ES2251976T3 - Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos. - Google Patents

Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos.

Info

Publication number
ES2251976T3
ES2251976T3 ES00913480T ES00913480T ES2251976T3 ES 2251976 T3 ES2251976 T3 ES 2251976T3 ES 00913480 T ES00913480 T ES 00913480T ES 00913480 T ES00913480 T ES 00913480T ES 2251976 T3 ES2251976 T3 ES 2251976T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
phenyl
optionally substituted
hormone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00913480T
Other languages
English (en)
Inventor
David Gschneidner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Emisphere Technologies Inc
Original Assignee
Emisphere Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Technologies Inc filed Critical Emisphere Technologies Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2251976T3 publication Critical patent/ES2251976T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula o una sal del mismo, en donde R1 es cicloalquilo C3-C10 o naftilo; opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi o fluoroalcoxi C1-C4, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO2R3, -N(CH3)2, -NO2 o -NH2; R1 es adicionalmente 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH3 o -OCH3; R2 es alquileno C1-C24, alquenileno C2-C24, cicloalquileno C3-C10, cicloalquenileno C3-C10, fenileno, naftileno, (alquil C1-C10)fenileno, (alquenil C2- C10)fenileno, (alquil C1-C10)naftileno, (alquenil C2- C10)naftileno, fenil(alquileno C1-C10), fenil(alquenileno C2-C10), naftil(alquileno C1-C10) o naftil(alquenileno C2- C10); R2 está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi o fluoroalcoxi C1-C4, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO2R3, -N(CH3)2, -NO2, -NH2, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, arilo, (alc C1-C10)arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el queel heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos; estando R2 opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C4.

Description

Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos.
La presente invención se refiere a compuestos de oxadiazol para aportar agentes activos, tales como agentes biológicamente o químicamente activos, a un objetivo. Estos compuestos son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para rutas de administración oral, intracolónica u otras a animales. También se describen métodos para la preparación y administración de tales composiciones.
Los medios convencionales para aportar agentes activos a menudo están intensamente limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras son impuestas por el ambiente a través del cual se produce el aporte, el ambiente del objetivo para el aporte y/o el propio objetivo. Los agentes biológicamente y químicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras.
En el aporte a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y químicamente activos son impuestas barreras por el cuerpo. Ejemplos de barreras físicas son la piel, las bicapas lipídicas y diversas membranas de órganos que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos pero deben ser atravesadas antes de alcanzar un objetivo, tal como el sistema circulatorio. Barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones del pH en el tracto gastrointestinal (GI) y enzimas degradadoras.
Estas barreras son de particular significación en el diseño de sistemas de aporte oral. El aporte oral de muchos agentes biológicamente o químicamente activos sería la ruta de elección para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas. Entre los numerosos agentes que no son típicamente propensos a la administración oral están los péptidos biológicamente o químicamente activos, tales como calcitonina e insulina; los polisacáridos y, en particular, mucopolisacáridos, incluyendo, pero no limitados a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras substancias orgánicas. Estos agentes pueden volverse rápidamente ineficaces o ser destruidos en el tracto gastrointestinal mediante hidrólisis ácida, enzimas y similares. Además, el tamaño y la estructura de los fármacos macromoleculares pueden impedir la absorción.
Métodos iniciales para administrar oralmente agentes farmacológicos vulnerables se han basado en la coadministración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensioactivos no iónicos tales como éter oleílico de polioxietileno y éter de n-hexadecilpolietileno) para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la coadminsitración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, fluorofosfato de diisopropilo (DFF) y Trasylol) para inhibir la degradación enzimática. Los liposomas también se han descrito como sistemas de aporte de fármacos para insulina y heparina. Sin embargo, el uso de amplio espectro de tales sistemas de aporte de fármacos está dificultado debido a que: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no están disponibles cargamentos, es decir agentes activos, de bajo peso molecular adecuados; (3) los sistemas exhiben escasa estabilidad y vida útil inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas no protegen al agente activo (cargamento); (6) los sistemas alteran adversamente el agente activo; o (7) los sistemas no permiten o promueven la absorción del agente activo.
Más recientemente, se han usado microesferas proteinoides para aportar productos farmacéuticos. Por ejemplo, véanse US 5.401.516, US 5.443.841 y US RE35.862. Además, se han usado ciertos aminoácidos modificados para aportar productos farmacéuticos. Véanse, por ejemplo, US 5.629.020; US 5.643.957; US 5.766.633; US 5.776.888 y US 5.866.536.
WO 95/28920 describe un sistema de aporte y en particular ácidos carboxílicos tales como ácido fenilpropanoico para usar como un sistema de aporte de agentes sensibles tales como péptidos bioactivos.
El problema subyacente a la presente invención es proporcionar sistemas de aporte simples y económicos que se preparen fácilmente y que puedan aportar una amplia gama de agentes activos mediante diversas rutas.
El problema se resuelve mediante un compuesto de la fórmula
1
o una sal del mismo, en donde
R^{1} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2} o -NH_{2};
R^{1} es adicionalmente 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24}, alquenileno C_{2}-C_{24}, cicloalquileno C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil C_{2}-C_{10})naftileno, fenil(alquileno C_{1}-C_{10}), fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}), naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
Modalidades preferidas se indican en las subreivindicaciones. Modalidades adicionales se indican en las reivindicaciones.
Preferiblemente, si es aplicable, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo o naftilo y R^{1} está opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente, R^{1} es un fenilo o naftilo substituido o no substituido, -CH_{3} o -CH_{2}OH. Lo más preferiblemente, R^{1} es 2-OH-fenilo, opcionalmente substituido adicionalmente con -OH, Cl, -CH_{3} o -OCH_{3}.
