ES2297371T3 - Derivados de polimeros de la guanidina como medicamento citostatico. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un derivado polímero de guanidina basado en una diamina que contiene cadenas de oxialquileno entre dos grupos amino, constituyendo el derivado de guanidina un producto de la policondensación de una sal de adición de ácido de guanidina con una diamina que contiene cadenas de polioxialquileno entre dos grupos amino, así como de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento con acción citostática.
Description
Derivados polímeros de la guanidina como
medicamento citostático.
La invención se refiere a la utilización de
derivados polímeros de la guanidina como medicamentos
citostáticos.
En la civilización occidental una tercera parte
de los seres humanos enferma de cáncer, con una tasa de mortalidad
no inferior al 75%. Los tumores malignos reciben en la actualidad un
tratamiento citostático. En la quimioterapia de estas enfermedades
el principal problema consiste en que las células cancerosas
únicamente responden en un determinado porcentaje al citostático
aplicado. Además de eso, incluso en el caso de que el tumor responda
al tratamiento, con frecuencia no se puede esperar una remisión
completa.
Una tendencia actual para aumentar la eficacia
de la quimioterapia es la poliquimioterapia, esto es, el empleo de
varios citostáticos. De manera cada vez más frecuente se combinan,
para mejorar la terapia del cáncer, diferentes citostáticos con
diferentes puntos de acción. De esta manera, por un lado, se
consigue un mejor efecto, y por otro lado se hace frente al
problema de un desarrollo creciente de la resistencia. Otra
posibilidad consiste en proteger de forma selectiva las células
sanas frente al citostático por medio de la administración conjunta
de protectores celulares, gracias a lo cual se puede administrar una
dosis más elevada con, al mismo tiempo, unos efectos secundarios
más pequeños (por ej. taxanos).
A pesar de estas medidas sigue siendo muy
elevada la tasa de efectos secundarios en la quimioterapia.
Precisamente por ese motivo es de gran importancia el desarrollo de
principios activos que presenten tanto una buena eficacia como una
buena tolerancia, esto es, que posean una ventana terapéutica lo más
amplia posible.
La invención se plantea como objetivo el de
hacer disponible un citostático que en comparación con los
citostáticos tradicionales, tales como el
5-fluorouracil, la cisplatina, la epirubicina y la
mitomicina C, presente una ventana terapéutica más amplia.
La invención se refiere a la utilización de un
derivado polímero de la guanidina basado en una diamina que
contiene cadenas de oxialquileno entre dos grupos amino, en el que
el derivado de guanidina constituye un producto de la
policondensación de una sal de adición de ácido de guanidina con una
diamina que contiene cadenas de polialquileno entre dos grupos
amino, así como de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la
fabricación de un medicamento con acción citostática.
La invención se refiere, además, a la
utilización de las sales de
polioxialquileno-guanidina fabricadas utilizando la
trietilenoglicoldiamina (masa molecular relativa: 148), la
polioxipropilenodiamina (masa molecular relativa: 230) y la
polioxietilenodiamina (masa molecular relativa: 600).
El principio activo es, por consiguiente, un
derivado polímero de guanidina basado en una diamina que contiene
cadenas de oxialquileno entre dos grupos amino, constituyendo el
derivado de guanidina un producto de la policondensación de una sal
de adición de ácido de guanidina con una diamina que contiene
cadenas de polialquileno entre dos grupos amino, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Una forma de realización preferida de este
principio activo está caracterizada por el hecho de que como
representantes de la serie de sales de
polioxialquileno-guanidina se encuentran las
fabricadas utilizando la trietilenoglicoldiamina (masa molecular
relativa: 148), la polioxipropilenodiamina (masa molecular relativa:
230) y la polioxietilenodiamina (masa molecular relativa: 600).
Como principio activo se encuentra contenido de
manera especialmente preferida el
poli-[2-[2-etoxi-etoxietilo]-hidrocloruro
de guanidinio] con como mínimo tres restos de guanidinio,
hallándose la masa molecular media en el intervalo de entre 500 y
3.000 D.
Los derivados polímeros de guanidina que se
utilizan se conocen por la patente
WO-01/85676-A1 (PCT/ATO 1/00134).
