraída con acetato de etilo (250 + 150 ml). Los extractos combinados orgánicos fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío para dar 10,3 g (73%) de ácido (3-formilindol-1-il)acético como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 5,20 (2H, s), 7,3 (2H, m), 7,55 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,95 (1H, s), 13,3 (1H, bs).
\newpage
Ejemplo 479
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-il]propiónico
451
HPLC-MS (Método A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,08 min.
Preparación del precursor
Una mezcla de 3-formilindol (10 g; 69 mmol), 3-bromopropionato de etilo (10,5 ml. 83 mmol) y carbonato potásico (28,5 g; 207 mmol) y acetonitrilo (100 ml) fue agitada enérgicamente a temperatura de reflujo durante 2 días. Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío para dar 17,5 g (cuant.) de éster etílico del ácido 3-(3-formilindol-1-il)propiónico como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 1,10 (3H, t), 2,94 (2H, t), 4,02 (2H, q), 4,55 (2H, t), 7,3 (2H, m), 7,67 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,90 (1H, s).
Éster etílico del ácido 3-(3-formilindol-1-il)propiónico (17,5 g 69 mmol) fue hidrolizado según el modo descrito anteriormente para dar 12,5 g (83%) de ácido 3-(3-formilindol-1-il)propiónico como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 2,87 (2H, t), 4,50 (2H, t), 7,3 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,95 (1H, s), 12,5 (1H, bs).
Ejemplo 480
(Procedimiento general (D))
Ácido {5-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)bencilideno]-4-oxo-2-tioxotiazolidin-3-il}acético
452
HPLC-MS (Método A): m/z: 429 (M+23); Rt = 3,89 min.
Ejemplo 481
(Procedimiento general (D))
Ácido 6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxioctanóico
453
HPLC-MS (Método C): m/z: 436 (M+23); Rt.= 4,36 min
El intermedio aldehído para este compuesto fue preparado por un procedimiento ligeramente modificado: 6-Hidroxinaftaleno-2-carbaldehído (1,0 g; 5,8 mmol) fue disuelto en DMF (10 ml) e hidruro sódico al 60% (278 mg) fue añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 15 min. Ácido 8-bromooctanóico (0,37 g; 1,7 mmol) fue convertido a la sal sódica por adición de hidruro sódico al 60% y se añadió a una alícuota (2,5 ml) de la solución de naftolato anterior y la mezcla resultante fue agitada a TA durante 16 horas. Ácido acético acuoso (10%) fue añadido y la mezcla fue extraída 3 veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO_{4} y evaporadas hasta la sequedad dando 300 mg de ácido 8-(6-formilnaftalen-2-iloxi)octanóico.
HPLC-MS (Método C): m/z 315 (M+1); Rt. = 4,24 min.
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Ejemplo 482
(Procedimiento general (D))
Ácido 12-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]dodecanoico
454
HPLC-MS (Método C): m/z: 492 (M+23); Rt.= 5,3 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 481.
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Ejemplo 483
(Procedimiento general (D))
Ácido 11-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]undecanoico
455
HPLC-MS (Método C): m/z:478 (M+23); Rt.= 5,17 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 481.
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Ejemplo 484
(Procedimiento general (D))
Ácido 15-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]pentadecanoico
456
HPLC-MS (Método C): m/z: 534 (M+23); Rt.= 6,07 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 481.
\newpage
Ejemplo 485
(Procedimiento general (D))
Ácido 6-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]hexanoico
457
HPLC-MS (Método C): m/z: 408 (M+23); Rt.= 3,71 min.
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Ejemplo 486
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]butírico
458
HPLC-MS (Método C): m/z: 380 (M+23); Rt.= 3,23 min.
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Ejemplo 487
(Procedimiento general (D))
Éster etílico del ácido 6-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]hexanoico
459
HPLC-MS (Método C): m/z: 436 (M+23); Rt.= 4,64 min.
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Ejemplo 488
(Procedimiento general (D))
Éster etílico del ácido 4-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]butírico
460
HPLC-MS (Método C): m/z: 408 (M+23); Rt.= 4,28 min.
\newpage
Ejemplo 489
(Procedimiento general (D))
Ácido 2-{5-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]pentil}malónico 
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461 
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HPLC-MS (Método C): m/z = 444 (M+1); Rt = 3,84 min.
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Ejemplo 490
(Procedimiento general (D)
Éster dietílico del ácido 2-{5-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]pentil}malónico 
\vskip1.000000\baselineskip
462 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 500 (M+1); Rt = 5,18 min.
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Ejemplo 491
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[4-(2,4,6-trioxotetrahidropirimidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico 
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463 
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HPLC-MS (Método C): m/z = 369 (M+1); Rt = 2,68 min.
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Ejemplo 492 N-(3-Aminopropil)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-butiramida 
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464 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico (ejemplo 469, 5,9 g; 16,5 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (3,35 g; 24,8 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,75 g; 24,8 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. Éster terc-butílico del ácido N-(3-amino-propilcarbámico (3,45 g; 19,8 mmol) fue añadido y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y acetato de etilo y diclorometano fueron añadidos al residuo. La mezcla fue filtrada, lavada con agua y secada al vacío para dar 4,98 g (59%) de éster terc-butílico del ácido (3-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butirilamino}propil)carbámico.
HPLC-MS (Método C): m/z: 515 (M+1); Rt = 3,79 min.
Al éster terc-butílico del ácido (3-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butirilamino}propil)carbámico (4,9 g; 9,5 mmol) se le añadió diclorometano (50 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla fue concentrada al vacío y coevaporada con tolueno. Al residuo se le añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla fue filtrada y secada al vacío para dar el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
HPLC-MS (Método C): m/z: 414 (M+1); Rt = 2,27 min.
Los compuestos de la invención incluyen:
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465
466
467 
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Ejemplo 504
(Preparado análogamente al procedimiento general (D))
Ácido 2-{5-[4-(2,4-Tiazolidindion-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]pentil}malónico
468
Una solución de 4-hidroxi-1-naftaldehído (1,0 g; 5,81 mmol), éster dietílico del ácido 2-(5-bromopentil)malónico (2,07 g; 6,68 mmol) y carbonato potásico (4,01 g; 29 mmol) en DMF (50 ml) fue agitada a 100ºC durante 3 horas. La mezcla fue enfriada y la sal fue filtrada. El solvente fue luego eliminado bajo presión reducida para dar 2,9 g del éster dietílico del ácido 2-[5- (4-formilnaftalen-1-iloxi)pentil]malónico bruto que fue usado para la siguiente reacción sin purificación adicional.
HPLC-MS (Método C): m/z: 401 (M+1); Rt = 5,16 min. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta = 1,18 (t, 6 H), 1,39 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,87 (m, 4 H), 3,48 (t, 1H), 4,13 (m, 4 H), 4,27 (t, 2 H), 7,17 (d, 1H), 7,64(t, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,24 (d, 1H), 10,19 (s, 1H).
1,4 g (3,5 mmol) de éster dietílico del ácido 2-[5-(4-formilnaftalen-1-iloxi)pentil]malónico bruto fue tratado con hidróxido sódico acuoso (1 N; 8,75 ml; 8,75 mmol) y metanol (50 ml). La solución fue agitada a 70ºC durante 5 horas y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. Ácido clorhídrico (6 N) fue añadido hasta pH <2. La pasta resultante fue agitada hasta que se solidificó. Los cristales fueron filtrados, lavados con agua y luego secados al vacío para dar 1,1 g (92%) de ácido 2-[5-(4-formilnaftalen-1-iloxi)pentil]malónico. El producto fue usado en la siguiente fase sin purificación adicional.
HPLC-MS (Método C): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,52 min. ^{1}H NMR(DMSO-d_{6}): \delta = 1,40 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 3,24 (t, 1H), 4,29 (t, 2 H), 7,19 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,23 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 12,69 (s, 2 H).
A una solución de ácido 2-[5-(4-formilnaftalen-1-iloxi) pentil]malónico (0,36 g; 1,05 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadió 2,4-tiazolidindiona (0,16 g; 1,36 mmol) y piperidina (0,52 ml; 5,25 mmol). La solución fue calentada a 105ºC durante 24 horas. Tras el enfriamiento a la temperatura ambiente, los solventes fueron eliminados al vacío. Se añadió agua al residuo. El precipitado fue filtrado y lavado con agua. La recristalización a partir del acetonitrilo dio 200 mg (43%) del compuesto del título como un sólido.
HPLC-MS (Método C): m/z: 422 (M-CO_{2} + Na); Rt = 4,08 min. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta = 1,41 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,88 (m, 2 H), 2,23 (t, 1H), 4,24 (t, 2 H), 7,61-7,74 (m, 3 H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 12,59 (s, 2 H).
Los compuestos siguientes están comercialmente disponibles y pueden ser preparados según el procedimiento general (D):
Ejemplo 505
469
Ejemplo 506
470
Ejemplo 507
471
Ejemplo 508
472
Ejemplo 509
473 
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Ejemplo 510
474 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 511
475
Los derivados del ácido salicílico siguientes se enlazan todos con el sitio His B10 Zn^{2+} del hexámero de insulina:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 512 Ácido salicílico
476 
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Ejemplo 513 Ácido tiosalicilico (o: ácido 2-mercaptobenzoico)
477
Ejemplo 514 Ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzoico
478 
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Ejemplo 515 Ácido 3-nitrosalicíclico
479 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 516 Ácido 5,5'-Metilenodisalicílico
480 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 517 Ácido 2-amino-5-trifluorometilbenzoico
481 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 518 Ácido 2-amino-4-clorobenzoico
482
Ejemplo 519 Ácido 2-amino-5-metoxibenzoico
483 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 520
484 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 521
485 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 522
486 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 523
487 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 524
488
Ejemplo 525
489 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 526 Ácido 5-yodosalicílico
490 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 527 Ácido 5-clorosalicílico
491 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 528 Ácido 1-hidroxi-2-naftoico
492 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 529 Ácido 3,5-dihidroxi-2-naftoico
493
Ejemplo 530 Ácido 3-hidroxi-2-naftoico
494
Ejemplo 531 Ácido 3,7-dihidroxi-2-naftoico
495
Ejemplo 532 Ácido 2-hidroxibenzo[a]carbazol-3-carboxílico
496
Ejemplo 533 Ácido 7-bromo-3-hidroxi-2-naftoico
497
Este compuesto fue preparado conforme a Murphy et Al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8.
HPLC-MS (Método A): m/z: 267 (M+1); Rt: = 3,78 min.
Ejemplo 534 Ácido 1,6-dibromo-2-hidroxinaftaleno-3-carboxílico
498
Este compuesto fue preparado conforme a Murphy et Al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8.
HPLC-MS (Método A): m/z: 346 (M+1); Rt: = 4,19 min.
Ejemplo 535 Ácido 7-formil-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
499
Una solución de ácido 7-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (15,0 g; 56,2 mmol) (ejemplo 533) en tetrahidrofurano (100 ml) fue añadida a una solución de hidruro de litio (893 mg; 112 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml). Después de 30 minutos de agitación a la temperatura ambiente, la solución resultante fue calentada a 50ºC durante 2 minutos y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos. La mezcla fue enfriada a -78ºC, y se añadió butillitio (1,6 M en hexanos; 53 ml; 85 mmol) durante un periodo de 15 minutos. N,N-dimetilformamida (8,7 ml; 8,2 g; 112 mmol) fue añadida después de 90 minutos de agitación adicional. El enfriamiento fue discontinuo, y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 17 horas antes de que fuera vertida en 1 N de ácido clorhídrico (ac.) (750 ml). Los solventes orgánicos fueron evaporados al vacío, y el precipitado resultante fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 100 ml) para producir el producto bruto (16,2 g). La purificación en gel de sílice (diclorometano / metanol / ácido acético = 90:9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11,95 (1H, bs), 10,02 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,80 (2H, bs), 7,24 (1H, s); HPLC-MS (Método (A)): m/z: 217 (M+1); Rt = 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 536 Ácido 3-hidroxi-7-metoxi-2-naftoico
500 
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Ejemplo 537 Ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico
501 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 538 Ácido 5-acetilamino-2-hidroxibenzoico
502
Ejemplo 539 Ácido 2-hidroxi-5-metoxibenzoico 
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503
Los compuestos siguientes fueron preparados como se describe abajo:
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Ejemplo 540 Ácido 4-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico 
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504
Ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (3,0 g; 15,9 mmol) fue suspendido en ácido acético (40 ml) y se añadió con agitación vigorosa una solución de bromina (817 \mul; 15,9 mmol) en ácido acético (10 ml) gota a gota durante 30 minutos. La suspensión fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y lavada con agua. El secado al vacío dio 3,74 g (88%) de ácido 4-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,49 (1H, t), 7,75 (1H, t), 8,07 (2H, "t"), 8,64 (1H, s).
El modelo de sustitución fue confirmado por un experimento COSY, que mostraba conectividades entre los 3 "tripletes" (4 hidrógeno).
HPLC-MS (Método A): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 541 Ácido 3-hidroxi-4-yodonaftaleno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
505
Ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (0,5 g; 2,7 mmol) fue suspendido en ácido acético (5 ml) y se añadió monocloruro de yodina con agitación (135 pl; 2,7 mml). La suspensión fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y lavada con agua. El secado dio 0,72 g (85%) de ácido 4-yodo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,47 (1H, t), 7,73 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,66 (1H, s).
HPLC-MS (Método A): m/z: 315 (M+1); Rt = 3,94 min.
\newpage
Ejemplo 542 Ácido 2-hidroxi-5-[(4-metoxifenilamino)metil]benzoico
506
p-Anisidina (1,3 g; 10,6 mmol) fue disuelta en metanol (20 ml) y se le añadió ácido 5-formilsalicílico (1,75 g; 10,6 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido formado fue aislado por filtración, redisuelto en N-metil pirrolidona (20 ml) y metanol (2 ml). A la mezcla se le añadió cianoborohiduro de sodio (1,2 g) y la mezcla fue calentada a 70ºC durante 3 horas. A la mezcla enfriada se le añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla fue extraída con agua (100 ml) y cloruro amónico acuoso saturado (100 ml). Las fases combinadas acuosas fueron concentradas al vacío y una alícuota de 2 g fue purificada por cromatografía SepPac eluyéndose con mezclas de acetonitrilo y agua conteniendo el 0,1% de ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 274 (M+1); Rt = 1,77 min.
^{1}H-NMR (metanol-d_{4}): \delta 3,82 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,45 (1H, dd), 7,92 (1H, d).
Ejemplo 543 Ácido 2-hidroxi-5-(4-metoxifenilsulfamoil)benzoico
507
A una solución de ácido 5-clorosulfonilsalicílico (0,96 g; 4,1 mmol) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (1,69 ml; 12,2 mmol) se le añadió p-anisidina (0,49 g; 4,1 mmol) y la resultante mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le añadió diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml).
El secado (MgSO_{4}) de la fase orgánica y la concentración al vacío dio 0,57 g de producto bruto. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice eluyéndose primero con acetato de etilo:heptano (1:1) luego con metanol dio 0,1 g del compuesto del título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 346 (M+23); Rt = 2,89 min.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 3,67 (3H, s), 6,62 (1H, d), 6,77 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,40 (1H, dd), 8,05 (1H, d), 9,6 (1H, bs).
Procedimiento general (E) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{4}
508
donde Lea es un grupo de salida tal como Cl, Br, I o OSO_{2}CF_{3}, R es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, opcionalmente los dos grupos R pueden formar juntos un anillo de 5-8 miembros, un éster cíclico del ácido borónico, y J es tal y como se ha definido anteriormente.
Una transformación química análoga ha sido descrita previamente en la bibliografía (Bumagin et Al., Tetrahedron; 1997, 53, 14437-14450). La reacción es generalmente conocida como la reacción de acoplamiento Suzuki y generalmente se realiza reaccionando un haluro o triflato de arilo con un ácido arilborónico o un ácido heteroarilborónico en presencia de un catalizador de paladio y una base tal como acetato sódico, carbonato sódico o hidróxido sódico. El solvente puede ser agua, acetona, DMF, NMP, HMPA, metanol, etanol, tolueno, o una mezcla de dos o más de estos solventes. La reacción se realiza a la temperatura ambiente o a temperatura elevada.
El procedimiento general (E) está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo:
Ejemplo 544
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-(4-acetilfenil)-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
509
Al ácido 7-bromo-3-h id roxinaftaleno-2-carboxílico (100 mg; 0,37 mmol) (ejemplo 533) se le añadió una solución de ácido 4-acetilfenilborónico (92 mg; 0,56 mmol) en acetona (2,2 ml) seguida de una solución de carbonato sódico (198 mg; 1,87 mmol) en agua (3,3 ml). Una suspensión de acetato de paladio (II) (4 mg; 0,02 mmol) en acetona (0,5 ml) fue filtrada y añadida a la solución anterior. La mezcla fue purgada con N_{2} y agitada enérgicamente durante 24 horas a la temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue vertida en 1 N de ácido clorhídrico (ac.) (60 ml) y el precipitado fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 40 ml). El producto bruto fue disuelto en acetona (25 ml) y secado con sulfato de magnesio (1 h). La filtración seguida de la concentración dio el compuesto del título como un sólido (92 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,60 (1H, bs), 8,64 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,08 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,92 (2H, m), 7,33 (1H, s), 2,63 (3H, s); HPLC-MS (Método (A): m/z: 307 (M+1); Rt = 3,84 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por recristalización de p. ej. etanol o por cromatografía.
Ejemplo 545
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-hidroxi-7-(3-metoxifenil)naftaleno-2-carboxílico
510
HPLC-MS (Método (A): m/z: 295 (M+1); Rt = 4,60 min.
Ejemplo 546
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-hidroxi-7-fenilnaftaleno-2-carboxílico
511
HPLC-MS (Método (A): m/z: 265 (M+1); Rt = 4,6 min.
Ejemplo 547
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-hidroxi-7-p-tolilnaftaleno-2-carboxílico
512
HPLC-MS (Método (A): m/z: 279 (M+1); Rt = 4,95 min.
Ejemplo 548
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-(4-Formilfenil)-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
513
HPLC-MS (Método (A): m/z: 293 (M+1); Rt = 4,4 min.
Ejemplo 549
(Procedimiento general (E))
Ácido 6-hidroxi-[1,2]binaftalenil-7-carboxílico
514
HPLC-MS (Método (A): m/z: 315 (M+1); Rt = 5,17 min.
Ejemplo 550
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-(4-carboxi-fenil)-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
515
HPLC-MS (Método (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 3,60 min.
Ejemplo 551
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-benzofuran-2-il-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
516
HPLC-MS (Método (A): m/z: 305 (M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 552
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-naftaleno-2-carboxílico
517
HPLC-MS (Método (A): m/z: 295 (M+1); Rt = 4,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 553
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-(3-etoxifenil)-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
518
HPLC-MS (Método (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 4,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 554
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
519
HPLC-MS (Método (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 5,61 min.
\newpage
Ejemplo 555
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-bifenil-3-il-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
520 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método (A): m/z: 341 (M+1); Rt = 5,45 min.
Procedimiento general (F) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{5}
521
donde R^{30} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo y T es tal y como se ha definido anteriormente.