Preferiblemente, R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24} o (alquil C_{1}-C_{10})fenileno. Más preferiblemente, R^{2} es alquileno C_{4}-C_{8}.
Los compuestos más preferidos incluyen, pero no se limitan a, los que tienen las fórmulas:
2
en la que
Compuesto Nº X R^{2}
1 2-OH (CH_{2})_{8}
2 2-OH (CH_{2})_{6}
3 2-OH (CH_{2})_{4}
4 2-OH (CH_{2})_{7}
5 2-OH-5-Cl (CH_{2})_{6}
6 2-OH-3,5-di-Cl (CH_{2})_{6}
7 2-OH-4-metilo (CH_{2})_{6}
8 2-OH-4-OMe (CH_{2})_{6}
9 2-OH-4-OMe (CH_{2})_{4}
10 H (CH_{2})_{6}
11 2-Cl (CH_{2})_{6}
3
en la que
Compuesto Nº R^{1} R^{2}
12 CH_{3} (CH_{2})_{6}
13 CH_{2}OH (CH_{2})_{6}
polimorfos de los mismos y sales de los mismos.
Esos compuestos pueden denominarse oxadiazoles.
Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un agente activo, preferiblemente un agente biológicamente o químicamente activo, y al menos uno de los compuestos o las sales del mismo, según se indica en las reivindicaciones, incluyendo todas las modalidades particulares mencionadas anteriormente, e incluyendo también los compuestos 1-13. Estos compuestos pueden tener la fórmula
4
en la que
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2} o -NH_{2};
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24}, alquenileno C_{2}-C_{24}, cicloalquileno C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil C_{2}-C_{10})naftileno, fenil(alquileno C_{1}-C_{10}), fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}), naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
También se proporcionan métodos para la preparación y la administración de tales composiciones.
También se proporcionan formas unitarias de dosificación que comprenden la composición de la presente invención. El vehículo de dosificación puede ser un sólido (tal como una tableta, un polvo o una cápsula) o un líquido.
También se proporcionan métodos para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesite el agente, especialmente mediante las rutas oral o intracolónica, con las composiciones de la presente invención.
Compuestos
Los compuestos pueden estar en la forma del ácido carboxílico y/o sus sales. Sales incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas e inorgánicas, por ejemplo sales de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; sales de metales alcalinotérreos, tales como magnesio, calcio o bario; sales amónicas; aminoácidos básicos, tales como lisina o arginina; y aminas orgánicas, tales como dimetilamina o piridina. Preferiblemente, las sales son sales sódicas.
En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante ciclación deshidratante de dihidrazidas, protegiendo cualesquiera grupos funcionales presentes en la dihidrazida según sea necesario. La ciclación deshidratante puede realizarse haciendo reaccionar dihidrazida con tetracloruro de carbono y trifenilfosfeno en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina. El ácido se forma a partir de la hidrólisis básica del éster resultante. Disolventes adecuados para la reacción de ciclación incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo.
El compuesto puede purificarse mediante recristalización o mediante fraccionación en uno o más soportes cromatográficos sólidos, solos o conectados en tándem. Sistemas disolventes de recristalización adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. La fraccionación puede realizarse sobre un soporte cromatográfico adecuado tal como alúmina, usando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil; cromatografía en fase inversa usando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como la fase móvil; y cromatografía de intercambio iónico usando agua o un tampón apropiado como la fase móvil. Cuando se realiza cromatografía de intercambio aniónico, preferiblemente se emplea un gradiente de cloruro sódico 0-500 mM.
Agentes Activos
Agentes activos adecuados para usar en la presente invención incluyen agentes biológicamente activos y agentes químicamente activos, incluyendo, pero no limitados a, plaguicidas, agentes farmacológicos y agentes terapéuticos.
Por ejemplo, agentes biológicamente o químicamente activos adecuados para usar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, proteínas; polipéptidos; péptidos; hormonas; polisacáridos, y particularmente mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; otros compuestos orgánicos; y particularmente compuestos que por sí mismos no pasan (o que pasan solo una fracción de la dosis administrada) a través de la mucosa gastrointestinal y/o son suscep-
tibles de disociación química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal, o cualquier combinación de 
\hbox{los
mismos.}
Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los siguientes, incluyendo fuentes sintéticas, naturales o recombinantes de los mismos: hormonas del crecimiento, incluyendo hormonas del crecimiento humanas (hGH), hormonas del crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovinas y hormonas del crecimiento porcinas; hormonas liberadoras de hormonas del crecimiento; interferones, incluyendo \alpha, \beta y \gamma; interleuquina-1; interleuquina-2; insulina, incluyendo porcina, bovina, humana y humana recombinante, que tienen opcionalmente iones conjugados incluyendo sodio, zinc, calcio y amonio; factor del crecimiento similar a insulina, incluyendo IGF-1; heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular muy bajo y heparina de peso molecular ultrabajo; calcitonina, incluyendo de salmón, anguila y ser humano; eritropoyetina; factor natriurético auricular; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasas; adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina; oxitocina; hormona liberadora de hormona luteinizante; hormona estimulante de folículos; glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgrastim; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolina sódica (cromoglicato sódico o disódico); vancomicina; desferrioxamina (DFO); hormona paratiroidea (PTH), incluyendo sus fragmentos; antimicrobianos, incluyendo agentes antifúngicos; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos o derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; o cualquier combinación de los mismos.
Sistemas de aporte
Las composiciones de la presente invención comprenden un agente de aporte, por ejemplo un compuesto de la presente invención, y uno o más agentes activos. En una modalidad, uno o más de los compuestos de agente de aporte, o sales de estos compuestos, pueden usarse como un agente de aporte mezclando con el agente activo antes de la administración.