Se conocen soluciones de sales polímeras de guanidina con una
elevada acción biocida por las patentes
EP-0439698-A2 y
EP-0439699-A2. En la patente
GB-2,336,605 se encuentran descritos polímeros de
acción pesticida con grupos de sal de guanidina. En Derwent,
XP002174284 se dan a conocer de nuevo copolímeros reticulados con
grupos guanidina que se utilizan como agentes tensioactivos.
A continuación se describen la fabricación de un
representante preferido de las combinaciones utilizadas conforme a
la invención, así como la comprobación de la actividad
citostática.
A modo de representación de la clase de
combinaciones utilizadas conforme a la invención se describe
seguidamente la actividad citostática del
poli-[2-[2-etoxi-etoxietilo]-hidrocloruro
de guanidinio] con una masa molecular media de 1.000 D (NºCAS
374572-91-5).
Para la fabricación de esta combinación se
disolvieron 4,43 Mol de hidrocloruro de guanidinio en 4,03 Mol de
trietilenoglicoldiamina a 50ºC. A continuación se calentó a 120ºC y
se agitó a esa temperatura durante 2 horas. Después se mantuvo la
temperatura durante 2 horas, entonces se aplicó un vacío (0,1 bar) y
se agitó durante otras 2 horas bajo vacío a 170ºC. Seguidamente se
aireó hasta la presión normal, se dejó enfriar a 120ºC y se diluyó
con agua desmineralizada hasta aprox. el 50%. Se neutralizó a un pH
de aprox. 6 con ácido fosfórico, se dejó enfriar y se diluyó hasta
la concentración deseada. Se determinó el peso molecular en 1.000
D.
Se estudiaron líneas celulares de cáncer de
colon y de cáncer de páncreas, tales como Capan-1,
DLD-1, HT 29, HCT-8,
MIA-PA-CA2, PANCI,
BXPC-3, ASPC-1 y
HT-29. Las líneas celulares cancerosas sobre las que
se hicieron los ensayos se conservaron en nitrógeno líquido.
Después de descongelarlas, las células cancerosas fueron cultivadas
hasta 14 días en frascos de cultivo con medio RPMI 1640 con
glutamina (Gibco núm. 5240025), a 37ºC/atmósfera con 5% CO_{2}, de
manera que se pudo formar una monocapa de células. Después se
recolectaron las células con tripsina + EDTA (Gibco núm.
15400-054), y se lavaron dos veces con medio
RPMI.
Además de eso, se estudiaron linfocitos de
probandos sanos. Para hacerlo se recogió una cantidad total de 100
ml de sangre en tubos de EDTA. Se obtuvieron los linfocitos a partir
de la sangre completa por medio de un gradiente
Mono-Poly Resolving
Medium/Ficol-Hypaque, se lavaron tres veces con
tampón HBSS y, preparados de esa manera, se utilizaron en la
preparación de prueba.
Junto al
poli-[2-[2-etoxi-etoxietilo]-hidrocloruro
de guanidinio] se comprobaron a modo de comparación los
quimioterápicos cisplatina, epirubicina, mitomicina C y
5-fluorouracil. Para ello las combinaciones se
disolvieron en primer lugar según las respectivas prescripciones
del fabricante, y se conservaron en nitrógeno líquido a - 180ºC
como solución original a 1 ml (concentración de principio activo
1.000 \mug/ml) en cada caso. Las sustancias disueltas se
utilizaron el mismo día.
Para la determinación de la actividad
citostática se transfirieron las células cancerosas desde los
frascos de cultivo con suspensión lavada con RPMI, en una
concentración de 20.000 células en 200 \mul, a placas microtiter.