Este procedimiento general (F) está ilustrado posteriormente en el siguiente ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 556
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-Hidroxi-7-[(4-(2-propil)fenilamino)metil]naftaleno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
522 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 7-formil-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (40 mg; 0,19 mmol) (ejemplo 535) fue suspendido en metanol (300 \mul). Ácido acético (16 \mul. 17 mg; 0,28 mmol) y 4-(2-propil)anilina (40 \mul; 40 mg; 0,30 mmol) fueron añadidos consecutivamente, y la mezcla resultante fue agitada enérgicamente a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cianoborohiduro de sodio (1,0 M en tetrahidrofurano; 300 \mul; 0,3 mmol), y la agitación fue continuada durante otras 17 horas. La mezcla reactiva fue vertida en 6 N de ácido clorhídrico (ac.) (6 ml), y el precipitado fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 2 ml) para producir el compuesto del título (40 mg) como su sal de hidrocloruro. Ninguna purificación adicional fue necesaria.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (1H, bs), 8,45 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,13 (2H, bd), 6,98 (2H, bd), 4,48 (2H, s), 2,79 (1H, sept), 1,14 (6H, d); HPLC-MS (Método (A)): m/z: 336 (M+1); Rt = 3,92 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron hechos usando este procedimiento general (F).
\newpage
Ejemplo 557
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(4-bromofenil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
523
HPLC-MS (Método C): m/z: 372 (M+1); Rt = 4,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 558
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(3,5-diclorofenil)amino]meti}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
524
HPLC-MS (Método C): m/z: 362 (M+1); Rt = 4,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 559
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(benzotiazol-6-il)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
525
HPLC-MS (Método C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 560
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-Hidroxi-7-{[(quinolin-6-il)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico
526
HPLC-MS (Método C): m/z: 345 (M+1); Rt = 2,26 min.
\newpage
Ejemplo 561
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-hidroxi-7-{[(4-metoxifenil)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico
527
HPLC-MS (Método C): m/z: 324 (M+1); Rt = 2,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 562
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2- carboxílico
528
HPLC-MS (Método C): m/z: 350 (M+1); Rt = 2,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 563
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(4-Clorobencil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
529
HPLC-MS (Método C): m/z: 342 (M+1); Rt = 2,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 564
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-hidroxi-7-{[(naftalen-1-ilmeti)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico
530
HPLC-MS (Método C): m/z: 357 (M+1); Rt = 2,63 min.
\newpage
Ejemplo 565
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(bifenil-2-ilmetil)amino]meti}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
531 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 384 (M+1); Rt = 2,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 566
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-hidroxi-7-{[(4-fenoxibencil)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
532 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 400 (M+1); Rt = 3,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 567
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-hidroxi-7-{[(4-metoxibencil)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
533 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 338 (M+1); Rt = 2,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (G) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{6} 
\vskip1.000000\baselineskip
534
donde J es tal y como se ha definido anteriormente y la fracción (C_{1}-C_{6}-alcanoil)_{2}O es un anhídrido.
El procedimiento general (G) está ilustrado por el ejemplo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 568
(Procedimiento general (G))
Ácido N-acetil-3-hidroxi-7-[(4-(2-propil)fenilamino)metil]naftaleno-2-carboxílico
539
Ácido 3-hidroxi-7-[(4-(2-propil)fenilamino)metil]naftaleno-2-carboxílico (25 mg; 0,07 mmol) (ejemplo 556) fue suspendido en tetrahidrofurano (200 \mul). Una solución de hidrogenocarbonato de sodio (23 mg; 0,27 mmol) en agua (200 \mul) seguido de anhídrido acético fue añadida (14 \mul; 15 mg; 0,15 mmol). La mezcla reactiva fue agitada enérgicamente durante 65 horas a la temperatura ambiente antes de que se añadieran 6 N de ácido clorhídrico (4 ml). El precipitado fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 1 ml) para producir el compuesto del título (21 mg). Ninguna purificación adicional fue necesaria.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10,96 (1H, bs), 8,48 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,18 (2H, d), 4,96 (2H, s), 2,85 (1H, sept), 1,86 (3H, s), 1,15 (6H, d); HPLC-MS (Método (A): m/z: 378 (M+1); Rt = 3,90 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 569
(Procedimiento general (G))
Ácido N-acetil-7-{[(4-bromofenil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
540
HPLC-MS (Método C): m/z: 414 (M+1); Rt = 3,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 570
(Procedimiento general (G))
Ácido N-acetil-7-{[(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxítico
541
HPLC-MS (Método C): m/z: 392 (M+1); Rt = 3,26 min.
\newpage
Ejemplo 571
(Procedimiento general (G))
Ácido N-acetil-7-{[(4-clorobencil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
542 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 384 (M+1); Rt = 3,67 min.
Los compuestos de la invención también pueden incluir tetrazoles:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 572 5-(3-(Naftalen-2-iloximetil)-fenil)-1H-tetrazol 
\vskip1.000000\baselineskip
543 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 2-naftol (10 g; 0,07 mol) y carbonato potásico (10 g; 0,073 mol) en acetona (150 ml), alfa-bromo-m-tolunitrilo (13,6 g; 0,07 mol) fue añadida en partes. La mezcla reactiva fue agitada a temperatura de reflujo durante 2,5 horas. La mezcla reactiva enfriada fue filtrada y evaporada al vacío dando un residuo oleaginoso (19 g) que fue disuelto en éter dietílico (150 ml) y agitada con una mezcla de carbono activo y MgSO_{4} durante 16 horas. La mezcla fue filtrada y evaporada al vacío dando 18,0 g brutos (100%) de 3-(naftalen-2-iloximetil)-benzonitrilo como un sólido. 12 g del benzonitrilo anterior fueron recristalizados del etanol (150 ml) dando 8,3 g (69%) de 3-(naftalen-2-iloximetil)benzonitrilo como un sólido.
P.f. 60 - 61ºC.
Calculado para C_{18}H_{13}NO:
C, 83,37%; H, 5,05%; N, 5,40%; encontrado
C, 83,51%; H, 5,03%; N, 5,38%.
A una mezcla de azida sódica (1,46 g; 22,5 mmol) y cloruro amónico (1,28 g; 24,0 mmol) en dimetilformamida seca (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió 3-(naftalen-2-iloximetil)-benzonitrilo (3,9 g; 15 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 4 horas. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en agua helada (300 ml) y acidificada hasta pH = 1 con 1 N de ácido clorhídrico. El precipitado fue filtrado y lavado con agua, secado a 100ºC durante 4 horas dando 4,2 g (93%) del compuesto del título.
P.f. 200 - 202ºC.
Calculado para C_{18}H_{14}N_{4}O:
C, 71,51%; H, 4,67%; N, 18,54%; encontrado
C. 72,11%; H, 4,65%; N, 17,43%.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H} 5,36 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 (dt, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,84 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
Ejemplo 573 Amida del ácido N-(3-(tetrazol-5-il)fenil)-2-naftoico
544
Ácido 2-naftoico (10 g; 58 mmol) fue disuelto en diclorometano (100 ml) y se añadió N,N-dimetilformamida (0,2 ml) seguida de cloruro de tionilo (5,1 ml; 70 mmol). La mezcla fue calentada a temperatura de reflujo durante 2 horas. Tras el enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla fue añadida gota a gota a una mezcla de 3-aminobenzonitrilo (6,90 g; 58 mmol) y amina de trietilo (10 ml) en diclorometano (75 ml). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (50 ml) y los volátiles fueron evaporados al vacío. La mezcla resultante fue filtrada y la torta de filtración fue lavada con agua seguido de heptano (2 x 25 ml). El secado al vacío a 50ºC durante 16 horas dio 15,0 g (95%) de amida del ácido N-(3-cianofenil)-2-naftoico.
P.f. 138-140ºC
La amida de ácido naftoico anterior (10 g; 37 mmol) fue disuelta en N,N-dimetilformamida (200 ml) y se añadió azida sódica (2,63 g; 40 mmol) y cloruro amónico (2,16 g; 40 mmol) y la mezcla fue calentada a 125ºC durante 6 horas. Azida sódica (1,2 g) y cloruro amónico (0,98 g) fueron añadidos y la mezcla fue calentada a 125ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua (1,5 L) y agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido formado fue filtrado, lavado con agua y secado al vacío a 50ºC durante 3 días dando 9,69 g (84%) del compuesto del título como un sólido que podría ser purificado adicionalmente por tratamiento con etanol a temperatura de reflujo.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H} 7,58-7,70 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 8,04-8,13 (m, 5H), 8,65 (d, 1H), 10,7 (s, 1H).
Calculado para C_{18}H_{13}N_{5}O; 0,75 H_{2}O:
C, 65,74%; H, 4,44%; N, 21,30%. Encontrado:
C, 65,58%; H, 4,50%; N, 21,05%.
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Ejemplo 574 5-[3-(Bifenil-4-iloximetil)fenil]-1H-tetrazol
545
A una solución de 4-fenilfenol (10,0 g; 59 mmol) en N,N-dimetil-formamida seca (45 ml) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro sódico (2,82 g; 71 mmol; 60% dispersión én aceite) en partes y la mezcla reactiva fue agitada hasta que cesó la evolución de gas. Una solución de bromuro m-cianobencílico (13 g; 65 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (45 ml) fue añadida gota a gota y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla reactiva fue vertida en agua helada (150 ml). El precipitado fue filtrado y lavado con el 50 de etanol (3 x 50 ml), etanol (2 x 50 ml), éter dietílico (80 ml), y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 17,39 g brutos de 3-(bifenil-4-iloximetil)- benzonitrilo como un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} 5,14 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,30-7,78 (m, 11H).
A una mezcla de azida sódica (2,96 g; 45,6 mmol) y cloruro amónico (2,44 g; 45,6 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzonitrilo (10,0 g, 35,0 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 18 horas. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en una mezcla de 1 N de ácido clorhídrico (60 ml) y agua helada (500 ml). El precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 100 ml); 50% de etanol (3 x 100 ml), etanol (50 ml), éter dietílico (50 ml), etanol (80 ml), y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 8,02 g (70%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H} 5,31 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (m, 6H), 8,05 (dt, 1H), 8,24 (s, 1H).
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Ejemplo 575 5-(3-Fenoximetil)-fenil)-tetrazol 
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546 
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3-Bromometilbenzonitrilo (5,00 g; 25,5 mmol) fue disuelto en N,N- dimetilformamida (50 ml), se le añadió fenol (2,40 g; 25,5 mmol) y carbonato potásico (10,6 g; 77 mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue vertida en agua (400 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (2 x 100 ml), secados (MgSO_{4}) y evaporados al vacío para dar 5,19 g (97%) 3-(fenoximetil)benzonitrilo como un aceite.
TLC: R_{f} = 0,38 (Acetato de etilo/heptano = 1:4)
El benzonitrilo anterior (5,19 g; 24,8 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (100 ml) y se le añadió azida sódica (1,93 g; 30 mmol) y cloruro amónico (1,59 g; 30 mmol) y la mezcla fue calentada a 140ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua (800 ml). La mezcla acuosa fue lavada con acetato de etilo (200 ml). El pH de la fase acuosa fue ajustado a 1 con 5 N de ácido clorhídrico y se ajustó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La filtración, el lavado con agua y el secado al vacío a 50ºC dio 2,06 g (33%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta_{H} 5,05 (s, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 8,14 (s, 1H).
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Ejemplo 576 5-[3-(Bifenil-4-ilmetoxi)fenil]-1H-tetrazol 
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547 
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A una solución de 3-cianofenol (5,0 g; 40,72 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro sódico (2 g; 48,86 mmol; 60% dispersión en aceite) en partes y la mezcla reactiva fue agitada hasta que cesó la evolución de gas. Cloruro p-fenilbencílico (9,26 g; 44,79 mmol) y yoduro potásico (0,2 g; 1,21 mmol) fueron añadidos y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla reactiva fue vertida en una mezcla de carbonato sódico saturado (100 ml) y agua helada (300 ml). El precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 100 ml), n-hexano (2 x 80 ml) y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 11,34 g (98%) de 3-(bifenil-4-ilmetoxi)-benzonitrilo como un sólido.
A una mezcla de azida sódica (2,37 g; 36,45 mmol) y cloruro amónico (1,95 g; 36,45 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió 3-(bifenil-4-ilmetoxi)-benzonitrilo (8,0 g; 28,04 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 18 horas. A la mezcla reactiva enfriada se le añadió agua (100 ml) y la mezcla reactiva fue agitada durante 0,75 horas. El precipitado fue filtrado y lavado con agua; 96% etanol (2 x 50 ml), y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 5,13 g (56%) del compuesto del titulo.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H} 5,29 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,37-7,77 (m, 12H).
Ejemplo 577 5-[4-(Bifenil-4-ilmetoxi)-3-metoxifenil]-1H-tetrazol
548 
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Este compuesto fue hecho de forma similar a la que se describe en el ejemplo 576.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 578
549 
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Ejemplo 579 5-(2-Naftilmetil)-1H-tetrazol
550 
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Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 572, fase 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 580 5-(1-Naftilmetil)-1H-tetrazol
551 
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Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 572, fase 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 581 5-[4-(Bifenil-4-iloximetil)fenil]-1H-tetrazol
552
Una solución de alfa-bromo-p-tolunitrilo (5,00 g; 25,5 mmol); 4-fenilfenol (4,56 g; 26,8 mmol), y carbonato potásico (10,6 g; 76,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (75 ml) fue agitada enérgicamente durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se le añadió agua (75 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado fue filtrado y lavado íntegramente con agua. El secado al vacío durante la noche a 50ºC dio 7,09 g (97%) de 4-(bifenil-4-iloximetil)benzonitrilo como un sólido.
El benzonitrilo anterior (3,00 g, 10,5 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (50 ml), y azida sódica (1,03 g, 15,8 mmol) y cloruro amónico (0,84 g, 15,8 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada 16 horas a 125ºC. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente y se le añadió agua (50 ml). La suspensión fue agitada durante toda la noche, filtrada, lavada con agua y secada al vacío a 50ºC durante 3 días para dar 3,07 g brutos (89%) del compuesto del título. De la solución madre se recogieron los cristales y se lavaron con agua, se secaron por succión para dar 0,18 g (5%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H} 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,56-7,63 (m, 6H), 8,03 (d, 2H).
Calculado para C_{20}H_{16}N_{4}O, 2H_{2}O:
C, 65,92%; H, 5,53%; N, 15,37%. Encontrado:
C, 65,65%; H, 5,01%; N, 14,92%.
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Ejemplo 582 
\vskip1.000000\baselineskip
553 
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Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 576.
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Ejemplo 583 
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554 
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Ejemplo 584 
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555 
\newpage
Ejemplo 585
556
Ejemplo 586 5-(3-(Bifenil-4-iloximetil)-bencil)-1H-tetrazol
557
Ejemplo 587 5-(1-Naftil)-1H-tetrazol
558
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 572, fase 2.
Ejemplo 588 5-[3-Metoxi-4-(4-metilsulfonilbenciloxi)fenil]-1H-tetrazol
559
Este compuesto fue hecho de forma similar a la que se describe en el ejemplo 576.
Ejemplo 589 5-(2-Naftil)-1H-tetrazol
560
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 572, fase 2.
Ejemplo 590 2-Amino-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamida
561
Ejemplo 591 5-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-1H-tetrazol
562
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 572, fase 2.
Ejemplo 592 Ácido 4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoico
563
A una mezcla de 4-hidroxibenzoato de metilo (30,0 g, 0,20 mol), yoduro sódico (30,0 g, 0,20 mol) y carbonato potásico (27,6 g, 0,20 mol) en acetona (2000 ml) se le añadió cloroacetonitrilo (14,9 g, 0,20 mol). La mezcla fue agitada a TA durante 3 días. Se le añadió agua y la mezcla fue acidificada con 1 N ácido clorhídrico y la mezcla fue extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas en Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío. El residuo fue disuelto en acetona y cloroacetonitrilo (6,04 g.0,08 mol), yoduro sódico (12,0 g, 0,08 mol) y carbonato potásico (11,1 g, 0,08 mol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada durante 16 horas a TA y a 60ºC. Se añadió más cloroacetonitrilo hasta que la conversión fue del 97%. Se añadió agua y la mezcla fue acidificada con 1 N de ácido clorhídrico y la mezcla fue extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas en Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío para dar 4-cianometiloxibenzoato de metilo en rendimiento cuantitativo. Este compuesto fue usado sin purificación adicional en la siguiente fase.
Una mezcla de 4-cianometiloxibenzoato de metilo (53,5 g.0,20 mol), azida sódica (16,9 g, 0,26 mol) y cloruro amónico (13,9 g, 0,26 mol) en DMF 1000 (ml) fue sometida a reflujo durante toda la noche bajo N_{2}. Tras el enfriamiento, la mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue suspendido en agua fría y extraído con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas en Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío, para dar 4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoato de metilo. Este compuesto fue usado como tal en la siguiente fase.
4-(2H-Tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoato de metilo fue sometido a reflujo en 3N de hidróxido sódico. La reacción fue seguida de TLC (DCM:MeOH = 9:1). La mezcla reactiva fue enfriada, acidificada y el producto fue filtrado aparte. El producto impuro fue lavado con DCM, disuelto en MeOH, filtrado y purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 9:1). El producto resultante fue recristalizado de DCM:MeOH=95:5. Esto fue repetido hasta que el producto fue puro. Esto produjo 13,82 g (30%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 4,70 (2H, s), 7,48 (2H, d), 7,73 (2H, d), 13 (1H, bs).
Ejemplo 593 Ácido 4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoico
564
A una solución de hidróxido sódico (10,4 g, 0,26 mol) en agua desgasificada (600 ml) se le añadió ácido 4-mercaptobenzoico (20,0 g, 0,13 mol). Esta solución fue agitada durante 30 minutos. A una solución de carbonato potásico (9,0 g, 65 mmol) en agua desgasificada (400 ml) se le añadió cloroacetonitrilo (9,8 g, (0,13 mol) en partes. Estas dos soluciones fueron mezcladas y agitadas durante 48 horas a TA bajo N_{2}. La mezcla fue filtrada y lavada con heptano. La fase acuosa fue acidificada con 3N de ácido clorhídrico y el producto fue filtrado, lavado con agua y, secado dando ácido 4-cianometilsulfanilbenzoico (27,2 g, 88%). Este compuesto fue usado sin purificación adicional en la siguiente fase.
Una mezcla de ácido 4-cianometilsulfanilbenzoico (27,2 g, 0,14 mol), azida sódica (11,8 g, 0,18 mol) y cloruro amónico (9,7 g, 0,18 mol) en DMF (1000 ml) fue sometida a reflujo durante toda la noche bajo N_{2}. La mezcla fue concentratada al vacío. El residuo fue suspendido en agua fría y extraído con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas en Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío. Se le añadió agua y el precipitado fue filtrado fuera. El estrato acuoso fue concentrado al vacío, se añadió agua y el precipitado filtrado fuera. Los productos combinados impuros fueron purificados por cromatografía en columna usando DCM:MeOH = 9:1 como eluyente, dando el compuesto del título (5,2 g, 16%).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 5,58 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,93 (2H, d), 12,7 (1H, bs).