Las composiciones de administración pueden estar en la forma de un líquido. El medio de la solución puede ser agua (por ejemplo, para la calcitonina de salmón, la hormona paratiroidea y la eritropoyetina), propilenglicol acuoso al 25% (por ejemplo para la heparina) y tampón de fosfato (por ejemplo para la rhGH). Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicoles, sorbitol, maltitol y sacarosa. Las soluciones de dosificación pueden prepararse mezclando una solución del compuesto de agente de aporte con una solución del agente activo, justo antes de la administración. Alternativamente, una solución del agente de aporte (o agente activo) puede mezclarse con la forma sólida del agente activo (o agente de aporte). El compuesto de agente de aporte y el agente activo también pueden mezclarse como polvos secos. El compuesto de agente de aporte y el agente activo también pueden mezclarse durante el procedimiento de fabricación.
Las soluciones de dosificación pueden contener opcionalmente aditivos tales como sales de tampón de fosfato, ácido cítrico, glicoles u otros agentes dispersantes. Pueden incorporarse aditivos estabilizantes en la solución, preferiblemente en una concentración que varía entre aproximadamente 0,1 y 20% (p/v).
Las composiciones de administración pueden estar alternativamente en la forma de un sólido, tal como una tableta, una cápsula o un polvo. Las formas de dosificación sólidas pueden prepararse mezclando la forma sólida del compuesto con la forma sólida del agente activo. Alternativamente, puede obtenerse un sólido a partir de una solución de compuesto y agente activo mediante métodos conocidos en la técnica, tales como secado por congelación, precipitación, cristalización y dispersión de sólidos.
Las composiciones de administración de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de enzimas. Tales inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan, a, compuestos tales como actinonina, epiactinonina y derivados de las mismas. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero no se limitan a, aprotinina (Trasylol) e inhibidor de Bowman-Birk.
La cantidad de agente activo usada en una composición de administración de la presente invención es una cantidad eficaz para lograr el propósito del agente activo particular para la indicación buscada. La cantidad de agente activo en las composiciones es típicamente una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o químicamente eficaz. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que esa cantidad cuando la composición se usa en una forma unitaria de dosificación debido a que la forma unitaria de dosificación puede contener una pluralidad de composiciones de compuesto/agente activo o puede contener una cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o químicamente eficaz dividida. La cantidad eficaz total puede administrarse a continuación en unidades acumulativas que contienen, en total, una cantidad eficaz del agente activo.
La cantidad total de agente activo que ha de usarse puede determinarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, debido a que las composiciones pueden aportar agentes activos más eficazmente que las composiciones anteriores, pueden administrarse al sujeto cantidades de agentes biológicamente o químicamente activos inferiores que las usadas en formas unitarias de dosificación o sistemas de aporte previos, mientras que todavía se alcanzan los mismos niveles en sangre y/o efectos terapéuticos.
Los compuestos actualmente descritos facilitan el aporte de agentes biológicamente y químicamente activos, particularmente en sistemas orales, intranasales, sublinguales, intraduodenales, subcutáneos, bucales, intracolónicos, rectales, vaginales, mucosales, pulmonares, transdérmicos, intradérmicos, parenterales, intravenosos, intramusculares y oculares, así como atravesando la barrera sangre/cerebro.
Las formas unitarias de dosificación también pueden incluir uno cualquiera o una combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saboreantes, agentes enmascarantes del gusto, azúcares, edulcorantes, sales y vehículos de dosificación, incluyendo, pero no limitados a, agua, 1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva o cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológicamente o químicamente activos a cualquier animal, incluyendo, pero no limitado a, aves tales como pollos; mamíferos tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates y particularmente seres humanos; e insectos.
La presente invención es particularmente ventajosa para aportar agentes químicamente o biológicamente activos que de otro modo serían destruidos o se volverían menos eficaces por las condiciones encontradas antes de que el agente activo alcance su zona buscada como objetivo(es decir, el área en la que el agente activo de la composición de aporte ha de liberarse) y dentro del cuerpo del animal al que se administra. Particularmente, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles en agentes activos de administración oral, especialmente los que no se aportan oralmente de forma normal, o aquellos para los que se desea un aporte mejorado.
Las composiciones que comprenden los compuestos y los agentes activos tienen utilidad en el aporte de agentes activos a sistemas biológicos seleccionados y en una biodisponibilidad incrementada o mejorada del agente activo en comparación con la administración del agente activo sin el agente de aporte. El aporte puede mejorarse aportando más agente activo durante un período de tiempo, o al aportar agente activo en un período de tiempo particular (tal como para efectuar un aporte más rápido o retardado) o durante un período de tiempo (tal como aporte sostenido).
Después de la administración, el agente activo presente en la composición o en la forma unitaria de dosificación se recoge en la circulación. La biodisponibilidad del agente se determina fácilmente midiendo una actividad farmacológica conocida en sangre, por ejemplo un incremento en el tiempo de coagulación de la sangre provocado por heparina o una disminución en niveles de calcio en circulación provocada por calcitonina. Alternativamente, pueden medirse directamente los niveles en circulación del propio agente activo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes se dan en peso a no ser que se indique otra cosa.
Ejemplo 1
El compuesto 2 se preparó como sigue. Una suspensión de 30,34 g (0,108 moles) de N-(metilsuberoil)-N'-saliciloilhidrazida y 138 ml de cloruro de metileno se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo y se trató con 16,56 ml (12,0 g, 0,119 moles) de trietilamina, seguido por 14,40 ml (12,3 g, 0,113 moles) de cloruro de trimetilsililo 15 minutos más tarde. Después de calentar hasta 25ºC y agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío.