A continuación, y en presencia de concentraciones variables de las
sustancias de prueba, se incubaron las células cancerosas a una
temperatura de 37ºC y en una atmósfera con 5% de CO_{2} durante
tres días. Para el
poli-[2-[2-etoxi-etoxietilo]-hidrocloruro
de guanidinio] se utilizaron concentraciones de entre 0,12 y 500
\mug/ml (diluciones de factor 2) en todas las configuraciones de
los ensayos. Tras el período de incubación de tres días se realizó
la evaluación por medio del test no radiactivo de proliferación
celular y de citotoxicidad EZ4U (Biomedica núm.
BI-5000 10 x 96 determinaciones). Después de tres
horas de incubación con EZ4U se llevó a cabo fotométricamente la
evaluación en porcentaje en el fotómetro DIAS con una longitud de
onda de 49/630 nm (extinción de la muestra de prueba por extinción
del valor en blanco de la muestra de control).
Se determinó la vitalidad de los linfocitos en
una suspensión de 1,2 x 10^{7}/ml en concentraciones variables de
las sustancias de prueba. Se incubaron las suspensiones celulares en
presencia de las sustancias de prueba durante 24 horas a 37ºC y
atmósfera con 5% CO_{2}, y después se colorearon con azul de
tripán. Después de la coloración, los linfocitos fueron extendidos
en la cámara de recuento y se evaluaron en cuanto a su vitalidad en
porcentaje.
El principio activo
poli-[2-[2-etoxi-etoxietilo]-hidrocloruro
de guanidinio] posee, con una mínima toxicidad y una buena
tolerancia desde el punto de vista farmacológico, propiedades
farmacodinámicas ventajosas, y en consecuencia puede ser utilizado
como medicamento en la terapia oncológica. Esta sustancia presenta
en especial una excelente actividad citostática, tal como se puede
mostrar por medio de estudios con la utilización de diferentes
líneas celulares cancerosas, como por ejemplo de cáncer de colon
(HT-29, HCT-8,
DLD-1) o de cáncer de páncreas
(ASPC-1, BXPC-3,
CAPAN-1, PANC-1).
Además de eso, el principio activo utilizado
conforme a la invención posee una amplia ventana terapéutica,
puesto que mientras la acción citostática se presenta en el caso de
células cancerosas ya a partir de una concentración de entre 2 y 16
\mug/ml (tablas 1 y 2), esa acción sólo se observó en el caso de
células sanas propias del cuerpo, como los linfocitos, a
concentraciones a partir de 100 \mug/ml (tabla 4). La tabla 3
muestra, como comparación, la actividad citostática del
5-fluorouracil, la cisplatina, la epirubicina y la
mitomicina C.
Tras una administración sistémica (por vía
intravenosa o peritoneal) de
poli-[2-[2-etoxi-etoxietilo]-hidrocloruro
de guanidinio] en cantidades de hasta 15 mg/kg de peso corporal, se
midieron en la rata en la sangre concentraciones en suero de hasta
100 \mug/ml después de dos horas, con, al mismo tiempo, una buena
tolerancia. Por consiguiente el
poli-[2-[2-etoxi-etoxietilo]-hidrocloruro
de guanidinio] puede ser utilizado como citostático.
Los principios activos utilizados conforme a la
invención pueden ser elaborados de la manera conocida para
convertirlos en preparados farmacéuticos, lo que se puede hacer
solos o conjuntamente con coadyuvantes farmacológicamente
indiferentes, inorgánicos u orgánicos.
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Claims (2)
1. Utilización de un derivado polímero de
guanidina basado en una diamina que contiene cadenas de oxialquileno
entre dos grupos amino, constituyendo el derivado de guanidina un
producto de la policondensación de una sal de adición de ácido de
guanidina con una diamina que contiene cadenas de polioxialquileno
entre dos grupos amino, así como de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de un medicamento con acción
citostática.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que como representantes de la
serie de las sales de polioxialquileno-guanidina se
encuentran las fabricadas utilizando la trietilenoglicoldiamina
(masa molecular relativa: 148), la polioxipropilenodiamina (masa
molecular relativa: 230) y la polioxietilenodiamina (masa molecular
relativa: 600).
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