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Ejemplo 594 3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
565
3-Bromo-9H-carbazol fue preparado como se describe por Smith et al. en Tetrahedron 1992, 48, 7479-7488. Una solución de 3-bromo-9H-carbazol (23,08 g, 0,094 mol) y cianuro de cobre (9,33 g, 0,103 mol) en N-metil-pirrolidona (300 ml) fue calentada a 200ºC durante 5 h. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en agua (600 ml) y el precipitado fue filtrado y lavado con acetato de etilo (3 x 50 ml). El filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 x 250 ml) y los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con agua (150 ml), solución salina (150 ml), secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío. El residuo fue cristalizado de los heptanos y recristalizado del acetonitrilo (70 ml) dando 7,16 g (40%) de 3-ciano-9H-carbazol como un sólido.
P.f. 180 - 181ºC.
3-Ciano-9H-carbazol (5,77 g, 30 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (150 ml), y se añadió azida sódica (9,85 g, 152 mmol), cloruro amónico (8,04 g. 150 mmol) y cloruro de litio (1,93 g, 46 mmol) y la mezcla fue agitada durante 20 h a 125ºC. A la mezcla reactiva se le añadió una parte adicional de azida sódica (9,85 g, 152 mmol) y cloruro amónico (8,04 g, 150 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 24 h adicionales a 125ºC. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en agua (500 ml). La suspensión fue agitada durante 0,5 h, y el precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 200 ml) y secado al vacío a 50ºC. El producto bruto seco fue suspendido en éter dietílico (500 ml) y agitado durante 2 h, filtrado fuera y lavado con éter dietílico (2 x 200 ml) y secado al vacío a 50ºC dando 5,79 g (82%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11,78 (1H, bs), 8,93 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,28 (1H, t); HPLC-MS (Método C): m/z: 236 (M+1); Rt = 2,77 min.
Los tetrazoles siguientes comercialmente disponibles se enlazan todos con el sitio His B10 Zn^{2+} del hexámero de insulina:
Ejemplo 595 5-(3-Tolil)-1H-tetrazol
566
Ejemplo 596 5-(2-Bromofenil)tetrazol
567
Ejemplo 597 5-(4-Etoxalilamino-3-nitrofenil)tetrazol
568
Ejemplo 598
569
Ejemplo 599
570
Ejemplo 600
571
Ejemplo 601
572 
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Ejemplo 602 Tetrazol
573 
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Ejemplo 603 5-Metiltetrazol
574 
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Ejemplo 604 5-Bencil-2H-tetrazol
575 
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Ejemplo 605 Ácido 4-(2H-Tetrazol-5-il)benzoico
576
Ejemplo 606 5-Fenil-2H-tetrazol 
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577 
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Ejemplo 607 5-(4-Clorofenilsulfanilmetil)-2H-tetrazol 
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578 
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Ejemplo 608 5-(3-Benciloxifenil)-2H-tetrazol 
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579 
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Ejemplo 609 2-Fenil-6-(1H-tetrazol-5-il)-cromen-4-ona 
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580 
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Ejemplo 610 
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581
Ejemplo 611 
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582 
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Ejemplo 612 
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583 
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Ejemplo 613 
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584 
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Ejemplo 614 
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585 
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Ejemplo 615 5-(4-Bromo-fenil)-1H-tetrazol 
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586
Ejemplo 616
587
Ejemplo 617
588
Ejemplo 618
589 
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Ejemplo 619
590
Ejemplo 620
591
Ejemplo 621
592
Ejemplo 622
593
Ejemplo 623
594
Ejemplo 624
595
Ejemplo 625
596
Ejemplo 626
597
Ejemplo 627
598
Ejemplo 628
599 
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Ejemplo 629
600 
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Ejemplo 630
601 
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Ejemplo 631
602 
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Ejemplo 632
603 
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Ejemplo 633
604
Ejemplo 634
605
Ejemplo 635
606
Ejemplo 636
607
Ejemplo 637
608
Ejemplo 638
609
Ejemplo 639
610
Ejemplo 640
611
Ejemplo 641
612
Ejemplo 642
613
Ejemplo 643
614
Ejemplo 644
615 
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Ejemplo 645
616 
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Ejemplo 646 5-(2,6-Diclorobencil)-2 H-tetrazol 
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617 
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Procedimiento general (H) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{7} 
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618
donde K, M, y T son tal como se ha definido anteriormente.
La reacción es generalmente conocida como una reacción de alquilación reductiva y es generalmente realizada agitando un aldehído con una amina a bajo pH (por adición de un ácido, tal como ácido acético o ácido fórmico) en un solvente tal como THF, DMF, NMP, metanol, etanol, DMSO, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ortoformato de trimetilo, ortoformato de trietilo, o una mezcla de dos o más de estos. Como agente reductor se puede usar ciano borohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro de sodio. La reacción es realizada entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
Cuando la alquilación reductiva está completa, el producto es aislado por extracción, filtración, cromatografía u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El procedimiento general (H) está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo 647:
\newpage
Ejemplo 647
(Procedimiento general (H))
Bifenil-4-ilmetil-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
619
Una solución de 5-(3-aminofenil)-2H-tetrazol (ejemplo 874, 48 mg, 0,3 mmol) en DMF (250 \mul) fue mezclada con una solución de 4-bifenililcarbaldehído (54 mg, 0,3 mmol) en DMF (250 \mul) y se añadió ácido acético glacial (250 \mul) a la mezcla seguido de una solución de ciano borohidruro de sodio (15 mg, 0,24 mmol) en metanol (250 \mul). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. Agua (2 ml) fue añadido a la mezcla y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue centrifugada (6000 rpm, 10 minutos) y el sobrenadante fue eliminado por una pipeta. El residuo fue lavado con agua (3 ml), centrifugado (6000 rpm, 10 minutos) y el sobrenadante fue eliminado por una pipeta. El residuo fue secado al vacío a 40ºC durante 16 horas para dar el compuesto del título como un sólido.
HPLC-MS (Método C): m/z: 328 (M+1), 350 (M+23); Rt = 4,09 min.
Ejemplo 648
(Procedimiento general (H))
Bencil-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
620
HPLC-MS (Método D): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,74 min.
Ejemplo 649
(Procedimiento general (H))
(4-Metoxibencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
621
HPLC-MS (Método D): m/z: 282,2 (M+1); Rt = 3,57 min.
Ejemplo 650
(Procedimiento general (H))
4-{[3-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenol
622
HPLC-MS (Método D): m/z: 268,4 (M+1); Rt = 2,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 651
(Procedimiento general (H))
(4-Nitrobencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
623
HPLC-MS (Método D): m/z: 297,4 (M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 652
(Procedimiento general (H))
(4-Clorobencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
625
HPLC-MS (Método D): m/z: 287,2 (M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 653
(Procedimiento general (H))
(2-Clorobencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
626
HPLC-MS (Método D): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 654
(Procedimiento general (H))
(4-Bromobencil)-[3-(2H tetrazol-5-il)fenil]amina
627
HPLC-MS (Método D): m/z:332 (M+1); Rt = 4,50 min.
\newpage
Ejemplo 655
(Procedimiento general (H))
(3-Benciloxibencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
628
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 656
(Procedimiento general (H))
Naftalen-1-ilmetil-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
629
HPLC-MS (Método D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 657
(Procedimiento general (H))
Naftalen-2-ilmetil-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
630
HPLC-MS (Método D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 658
(Procedimiento general (H))
Ácido 4-{[3-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}benzoico
631
HPLC-MS (Método D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,24 min.
\newpage
Ejemplo 659
(Procedimiento general (H))
[3-(2H-Tetrazol-5-il)-fenil]-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)bencil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
632 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 412 (M+1); Rt = 5,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 660
(Procedimiento general (H))
(3-Fenoxibencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
633 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 661
(Procedimiento general (H))
(4-Fenoxi-bencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
634 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 662
(Procedimiento general (H))
Ácido (4-{[3-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenoxi)acético
635
HPLC-MS (Método D): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,10 min.
Ejemplo 663
(Procedimiento general (H))
(4-Benciloxibencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
636
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,97 min.
Ejemplo 664
(Procedimiento general (H)
Ácido 3-(4-{[3-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenil)acrílico
637
HPLC-MS (Método D): m/z: 322 (M+1); Rt = 3,60 min.
Ejemplo 665
(Procedimiento general (H)
Dimetil-(4-{[3-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}naftalen-1-il)amina
638
HPLC-MS (Método D): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,07 min.
Ejemplo 666
(Procedimiento general (H))
(4'-Metoxibifenil-4-ilmetil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
639
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,97 min.
Ejemplo 667
(Procedimiento general (H))
(2'-Clorobifenil-4-ilmetil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
640
HPLC-MS (Método D): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,27 min.
Ejemplo 668
(Procedimiento general (H))
Bencil-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
641
Para la preparación del precursor, véase el ejemplo 875.
HPLC-MS (Método D): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,97 min.
Ejemplo 669
(Procedimiento general (H))
(4-Metoxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
642
HPLC-MS (Método D): m/z: 282 (M+1); Rt = 3,94 min.
Ejemplo 670
(Procedimiento general (H))
4-{[4-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenol
643
HPLC-MS (Método D): m/z: 268 (M+1); Rt = 3,14 min.
Ejemplo 671
(Procedimiento general (H))
(4-Nitrobencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
644
HPLC-MS (Método D): m/z: (M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 672
(Procedimiento general (H))
(4-Clorobencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
645
HPLC-MS (Método D): m/z: (M+1); Rt = 4,47 min.
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Ejemplo 673
(Procedimiento general (H))
(2-Clorobencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
646
HPLC-MS (Método D): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,37 min.
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Ejemplo 674
(Procedimiento general (H))
(4-Bromobencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
647
HPLC-MS (Método D): m/z: 331 (M+1); Rt = 4,57 min.
Ejemplo 675
(Procedimiento general (H))
(3-Benciloxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
648
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,07 min.
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Ejemplo 676
(Procedimiento general (H))
Naftalen-1-ilmetil-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
649
HPLC-MS (Método D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 677
(Procedimiento general (H))
Naftalen-2-ilmetil-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
650
HPLC-MS (Método D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 678
(Procedimiento general (H))
Bifenil-4-ilmetil-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
651
HPLC-MS (Método D): m/z: 328 (M+1); Rt = 5,07 min.
Ejemplo 679
(Procedimiento general (H))
Ácido 4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}benzoico
652
HPLC-MS (Método D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 680
(Procedimiento general (H))
[4-(2H-Tetrazol-5-il)fenil]-[3-(3-trifluorometilfenoxi)bencil]amina
653
HPLC-MS (Método D): m/z: 412 (M+1); Rt = 5,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 681
(Procedimiento general (H))
(3-Fenoxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
654
HPLC-MS (Método D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 682
(Procedimiento general (H))
(4-Fenoxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina
655
HPLC-MS (Método D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,03 min.
\newpage
Ejemplo 683
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}benzoico
656
HPLC-MS (Método D): m/z: 286 (M+1); Rt = 3,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 684
(Procedimiento general (H))
Ácido (4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenoxi)acético
657
HPLC-MS (Método D): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 685
(Procedimiento general (H))
(4-Benciloxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
658
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 686
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[4-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenil)acrílico
659
HPLC-MS (Método D): m/z: 322 (M+1); Rt = 3,66 min.
\newpage
Ejemplo 687
(Procedimiento general (H))
Dimetil-(4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}naftalen-1-il)amina
660
HPLC-MS (Método D): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 688
(Procedimiento general (H))
(4'-Metoxibifenil-4-ilmetil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
661
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 689
(Procedimiento general (H))
(2'-Clorobifenil-4-ilmetil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina
662
HPLC-MS (Método D): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (I) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{8}
663
donde K, M y T son tal y como se ha definido anteriormente.
Este procedimiento es muy similar al procedimiento general (A), la única diferencia siendo que el ácido carboxílico contiene una fracción de tetrazol. Cuando la acilación está completa, el producto es aislado por extracción, filtración, cromatografía u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El procedimiento general (I) está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo 690:
\newpage
Ejemplo 690
(Procedimiento general (I))
Ácido 4-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
664 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido 4-(2H-tetrazol-5-il)benzoico (ejemplo 605, 4 mmol) y HOAt (4,2 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,2 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Una alícuota de esta solución de HOAt-éster (0,45 ml) fue mezclada con 0,25 ml de una solución de ácido 4-aminobenzoico (1,2 mmol en 1 ml DMF). (Las anilinas así como los clorohidratos pueden también ser utilizadas, un ligero exceso de trietilamina fue añadido a la suspensión de hidrocloruro en DMF antes de mezclarse con HOAt-éster.) La mezcla resultante fue agitada durante 3 días a la temperatura ambiente. IN de ácido clorhídrico (2 ml) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 16 horas a la temperatura ambiente. El sólido fue aislado por centrifugado (de forma alternativa por filtración o extracción) y fue lavada con agua (3 ml). El secado al vacío a 40ºC durante 2 días dio el compuesto del título.
HPLC-MS (Método D): m/z: 310 (M+1); Rt = 2,83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 691
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
665 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 310 (M+1); Rt = 2,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 692
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]fenil}acrílico 
\vskip1.000000\baselineskip
666 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 336 (M+1); Rt = 3,10 min.
\newpage
Ejemplo 693
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]fenil}propiónico
667
HPLC-MS (Método D): m/z: 338 (M+1); Rt = 2,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 694
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-metoxi-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]benzoico
668
HPLC-MS (Método D): m/z: 340 (M+1); Rt = 3,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 695
(Procedimiento general (I))
N-(4-Benciloxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
669
HPLC-MS (Método D): m/z: 372 (M+1); Rt = 4,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 696
(Procedimiento general (I))
N-(4-Fenoxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
670
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,50 min.
Ejemplo 697
(Procedimiento general (I))
N-(9H-Fluoren-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
671
HPLC-MS (Método D): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 698
(Procedimiento general (I))
N-(9-Etil-9H-carbazol-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
672
HPLC-MS (Método D): m/z: 383 (M+1); Rt = 4,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 699
(Procedimiento general (I))
N-Fenil-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
673
HPLC-MS (Método D): m/z: 266 (M+1); Rt = 3,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 700
(Procedimiento general (I))
Ácido 4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]benzoico
674
El precursor fue preparado como se describe en el ejemplo 592.
HPLC-MS (Método D): m/z: 340 (M+1); Rt = 2,83 min.
Ejemplo 701
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]benzoico
675
HPLC-MS (Método D): m/z: 340 (M+1); Rt = 2,90 min.
Ejemplo 702
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]fenil}acrílico
676
HPLC-MS (Método D): m/z: 366 (M+1); Rt = 3,07 min.
Ejemplo 703
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]fenil}propiónico
677
HPLC-MS (Método D): m/z: 368 (M+1); Rt = 2,97 min.
Ejemplo 704
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-metoxi-4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]benzoico
678
HPLC-MS (Método D): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,07 min.
Ejemplo 705
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]fenil}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
679 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 368 (M+1); Rt = 2,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 706
(Procedimiento general (I))
N-(4-Fenoxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
680 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 388 (M+1); Rt = 4,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 707
(Procedimiento general (I))
N-(9H-Fluoren-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
681
HPLC-MS (Método D): m/z: 384 (M+1); Rt = 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 708
(Procedimiento general (I))
N-(9-Etil-9H-carbazol-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
682
HPLC-MS (Método D): m/z: 413 (M+1); Rt = 4,57 min.
Ejemplo 709
(Procedimiento general (I))
N-Fenil-4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida
683
HPLC-MS (Método D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,23 min.
Ejemplo 710
(Procedimiento general (I))
Ácido 4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]benzoico
684
El precursor fue preparado como se describe en el ejemplo 593.
HPLC-MS (Método D): m/z: 356 (M+1); Rt = 2,93 min.
Ejemplo 711
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]benzoico
685
HPLC-MS (Método D): m/z: 356 (M+1); Rt = 3,00 min.
Ejemplo 712
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]fenil}acrílico
686
HPLC-MS (Método D): m/z: 382 (M+1); Rt = 3,26 min.
Ejemplo 713
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]fenil}propiónico
687
HPLC-MS (Método D): m/z: 384 (M+1); Rt = 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 714
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-metoxi-4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]benzoico
688
HPLC-MS (Método D): m/z: 386 (M+1); Rt = 3,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 715
(Procedimiento general (I))
N-(4-Benciloxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
689
HPLC-MS (Método D): m/z: 418 (M+1); Rt = 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 716
(Procedimiento general (I))
N-(4-Fenoxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
690
HPLC-MS (Método D): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,60 min.
Ejemplo 717
(Procedimiento general (I))
N-(9H-Fluoren-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
691
HPLC-MS (Método D): m/z: 400 (M+1); Rt = 4,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 718
(Procedimiento general (I))
N-(9-Etil-9H-carbazol-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
692
HPLC-MS (Método D): m/z: 429 (M+1); Rt = 4,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 719
(Procedimiento general (I))
N-Fenil-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
693
HPLC-MS (Método D): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (J) para la preparación de fase soluble de amidas de la fórmula general I_{9}
694
donde T es tal y como se ha definido anteriormente.
Este procedimiento general (J) está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo.
Ejemplo 720
(Procedimiento general (J))
9-(3-Clorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
695 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol (ejemplo 594, 17 g, 72,26 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (150 ml). Trifenilmetil cloruro (21,153 g, 75,88 mmol) y trietilamina (20,14 ml, 14,62 g, 144,50 mmol) fueron añadidos consecutivamente. La mezcla reactiva fue agitada durante 18 horas a la temperatura ambiente, vertida en agua (1,5 L) y agitada durante 1 hora adicional. El producto bruto fue filtrado y disuelto en diclorometano (500 ml). La fase orgánica fue lavada con agua (2 x 250 ml) y secada con sulfato de magnesio (1 h). La filtración seguida de concentración produjo un sólido que fue triturado en heptanos (200 ml). La filtración dio 3-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol (31,5 g) que fue usada sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,87 (1H, d), 8,28 (1H, bs), 8,22 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,47-7,19 (18H, m); HPLC-MS (Método C): m/z: 243 (trifenilmetilo); Rt = 5,72 min.
3-[2-(Trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol (200 mg, 0,42 mmol) fue disuelto en sulfóxido de metilo (1,5 ml). Hidruro sódico (34 mg, 60%, 0,85 mmol) fue añadido, y la resultante suspensión fue agitada durante 30 min a la temperatura ambiente. Cloruro de 3-clorobencilo (85 \mul, 108 mg, 0,67 mmol) fue añadido, y la agitación fue continuada a 40ºC durante 18 horas. La mezcla reactiva fue enfriada a la temperatura ambiente y vertida en 0,1 N de ácido clorhídrico (ac.) (15 ml). El sólido precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 10 ml) para dar 9-(3-clorobencil)-3-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol, que fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano y 6 N de ácido clorhídrico (ac.) (9:1) (10 ml) y agitado a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla reactiva fue vertida en agua (100 ml). El sólido fue filtrado y enjuagado con agua (3x10 mL) y diclorometano (3x10 ml) para producir el compuesto del título (127 mg). Ninguna purificación adicional fue necesaria.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,36-7,27 (4H, m), 7,08 (1H, bt), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 360 (M+1); Rt = 5,07 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por recristalización de p. ej. hidróxido sódico acuoso (1 N) o por cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 721
Procedimiento general (J))
9-(4-Clorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
696 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 360 (M+1); Rt = 4,31 min.