El residuo se recogió en 183 ml de acetonitrilo y se trató con 45,16 ml (32,8 g, 0,324 moles) de trietilamina, 50,4 ml (80,2 g, 0,522 moles) de tetracloruro de carbono y 63,88 g (0,243 moles) de trifenilfosfina. La suspensión naranja se agitó durante 18 horas. El sólido se retiró mediante filtración. El filtrado se diluyó con 183 ml de acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 2% (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío.
El sólido resultante se recogió en 60 ml de hidróxido sódico acuoso 2N y se agitó a 65ºC durante tres horas. El sólido no disuelto se retiró mediante filtración. El filtrado se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico acuoso al 3%. El sólido resultante se aisló mediante filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se recogió un total de 11,76 g, que tenían un punto de fusión de 109-112ºC.
Los compuestos 1, 3-8, 10 y 12 también se prepararon mediante este método con los materiales de partida apropiados. Los compuestos 9, 11 y 13 también pueden prepararse mediante este método usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 2 Calcitonina de Salmón (sCT) Aporte Oral
Se prepararon composiciones para dosificación oral (PO) de compuesto de agente de aporte y calcitonina de salmón (sCT) en agua. Típicamente, 450 mg de compuesto se añadieron a 2,0 ml de agua. Se usó la sal sódica del compuesto o el ácido libre se convirtió en la sal sódica agitando la solución resultante y añadiendo un equivalente de hidróxido sódico (1,0 N) y diluyendo con agua. La solución se sometió a turbulencia, a continuación se calentó (aproximadamente 37ºC) y se sometió a ultrasonidos. El pH se ajustó hasta aproximadamente 7 (de 6,5 a 8,5) con hidróxido sódico o ácido clorhídrico. Se añadieron a la solución 90 mg de sCT de una solución de reserva. Se añadió a continuación agua para llevar el volumen total hasta aproximadamente 3,0 ml (varía dependiendo de la solubilidad del compuesto de agente de aporte) y se sometió a turbulencia. Las cantidades finales de dosis de compuesto de agente de aporte, dosis de sCT y dosis en volumen se listan posteriormente en la Tabla 1.
Los procedimientos de dosificación y muestreo típicos eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley que pesaban entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se les administró ketamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación oral, un catéter Rusch de 8 french de 11 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se cargó con solución de dosificación aspirando la solución a través del catéter, que a continuación se secó. El catéter se introdujo en el esófago dejando 1 cm de tubo por delante de los incisivos. La solución se administró presionando el émbolo de la jeringa.
Se recogieron en serie muestras de sangre de la arteria de la cola, típicamente, 0, 10, 20, 30, 60 y 90 minutos después de la administración. La sCT en suero se determinó probando con un estuche de EIA (Estuche Nº EIAS-6003 de Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA). Los números se ajustaron de acuerdo con valores de la línea de base obtenidos a los 0 minutos. El límite del ensayo es 80 pg/ml. Los resultados de las cinco ratas en cada grupo de dosificación se promediaron para cada punto temporal. El máximo se presenta posteriormente en la Tabla 1.
TABLA 1 Aporte Oral de Calcitonina de Salmón (sCT)
Compuesto Dosis en Dosis de Dosis sCT en Suero
Volumen Compuesto de sCT Máxima Media
(ml/kg) (mg/kg) (\mug/kg) (pg/ml \pm SD) (SE)
1 1 150 30 167 \pm 89 (39)
2 1 150 30 260 \pm 146 (65)
2 1 150 30 112 \pm 69 (31)
2 1 150 30 165 \pm 136 (61)
2 1 150 30 160 \pm 207 (93)
2 1 150 30 492 \pm 830 (10)
*3 1 150 30 271 \pm 503 (225)
TABLA 1 (continuación)
Compuesto Dosis en Dosis de Dosis sCT en Suero
Volumen Compuesto de sCT Máxima Media
(ml/kg) (mg/kg) (\mug/kg) (pg/ml \pm SD) (SE)
3 1 150 30 444 \pm 277 (124)
3 1 150 30 108 \pm 115 (52)
4 1 150 30 272 \pm 284 (127)
4 1 150 30 253 \pm 374 (167)
5 1 150 30 393 \pm 431 (193)
6 1 150 30 306 \pm 339 (152)
8 1 150 30 168 \pm 217 (97)
8 1 150 30 204 \pm 227 (102)
10 1 150 30 37 \pm 55
12 1 150 30 212 \pm 194 (433)
12 1 150 30 155 \pm 134 (60)
* \begin{minipage}[t]{155mm}En esta dosificación del compuesto 3, el procedimiento estándar se modificó a partir del estuche como sigue: se incubó con 50 ml de anticuerpo peptídico durante 2 horas con batimiento en la oscuridad, se lavó la placa, se añadió suero y péptido biotinilado y se diluyó con 4 ml de tampón y se batió durante la noche en la oscuridad.\end{minipage}
Ejemplo 3 Aporte de Heparina Aporte Oral/Intracolónico
Se prepararon soluciones de dosificación por sonda oral (PO) y/o intracolónica (IC) que contenían un compuesto de agente de aporte y heparina sódica USP en propilenglicol acuoso al 25%. Se usó la sal sódica del compuesto o el ácido libre se convirtió en la sal sódica con un equivalente de hidróxido sódico. Típicamente, el compuesto de agente de aporte y la heparina (aproximadamente 166-182 UI/mg) se mezclaron mediante turbulencia como polvos secos. Esta mezcla seca se disolvió en propilenglicol acuoso al 25% v/v, se sometió a turbulencia y se puso en un sonicador (aproximadamente 37ºC). El pH se ajustó hasta aproximadamente 7 (de 6,5 a 8,5) con hidróxido sódico acuoso (2N). La solución de dosificación se sometió a ultrasonidos para producir una solución transparente. El volumen final se ajustó hasta aproximadamente 3,0 ml. Las cantidades finales de dosis de compuesto de agente de aporte, dosis de heparina y dosis en volumen se listan posteriormente en la Tabla 2.