\newpage
Ejemplo 722
(Procedimiento general (J))
9-(4-Metilbencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
697 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 340 (M+1); Rt = 4,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 723
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-(4-trifluorometilbencil)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
698 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 394 (M+1); Rt = 4,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 724
(Procedimiento general (J))
9-(4-Benciloxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
699 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 432 (M+1); Rt = 4,70 min.
\newpage
Ejemplo 725
(Procedimiento general (J))
9-(3-Metilbencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
700 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 340 (M+1); Rt = 4,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 726
(Procedimiento general (J))
9-Bencil-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
701 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,91 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,36-7,20 (6H, m), 5,77 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 727
(Procedimiento general (J))
9-(4-Fenilbencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
702 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,94 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,61-7,27 (11 H, m), 5,82 (2H, s).
\newpage
Ejemplo 728
(Procedimiento general (J))
9-(3-Metoxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
703 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 356 (M+1); Rt = 3,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 729
(Procedimiento general (J))
9-(Naftalen-2-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
704 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 376 (M+1); Rt = 4,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 730
(Procedimiento general (J))
9-(3-Bromobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
705 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,33 min.
\newpage
Ejemplo 731
(Procedimiento general (J))
9-(Bifenil-2-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
706 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 402 (M+1); Rt = 4,80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 732
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
707 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 733
(Procedimiento general (J))
9-(2'-Cianobifenil-4-ilmetil)-3-(2H tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
708 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,91 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,75 (1H, dt), 7,60-7,47 (5H, m), 7,38-7,28 (3H, m), 5,86 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 427 (M+1); Rt = 4,38 min.
\newpage
Ejemplo 734
(Procedimiento general (J))
9-(4-Yodobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
709 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 452 (M+1); Rt = 4,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 735
(Procedimiento general (J))
9-(3,5-Bis(trifluorometil)bencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
710 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 462 (M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 736
(Procedimiento general (J))
9-(4-Bromobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
711 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,49 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,14 (2H, d), 5,74 (2H, s);
HPLC-MS (Método C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,40 min.
\newpage
Ejemplo 737
(Procedimiento general (J))
9-(Antracen-9-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
712 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 426 (M+1); Rt = 4,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 738
(Procedimiento general (J))
9-(4-Carboxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
713 
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un exceso de hidruro sódico de 3,6 veces.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,89 (1H, bs), 8,89 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,86 (2H, d), 7,68 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,27 (2H, d), 5,84 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 739
(Procedimiento general (J))
9-(2-Clorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
714 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 360 (M+1); Rt = 5,30 min.
\newpage
Ejemplo 740
(Procedimiento general (J))
9-(4-Fluorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
715 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,88 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,31-7,08 (4H, m), 5,74 (2H, s); HPLC- MS (Método C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 741
(Procedimiento general (J))
9-(3-Fluorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
716 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,37-7,27 (2H, m), 7,12-7,02 (2H, m), 6,97 (1H, d), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 742
(Procedimiento general (J))
9-(2-Yodobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
717 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 452 (M+1); Rt = 4,58 min.
\newpage
Ejemplo 743
(Procedimiento general (J))
9-(3-Carboxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
718
Se utilizó un exceso de hidruro sódico de 3,6 veces.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,97 (1H, bs), 8,90 (1H, bs), 8,30 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,89 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,77 (1H, bs), 7,71 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,46- 7,41 (2H, m), 7,32 (1H, t), 5,84 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 744
(Procedimiento general (J))
[4-(2-Propil)bencil]-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
719
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,87 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,69 (2H, s), 2,80 (1H, sept), 1,12 (6H, d); HPLC-MS (Método C): m/z: 368 (M+1); Rt = 4,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 745
(Procedimiento general (J))
9-(3,5-Dimetoxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
720
HPLC-MS (Método C): m/z: 386 (M+1); Rt = 4,03 min.
Ejemplo 746
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-(2,4,5-trifluorobencil)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
721 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 380 (M+1); Rt = 5,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 747
(Procedimiento general (J))
N-Metil-N-fenil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
722 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 383 (M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 748
(Procedimiento general (J))
9-(4-Metoxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
723 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,86 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,18 (2H, d), 6,84 (2H, d), 5,66 (2H, s), 3,67 (3H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4,73 min.
\newpage
Ejemplo 749
(Procedimiento general (J))
9-(2-Metoxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
724
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,87 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,23 (1H, bt), 7,07 (1H, bd), 6,74 (1H, bt), 6,61 (1H, bd), 5,65 (2H, s), 3,88 (3H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 750
(Procedimiento general (J))
9-(4-Cianobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
725
HPLC-MS (Método C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 751
(Procedimiento general (J))
9-(3-Cianobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
726 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,73 min.
\newpage
Ejemplo 752
(Procedimiento general (J))
9-(5-Cloro-2-metoxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
727
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,87 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,27 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,63 (2H, s), 3,88 (3H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 390 (M+1); Rt = 4,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 753
(Procedimiento general (J))
N-Fenil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
728
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10,54 (1H, s), 8,87 (1H, bs), 8,27 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,83 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,53 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,32 (2H, t), 7,07 (1H, t), 5,36 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 369 (M+1);
Rt = 3,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 754
(Procedimiento general (J))
N-Butil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
729
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,85 (1H, d), 8,31 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,30 (1H, t), 5,09 (2H, s), 3,11 (2H, q), 1,42 (2H, quinto), 1,30 (2H, sexto), 0,87 (3H, t); HPLC-MS (Método C): m/z: 349 (M+1); Rt = 3,20 min.
Ejemplo 755
(Procedimiento general (J))
9-(2,4-Diclorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
730
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,33 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 6,42 (1H, d), 5,80 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 756
(Procedimiento general (J))
9-(2-Metilbencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
731
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,92 (1H, t), 6,17 (1H, d), 5,73 (2H, s), 2,46 (3H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 340 (M+1); Rt = 5,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 757
(Procedimiento general (J))
9-(3-Nitrobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
732
HPLC-MS (Método C): m/z: 371 (M+1); Rt = 3,78 min.
\newpage
Ejemplo 758
(Procedimiento general (J))
9-(3,4-Diclorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
733 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 759
(Procedimiento general (J))
9-(2,4-Difluorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
734 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 88,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,36-7,24 (2H, m), 7,06-6,91 (2H, m), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 760
(Procedimiento general (J))
9-(3,5-Difluorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
735 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,90 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 8,13 (1H, bd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,34 (1H, t), 7,14 (1H, t), 6,87 (2H, bd), 5,80 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,17 min.
\newpage
Ejemplo 761
(Procedimiento general (J))
9-(3,4-Difluorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
736 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,89 (1H, bs), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,92 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,42-7,25 (3H, m), 6,97 (1H, bm), 5,75 (2H, s); HPLC- MS (Método B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 762
(Procedimiento general (J))
9-(3-Yodobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
737 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 452 (M+1); Rt = 5,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 763
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-[3-(trifluorometil)bencil]-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
738 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,89 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,67 (1H, bs), 7,62 (1H, bd), 7,53 (1H, t), 7,50 (1H, bt), 7,33 (1H, bd), 7,32 (1H, t), 5,87 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,40 min.
\newpage
Ejemplo 764
(Procedimiento general (J))
N-(4-Carboxifenil)-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
7380
Se utilizó un exceso de hidruro sódico 3,6 veces.
HPLC-MS (Método B): m/z: 413 (M+1); Rt = 3,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 765
(Procedimiento general (J))
N-(2-Propil)-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
739
HPLC-MS (Método B): m/z: 335 (M+1); Rt = 3,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 766
(Procedimiento general (J))
N-Bencil-N-fenil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
740
HPLC-MS (Método B): m/z: 459 (M+1); Rt = 5,37 min.
\newpage
Ejemplo 767
(Procedimiento general (J))
N-[4-(2-Metil-2-propil)fenil]-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
741
HPLC-MS (Método B): m/z: 425 (M+1); Rt = 5,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 768
(Procedimiento general (J))
N-Fenetil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
742
HPLC-MS (Método C): m/z: 397 (M+1); Rt = 3,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 769
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-[2-(trifluorometil)bencil]-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
743
HPLC-MS (Método C): m/z: 394 (M+1); Rt = 4,44 min.
\newpage
Ejemplo 770
(Procedimiento general (J))
9-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
744 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 412 (M+1); Rt = 4,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 771
(Procedimiento general (J))
9-[2,4-Bis(trifluorometil)bencil)]-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
745 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 462 (M+1); Rt = 4,82 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 772
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-(2,4,6-trimetilbencil)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
746 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 368 (M+1); Rt = 4,59 min.
\newpage
Ejemplo 773
(Procedimiento general (J))
9-(2,3,5,6-Tetrametilbencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
747
HPLC-MS (Método C): m/z: 382 (M+1); Rt = 4,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 774
(Procedimiento general (J))
9-[(Naftalen-1-il)metil]-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
748
HPLC-MS (Método C): m/z: 376 (M+1); Rt = 4,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 775
(Procedimiento general (J))
9-[Bis(4-fluorofenil)metil]-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
749
HPLC-MS (Método C): m/z: 438 (M+1); Rt = 4,60 min.
\newpage
Ejemplo 776
(Procedimiento general (J))
9-(2-Bromobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
750 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 777
(Procedimiento general (J))
9-(2-Fluorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
751 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 778
(Procedimiento general (J))
9-(4-Carboxi-2-metilbencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
752 
\vskip1.000000\baselineskip
En esta preparación, se utilizó un exceso de hidruro sódico de 3,6 veces.
HPLC-MS (Método C): m/z: 384 (M+1); Rt = 3,56 min.
\newpage
Ejemplo 779
(Procedimiento general (J))
9-(2-Feniletil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
753
HPLC-MS (Método C): m/z: 340 (M+1); Rt = 4,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 780
(Procedimiento general (J))
9-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
754
HPLC-MS (Método C): m/z: 412 (M+1); Rt = 4,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 781
(Procedimiento general (J))
9-(4-Carboxi-2-fluorobencil)-3-(2H tetrazol-5-il)-9H-carbazol
755
Ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (3,0 g, 19,5 mmol) y peróxido de benzoilo (0,18 g, 0,74 mmol) fueron suspendidos en benceno. La mezcla fue purgada con N_{2} y calentada hasta reflujo. Se añadió N-bromosuccinimida (3,47 g, 19,5 mmol) en porciones, y se mantuvo el reflujo durante 18 horas. La mezcla reactiva fue concentrada, y el residuo fue lavado con agua (20 ml) a 70ºC durante 1 hora. El producto bruto fue aislado por filtración y lavado con agua adicional (2 x 10 ml). El producto seco fue recristalizado de los heptanos. La filtración dio ácido 4-bromometil-3-fluorobenzoico (1,92 g) que fue usado en la fase siguiente según el procedimiento general (J). En esta preparación, se utilizó un exceso de hidruro sódico de 3,6 veces.
HPLC-MS (Método C): m/z: 388 (M+1); Rt = 3,49 min.
\newpage
Ejemplo 782
(Procedimiento general (J))
Ácido 5-{4-[[(3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il)metil]naftalen-1-il]oxi}pentanóico
756
Un intermedio de ácido 5-[(4-formilnaftalen-1-il)oxi]pentanóico obtenido en el ejemplo 470(3,0 g, 11,0 mmol) fue disuelto en una mezcla de metano) y tetrahidrofurano (9:1) (100 ml), y se añadió borohidruro de sodio (1,67 g, 44,1 mmol) en porciones a la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla reactiva fue concentrada hasta 50 ml y añadida a ácido clorhídrico (0,1 N, 500 ml). Se añadió ácido clorhídrico adicional (1 N, 40 ml), y ácido 5-[(4-hidroximetil-naftalen-1-il)oxi]pentanóico (2,90 g) fue recogido por filtración. Al producto bruto se le añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml), y la suspensión fue agitada enérgicamente durante 48 horas a la temperatura ambiente. El producto bruto fue filtrado y lavado con agua, hasta que el pH fue esencialmente neutro. El material fue lavado con heptanos para dar ácido 5-[(4-clorometilnaftalen-1-il)oxi]pentanóico (3,0 g) que fue usado en la fase siguiente según el procedimiento general (J)).
En esta preparación, se utilizó un exceso de hidruro sódico de 3,6 veces.
HPLC-MS (Método C): m/z: 492 (M+1); Rt = 4,27 min.
Ejemplo 783
(Procedimiento general (J))
9-(2, 3-Difluorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
757
HPLC-MS (Método C): m/z= 362 (M+1); Rt = 4,13 min.
Ejemplo 784
(Procedimiento general (J))
9-(2, 5-Difluorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
758
HPLC-MS (Método C): m/z = 362 (M+1); Rt = 4,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 785
(Procedimiento general (J))
9-Pentafluorofenilmetil-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
759 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 416 (M+1); Rt = 4,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 786
(Procedimiento general (J))
9-(2,6-Difl uorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
760 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 362 (M+1); Rt = 3,77 min.
Otros compuestos de la invención que pueden ser preparados según el procedimiento general (J), incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
761
762
Los compuestos de la invención siguientes pueden ser preparados p. ej. a partir de 9-(4-bromobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol (ejemplo 736) o de 9-(3-bromobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol (ejemplo 730) y ácidos aril borónicos por medio de la reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo como se describe en Littke, Dai & Fu J. Ser. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8 (o en las referencias citadas en la misma), o usando la metodología descrita en el procedimiento general (E), opcionalmente cambiando el catalizador de paladio a bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
763
Procedimiento general (K) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{10}
765
donde T es tal y como se ha definido anteriormente.
El procedimiento general (K) está posteriormente ilustrado por el ejemplo siguiente:
Ejemplo 806
(Procedimiento general (K))
1-Bencil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
766
5-Cianoindol (1,0 g, 7,0 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (14 ml) y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió hidruro sódico (0,31 g, 60%, 7,8 mmol), y la suspensión resultante fue agitada durante 30 min. Se añadió cloruro de bencilo (0,85 ml, 0,94 g, 7,4 mmol), y el enfriamiento fue interrumpido. La agitación fue continua durante 65 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua (150 ml), y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina (30 ml) y secadas con sulfato de sodio (1 hora). La filtración y concentración produjo el material bruto. La purificación por cromatografía en columna rápida en gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo/heptanos = 1:3 dio 1,60 g 1-bencil-1H-indol-5-carbonitrilo.
HPLC-MS (Método C): m/z: 233 (M+1); Rt = 4,17 min.
1-Bencil-1H-indol-5-carbonitrilo fue transformado en 1-bencil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol por el método descrito en el procedimiento general (J) y en el ejemplo 594. La purificación fue hecha por cromatografía en columna rápida en gel de sílice eluyéndose con diclorometano/metanol =9:1.
HPLC-MS (Método C): m/z: 276 (M+1); Rt = 3,35 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados por el mismo procedimiento.
Ejemplo 807
(Procedimiento general (K))
1-(4-Bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
767
HPLC-MS (Método C): m/z: 354 (M+1); Rt = 3,80 min.
Ejemplo 808
(Procedimiento general (K))
1-(4-Fenilbencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
768
^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,52 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,3-7,45 (6H, m), 7,6 (4H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,85(1H, dd), 8,35 (1H, d).
Calculado para C_{22}H_{17}N_{5}, H_{2}O:
73,32% C; 5,03% H; 19,43% N. encontrado:
73,81% C; 4,90% H; 19,31% N.
Ejemplo 809 Ácido 4'-[5-(2H-tetrazol-5-il)indol-1-ilmetil]bifenil-4-carboxílico
769
5-(2H-Tetrazol-5-il)-1H-indol (Syncom BV, Groningen, NL) (1,66 g, 8,9 mmol) fue tratado con cloruro de tritilo (2,5 g, 8,9 mmol) y amina de trietilo (2,5 ml, 17,9 mmol) en DMF(25 ml) mediante agitación a TA durante toda la noche. La mezcla resultante fue tratada con agua. El gel fue aislado, disuelto en metanol, tratado con carbón activado, fil-
trado y evaporado hasta la sequedad al vacío. Esto produjo 3,6 g (94%) de 5-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol bruto.
HPLC-MS (Método C): m/z = 450 (M+23); Rt. = 5,32 min.
Ácido 4-metilfenilbenzoico (5 g, 23,5 mmol) fue mezclado con CCl_{4} (100 ml) y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió a la pasta N-bromosuccinimida (4,19 g, 23,55 mmol) y peróxido de dibenzoilo (0,228 g, 0,94 mmol). La mezcla fue posteriormente calentada hasta reflujo durante 0,5 horas. Tras el enfriamiento, DCM y agua (cada 30 ml) fueron añadidos. El precipitado resultante fue aislado, lavado con agua y una pequeña cantidad de metanol. El sólido fue secado al vacío para dar 5,27 g (77%) de ácido 4'-bromometilbifenil-4-carboxílico.
HPLC-MS (Método C): m/z = 291 (M+1); Rt. = 3,96 min.
5-(2-Tritil-2H-tetrazol-5-il)-1H-indol (3,6 g, 8,4 mmol) se disolvió en DMF (100 ml). Bajo nitrógeno, NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 34 mmol) fue añadida lentamente. Ácido 4'-bromometilbifenil-4-carboxílico (2,7 g, 9,2 mmol) fue añadido durante 5 minutos y la pasta resultante fue calentada a 40ºC durante 16 horas. La mezcla fue vertida en agua (100 mL) y el precipitado fue aislado por filtración y tratado con THF/6N HCl (9/1) (70 ml) a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue posteriormente evaporada hasta la sequedad al vacío, el residuo fue tratado con agua y el sólido fue aislado por filtración y lavado íntegramente 3 veces con DCM. El sólido se disolvió en THE caliente (400 ml) tratado con carbón activado y filtrado. El filtrado fue evaporado al vacío hasta la sequedad. Esto produjo 1,6 g (50%) del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z = 396 (M+1); Rt. = 3,51 min.
Ejemplo 810
(Procedimiento general (K))
5-(2H-Tetrazol-5-il)-1H-indol
770
5-(2H-Tetrazol-5-il)-1H-indol fue obtenido a partir de 5-cianoindol según el método descrito en el ejemplo 594.
HPLC-MS (Método C): m/z: 186 (M+1); Rt= 1,68 min.
Ejemplo 811
(Procedimiento general (K))
1-Bencil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
771
1-Bencil-1H-indol-4-carbonitrilo fue obtenido a partir de 4-cianoindol según el método descrito en el ejemplo 806.
HPLC-MS (Método C): m/z: 233 (M+1); Rt = 4,24 min.
1-Bencil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol fue obtenido a partir de 1-bencil-1H-indol-4-carbonitrilo según el método descrito en el ejemplo 594.
HPLC-MS (Método C): m/z: 276 (M+1); Rt = 3,44 min.
Procedimiento general (L) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{11}
772
donde T es tal y como se ha definido anteriormente y
Pol- es una resina de poliestireno cargada con un enlazador de 2-clorotritilo, mostrado gráficamente a continuación:
773
Este procedimiento general (L) está posteriormente ilustrado por el ejemplo siguiente:
Ejemplo 812
(Procedimiento general (L))
5-(2H-Tetrazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)bencil]-1H-indol
774
Resina de 2-clorotritilcloruro (100 mg, 0,114 mmol de cloruro activo) fue aumentada en diclorometano (2 ml) durante 30 min. El solvente fue drenado, y se añadió una solución de 5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol (ejemplo 810) (63 mg, 0,34 mmol) en una mezcla de N,N-dimetilformamida, diclorometano y N,N-di(2-propil)etilamina (DIPEA) (5:5:2) (1,1 ml). La mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente fue eliminado por filtración, y la resina fue lavada consecutivamente con N,N-dimetilformamida (2 x 4 ml), diclorometano (6 x 4 ml) y sulfóxido de metilo (2 x 4 ml). Sulfóxido de metilo (1 ml) fue añadido, seguido de la adición de una solución de bis(trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (1,0 M, 0,57 ml, 0,57 mmol). La mezcla fue agitada durante 30 min a la temperatura ambiente, antes de que se añadiera bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo (273 mg, 1,14 mmol) como una solución en sulfóxido de metilo (0,2 ml). La mezcla reactiva fue agitada durante 20 horas a la temperatura ambiente. La resina drenada fue lavada consecutivamente con sulfóxido de metilo (2 x 4 ml), diclorometano (2 x 4 ml), metanol (2 x 4 ml), diclorometano (2 x 4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml). La resina fue tratada con una solución de cloruro de hidrógeno en tetrahidrofurano, éter etílico y etanol = 8:1:1 (0,1 M, 3 ml) durante 6 horas a la temperatura ambiente. La resina fue drenada y el filtrado fue concentrado al vacío. El producto bruto fue resuspendido en diclorometano (1,5 ml) y concentrado tres veces para dar el compuesto del título (35 mg). No fue necesaria ninguna purificación adicional.
HPLC-MS (Método B): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,35 min.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,29 (1H, s), 7,80 (1H, dd), 7,72 (2H, m), 7,64 (2H, bs), 7,56 (1H, t), 7,48 (1H, d), 6,70 (1H, d), 5,62 (2H, s).
Los compuestos de los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por recristalización o por cromatografía.
Ejemplo 813
(Procedimiento general (L))
1-(4-Clorobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
775
HPLC-MS (Método B): m/z: 310 (M+1); Rt = 4,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 814
(Procedimiento general (L))
1-(2-Clorobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
776 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 310 (M+1); Rt = 4,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 815
(Procedimiento general (L))
1-(4-Metoxibencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
777 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 306 (M+1); Rt = 3,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 816
(Procedimiento general (L))
1-(4-Metilbencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
778 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,98 min.
\newpage
Ejemplo 817
(Procedimiento general (L))
5-(2H-Tetrazol-5-il)-1-[4-(trifluorometil)bencil]-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
779
HPLC-MS (Método B): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 818
(Procedimiento general (L))
1-(3-Clorobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
780
HPLC-MS (Método B): m/z: 310 (M+1); Rt = 4,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 819
(Procedimiento general (L))
1-(3-Metilbencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
781 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,98 min.
\newpage
Ejemplo 820
(Procedimiento general (L))
1-(2,4-Diclorobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
782 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 821
(Procedimiento general (L))
1-(3-Metoxibencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
783 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 306 (M+1); Rt = 3,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 822
(Procedimiento general (L))
1-(4-Fluorobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
784 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 294 (M+1); Rt = 3,71 min.
\newpage
Ejemplo 823
(Procedimiento general (L))
1-(3-Fluorobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
785 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 294 (M+1); Rt = 3,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 824
(Procedimiento general (L))
1-(2-Yodobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
786 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 402 (M+1); Rt = 4,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 825
(Procedimiento general (L))
1-[(Naftalen-2-il)metil]-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
787 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 326 (M+1); Rt = 4,18 min.
\newpage
Ejemplo 826
(Procedimiento general (L))
1-(3-Bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
788
HPLC-MS (Método B): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 827
(Procedimiento general (L))
1-(4-Carboxibencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
789
En esta preparación, se usó un mayor exceso de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1,0 M, 1,7 ml, 1,7 mmol).
HPLC-MS (Método B): m/z: 320 (M+1); Rt = 2,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 828
(Procedimiento general (L))
1-(3-Carboxibencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
790
En esta preparación, se usó un mayor exceso de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1,0 m, 1,7 ml, 1,7 mmol).
HPLC-MS (Método B): m/z: 320 (M+1); Rt = 2,91 min.
\newpage
Ejemplo 829
(Procedimiento general (L))
1-(2,4-Difluorobencil)-5-(2H tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
791
HPLC-MS (Método B): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 830
(Procedimiento general (L))
1-(3,5-Difluorobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
792
HPLC-MS (Método B): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 831
(Procedimiento general (L))
1-(3,4-Difluorobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
793
HPLC-MS (Método B): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,81 min.
\newpage
Ejemplo 832
(Procedimiento general (L))
1-[4-(2-Propil)bencil]-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
794 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 318 (M+1); Rt = 4,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 833
(Procedimiento general (L))
1-(3,5-Dimetoxibencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
795 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 336 (M+1); Rt = 3,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 834
(Procedimiento general (L))
1-(2'-Cianobifenil-4-ilmetil)-5-(21-i-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
796 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 377 (M+1); Rt = 4,11 min.
\newpage
Ejemplo 835
(Procedimiento general (L))
1-(2-Metilbencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
797 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,98 min.
Otros compuestos de la invención que pueden ser preparados según el procedimiento general (K) y/o (L) incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
798
799 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes de la invención pueden ser preparados por ej. a partir de 1-(4-bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol (ejemplo 807) o del análogo 1-(3-bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol y ácidos aril borónicos por medio de la reacción de acoplamiento de Suzuki por ejemplo como se describe en Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8 (o en las referencias citadas en la misma) o usando la metodología descrita en el procedimiento general (E), opcionalmente cambiando el catalizador de paladio por bis(tri-terc-butilfosfina)
paladio (0).
800
Procedimiento general (M) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{12}
801
donde T es tal y como se ha definido anteriormente.
El procedimiento general (M) está posteriormente ilustrado por el ejemplo siguiente:
Ejemplo 865
(Procedimiento general (M))
1-Benzoil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
802
A una solución de 5-Cianoindol (1,0 g, 7,0 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió 4-(dimetilamino) piridina (0,171 g, 1,4 mmol), trietilamina (1,96 ml, 1,42 g, 14 mmol) y cloruro de benzoilo (0,89 ml, 1,08 g, 7,7 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con diclorometano (80 ml) y lavada consecutivamente con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml) y solución salina (40 ml). La fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio (1 hora). La filtración y concentración dio el material bruto que fue purificado por cromatografía en columna rápida en gel de sílice, eluyéndose con acetato de etilo/heptanos = 2:3. Se obtuvo 1-benzoil-1H-indol-5-carbonitrilo como un sólido.
HPLC-MS (Método C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,07 min.
1-Benzoil-1H-indol-5-carbonitrilo fue transformado en 1-benzoil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol por el método descrito en el ejemplo 594.
HPLC (Método C): Rt = 1,68 min.
El compuesto en el siguiente ejemplo fue preparado por el mismo procedimiento.
Ejemplo 866
(Procedimiento general (M))
1 -Benzoil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
803
1-Benzoil-1H-indol-4-carbonitrilo fue obtenido a partir de 4-cianoindol según el método descrito en el ejemplo 865.
HPLC-MS (Método C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,24 min.
1-Benzoil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol fue obtenido a partir de 1-benzoil-1H-indol-4-carbonitrilo según el método descrito en el ejemplo 594.
HPLC (Método C): Rt = 1,56 min.
Ejemplo 867
(Procedimiento general (M))
(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona
804
HPLC-MS (Método B): m/z = 376 (M+1); Rt = 4,32 min.
Ejemplo 868
(Procedimiento general (M))
(4-Metoxifenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona
805
HPLC-MS (Método B): m/z = 320 (M+1); Rt = 3,70 min.
Ejemplo 869
(Procedimiento general (M))
(3-Nitrofenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
806 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z = 335 (M+1); Rt = 3,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 870
(Procedimiento general (M))
(4-Nitrofenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
807 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z = 335 (M+1); Rt = 3,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 871
(Procedimiento general (M))
Naftalen-2-il-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
808 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 340 (M+1); Rt = 4,25 min.
\newpage
Ejemplo 872
(Procedimiento general (M))
(2,3-Difluorofenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona
809
HPLC-MS (Método B: m/z = 326 (M+1); Rt = 3,85 min.
Los siguientes compuestos conocidos y comercialmente disponibles se enlazan todos con el sitio His B10 Zn^{2+} del hexámero de insulina:
Ejemplo 873 1-(4-Fluorofenil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
810
Ejemplo 874 1-Amino-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno
811
Ejemplo 875 1-Amino-4-(2H-tetrazol-5-il)benceno
812
Una mezcla de 4-aminobenzonitrilo (10 g, 84,6 mmol), azida sádica (16,5 g, 254 mmol) y cloruro amónico (13,6 g, 254 mmol) en DMF fue calentada a 125ºC durante 16 horas. La mezcla enfriada fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío. Se añadió agua al residuo (200 ml) y éter dietílico (200 ml) dando como resultado la cristalización. La mezcla fue filtrada y el sólido fue secado al vacío a 40ºC durante 16 horas para dar 5-(4-aminofenil)-2H-tetrazol.
^{1}H RMN DMSO-d_{6}): \delta = 5,7 (3H, bs), 6,69 (2H, d), 7,69 (2H, d).
HPLC-MS (Método C): m/z: 162 (M+1); Rt = 0,55 min.
Ejemplo 876 1-Nitro-4-(2H-tetrazol-5-il)benceno
813
Ejemplo 877 1-Bromo-4-(2H-tetrazol-5-il)benceno
814 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (N) para la preparación de la fase de solución de las amidas de fórmula general I_{13}
815
donde Frag es cualquier fragmento que lleva un grupo ácido carboxílico, R es hidrógeno, opcionalmente sustituido con arilo o C_{1-8}-alquilo y R^{1} es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo.
Frag-CO_{2}H puede ser preparado p. ej. por el procedimiento general (D) o por cualquier procedimiento similar descrito en la presente, o puede estar comercialmente disponible.
El procedimiento está además ilustrado en el siguiente ejemplo 878:
Ejemplo 878
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-2-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-1H-indol-1-il]acetamida
816
Ácido [3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-il]acético (ejemplo 478, 90,7 mg, 0,3 mmol) se disolvió en NMP (1 ml) y se añadido a una mezcla de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (86,4 mg, 0,45 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (68,8 mg, 0,45 mmol) en NMP (1 ml). La mezcla resultante fue agitada a TA durante 2 h. 4-Clorobencilamina (51 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (46,4 mg, 0,36 mmol) en NMP (1 ml) fueron añadidas a la mezcla y la mezcla resultante fue agitada a TA durante 2 días. Posteriormente se añadió acetato etílico (10 ml) y la mezcla resultante fue lavada con 2x10 ml de agua seguido de cloruro amónico saturado (5 ml). La fase orgánica fue evaporada hasta la sequedad dando 75 mg (57%) del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 426 (M+1); Rt. = 3,79 min.
Ejemplo 879
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-4-[2-cloro-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butiramida
817
HPLC-MS (método A): m/z: 465 (M+1); Rt = 4,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 880
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butiramida
818
HPLC-MS (método A): m/z: 431 (M+1); Rt = 3,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 881
(Procedimiento general (N))
2-[2-Bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]-N-(4-clorobencil) acetamida
819
HPLC-MS (método A): m/z: 483 (M+1); Rt = 4,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 882
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-2-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]auetamida
820
HPLC-MS (método A): m/z: 403 (M+1); Rt = 4,03 min.
\newpage
Ejemplo 883
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-3-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenil]acrilamida
821
HPLC-MS (método A): m/z: 399 (M+1); Rt = 3,82.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 884
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-4-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butiramida
822
HPLC-MS (método A): m/z: 431 (M+1); Rt = 3,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 885
(Procedimiento general (N))
4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]-N-(4-clorobencil) butiramida
823
HPLC-MS (método A): m/z: 511 (M+1); Rt = 4,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 886
(Procedimiento general (N))
4-[2-Bromo-4-(4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilidenometil)-fenoxi]-N-(4-clorobencil)- butiramida
824
HPLC-MS (método A): m/z: 527 (M+1); Rt = 4,77 min.
\newpage
Ejemplo 887
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1- iloxi]acetamida
825
HPLC-MS (Método C): m/z: 431 (M+1); Rt. = 4,03 min.
Ejemplo 888
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-3-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-1H-indol-1- il]propionamida
826
HPLC-MS (Método C): m/z: 440 (M+1); Rt. = 3,57 min.
Ejemplo 889
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ildenometil)naftalen-1- iloxi]butiramida
827
HPLC-MS (Método C): m/z: 481 (M+1); Rt = 4,08 min.
Ejemplo 890
(Procedimiento general (N))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-N-hexilbutiramida
828
HPLC-MS (Método C): m/z: 441 (M+1); Rt = 4,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 891
(Procedimiento general (N))
Éster metílico del ácido 4-({[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-7-carbonil]amino}meti)benzoico
829
HPLC-MS (Método C): m/z: 436 (M+1); Rt.= 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 892
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzamida
830
HPLC-MS (Método C): m/z:493 (M+1); Rt = 4,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 893
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzamida
831
HPLC-MS (Método C): m/z: 493 (M+1); Rt = 4,20 min.
\newpage
Ejemplo 894
(Procedimiento general (N))
N-(4-Clorobencil)-3-metil-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9-ilmetil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
832
HPLC-MS (Método C): m/z: 507 (M+1); Rt = 4,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 895
(Procedimiento general (N))
Éster dimetílico del ácido 5-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-acetilamino}-isoftálico 
\vskip1.000000\baselineskip
833
HPLC-MS (Método C): m/z = 521 (M+1); Rt. = 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 896
(Procedimiento general (N))
Ácido 5-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-acetilamino}-isoftálico 
\vskip1.000000\baselineskip
834
HPLC-MS (Método C): m/z = 515 (M+23); Rt. = 3,09 min.
\newpage
Ejemplo 897
(Procedimiento general (N))
Éster monometílico del ácido 5-(3-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-etil}-ureido)-isoftálico 
\vskip1.000000\baselineskip
835 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 536 (M+1); Rt = 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 898
(Procedimiento general (N))
Éster dimetílico del ácido 2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}succínico 
\vskip1.000000\baselineskip
836 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-[3-(1H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoico (2,00 g, 5,41 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,46 g, 10,8 mmol) y N,N-di(2-propil)etilamina (4,72 ml, 3,50 g, 27,1 mmol) fueron disueltos en N,N-dimetilformamida seca (60 ml). La mezcla fue enfriada en un baño de agua helada, y se añadió hidrocloruro 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,45 g, 7,56 mmol) e hidrocloruro de éster dimetílico de ácido (S)-aminosuccínico (1,28 g, 6,48 mmol). El enfriamiento fue interrumpido, y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser vertida en ácido clorhídrico (0,1 N, 600 ml). El sólido fue recogido por filtración y lavado con agua (2 x 25 ml) para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 513 (M+1); Rt = 3,65 min.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,90 (1H, d), 8,86 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,75 (2H, d), 7,69 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,28 (2H, d), 5,82 (2H, s), 4,79 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,58 (3H, s), 2,92 (1H, dd), 2,78 (1H, dd).
\newpage
Ejemplo 899
(Procedimiento general (N))
Ácido 2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}succínico 
\vskip1.000000\baselineskip
837 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster dimetílico del ácido 2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil] benzoilamino}succínico (1,20 g, 2,34
mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 N, 14 ml), y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla reactiva fue vertida en ácido clorhídrico (0,1 N, 500 ml). El sólido fue recogido por filtración y lavado con agua (2 x 25 ml) y éter dietílico (2 x 25 ml) para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 485 (M+1); Rt = 2,94 min.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,44 (2H, s (br)), 8,90 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,75 (2H, d), 7,68 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,27 (2H, d), 5,82 (2H, s), 4,70 (1H, m), 2,81 (1H, dd), 2,65 (1H, dd).
Los compuestos de los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 900
(Procedimiento general (N))
Éster dimetílico del ácido 2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9-ilmetil]-benzoilamino}-succínico 
\vskip1.000000\baselineskip
838 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 513 (M+1); Rt = 3,65 min.
\newpage
Ejemplo 901
(Procedimiento general (N))
Ester dimetílico del ácido 2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}pentanodioico
839
HPLC-MS (Método C): m/z = 527 (M+1); Rt = 3,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 902
(Procedimiento general (N))
Ester metílico del ácido (metoxicarbonilmetil-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9-ilmetil]-benzoil}-amino)-acético
840
HPLC-MS (Método C): m/z = 513 (M+1); Rt = 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 903
general (N))
Ácido 2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}pentanodioico
841
HPLC-MS (Método C): m/z = 499 (M+1); Rt = 2,87 min.
\newpage
Ejemplo 904
(Procedimiento general (N))
Ester etílico del ácido (etoxicarbonilmetil-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9- ilmetil]-benzoil}-amino)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
842 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 541 (M+1); Rt = 3,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 905
(Procedimiento general (N))
Éster dimetílico del ácido 3-(3-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-butirilamino}-propilami- no)-hexanodioico 
\vskip1.000000\baselineskip
843 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C: m/z = 585 (M+1); Rt = 2,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 906
(Procedimiento general (N))
Ácido 3-(3-{4-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-butirilamino}-propilamino)-hexanodioico 
\vskip1.000000\baselineskip
844 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 554 (M-3); Rt = 3,19 min.
\newpage
Ejemplo 907
(Procedimiento general (N))
Ácido (carboximetil-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9-ilmetil]-benzoil}-amino)-acético
845
HPLC-MS (Método C): m/z = 485 (M+1); Rt = 3,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 908
(Procedimiento general (N))
Éster dimetílico del ácido 4-(3-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-butirilamino}-propilami- no)-ciclohexano-1,3-dicarboxílico
846
HPLC-MS (Método C): m/z = 612 (M+1); Rt = 3,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 909
(Procedimiento general (N))
Éster dimetílico del ácido 2-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}pentanodioico
847
HPLC-MS (Método C): m/z = 527 (M+1); Rt = 3,65 min.
\newpage
Ejemplo 910
(Procedimiento general (N))
Éster dimetílico del ácido 2-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}pentanodioico
848
HPLC-MS (Método C): m/z = 527 (M+1); Rt = 3,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 911
(Procedimiento general (N))
Ester dimetílico del ácido 2-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}pentanodioico
849
HPLC-MS (Método C): m/z = 527 (M+1); Rt = 3,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 912
(Procedimiento general (N))
Ácido 2-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}pentanodioico
850
HPLC-MS (Método C): m/z = 499 (M+1); Rt = 3,00 min.