Los procedimientos de dosificación y muestreo típicos eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley que pesaban entre 275-350 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y fueron anestesiadas con hidrocloruro de ketamina (88 mg/kg) intramuscularmente inmediatamente antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación por sonda oral (PO) un catéter Rusch de 8 french de 11 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se cargó con solución de dosificación aspirando la solución a través del catéter, que a continuación se secó. El catéter se introdujo en el esófago dejando 1 cm de tubo por delante de los incisivos de la rata. La solución se administró presionando el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un catéter Rusch 8 fr de 7,5 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. El catéter de dosificación se insertó en el colon a través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución de dosificación se expulsó lentamente en el colon presionando el émbolo de la jeringa.
Se recogieron muestras de sangre tratada con citrato mediante punción cardíaca después de la administración de ketamina (88 mg/kg), típicamente a las 0,25, 05, 1,0 y 1,5 horas después de la administración. La actividad de heparina se determinó utilizando el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) de acuerdo con el método de Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders (1979). Estudios previos indicaban valores de la línea de base de aproximadamente 20 segundos. Los resultados a partir de las cinco
ratas de cada grupo se promediaron para cada punto temporal. El máximo se presenta posteriormente en la Tabla 2.
TABLA 2 Aporte Oral/Intracolónico de Heparina
Compuesto Método de Dosis en Dosis de Dosis de APTT Máximo
Administración Volumen Compuesto Heparina Medio (s) \pm SD
(ml/kg) (mg/kg) (mg/kg)
1 IC 1 50 25 38,4 \pm 17,4
2 IC 1 50 25 52,8 \pm 31,9
Ejemplo 4 Hormona del Crecimiento Humana Recombinante (rhGH) Aporte Oral/Intracolónico
Se prepararon soluciones de dosificación por sonda oral (PO) y/o intracolónica (IC) de compuesto de agente de aporte y rhGH en tampón de fosfato. Una solución del compuesto se elaboró con la sal sódica del compuesto convirtiendo el ácido libre en su sal sódica. Típicamente, una solución del compuesto se preparó en tampón de fosfato y se agitó, añadiendo un equivalente de hidróxido sódico (1,0 N) cuando se elaboraba la sal sódica. Las soluciones de dosificación finales se prepararon mezclando la solución de compuesto con una solución de reserva de rhGH (15 mg de rgGH/ml) y diluyendo hasta el volumen deseado (habitualmente 3,0 ml). Los compuestos y las cantidades de dosis de rhGH se listan posteriormente en la Tabla 3.
Los procedimientos de dosificación y muestreo típicos eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley macho que pesaban entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se les administraron ketamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la sonda oral (PO), un catéter Rusch de 8 french de 11 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se cargó con solución de dosificación aspirando la solución a través del catéter, que a continuación se secó. El catéter se introdujo en el esófago dejando 1 cm de tubo por delante de los incisivos de la rata. La solución se administró presionando el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un tubo de catéter Rusch de 7,5 cm (french 8 ó 6) se adaptó a una jeringa con una punta de pipeta de Eppendorf. La jeringa se cargó con la solución de dosificación aspirando la solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se secó. Se aplicó gelatina K-Y a la punta, evitando el contacto con la boca del tubo, y el tubo se insertó en el colon a través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución se inyectó presionando el émbolo de la jeringa y el tubo se retiró.
Se recogieron muestras de sangre en serie desde la arteria de la cola, típicamente, 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la administración oral y 0, 10, 20, 30, 60 y 90 minutos después de la administración IC. Las cinco muestras de cada período temporal se reunieron (excepto cuando se dosificaba el compuesto 1). Las concentraciones de rhGH en suero se cuantificaron mediante un estuche de prueba de inmunoensayo de rhGH (estuche Nº K1F4015 de Genzyme Corporation Inc., Cambridge, MA). Estudios previos indicaban valores de la línea de base de aproximadamente cero.
La concentración máxima para cada grupo y el área bajo la curva (AUC), cuando están disponibles, se presentan posteriormente en la Tabla 3.
TABLA 3 Aporte Oral/Intracolónico de rhGH en Ratas
Compuesto Método de Dosis en Dosis de Dosis [rgGH] en AUC
Administración Volumen Compuesto de rhGH Suero Máxima
(ml/kg) (mg/kg) (mg/kg) Media
(ng/ml)
1 PO 1 200 3 4,42 \pm 4,42 142,25
1 PO 1 200 3 11,1 \pm 8,9 218,7
2 PO 1 200 3 3,77 56,55
3 PO 1 200 3 88,9 133,5
TABLA 3 (continuación)
Compuesto Método de Dosis en Dosis de Dosis [rgGH] en AUC
Administración Volumen Compuesto de rhGH Suero Máxima
(ml/kg) (mg/kg) (mg/kg) Media
(ng/ml)
3 PO 1 200 3 35,08 969,6
5 PO 1 200 3 14,64 219,6
6 PO 1 200 3 0 0
7 PO 1 200 3 0,045 60
8 PO 1 200 3 9,81 2187,7
8 PO 1 200 3 0 0
9 PO 1 200 3 14,25
10 PO 1 200 3 14,25 802,725
12 PO 1 200 3 0 0
Ejemplo 5 Aporte de Hormona Paratiroidea (PTH 1-34) Aporte Oral/Intracolónico
Se prepararon soluciones de dosificación por sonda oral (PO) y/o intracolónica (IC) de compuesto de agente de aporte y residuos de hormona paratiroidea humana 1-34 (PTH) en agua. Una solución del compuesto se elaboró con la sal sódica del compuesto o convirtiendo el ácido libre en su sal sódica. Típicamente, una solución del compuesto se preparó en agua y se agitó, añadiendo un equivalente de hidróxido sódico (1,0 N) cuando se elaboraba la sal sódica. Se prepararon soluciones de dosificación finales mezclando la solución de compuesto con una solución de reserva de PTH (que tenía típicamente una concentración de 5 mg de PTH/ml) y diluyendo hasta el volumen deseado (habitualmente 3,0 ml). Las cantidades finales de dosis de compuesto, PTH y en volumen se listan posteriormente en la Tabla 4.