\newpage
Ejemplo 913
(Procedimiento general (N))
Ester metílico del ácido (metoxicarbonilmetil-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9- ilmetil]benzoil}amino)acético
851
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,88 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,39 (1H, t), 7,30 (2H, m), 7,17 (2H, m), 5,79 (2H, s), 4,17 (2H, s), 4,02 (2H, s), 3,62 (3H, s), 3,49 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 914
(Procedimiento general (N))
Ester dimetílico del ácido 2-(3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil] benzoilamino}succínico
852
HPLC-MS (Método C): m/z = 513 (M+1); Rt = 3,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 915
(Procedimiento general (N))
Ácido 2-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9-ilmetil]-benzoilamino}-succínico
853
HPLC-MS (Método C): m/z = 485 (M+1); Rt = 2,96 min.
\newpage
Ejemplo 916
(Procedimiento general (N))
Ácido (carboximetil-{3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoil}amino) acético 
\vskip1.000000\baselineskip
854 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 485 (M+1); Rt = 2,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 917
(Procedimiento general (N))
Ácido 4-(4-(3-carboxi-propilcarbamoil)4-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]-benzoilamino}-butirilamino)- butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
855 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo fue preparado mediante el acoplamiento de bis-(2, 5-dioxopirrolidin-1-il) éster del ácido (S)-2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}pentanodioico (preparado a partir de ácido (S)-2-(4-[3-(2H-tetrazol-5-il) carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}pentanodioico esencialmente por el mismo procedimiento que se describe para la síntesis de 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster) del ácido 4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoico con ácido 4-aminobutírico según el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}butírico.
HPLC-MS (Método C): m/z: 669 (M+1); Rt = 2,84 min.
\newpage
Ejemplo 918
(Procedimiento general (N))
Ácido [2-(2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}etoxi)etoxi] acético 
\vskip1.000000\baselineskip
856
HPLC-MS (Método C): m/z: 515 (M+1); Rt = 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 919
(Procedimiento general (N))
Éster di-terc-butilico del ácido 2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9-ilmetil]- benzoilamino}-pentanodioico 
\vskip1.000000\baselineskip
857
HPLC-MS (Método C): m/z = 611 (M+1); Rt = 4,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 920
(Procedimiento general (N))
Ácido 4-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
858
HPLC-MS (Método C): m/z: 455 (M+1); Rt = 3,13 min.
\newpage
Ejemplo 921
(Procedimiento general (N))
Ácido [2-(2-{4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoilamino}etoxi)etoxi]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
859
El compuesto del título fue preparado mediante el acoplamiento de 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster del ácido 4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoico con ácido [2-(2-aminoetoxi)etoxi]acético (preparado a partir de ácido [2-[2-(Fmoc-amino) etoxi]etoxi]acético por tratamiento con resina PS-Trisamine en DMF).
HPLC-MS (Método C): m/z: 515 (M+1); Rt = 3,10 min.
Los compuestos comercialmente disponibles de los siguientes ejemplos se enlazan todos con el sitio His^{B10} Zn^{2+}:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 922 1-(4-Bromo-3-metilfenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona 
\vskip1.000000\baselineskip
860 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 923 1-(4-Yodofenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona 
\vskip1.000000\baselineskip
861 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 924 1-(2,4,5-Triclorofenil)-1H-tetrazol-5-tiol 
\vskip1.000000\baselineskip
862
Ejemplo 925 1-(2,6-Dimetilfenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
863 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 926 1-(2,4,6-Trimetilfenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
864 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 927 1-(4-Dimetilaminofenil)-1H-tetrazol-5-tiol
865 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 928 1-(3,4-Diclorofenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
866 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 929 1-(4-Propilfenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
867
Ejemplo 930 1-(3-Clorofenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
868 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 931 1-(2-Fluorofenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
869 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 932 1-(2,4-Diclorofenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
870 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 933 1-(4-Trifluorometoxifenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
871 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 934 N-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-il)-fenil]-acetamida
872
Ejemplo 935 1-(4-Clorofenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
8720 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 936 1-(4-Metoxifenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
873 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 937 1-(3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilfenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
874
Ejemplo 938 N-[3-(5-Mercaptotetrazol-1-il)fenil]acetamida
875
Ejemplo 939 1-(4-Hidroxifenil)-5-mercaptotetrazol
876
Ejemplo 940
877
La preparación de 1-aril-1,4-dihidrotetrazol-5-tionas (o de los 1-ariltetrazol-5-tioles tautoméricos) está descrita en la bibliografía (p. ej. por Kauer & Sheppard, J. Org. Chem., 32, 3580-92 (1967)) y está generalmente realizada p. ej. mediante la reacción de aril-isotiocianatos con azida sódica seguido de acidificación.
Se pueden preparar 1-ari1-1,4-dihidrotetrazol-5-tionas con un ácido carboxílico unido al grupo arilo según se muestra en el esquema siguiente:
878
La Fase 1 es una alquilación de fenol y es muy similar a las fases 1 y 2 del procedimiento general (D) y pueden también ser preparadas de forma similar a la que se describe en el ejemplo 481.
La Fase 2 es una reducción del grupo nitro. SnCl_{2}, H_{2} sobre Pd/C y muchos otros procedimientos conocidos por los expertos pueden ser utilizados en la técnica.
La Fase 3 es la formación de un arilisotiocianato de la anilina correspondiente. Como reactivos CS_{2}, CSCl_{2}, u otros reactivos conocidos por los expertos en la técnica, pueden ser utilizados.
La Fase 4 es una conversión a mercaptotetrazol según el modo descrito anteriormente.
Compuestos de la invención incluyen:
879
880
Ejemplo 948 4-(4-Hidroxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
881
Fenilsulfonil acetonitrilo (2,0 g, 11,04 mmol) fue mezclado con 4-hidroxibenzaldehído (1,35 g, 11,04 mmol) en DMF (10 ml) y tolueno (20 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante 3 horas y posteriormente evaporada hasta la sequedad al vacío. El residuo fue tratado con éter dietílico y tolueno. El sólido formado fue filtrado para dar 2,08 g (66%) de 2-bencenosulfonil-3-(4-hidroxifenil)acrilonitrilo.
HPLC-MS (Método C): m/z: 286 (M+1); Rt. = 3,56 min.
Una mezcla de 2-bencenosulfonil-3-(4-hidroxifenil)acrilonitrilo (2,08 g, 7,3 mmol) y azida sódica (0,47g.7,3 mmol) en DMF (50 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 2 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida en hielo. La mezcla fue evaporada al vacío casi hasta la sequedad y se añadió tolueno. Después de la filtración, la fase orgánica fue evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de acetato etílico y heptano (1:2). Esto produjo 1,2 g (76%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 10,2 (ancho.1H; 7,74 (d.2H; 6,99 (d.2H; 3,6-3,2 (ancho, 1H).
HPLC-MS (Método C) m/z: = 187 (M+1); Rt. = 1,93 min.
Procedimiento general (O) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{14}
882
donde
AA es tal y como se ha definido anteriormente,
Las Fases 1 y 2 están descritas en la bibliografía (p. ej. Beck & Gûnther, Chem. Ber., 106, 2758-66 (1973)).
La Fase 1 es una condensación de Knoevenagel del aldehído AA-CHO con fenilsulfonilacetonitrilo y la fase 2 es una reacción del compuesto vinilsulfonilo obtenido en la fase 1 con azida sódica. Esta reacción se realiza normalmente en DMF a 90 -110ºC.
Este procedimiento general está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo 949:
Ejemplo 949
(Procedimiento general (O))
Ácido [4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi]acético
883
Fenilsulfonilacetonitrilo (0,1 g, 0,55 mmol) fue mezclado con ácido 4-formilfenoxiáctico (0,099 g, 0,55 mmol) en DMF (3 ml) y calentado a 110ºC durante 3 h y posteriormente enfriado a TA. Azida sódica (0,036 g, 0,55 mmol) fue añadida y la mezcla resultante fue calentada a 110ºC durante 3 h y enfriada a TA. La mezcla fue vertida en agua (20 ml) y centrifugada. El sobrenadante fue descartado, se añadió etanol (5 ml) y la mezcla fue centrifugada otra vez. Después de descartar el sobrenadante, el residuo fue secado al vacío para dar 50 mg (37%) de ácido [4-(5-ciano-1 H[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi]acético.
HPLC-MS (Método C): m/z: 245 (M+1) Rt. 2,19 min.
Ejemplo 950
(Procedimiento general (O))
5-(Naftalen-1-il)-3H-[1,2, 3]triazol-4-carbonitrilo
884
HPLC-MS (Método C): m/z: 221 (M+1); Rt. 3,43 min.
Ejemplo 951
(Procedimiento general (O))
5-(Naftalen-2-il)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo
885
HPLC-MS (Método C): m/z: 221 (M+1); Rt = 3,66 min.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 952
(Procedimiento general (O))
Ácido 4-[3-(5-ciano-[1,2,3]triazol-4-il)-1,4-dimetilcarbazol-9-ilmetil]-benzoico
886
HPLC-MS (Método C): m/z = 422 (M+1); Rt = 3,85 min.
Preparación de intermediario aldehído
1,4 Dimetilcarbazol-3-carbaldehído (0,68 g, 3,08 mmol) se disolvió en DMF seca (15 ml), NaH (éter dietílico lavado) (0,162 g, 6,7 mol) fue añadido lentamente bajo nitrógeno y la mezcla fue agitada durante 1 hora a la temperatura ambiente. Ácido 4-bromometilbenzoico (0,73 g, 3,4 mmol) fue lentamente añadido y la pasta resultante fue calentada a 40ºC durante 16 horas. Se añadió agua (5 ml) y ácido clorhídrico (6N, 3 ml). Después de la agitación durante 20 min a la temperatura ambiente, el precipitado fue filtrado y lavado dos veces con acetona para dar tras el secado 0,38 g (34%) de ácido 4-(3-formil-1,4-dimetilcarbazol-9-ilmetil)benzoico.
HPLC-MS (Método C): m/z = 358 (M+1), RT. = 4,15 min.
Ejemplo 953
(Procedimiento general (O))
5-(Antracen-9-il)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo
887
HPLC-MS (Método C): m/z: 271 (M+1); Rt = 3,87 min.
Ejemplo 954
(Procedimiento general (O))
5-(4-Metoxinaftalen-1-il)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo
888
HPLC-MS (Método C): m/z: 251 (M+1); Rt = 3,57 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 955
(Procedimiento general (O))
5-(1,4-Dimetil-9H-carbazol-3-il)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
889 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 288 (M+1); Rt = 3,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 956
(Procedimiento general (O))
5-(4'-Metoxibifenil-4-il)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
890 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 277 (M+1); Rt = 3,60 min.
\newpage
Ejemplo 957
(Procedimiento general (O)).
5-(4-Estirilfenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo
891
HPLC-MS (Método C): m/z = 273 (M+1); Rt = 4,12 min.
Ejemplo 958
(Procedimiento general (O))
5-(2,6-Dicloro-4-dibencilaminofenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo
892
HPLC-MS (Método C): m/z = 434 (M+1); Rt = 4,64 min.
Ejemplo 959
(Procedimiento general (O))
5-(1-Bromonaftalen-2-il)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo
893
HPLC-MS (Método C: m/z = 300 (M+1); Rt. = 3,79 min.
Ejemplo 960 4-(4-Bromofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
894 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto está comercialmente disponible (MENAI).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 961 N-[4-(5-Ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
895 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto está comercialmente disponible (MENAI).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 962
(Procedimiento general (O))
5-(4'-Clorobifenil-4-il)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
896 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 281 (M+1); Rt = 4,22 min.
Los compuestos de los siguientes ejemplos están comercialmente disponibles y pueden ser preparados usando una metodología similar:
Ejemplo 963 4-(4-Trifluorometoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
897
Ejemplo 964 4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
898
Ejemplo 965 4-(3-Trifluorometilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
899
Ejemplo 966 4-Piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
900
Ejemplo 967 4-(2,6-Diclorofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
901 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 968 4-Tiofen-2-il-1H-[1,2,3jtriazol-5-carbonitrilo
902 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 969 Éster 4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
903
Ejemplo 970 Éster 4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico del ácido 3,3-dimetil-butírico
904
Ejemplo 971 Éster 4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
905
Ejemplo 972 Éster 4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico del ácido 4-clorobenzoico
9040 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 973 4-(3-Fenoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
9050 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 974 4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
9060
Ejemplo 975 4-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
907 
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes cianotriazoles son también compuestos de la invención:
4-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1H-[1,2, 3]triazol-5-carbonitrilo.
Mono[4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenil] éster del ácido tereftálico.
Ácido N-[4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]tereftalámico.
4-(4-Octiloxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4-Estirilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Trifluorometilbifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Clorobifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Metoxibifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(1-Naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(9-Antranil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4-Metoxi-1-naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4-Aminofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(2-Naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (P) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{15} 
\vskip1.000000\baselineskip
908 
\newpage
donde
n es 1 o 3-20,
AA es tal y como se ha definido anteriormente,
R'' es un grupo de protección de ácido carboxílico estándar, tal como C_{1}-C_{6}-alquilo o bencilo y Lea es un grupo de salida, tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi o similar.
Este procedimiento es muy similar al procedimiento general (D), las fases 1 y 2 son idénticas.
Las fases 3 y 4 están descritas en la bibliografía (por ejemplo Beck & Gúnther, Chem. Ber., 106, 2758-66 (1973))
La fase 3 es una condensación de Knoevenagel del aldehído obtenido en la fase 2 con fenilsulfonilacetonitrilo y la fase 4 es una reacción del compuesto de vinilsulfonilo obtenido en la fase 3 con azida sódica. Esta reacción se realiza normalmente en DMF a 90-110ºC.
Este procedimiento general (P) está posteriormente ilustrado en los dos ejemplos siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 976
(Procedimiento general (P))
Éster etílico del ácido 5-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-naftalen-2-iloxi]-pentanóico 
\vskip1.000000\baselineskip
909
6-Hidroxinaftaleno-2-carbaldehído (Syncom BV. NL, 15,5 g, 90 mmol) y K_{2}CO_{3} (62,2 g, 450 mmol) fueron mezclados en DMF (300 mL) y agitados a la temperatura ambiente durante 1 hora. 5-Bromovalerato de etilo (21,65 g, 103,5 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió carbón activado y la mezcla fue filtrada. El filtrado fue evaporado hasta la sequedad al vacío para dar 28,4 g de éster etílico del ácido 5-(6-formilnaftalen-2-iloxi) pentanóico bruto, que fue usado sin purificación adicional.
HPLC-MS (Método C): m/z = 301 (M+1); Rt. = 4,39 min.
Éster etílico del ácido 5-(6-formilnaftalen-2-iloxi)pentanóico (28,4 g, 94,5 mmol), fenilsulfonilacetonitrilo (20,6 g, 113,5 mmol), y piperidina (0,94 ml) fueron disueltos en DMF (200 ml) y la mezcla fue calentada a 50ºC durante 16 horas. La mezcla resultante fue evaporada hasta la sequedad al vacío y el residuo fue secado durante 16 horas a 40ºC al vacío. El sólido fue recristalizado a partir de 2-propanol (800 ml) y secado nuevamente según el modo descrito anteriormente. Esto produjo 35 g (80%) de éster etílico del ácido 5-[6-(2-bencenosulfonil-2-cianovinil)naftalen-2-iloxi]pentanóico.
HPLC-MS (Método C): m/z = 486 (M+23); Rt. = 5,09 min.
Ester etílico del ácido 5-[6-(2-bencenosulfonil-2-cianovinil)naftalen-2-iloxi]pentanóico (35 g, 74,6 mmol) y azida sódica (4,9 g, 75,6 mmol) fueron disueltos en DMF (100 ml) y agitados durante 16 horas a 50ºC. La mezcla fue evaporada hasta la sequedad al vacío, redisuelta en THF /ethanol y una pequeña cantidad de precipitado fue filtrada. El filtrado resultante fue vertido en agua (2,5 L). La filtración después del secado produjo 24,5 g (88%) de éster etílico del ácido 5-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)naftalen-2-iloxi]pentanóico (24,5 g, 88%).
HPLC-MS (Método C): m/z = 365 (M+1); Rt. = 4,36 min.
\newpage
Ejemplo 977
(Procedimiento general (B))
Ácido 5-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-naftalen-2-iloxi]-pentanóico 
\vskip1.000000\baselineskip
910
Éster etílico del ácido 5-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)naftalen-2-iloxi]pentanóico (24,5 g, 67,4 mmol) se disolvió en THF (150 ml) y se mezcló con hidróxido sódico (8,1 g, 202 mmol) disuelto en agua (50 ml). La mezcla fue agitada durante 2 días y los volátiles fueron evaporados al vacío. La solución acuosa resultante fue vertida en una mezcla de agua (1 L) y ácido clorhídrico (IN, 250 ml). El sólido fue aislado por filtración, disuelto en hidróxido sódico (1 N, 200 ml), y la solución fue lavada con DCM y luego acetato de etilo, la capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico (12N). El precipitado fue aislado por filtración, disuelto en THF / éter dietílico, la solución fue tratada con MgSO_{4} y carbón activado, filtrada y evaporada al vacío hasta casi la sequedad seguido de la precipitación por adición de pentano (1 L). Esto produjo después del secado al vacío 17,2 g (76%) del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z = 337 (M+1); Rt. = 3,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 978
(Procedimiento general (P))
Ácido 6-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)naftalen-2-iloxi]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
911
HPLC-MS (Método C): m/z = 351 (M+1); Rt = 3,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 979
(Procedimiento general (P))
Ácido 11-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-naftalen-2-iloxi]-undecanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
912 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 443 (M+23); Rt = 4,92 min.
\newpage
Ejemplo 980
(Procedimiento general (P))
Éster dietílico del ácido 2-{3-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-naftalen-2-iloxi]-propil}-malónico
913
HPLC-MS (Método C): m/z = 465 (M+1); Rt. = 4,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 981
(Procedimiento general (P))
Éster etílico del ácido 2-{5-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-naftalen-2-iloxi]-pentil}-malónico
914
HPLC-MS (Método C): m/z = 465 (M+1); Rt. = 4,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 982
(Procedimiento general (P))
Ácido 2-{3-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-naftalen-2-iloxi]-propil}-malónico
915
HPLC-MS (Método C): m/z = 381 (M+1); Rt. = 3,12 min.
\newpage
Ejemplo 983
(Procedimiento general (P))
Ácido 2-{5-[6-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-naftalen-2-iloxi]-pentil}-malónico
916
HPLC-MS (Método C): m/z 0 409 (M+1); Rt. = 3,51 min.
Ejemplo 984
(Procedimiento general (P))
Ácido 4-[4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenoxi]butírico
917
HPLC-MS (Método C): m/z = 273 (M+1); Rt = 2,44 min.
Los compuestos siguientes pueden ser preparados según este procedimiento general (P):
918
Ácido 4-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)butírico:
Ácido 2-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)acético:
Éster etílico del ácido 4-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)butírico
Ácido 5-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)pentanóico
Ácido 8-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)octanóico
Ácido 10-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)decanóico
Ácido 12-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)dodecanóico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (R) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{12} 
\vskip1.000000\baselineskip
919 
\vskip1.000000\baselineskip
donde T es tal y como se ha definido anteriormente y R^{2} y R^{3} son hidrógeno, arilo o alquilo inferior, ambos opcionalmente sustituidos.
El procedimiento general (R) está posteriormente ilustrado por el ejemplo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 985
(Procedimiento general (R)
Fenil-[3-(2H-tetrazol-5-il)-carbazol-9-il]-metanona
920
Resina de 2-clorotritilcloruro (100 mg, 0,114 mmol de cloruro activo) fue aumentada en diclorometano (4 ml) durante 30 minutos. El solvente fue drenado, y se añadió una solución de 3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol (80 mg, 0,34 mmol) en una mezcla de N,N-dimetilformamida / diclorometano / N,N-di(2-propil)etilamina (5:5:1) (3 ml). La mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente fue eliminado por filtración, y la resina fue lavada íntegramente con N,N-dimetilformamida (2 x 4 ml) y diclorometano (6 x 4 ml). Una solución de 4-(dimetilamino) piridina (14 mg, 0,11 mmol) y N,N-di(2-propil)etilamina (0,23 ml, 171 mg, 1,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) fue añadida seguida de cloruro de benzoilo (0,13 ml, 157 mg, 1,12 mmol). La mezcla fue agitada durante 48 horas a la temperatura ambiente. La resina drenada fue lavada consecutivamente con diclorometano (2 x 4 ml), metanol (2 x 4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml). La resina fue tratada durante 2 horas a la temperatura ambiente con una solución de cloruro de hidrógeno seco en tetrahidrofurano / éter etílico / etanol = 8:1:1 (0,1 M, 3 ml). La mezcla reactiva fue drenada y concentrada. El producto bruto fue separado con diclorometano (1,5 ml) tres veces para producir el compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 340 (M+1); Rt = 3,68 min.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,91 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,78 (3H, m), 7,63 (3H, m), 7,46 (2H, m), 7,33 (1H, dd).
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 986
(Procedimiento general (R))
Fenil-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona
921
HPLC-MS (Método C): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,04 min.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,46 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,82 (2H, d), 7,74 (1H, t), 7,64 (2H, t), 7,55 (1H, d), 6,93 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 987
(Procedimiento general (R))
(2, 3-Difluorofenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona
922
HPLC-MS (Método B): m/z = 326 (M+1); Rt = 3,85 min.
\newpage
Ejemplo 988
(Procedimiento general (R))
(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
923 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z = 376 (M+1); Rt = 4,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 989
(Procedimiento general (R))
(3-Nitrofenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
924 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z = 335 (M+1); Rt = 3,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 990
(Procedimiento general (R))
(4-Nitrofenil)-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
925 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z = 335 (M+1); Rt = 3,71 min.
\newpage
Ejemplo 991
(Procedimiento general (R))
Naftalen-2-il-[5-(2H-tetrazol-5-il)-indol-1-il]-metanona
926
HPLC-MS (Método C): m/z = 340 (M+1); Rt = 4,25 min.
Ejemplo 992
(Procedimiento general (R))
927
HPLC-MS (Método C): m/z: 354 (M+1); Rt = 3,91 min.
Ejemplo 993
(Procedimiento general (R))
928
HPLC-MS (Método C): m/z: 418 (M+1); Rt = 4,39 min.
Ejemplo 994
(Procedimiento general (R))
929
HPLC-MS (Método C): m/z: 370 (M+1); Rt = 4,01 min.
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Ejemplo 995
(Procedimiento general (R))
930
HPLC-MS (Método C): m/z: 374 (M+1); Rt = 4,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 996
(Procedimiento general (R))
931
HPLC-MS (Método C): m/z: 416 (M+1); Rt = 4,55 min.
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Ejemplo 997
(Procedimiento general (R))
932
HPLC-MS (Método C): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,22 min.
\newpage
Ejemplo 998
(Procedimiento general (R))
933
HPLC-MS (Método C): m/z: 358 (M+1); Rt = 3,91 min.
Ejemplo 999
(Procedimiento general (R))
934
HPLC-MS (Método C): m/z: 390 (M+1); Rt = 4,38 min.
Ejemplo 1000
(Procedimiento general (R))
935
HPLC-MS (Método C): m/z: 418 (M+1); Rt = 4,36 min.
Ejemplo 1001
(Procedimiento general (R))
936
HPLC-MS (Método C): m/z: 304 (M+1); Rt = 3,32 min.
Ejemplo 1002
(Procedimiento general (R))
937
HPLC-MS (Método C): m/z: 368 (M+1); Rt = 3,84 min.
Ejemplo 1003
(Procedimiento general (R))
938
HPLC-MS (Método C): m/z: 320 (M+1); Rt = 3,44 min.
Ejemplo 1004
(Procedimiento general (R))
939
HPLC-MS (Método C): m/z: 324 (M+1); Rt = 3,73 min.
Ejemplo 1005
(Procedimiento general (R))
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940 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 304 (M+1); Rt = 3,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1006
(Procedimiento general (R))
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941 
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HPLC-MS (Método A): m/z: 308 (M+1); Rt = 3,61 min.
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Ejemplo 1007
(Procedimiento general (R))
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942 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 368 (M+1); Rt = 3,77 min.
\newpage
Ejemplo 1008
(Procedimiento general (R))
943
HPLC-MS (Método A): (sciex) m/z: 326 (M+1); Rt = 3,73 min.
HPLC-MS (Método C): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,37 min.
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Ejemplo 1009
(Procedimiento general (R))
944
HPLC-MS (Método C): m/z: 374 (M+1); Rt = 4,03 min.
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Ejemplo 1010 Caracterización de efectos del ligando en la estabilidad física de las formulaciones por el ensayo de fluorescencia de la Tioflavina T
La baja estabilidad física de las formulaciones de insulina pueden llevar a la formación de fibrillas amiloides, que se observan como estructuras macromoleculares bien ordenadas de tipo hebra en la muestra finalmente dando como resultado la formación del gel. Esto ha sido medido generalmente mediante la inspección visual de la muestra. No obstante, la aplicación de una pequeña sonda indicadora de moléculas es mucho más preferible. La Tioflavina T es tal sonda y tiene una firma de fluorescencia diferente cuando se une a fibrillas (o más bien a proteínas ricas en hojas-\beta) [Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177: 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309: 274-284]. Su aplicación para la fibrilación de la insulina ha sido aceptada recientemente [Nielsen et al. (2001) Biochemistry 40: 6036-6046]. El transcurso de tiempo para la formación de fibrillas puede ser descrita por una curva sigmoide con la expresión siguiente:
945
Aquí, F es la fluorescencia de la ThT en el tiempo t. La constante t_{0} es el tiempo requerido para alcanzar el 50% de la fluorescencia máxima. La fluorescencia mínima y máxima se denomina f_{i} y f_{f}, respectivamente, y las expresiones m_{i}t y m_{f}t describen el desarrollo lineal de las líneas de base inferiores y superiores. Los dos parámetros importantes que describen la formación de fibrillas son el lapso de tiempo calculado por t_{0} - 2\tau y la constante de nivel aparente
k_{ap} = 1/\tau.
946
La formación de un intermedio parcialmente plegado de la proteína se sugiere como un mecanismo de inicio general para la fibrilación. Pocos de estos productos intermedios forman un núcleo para formar un molde sobre el cual puedan ensamblarse otros productos intermedios adicionales y se inicie la fibrilación. El lapso de tiempo corresponde con el intervalo donde la masa crítica del núcleo se incrementa y el nivel aparente constante es el nivel con el que se forma la propia fibrilla.
Conforme a este mecanismo, la insulina necesita disociarse hasta su forma monomérica antes de que pueda formarse un intermedio parcialmente plegado. El mantenimiento de la insulina en una forma multimérica en consecuencia puede resultar en una estabilidad física aumentada. Los ligandos que se unen al sitio de zinc del hexámero de insulina deberían estabilizar la forma hexamérica y provocar el equilibrio incluso más allá de la forma monomérica. Por lo tanto, una estabilidad física aumentada podría conseguirse.
Preparación de la muestra
Las formulaciones de insulina fueron preparadas justo antes de cada ensayo a partir de las soluciones concentradas apropiadas. Las concentraciones típicas finales fueron 0,6 mM de insulina humana o análogo a la insulina aspart, 0,2 mM de ZnAc, 30 mM de fenol, 10 mM de Tris pH 8. ThT fue añadida desde una solución stock de 1 mM en agua a una concentración final de 1 \muM. Las formulaciones fueron normalmente preparadas en concentración doble y mezcladas con un volumen igual de compuesto de prueba en una concentración apropiada en el 4% de DMSO, 10 mM de Tris pH 8.
De forma alternativa, las formulaciones de insulina aspart (100 U/ml) de la cadena de producción fueron usadas directamente. ThT fue añadida a 1 \muM y DMSO conteniendo el compuesto de prueba en la concentración apropiada hasta el 2%.
Partes alícuotas de la muestra de 200 \mul fueron colocadas en una placa de microtitulación de 96 pocillos (Packard OptiPlate^{TM}-96, poliestireno blanco). Normalmente, ocho réplicas de cada muestra (correspondiente a una concentración del compuesto de prueba) fue colocada en una columna de pocillos. La placa fue sellada con Scotch Pad (Qiagen).
Se realizaron experimentos de control para el posible enfriamiento rápido del compuesto de prueba de la emisión de ThT usando insulina humana sin Zn^{2+} y fenol es decir en una configuración no hexamérica. Por lo tanto, el proceso de fibrilación así como la emisión de ThT no debería verse afectado por la presencia del compuesto de prueba, a menos que se extinga la señal de ThT.
Incubación y medición de la fluorescencia
La incubación de la temperatura, agitación y medición de la fluorescencia de ThT fueron hechas en un lector de placas de fluorescencia Fluoroskan Ascent FL (Thermo Labsystems). La preparación de la temperatura es posible hasta 45ºC, pero normalmente se establece a 30ºC. El calentamiento se inició en la primera medición. La agitación orbital es seleccionable hasta 1200 rpm, pero ajustada a 960 rpm en todos los datos presentados con una amplitud de 1 mm. La medición de la fluorescencia se hizo usando la excitación a través de un filtro de 444 nm y la medición de la emisión a través de un filtro de 485 nm. Cada operación fue iniciada por una medición y los intervalos entre las mediciones fueron normalmente de 20 min. La placa fue agitada y calentada y también ajustada entre cada medición. El tiempo de ensayo fue regulado por el número de mediciones y el intervalo entre ellas. Normalmente la placa fue medida 46 veces con 20 min dentro de, es decir, durante 15 horas.
Manipulación de datos
Los puntos de medición fueron almacenados en formato Microsoft Excel para un tratamiento adicional y el trazado y ajuste de la curva se realizó usando GraphPad Prism. La emisión de fondo de la ThT en ausencia de fibrillas fue insignificante. Algunos compuestos de prueba tuvieron fluorescencia de fondo según las condiciones experimentales aplicadas. Esto fue eliminado sustrayendo el valor medio de la primera medición del conjunto de datos para este compuesto de prueba. Los puntos de datos están mostrados con desviación estándar.
El conjunto de datos puede ser ajustado a la Ec. (2). No obstante, puesto que el efecto estabilizante de los compuestos/ligandos de prueba fue tan significante que no se obtuvo una curva sigmoide completa durante el tiempo de ensayo usual, el ajuste de curvas para este grupo de datos sería imprecisa y por lo tanto sin sentido.
Sólo los datos obtenidos en el mismo experimento (es decir, las muestras en la misma placa) están presentados en el mismo gráfico.
Ejemplos & resultados
Los distintos ligandos están mostrados a continuación con estructura y afinidad hacia el sitio de zinc según ha sido medido por el ensayo de TZD descrito en "Métodos analíticos".
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947
Los ensayos de ThT de varias combinaciones de formulaciones de insulina y ligandos están mostrados en las Fig. 1 - 8.
La adición de ligandos mejora la estabilidad física de las formulaciones de insulina. Esto se aplica para formulaciones de insulina humana (véase Fig 1) así como para formulaciones de insulina aspart (resto de conjunto de datos).
La estabilidad mejorada puede ser obtenida usando varias clases de compuestos como anclaje al sitio de zinc, p. ej. benzotriazoles (g, Fig 1), ácidos naftosalicílicos (A, Fig 2), tiazolidina-dionas (E, figs 4, 7. C, Fig 2. H, figs 6, 8) y tetrazoles (D, Fig 3. F, Fig 8; I, Fig 5).
La afinidad aumentada del ligando resulta en una estabilidad de la formulación más alta. Compárese el efecto de la unión de ligandos más débil en 2 mM (G, Fig. 1) con el efecto en una formulación insulina aspart de 0,5 mM de E (Fig. 4). Compárense también los efectos de concentraciones similares de A y C (Fig 2); y de D (Fig. 3) y E (Fig 4) en las formulaciones de insulina aspart.
El aumento de la concentración del ligando tiende a mejorar la estabilización (véanse Figs. 1, 3, 4, 5, 6). En unos instantes, se ven efectos más pronunciados con el ligando en ligero exceso molar a los sitios de zinc, véanse Figs. 4, 6, mientras que parece formar una meseta alrededor de la concentración estequiométrica en otros ejemplos (figs. 3, 5).
De los ligandos presentados, A, C, D, E, F fueron evaluados en un ensayo de desaparición para el efecto en la liberación de insulina aspart de un sitio de inyección subcutánea. Sorprendentemente, los ligandos no tuvieron ningún efecto en la desaparición de la insulina aspart. De forma muy limitada, esto puede ser imitado en el ensayo de ThT mediante el aumento de la temperatura de ensayo a 37ºC (véanse Figs. 7, 8). El efecto estabilizante es un tanto atenuado, p. ej. compárese E a 30ºC (Fig 4) y 37ºC (Fig 7), y H (Fig 6 y 8). El ligando con afinidad máxima (F) tiene el efecto más estabilizante a 37ºC (Fig. 8).
949
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Ejemplo 1011 Retención de características de absorción rápida de formulaciones estabilizadas por la adición de ligandos del sitio His^{B10} Zn^{2+}
Las formulaciones de la presente invención se caracterizaron por el nivel de desaparición del depósito subcutáneo después de la inyección en cerdos. Las formulaciones de B28 Asp insulina humana conteniendo insulina humana A14Tyr(^{125}I) B28 Asp fueron seguidas con un y-contador externo (Ribel et Al., The pig as a model for subcutaneous absorption in man. En: Serrano-Ritos & Lefebre (Eds.): Diabetes (1985) proceedings of the 12th congress of the international diabetes federation, Madrid. España, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam (1986) 891-896. Las formulaciones de insulina Aspart (0,6 mM, U100) conteniendo 0,3 mM de Zn^{2+}, 30 mM de fenol, 2 mM de tampón fosfato, y el 1,6% de glicerol, pH 7.4, fueron comparadas con las formulaciones correspondientes conteniendo 0,3 mM de los ligandos mostrados más abajo: donde T50% es el tiempo en el que el 50% de la insulina A14Tyr(^{125}I) 828 Asp ha desaparecido del sitio de inyección y k_{d} es la afinidad del ligando según ha sido medido por el ensayo de TZD descrito en "Métodos analíticos" más abajo. Es evidente que los ligandos estabilizantes no afectan a las propiedades de absorción rápida de las formulaciones
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Ejemplo 1012 Experimento de referencia
La estabilidad química de las formulaciones de insulina de la invención fue caracterizada por HPLC (RPC, cromatografía de fase inversa y SEC, cromatografía de exclusión de tamaños). Como referencia, la insulina formulada sin ligandos de la invención pero con el 0,3% de DMSO fue también investigada y está mostrada más abajo:
953
Fig 10. Cromatografia de fase inversa de la insulina humana formulada con 3 Zn^{2+} por hexámero, 30 mM de fenol, 150 mM de manitol, 3 mM de ácido fosfórico, hidróxido sódico hasta pH 7.4 y 0,3% de DMSO correspondiente a 3 ligandos por hexámero al inicio (panel superior) y después del almacenamiento durante 2 semanas a 37ºC (panel inferior): Conservantes antes de 20 min., "derivados hidrofilicos" (desamido-insulinas) 20 min hasta el máximo de insulina, "derivados hidrofóbicos 1" máximo hasta 64 min., y "derivados hidrofóbicos 2" (dímeros de insulina) después de 64 min.
Almacenamiento en frascos de HPLC de 1 ml a 45ºC (5 d), 37ºC (2 w), 30ºC (6 w), 25ºC (10 w), 15ºC (30 w) dio aproximadamente el mismo aumento de productos de transformación que se correlacionan con un aumento en las constantes de las reacciones de un factor 3-4 por 10 grados.
RPC (cromatografia de fase inversa) en una columna Waters SymmetryShield RP_{8}, 150x4,6 mm y 3,5 \muM, eluida por A: 0,2 M de sulfato de sodio + 0,04 M de fosfato sódico pH 7.2 + 10% de acetonitrilo e isocráticamente (i) o un gradiente (g) de B: 70% de acetonitrilo [minutos/%B(i/g): 0/19, 21/24(i)(cambio repentino), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] a un flujo de 0,9 ml/min y 30ºC.
SEC (cromatografía de exclusión de tamaños) en columna HMWP de insulina de Waters, 300x7,8 mm, eluida por 15:20:65 de ácido acético: acetonitrilo: arginina 1 g/l a un flujo de 1 ml/min y temperatura ambiente.
954
955
La estabilidad química de las formulaciones de insulina de la invención fue asimismo caracterizada por HPLC (RPC, cromatografía de fase inversa y SEC, cromatografía de exclusión de tamaños). En comparación con la referencia las formulaciones de la invención demostraron ser más estables químicamente.
Ejemplo 1013 Estabilidad química de la insulina formulada con el compuesto del ejemplo 533, ácido 7-bromo-3-hidroxi-2-naftoico
956
Fig 11. Cromatografía de fase inversa de insulina humana formulada según se describe para el ejemplo de referencia y se añadieron 3 ligandos del ejemplo 533 y 3 Zn^{2+} por hexámero al inicio (panel superior) y después del almacenamiento durante 2 semanas a 37ºC (panel inferior): Conservantes antes de 20 min., "derivados hidrofilicos" (desamido-insulinas) 20 min hasta el máximo de insulina, "derivados hidrofóbicos 1" máximo hasta 64 min., y "derivados hidrofóbicos 2" (dímeros de insulina) después de 64 min.
Almacenamiento en frascos de HPLC de 1 ml a 45ºC (5 d), 37ºC (2 w), 30ºC (6 w), 25ºC (10 w), 15ºC (30 w) dará aproximadamente el mismo aumento en productos de transformación que se correlacionan con un aumento en las constantes de reacción de un factor 3-4 por 10 grados.
RPC (cromatografía de fase inversa) en una columna Waters SymmetryShield RP_{8} 150x4,6 mm y 3,5 \muM, eluida por A: 0,2 M de sulfato de sodio + 0,04 M de fosfato sódico pH 7.2 + 10% de acetonitrilo e isocráticamente (i) o un gradiente (g) de B: 70% de acetonitrilo [minutos/%B(i/g): 0/19, 21/24(i)(cambio repentino), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] a un un flujo de 0,9 ml/min y 30ºC.