Los procedimientos de dosificación y muestreo típicos eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley macho que pesaban entre 200-250 g se mantuvieron en ayunas durante 24 horas y se les administraron ketamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A un grupo de dosificación de cinco ratas se le administró una de las soluciones de dosificación. Para la sonda oral (PO), un catéter Rusch de 8 french de 11 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se cargó con solución de dosificación aspirando la solución a través del catéter, que a continuación se secó. El catéter se introdujo en el esófago dejando 1 cm de tubo por delante de los incisivos de la rata. La solución se administró presionando el émbolo de la jeringa. Para la dosificación intracolónica (IC), un tubo de catéter Rusch de 7,5 cm (french 8 ó 6) se adaptó a una jeringa con una punta de pipeta de Eppendorf. La jeringa se cargó con la solución de dosificación aspirando la solución a través del tubo del catéter. El tubo del catéter se secó. Se aplicó gelatina K-Y a la punta, evitando el contacto con la boca del tubo, y el tubo se insertó en el colon a través del ano hasta que el tubo ya no era visible. La solución se inyectó presionando el émbolo de la jeringa y el tubo se retiró.
Se recogieron muestras de sangre en serie desde la arteria de la cola, típicamente, 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la administración oral y 0, 10, 20, 30, 60 y 90 minutos después de la administración IC. Las concentraciones de PTH en suero se cuantificaron mediante un estuche de radioinmunoensayo de (estuche Nº RIK 6101 de Península Laboratories, Inc., San Carlos, CA). Estudios previos indicaban valores de la línea de base de aproximadamente cero. Los resultados de las cinco ratas de cada grupo se promediaron para cada punto temporal. El máximo se presenta posteriormente en la Tabla 4.
TABLA 4 Aporte Oral/Intracolónico de PTH en Ratas
Compuesto Método de Dosis en Dosis de Dosis [PTH] en AUC
Administración Volumen Compuesto de PTH Suero Máxima
(ml/kg) (mg/kg) (\mug/kg) Media (pg/ml)
\pm SD
2 PO 1 100 200 498,55 \pm 237,83
3 PO 1 100 200 57,8 \pm 2717,51
4 PO 1 100 200 330,74 \pm 410,57 6852,12
5 PO 1 100 200 22,91 \pm 509,20
6 PO 1 100 200 14,44 \pm 716,46
7 PO 1 100 200 138,9 \pm 118,46 1790,10

Claims (37)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
5
o una sal del mismo, en donde
R^{1} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2} o -NH_{2};
R^{1} es adicionalmente 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24}, alquenileno C_{2}-C_{24}, cicloalquileno C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil C_{2}-C_{10})naftileno, fenil(alquileno C_{1}-C_{10}), fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}), naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} es 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{1} es adicionalmente 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24} o (alquil C_{1}-C_{10})fenileno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
R^{1} es 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquilo C_{4}-C_{8}.
5. Un compuesto que tiene la fórmula
6
o una sal del mismo, en donde
R^{1} es alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2} o -NH_{2};
R^{2} es un alquileno C_{4}-C_{8};
R^{2} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4},
con la condición de que R^{1} no sea 4-carboxifenilo cuando R^{2} sea -(CH_{2})_{4}-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que
R^{1} es alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo o naftilo, opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que
R^{1} es alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2} o -NH_{2};
R^{2} es alquileno C_{4}-C_{8}; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
8. Un compuesto que tiene la fórmula
7
o una sal del mismo, en donde
R^{1} es alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo aromático;
R^{1} está substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3} o -N(CH_{3})_{2};
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24}, alquenileno C_{2}-C_{24}, cicloalquileno C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno C_{3}-C_{10}, naftileno, (alquil C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil C_{2}-C_{10})naftileno, fenil(alquileno C_{1}-C_{10}), fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}), naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que
R^{1} es alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o fenilo o naftilo, substituido con -OH, -SH o alquilo C_{1}-C_{4}; y
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24} o (alquil C_{1}-C_{10})fenileno.
10. Una composición que comprende:
(A) un agente biológicamente activo que comprende al menos una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido; y
(B) un compuesto que tiene la fórmula
8
o una sal del mismo, en donde
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2} o -NH_{2};
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24}, alquenileno C_{2}-C_{24}, cicloalquileno C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil C_{2}-C_{10})naftileno, fenil(alquileno C_{1}-C_{10}), fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}), naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo o naftilo, opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}; y
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24} o (alquil C_{1}-C_{10})fenileno.
12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que
R^{1} es 2-OH-fenilo, opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{2} o -OCH_{3};
R^{2} es alquilo C_{4}-C_{8}.
13. Una composición que comprende:
(A) un agente biológicamente activo; y
(B) un compuesto que tiene la fórmula
9
o una sal del mismo, en donde
R^{1} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2} o -NH_{2};
R^{1} es adicionalmente 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24}, alquenileno C_{2}-C_{24}, cicloalquileno C_{3}-C_{10}, cicloalquenileno C_{3}-C_{10}, fenileno, naftileno, (alquil C_{1}-C_{10})fenileno, (alquenil C_{2}-C_{10})fenileno, (alquil C_{1}-C_{10})naftileno, (alquenil C_{2}-C_{10})naftileno, fenil(alquileno C_{1}-C_{10}), fenil(alquenileno C_{2}-C_{10}), naftil(alquileno C_{1}-C_{10}) o naftil(alquenileno C_{2}-C_{10});
R^{2} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que
R^{1} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o naftilo; opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-c_{4};
R^{1} es adicionalmente 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquileno C_{1}-C_{24} o (alquil C_{1}-C_{10})fenileno.