SEC (cromatografía de exclusión de tamaños) en columna HMWP de insulina Waters, 300x7,8 mm, eluida por 15:20:65 de ácido acético: acetonitrilo:arginina 1 g/I a un flujo de 1 ml/min y temperatura ambiente.
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958
Ejemplo 1014 Estabilidad química de la insulina formulada con el compuesto del ejemplo 462: ácido 3-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil) fenil]acrílico
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Fig 12. Cromatografía de fase inversa de insulina humana formulada como se describe para el ejemplo de referencia y se añadieron 3 ligandos de ejemplo 462 y 3 Zn^{2+} por hexámero al inicio (panel superior) y después del almacenamiento durante 2 semanas a 37ºC (panel inferior): conservantes antes 20 min., "derivados hidrofilicos" (desamido-insulinas) 20 min hasta el máximo de insulina, "derivados hidrofóbicos 1" máximo hasta 64 min., y "derivados hidrofóbicos 2" (dímeros de insulina) después de 64 min.
Almacenamiento en frascos de HPLC de 1 ml a 45ºC (5 d), 37ºC (2 w), 30ºC (6 w), 25ºC (10 w), 15ºC (30 w) dará aproximadamente el mismo aumento en productos de transformación que se correlacionan con un aumento en las constantes de reacción de un factor 3-4 por 10 grados.
RPC (cromatografía de fase inversa) en una columna Waters SymmetryShield RP_{8} 150x4,6 mm y 3,5 \muM, eluidas por A: 0,2 M de sulfato de sodio + 0,04 M de fosfato sódico pH 7.2 + 10% acetonitrilo e isocráticamente (i) o un gradiente (g) de B: 70% de acetonitrilo [minutos/%B(i/g): 0/19, 21/24(i)(cambio repentino), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] a un flujo de 0,9 mUmin y 30ºC.
SEC (cromatografia de exclusión de tamaños) en columna HMWP de insulina de Waters, 300x7,8 mm, eluida por 15:20:65 de ácido acético: acetonitrilo:arginina 1 g/l a un flujo de 1 ml/min y temperatura ambiente.
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Ejemplo 1015 Estabilidad química de insulina formulada con el compuesto del ejemplo 461, ácido [3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil) fenoxi]acético
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Fig 13. Cromatografía de fase inversa de insulina humana formulada añadiendo 3 ligandos (#) y 3 Zn por hexámero al inicio y almacenamiento de 2 w 37ºC: conservantes antes 20 min., "derivados hidrofóbicos" (desamido-insulinas) 20 min hasta el máximo de insulina, "derivados hidrofóbicos 1" máximo hasta 64 min., y "derivados hidrofóbicos 2" (dímeros de insulina) después de 64 min.
Almacenamiento en frascos de HPLC de 1 ml a 45ºC (5 d), 37ºC (2 w), 30ºC (6 w), 25ºC (10 w), 15ºC (30 w) dará aproximadamente el mismo aumento de 0,7% fil, 0,6% hfob1, 0,3% hfob2 y 0,3% solución de dímero 1, correlacionándose con Q10 de 3 por debajo de 30ºC y 4 a temperatura más alta para Ref.
RPC (cromatografía de fase inversa) en una columna Waters SymmetryShield RP_{8} 150x4,6 mm y 3,5 \mum, eluida por A: 0,2 M de sulfato de sodio + 0,04 M de fosfato sódico pH 7.2 + 10% de acetonitrilo e isocráticamente (i) o un gradiente (g) de B: 70% de acetonitrilo [minutos/%B(i/g): 0/19, 21/24(i)(cambio repentino), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] a un flujo de 0,9 ml/min y 30ºC.
SEC (cromatografía de exclusión de tamaños) en columna HMWP de insulina de Waters, 300x7,8 mm, eluida por 15:20:65 de ácido acético: acetonitrilo:arginina 1 g/l a un un flujo de 1 ml/min y temperatura ambiente.
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Ejemplo 1016 Estabilidad química de la insulina formulada con el compuesto del ejemplo 70, 5-(4-Dietilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
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Fig 14. Cromatografía de fase inversa de la insulina humana formulada añadiendo 3 ligandos (#) y 3 Zn por hexámero al inicio y almacenamiento de 2 w 37ºC: conservantes antes 20 min., "derivados hidrofóbicos" (desamido-insulinas) 20 min hasta el máximo de insulina, "derivados hidrofóbicos 1" máximo hasta 64 min., y "derivados hidrofóbicos 2" (dímeros de insulina) después de 64 min.
Almacenamiento en frascos de HPLC de 1 ml a 45ºC (5 d), 37ºC (2 w), 30ºC (6 w), 25ºC (10 w), 15ºC (30 w) dará aproximadamente el mismo aumento de 0,7% Mil, 0,6% hfob1, 0,3% hfob2 y 0,3% solución de dímero 1, correlacionándose con Q10 de 3 debajo de 30ºC y 4 a temperatura más alta como ref.
RPC (cromatografía de fase inversa) en una columna Waters SymmetryShield RP_{8} 150x4,6 mm y 3,5 \mum, eluida por A: 0,2 M de sulfato de sodio + 0,04 M de fosfato sódico pH 7.2 + 10% de acetonitrilo e isocráticamente (i) o un gradiente (g) de B: 70% de acetonitrilo minutos/%B(i/g) de [: 0/19, 21 /24(i)(cambio repentino), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] a un flujo de 0,9 ml/min y 30ºC.
SEC (cromatografia de exclusión de tamaño) en columna HMWP de insulina de Waters, 300x7,8 mm, eluida por 15:20:65 de ácido acético: acetonitrilo:arginina 1 g/I a un flujo de 1 ml/min y temperatura ambiente.
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967
Métodos analíticos Ensayos para cuantificar la afinidad de enlace de los ligandos al sitio metálico de los hexámeros de insulina R_{6} Ensayo de 4H3N
La afinidad de enlace de los ligandos al sitio metálico de los hexámeros de insulina R_{6} se mide en un ensayo de desplazamiento basado en UV/vis. El espectro de UV/vis de ácido 3-hidroxi-4-nitro benzoico (4H3N) que es un ligando conocido para el sitio metálico de la insulina R_{6} muestra un cambio en el máximo de absorción tras el desplazamiento del sitio metálico en la solución (Huang et Al., 1997, Biochemistry 36, 9878-9888). La titulación de un ligando en una solución de hexámeros de insulina R_{6} con 4H3N montada en el sitio metálico permite determinar la afinidad de enlace de estos ligandos después de la reducción de la absorción a 444 nm.
Una solución stock con la composición siguiente 0,2 mM de insulina humana, 0,067 mM de acetato de Zn, 40 mM de fenol, 0,101 mM de 4H3N se prepara en un cuanto de 10 mL como se describe abajo.
El tampón es siempre un tampón tris de 50 mM ajustado a pH=8.0 con NaOH/ClO_{4}.
1000 \mul de 2,0 mM de insulina humana en tampón
66,7 \mul de 10 mM de acetato de Zn en tampón
800 \mul de 500 mM de fenol en H_{2}O
201 \mul de 4H3N en H_{2}O
Tampón de 7,93 ml
El ligando se disuelve en DMSO a una concentración de 20 mM.
La solución del ligando es titulada en una cubeta que contiene 2 ml de solución stock y después se mide cada adición al espectro de UV/vis. Los puntos de titulación están catalogados en la tabla 3 abajo.
TABLA 3
968
Los espectros de UV/vis que resultan de una titulación del compuesto ácido 3-hidroxi-2-naftoico están mostrados en la figura 5. Insertada en la esquina superior derecha está la absorbencia a 444 nm vs. la concentración de ligando.
La ecuación siguiente es ajustada a estos datos para determinar los dos parámetros k_{D} (obs), la constante de disociación observada, y abs_{max} la absorbencia a la concentración de ligando máxima.
969
La constante de disociación observada es recalculada para obtener la constante de disociación aparente
970
El valor de K4H3N =50 \muM se toma de Huang et Al., 1997, Biochemistry 36, 9878-9888.
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Ensayo de TZD
La afinidad de enlace de los ligandos al sitio metálico de los hexámeros de la insulina R_{6} se mide en un ensayo de desplazamiento basado en la fluorescencia. La fluorescencia de 5-(4-dimetilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona (TZD) que es un ligando para el sitio metálico de la insulina R_{6} se apaga tras el desplazamiento del sitio metálico hasta la solución. La titulación de un ligando en una solución stock de los hexámeros de insulina R_{6} con este compuesto montado en el sitio metálico permite determinar la afinidad de enlace de estos ligandos midiendo la fluorescencia a 455 nm tras la excitación a 410 nm.
Preparación
Solución stock: 0,02 mM de insulina humana, 0,007 mM de acetato de Zn, 40 mM de fenol, 0,01 mM de TZD en 50 mM de tampón tris ajustado a pH=8.0 con NaOH/ClO_{4}. El ligando se disuelve en DMSO a una concentración de 5 mM y se añade en partes alícuotas a la solución stock hasta las concentraciones finales de 0-250 mM.
Mediciones
Las mediciones de la fluorescencia fueron realizadas en un espectrofluorimetro de Perkin Elmer LS50B. La banda de absorción principal fue excitada a 410 nm y la emisión fue detectada a 455 nm. La resolución fue 10 nm y 2,5 nm para la excitación y emisión, respectivamente.
Análisis de datos
971
Esta ecuación se ajusta a los puntos de datos K_{D} (ap) es la constante de disociación aparente y F_{max} es la fluorescencia a la concentración de ligando máxima. El valor de KT_{TZD} se mide por separado a 230 nm.
Dos procedimientos de ajuste diferentes pueden ser usados. Uno en el que ambos parámetros, k_{D} (ap) y F_{max}, se ajustan para ajustar mejor los datos y el segundo en el que se fija el valor de F_{max}(F_{max} =1) y sólo se ajusta k_{D} (ap). Los datos dados provienen del segundo procedimiento de ajuste. El módulo Solver de Microsoft Excel puede utilizarse para generar los ajustes de los puntos de datos.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada únicamente para la conveniencia lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido bastante cuidado al redactar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP renuncia a toda responsabilidad en este sentido. 
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Claims (72)

1. Composición farmacéutica comprendiendo insulina y ligando de unión al zinc que se enlaza reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de insulina, donde el ligando es seleccionado del grupo que consiste en benzotriazoles, ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas, 5-mercaptotetrazoles, o 4-ciano-1,2,3-triazoles, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base aceptable farmacéuticamente.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 donde el ligando de unión al zinc es
972
donde
X es =O, =S o =NH
Y es S-, - O- o -NH-
R^{1}, R^{1A} y R^{4} son independientemente seleccionados de hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{2} y R^{2A} son hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, R^{1} y R^{2} pueden ser combinados opcionalmente para formar un enlace doble, R^{1A} y R^{2A} puede ser combinado opcionalmente para formar un enlace doble,
R^{3}, R^{3A} y R^{5} son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}, C_{1}-C_{6}-alquilo, o -C(O)NR^{11}R^{12},
A, A^{1} y B son independientemente seleccionados de C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -NR^{11}-arilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroarilo, donde el alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{6} y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
A y R^{3} puede ser conectado a través de uno o dos enlaces de valencia,
B y R^{5} pueden ser conectados a través de uno o dos enlaces de valencia,
R^{6} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -NR^{11}S(O)_{2}R^{12}, -S(O)_{2}NR^{11}R^{12}, -S(O)NR^{11}R^{12}, -S(O)R^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2} R^{11}, -C(O)NR^{11}R^{12}, -OC(O)NR^{11} R^{12}, -NR^{11}C(O)R^{12}, -CH_{2}C(O)NR^{11}R^{12}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{11}R^{12}, -CH_{2}OR^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -CH_{2}NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{15}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{11}, -NR^{11}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{11}, -NR^{11}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, C(O)R^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11}, =O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{11}R^{12},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, o C_{3}-C_{6}cicloalquilo,
de los cuales cada fracción cíclica puede ser sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}, R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, C_{1}-C_{20}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}; R^{11} y R^{12} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{11}, -C(O)OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, y -C(O)NR^{11}R^{12},
R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, -CH_{2}C(O)OR^{11}, -CH_{2}OR^{11}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{11}C(O)R^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, arilo y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, =O, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2},
R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}- alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo, o cualquier enantiómero, diastereómero, incluso una mezcla racémica, tautómero así como un derivado de sal con un ácido o base aceptable farmacéuticamente.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2 donde X es =O o =S.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 donde X es =O.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 donde X es =S.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 donde Y es -O- o -S-.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 donde Y es -O-.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 donde Y es -NH-.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 donde Y es -S-.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 donde A es arilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 donde A es seleccionada de ArG1 opcionalmente sustituida con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 donde A es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 donde A es
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973 
\vskip1.000000\baselineskip
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 donde A es fenilo.
15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 donde A es heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15 donde A es seleccionado de Het1 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16 donde A es seleccionado de Het2 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 donde A es seleccionado de Het3 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 donde A es seleccionado del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, quinolilo, furilo, tienilo, o pirrolilo, donde cada heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
20. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 donde A es benzofuranilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
21. Composición farmacéutica según la reivindicación 20 donde A es
974
22. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 donde A es carbazolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22 donde A es
975
24. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 donde A es quinolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
25. Composición farmacéutica según la reivindicación 24 donde A es
976
26. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 donde A es indolilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
27. Composición farmacéutica según la reivindicación 26 donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
977
28. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 27 donde R^{1} es hidrógeno.
29. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 28 donde R^{2} es hidrógeno.
30. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 27 donde R^{1} y R^{2} se combinan para formar un enlace doble.
31. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 30 donde R^{3} es C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno, o C(O) NR^{16}R^{17}.
32. Composición farmacéutica según la reivindicación 31 donde R^{3} es C_{1}-C_{6}-alquilo o C(O)NR^{16}R^{17}.
33. Composición farmacéutica según la reivindicación 32 donde R^{3} es metilo.
34. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 donde B es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, R^{7}, R^{8}, R^{9}, y R^{10} que pueden ser iguales o diferentes.
35. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 o 34 donde R^{4} es hidrógeno.
36. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 o 34 a 35 donde R^{5} es hidrógeno.
37. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 36 donde R^{6} es arilo.
38. Composición farmacéutica según la reivindicación 37 donde R^{6} es fenilo.
39. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 38 donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -NR^{11}S(O)_{2}R^{12}, -S(O)_{2}NR^{11}R^{12}, -S(O)NR^{11}R^{12} -S(O)R^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, - OS(O)_{2}R^{11}, -NR^{11}C(O)R^{12}, -CH_{2}OR^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -CH_{2}NR^{11}R^{12}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{11}R^{12}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11} -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, - C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede cada uno ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-aiquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde cada una de las fracciones cíclicas puede ser sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
40. Composición farmacéutica según la reivindicación 39 donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo que puede cada uno ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas puede ser sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
41. Composición farmacéutica según la reivindicación 40 donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{11}, -NR^{11}R^{12}, -SR^{11}, -S(O)_{2}R^{11}, -OS(O)_{2}R^{11}, -CH_{2}OC(O)R^{11}, -OC(O)R^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{11}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, -C(O)OR^{11}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{11}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}- que puede cada uno ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Composición farmacéutica según la reivindicación 41 donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, o -C(O)OR^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que puede cada uno ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
43. Composición farmacéutica según la reivindicación 42 donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, o -C(O)OR^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que puede cada uno ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
ArG1, ArG1 oxi, ArG1-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
de los cuales cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
44. Composición farmacéutica según la reivindicación 43 donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados de
\bullet
hidrógeno, halógeno, -OR^{11}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{11}, o C(O)OR^{11},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{13}
\bullet
fenilo, feniloxi, fenil-C_{1}-C_{6}-alcoxi, donde cada una de las fracciones cíclicas pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{14}.
45. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 44 donde R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, arilo o aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}; R^{11} y R^{12} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
46. Composición farmacéutica según la reivindicación 45 donde R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, arilo o aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{15}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{16}.
47. Composición farmacéutica según la reivindicación 46 donde R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados de fenilo o fenil-C_{1}-C_{6} -alquilo.
48. Composición farmacéutica según la reivindicación 46 donde uno o ambos R^{11} y R^{12} son metilo.
49. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 48 donde R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno, CF_{3}, OR^{11} o NR^{11}R^{12}.
50. Composición farmacéutica según la reivindicación 49 donde R^{13} es independientemente seleccionado de halógeno o OR^{11}.
51. Composición farmacéutica según la reivindicación 50 donde R^{13} es OR^{11}.
52. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 51 donde R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, -CN, -CF_{3}, -OR^{11}, S(O)_{2}R^{11}, y C_{1}-C_{6}-alquilo.
53. Composición farmacéutica según la reivindicación 52 donde R^{14} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OR^{11}, o -OR^{11}.
54. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 53 donde R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -CF_{3}, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, y -COOH.
55. Composición farmacéutica según la reivindicación 54 donde R^{15} es independientemente seleccionado de halógeno o -C(O) OC_{1}-C_{6}-alquilo.
56. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 55 donde R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -NO_{2}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo.
57. Composición farmacéutica según la reivindicación 56 donde R^{16} es independientemente seleccionado de halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
58. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57 donde la insulina es insulina de acción rápida.
59. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 donde la insulina está seleccionada del grupo que consiste en insulina humana, un análogo a la misma, un derivado de la misma, y combinaciones de cualquiera de estos.
60. Composición farmacéutica según la reivindicación 59 donde la insulina es un análogo a la insulina humana seleccionado del grupo que consiste en
i.
Un análogo donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; y
ii.
insulina humana des (B28-B30), des (B27) o des(B30).
61. Composición farmacéutica según la reivindicación 60, donde la insulina es un análogo a la insulina humana donde la posición B28 es Asp o Lys, y la posición B29 es Lys o Pro.
62. Composición farmacéutica según la reivindicación 60 donde la insulina es insulina humana des(B30).
63. Composición farmacéutica según la reivindicación 60 donde la insulina es un análogo a la insulina humana donde posición B3 es Lys y la posición B29 es Glu o Asp.
64. Composición farmacéutica según la reivindicación 59 donde la insulina es un derivado de la insulina humana que tiene uno o más sustituyentes lipofilicos.
65. Composición farmacéutica según la reivindicación 64 donde el derivado de la insulina es seleccionado del grupo que consiste en insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil- des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil, insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-miristoil Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-palmitoil Lys^{B28}Pro^{B29}, insulina humana B30-N^{\varepsilon}-miristoil-Thr^{B29}Lys^{B30}, insulina humana B30-Nc-palmitoil-Thr^{B29}Lys^{B30}, insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-palmitoil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil).
66. Composición farmacéutica según la reivindicación 65 donde el derivado de la insulina es insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30).
67. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 comprendiendo 2-6 moles de iones zinc^{2+} por mol de insulina.
68. Composición farmacéutica según la reivindicación 67 comprendiendo 2-3 moles de iones zinc^{2+} por mol de insulina.
69. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68 comprendiendo además al menos 3 moléculas de un compuesto fenólico por hexámero de insulina.
70. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 69 comprendiendo además un agente de isotonicidad.
71. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 70 comprendiendo además una sustancia tampón.
72. Método para estabilizar una composición de insulina comprendiendo la adición de un ligando de unión al zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57 a la composición de insulina.
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