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que
R^{1} es 2-hidroxifenilo; opcionalmente substituido con -OH, -Cl, -CH_{3} o -OCH_{3};
R^{2} es alquilo C_{4}-C_{8}.
16. Una composición que comprende:
(A) un agente biológicamente activo; y
(B) un compuesto que tiene la fórmula
10
o una sal del mismo, en donde
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, naftilo o heterociclo aromático;
R^{1} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2} o -NH_{2};
R^{2} es un alquileno C_{4}-C_{8};
R^{2} está opcionalmente substituido con alquilo o fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi o fluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos, -OH, -SH, fenilo, fenoxi, -CO_{2}R^{3}, -N(CH_{3})_{2}, -NO_{2}, -NH_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, arilo, (alc C_{1}-C_{10})arilo, heterociclo que tiene 3-10 átomos de anillo en el que el heteroátomo es uno o más de N, O, S o cualquier combinación de los mismos, o cualquier combinación de los mismos;
estando R^{2} opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos; y
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
17. La composición de acuerdo con la reivindicación 16, en la que
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, fenilo o naftilo, opcionalmente substituido con halógenos, -OH, -SH, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}.
18. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en la que el agente biológicamente activo comprende al menos una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido.
19. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-18, en la que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas del crecimiento, hormonas del crecimiento humanas (hGH), hormonas del crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovinas, hormonas del crecimiento porcinas, hormonas liberadoras de hormonas del crecimiento, interferones, interferón \alpha, interferón \beta, interferón \gamma, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, factor del crecimiento similar a insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso molecular ultrabajo, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO), factor natriurético auricular, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasas, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora de hormona luteinizante, hormona estimulante de folículos, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de los mismos.
20. La composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el agente biológicamente activo comprende insulina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso molecular ultrabajo, calcitonina, PTH, EPO, hGH o combinaciones de los mismos.
21. La composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el agente biológicamente activo comprende calcitonina de salmón.
22. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
11
Compuesto Nº X R^{2} 1 2-OH (CH_{2})_{8} 2 2-OH (CH_{2})_{6} 3 2-OH (CH_{2})_{4} 4 2-OH (CH_{2})_{7} 5 2-OH-5-Cl (CH_{2})_{6} 6 2-OH-3,5-di-Cl (CH_{2})_{6} 7 2-OH-4-metilo (CH_{2})_{6} 8 2-OH-4-OMe (CH_{2})_{6} 9 2-OH-4-OMe (CH_{2})_{4} 10 H (CH_{2})_{6} 11 2-Cl (CH_{2})_{6}
12
Compuesto Nº R^{1} R^{2} 12 CH_{3} (CH_{2})_{6} 13 CH_{2}OH (CH_{2})_{6}
y sales de los mismos.
23. Una composición que comprende:
(A) un agente activo; y
(B) al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22.
24. La composición de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en un agente biológicamente activo, un agente químicamente activo y una combinación de los mismos.
25. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el agente biológicamente activo comprende al menos una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido.
26. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas del crecimiento, hormonas del crecimiento humanas (hGH), hormonas del crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovinas, hormonas del crecimiento porcinas, hormonas liberadoras de hormonas del crecimiento, interferones, interferón \alpha, interferón \beta, interferón \gamma, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, factor del crecimiento similar a insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso molecular ultrabajo, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO), factor natriurético auricular, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasas, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora de hormona luteinizante, hormona estimulante de folículos, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de los mismos.
27. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el agente biológicamente activo comprende insulina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso molecular ultrabajo, calcitonina, PTH, EPO, hGH o combinaciones de los mismos.
28. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el agente biológicamente activo comprende calcitonina de salmón.
29. La composición de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el compuesto es
13 
\newpage
Compuesto Nº X R^{2} 3 2-OH (CH_{2})_{4}
o una sal del mismo.
30. Una forma unitaria de dosificación, que comprende:
(A) la composición de acuerdo con la reivindicación 23; y
(B)
(a) un excipiente,
\quad
(b) un diluyente,
\quad
(c) un desintegrante,
\quad
(d) un lubricante,
\quad
(e) un plastificante,
\quad
(f) un colorante,
\quad
(g) un vehículo de dosificación, o
\quad
(h) cualquier combinación de los mismos.
31. La forma unitaria de dosificación de acuerdo con la reivindicación 30, en la que el agente biológicamente activo comprende al menos una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido.
32. La forma unitaria de dosificación de acuerdo con la reivindicación 30, en la que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas del crecimiento, hormonas del crecimiento humanas (hGH), hormonas del crecimiento humanas recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovinas, hormonas del crecimiento porcinas, hormonas liberadoras de hormonas del crecimiento, interferones, interferón \alpha, interferón \beta, interferón \gamma, interleuquina-1, interleuquina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, factor del crecimiento similar a insulina (IGF), IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso molecular ultrabajo, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO), factor natriurético auricular, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasas, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora de hormona luteinizante, hormona estimulante de folículos, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cromolina sódica, cromoglicato sódico, cromoglicato disódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, antimicrobianos, agentes antifúngicos, vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; y cualquier combinación de los mismos.
33. La forma unitaria de dosificación de acuerdo con la reivindicación 31, en la que el agente biológicamente activo comprende insulina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular muy bajo, heparina de peso molecular ultrabajo, calcitonina, PTH, EPO, hGH o combinaciones de los mismos.
34. La forma unitaria de dosificación de acuerdo con la reivindicación 30, en la que el agente biológicamente activo comprende calcitonina de salmón.
35. La forma unitaria de dosificación de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la forma unitaria de dosificación está en la forma de una tableta, una cápsula, un polvo o un líquido.
36. Uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 24, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades.
37. Un método para preparar una composición, que comprende mezclar:
a) al menos un agente activo;
b) el compuesto de acuerdo con la reivindicación 22;
c) opcionalmente, un vehículo de dosificación.
ES00913480T 1999-02-11 2000-02-11 Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos. Expired - Lifetime ES2251976T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11963899P 1999-02-11 1999-02-11
US119638P 1999-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2251976T3 true ES2251976T3 (es) 2006-05-16

Family

ID=22385472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00913480T Expired - Lifetime ES2251976T3 (es) 1999-02-11 2000-02-11 Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1156787B1 (es)
JP (1) JP4854855B2 (es)
AT (1) ATE311373T1 (es)
AU (1) AU3492100A (es)
CA (1) CA2360220C (es)
DE (1) DE60024414T2 (es)
ES (1) ES2251976T3 (es)
WO (1) WO2000047188A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
MXPA04008068A (es) 2002-02-20 2004-11-26 Lilly Co Eli Metodo para administrar moleculas de glp-1.
CA2758182C (en) 2003-03-05 2014-03-25 Toray Industries, Inc. A compound obtained by reacting a compound having a carbohydrazide structure with an acid or a base
EP1658273B1 (en) 2003-08-20 2007-01-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
ES2286679T3 (es) * 2003-08-20 2007-12-01 Eli Lilly And Company Compuestos, procedimientos y formulaciones para la liberacion oral de un compuesto de peptido de tipo glucagon (glp)-1 o un peptido agonist a del receptor de melanocortina 4 (mc4).
AU2004299456B2 (en) 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
US8039018B2 (en) 2004-05-06 2011-10-18 Emisphere Technologies, Inc. Solid dosage form of wetted heparin
WO2005117854A2 (en) 2004-05-14 2005-12-15 Emisphere Technologies, Inc. Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents
NZ597499A (en) 2004-05-14 2013-04-26 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
MXPA06013295A (es) 2004-05-19 2007-02-22 Emisphere Tech Inc Formulaciones de aciclovir.
US9498487B2 (en) 2004-05-19 2016-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
CA2573856A1 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
CA2591515C (en) 2004-12-29 2010-06-22 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of gallium salts
WO2006076692A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
WO2007011958A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
US8771712B2 (en) 2006-05-09 2014-07-08 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
JP5475443B2 (ja) 2006-06-28 2014-04-16 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 硝酸ガリウム製剤
ES2579229T3 (es) 2007-03-13 2016-08-08 Jds Therapeutics, Llc Procedimientos y composiciones para la liberación sostenida de cromo
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
WO2011017346A2 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
JP6152346B2 (ja) 2011-03-01 2017-06-21 ジェーディーエス セラピューティックス、エルエルシーＪＤＳ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ 糖尿病、低血糖、および関連障害の治療および予防のためのインスリンとクロムの組成物
CN103265538B (zh) * 2013-02-19 2015-08-05 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
RS57642B1 (sr) 2013-12-20 2018-11-30 Novartis Ag Derivati heteroaril buterne kiseline kao inhibitori lta4h
US11865121B2 (en) 2016-02-11 2024-01-09 Nutrition21, LLC Chromium containing compositions for improving health and fitness

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2765304A (en) * 1952-05-21 1956-10-02 Ciba Ltd New ox-diazole compounds and process for their manufacture
US3964896A (en) * 1971-08-09 1976-06-22 Uniroyal, Inc. Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides
JPS5182393A (ja) * 1974-12-30 1976-07-19 Furukawa Electric Co Ltd Shinkinaamidoimidojushinoseizoho
DE2651386A1 (de) * 1976-11-11 1978-05-18 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0109362A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-23 Ciba-Geigy Ag Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5714167A (en) * 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
FR2672050A1 (fr) * 1991-01-30 1992-07-31 Atochem Diaryl-2,5 oxadiazoles-1,3,4 hydroxyester, hydroxyacide et acetoxyacide, leur procede de synthese.
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6107458A (en) * 1994-10-07 2000-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
US5668159A (en) * 1996-05-08 1997-09-16 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE60024414D1 (de) 2006-01-05
EP1156787A4 (en) 2002-04-24
JP4854855B2 (ja) 2012-01-18
CA2360220C (en) 2009-09-08
ATE311373T1 (de) 2005-12-15
JP2002536400A (ja) 2002-10-29
CA2360220A1 (en) 2000-08-17
DE60024414T2 (de) 2006-06-14
WO2000047188A1 (en) 2000-08-17
AU3492100A (en) 2000-08-29
EP1156787A1 (en) 2001-11-28
EP1156787B1 (en) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2251976T3 (es) Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos.
ES2321693T3 (es) Compuestos de acido cianofenoxi carboxilico y composiciones para la administracion de agentes activos.
ES2267283T3 (es) Compuestos y composiciones para la administracion de agentes activos.
ES2306719T3 (es) Compuestos y composiciones para la administracion de principios activos.
ES2242412T3 (es) Compuestos que permiten administrar agentes activos y composiciones a base de estos compuestos.
JP4637365B2 (ja) 活性剤デリバリーのための化合物及び組成物
ES2298168T3 (es) Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
JP2004501057A (ja) フェニルアミンカルボン酸化合物及び活性剤を送達するための組成物
PT817643E (pt) Compostos e composições para distribuir agentes activos.
US7084279B1 (en) Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents