ES2297458T3 - Piperazina con grupo fenilo or-sustituido y su empleo como inhibidores de glyti. - Google Patents

Piperazina con grupo fenilo or-sustituido y su empleo como inhibidores de glyti. Download PDF

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Matthias Heinrich Nettekoven
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Abstract

Compuestos de fórmula general I en donde Ar es arilo sustituido o sin sustituir elegido del grupo constituido por fenilo, bencilo, naftilo e indanilo o o heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, NO2, CN, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo sustituido por halógeno, (C1-C6)-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH2)n-(C1-C6)-alcoxilo, (C1-C6)-alcoxilo sustituido por halógeno, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, -C(CH3)=NOR7, o por un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos, seleccionados de N y O, que está opcionalmente sustituido por (C1-C6)-alquilo; R1 es hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; R2 es hidrógeno, (C1-C6)-alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C1-C6)-alquilo sustituido por halógeno, (C1-C6)-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH2)n-(C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por (C1-C6)-alcoxilo o porhalógeno, o es CH(CH3)-(C3-C7)-cicloalquilo, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, biciclo[2, 2, 1]heptilo, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-alquilo, (CH2)n-heterocicloalquilo, (CH2)n-arilo ó heteroarilo (CH2)n de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (C1-C6)-alquilo o (C1-C6)-alcoxilo; R3, R4 y R6 independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxilo o O-(C3-C6)-cicloalquilo; R5 es NO2, CN, C(O)R9 o SO2R10; R7 y R8 independientemente el uno del otro son hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; R9 es hidrógeno, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxilo ó NR7R8; R10 es (C1-C6)-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquilo, (CH2)n-(C3-C6)-alcoxilo, (CH2)n-heterocicloalquilo o NR7R8; n es 0, 1, ó 2; ya sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida de los mismos, con la condición que 1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina, 1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina, 1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina, 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2, 4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, 1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina 4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2, 4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina y 1-[2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperacina están excluidos.

Description

Piperazina con grupo fenilo OR-sustituido y su empleo como inhibidores de GlyT-1.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I
1
en donde
Ar
es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH_{2})_{n}-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10}, -C(CH_{3})=NOR^{7}, o por un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1 - 4 heteroátomos, seleccionados de N y O, que está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2}
es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o por halógeno, o es CH(CH_{3})-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n+1}-C(O)-R^{9}, (CH_{2})_{n+1}-CN, biciclo[2.2.1]heptilo, (CH_{2})_{n+1}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-arilo o (CH_{2})_{n}- heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9} ó SO_{2}R^{10};
R^{7} y R^{8} independientemente el uno del otro son hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{9}
es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo ó NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo o NR^{7}R^{8};
n
es 0, 1, ó 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina,
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina y
1-[2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperacina,
están excluidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina y
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina
están descritos de forma específica en PE 0171636, poseyendo actividad inhibitoria hacia la anhidrasa carbónica que desarrolla un papel determinante en muchos procesos fisiológicos y patológicos.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto excluido 1-[2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperacina se ha descrito en WO 02/22612 para uso en la profilaxis o tratamiento de infecciones fungales. En Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, nº 17, 2679 -
2682, (2001) y WO 99/45011 se describen compuestos estructuralmente distintos que tienen actividad inhibidora de transporte de glicina. En Database Chemcats se describe el compuesto, piperacina, 1-(9H-fluoren-9-il)-4-[2-(4-metoxifenoxi)-5-nitrobenzoil]-, sin embargo no se ha descrito actividad farmacéutica.
Los otros compuestos excluidos son productos comercialmente disponibles.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, una composición farmacéutica que los contiene y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que poseen una buena selectividad hacia los inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora caracterizada por episodios de síntomas positivos tales como falsas ilusiones, alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes tales como poca afectividad, falta de atención y falta de sociabilidad, y desarreglos cognitivos (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). Durante décadas la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha llevado a intervenciones terapéuticas que implican el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ y Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A y Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Este acercamiento farmacológico se dirige pobremente hacia los síntomas cognitivos y negativos que son los mejores predictores del resultado funcional (Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (supl. 28): 44-51, 1999).
Un modelo complementario de esquizofrenia se propuso a mediados de los años 60 basándose en la acción psicotomimética causada por el bloqueo del sistema del glutamato por compuestos como la fenciclidina (PCP) y agentes relacionados (ketamina) que no son antagonistas competitivos del receptor NMDA. Interesantemente en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP incorpora síntomas positivos y negativos así como disfunción cognitiva, asemejandose así estrechamente con la esquizofrenia en pacientes (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Además, ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 muestran anormalidades en el comportamiento parecidas a aquellas observadas en modelos inducidos farmacológicamente de esquizofrenia, proporcionando un modelo en que la actividad reducida del receptor de NMDA resulta en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999).
La neurotransmisión de Glutamato, en particular la actividad del receptor NMDA, juega un papel crítico en la plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, ya que los receptores de NMDA parecen servir como un activador en cascada para alcanzar el umbral de la plasticidad sináptica y de la formación de memoria (Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de NMDA presentan plasticidad sináptica potenciada y capacidad superior en el aprendizaje y memoria (Tang JP et al., Natur, 401- 63-69, 1999).
Así, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, potenciando la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor NMDA, se pronosticará la producción de ambos efectos antipsicóticos y potenciación cognitiva.
El aminoácido glicina se conoce por tener al menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, uniéndose a los receptores de glicina sensibles a estricnina, y también influye en la actividad excitativa, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato para la función del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Mientras que el glutamato se libera de forma dependiente de la actividad de las terminaciones sinápticas, la glicina está presente aparentemente a un nivel más constante y parece modular / controlar el receptor para su respuesta al glutamato.
Una de las formas más efectivas de controlar las concentraciones sinápticas de neurotransmisores es influir en su recaptación en las sinapsis. Haciendo que los transportadores de neurotransmisores eliminen los neurotransmisores del espacio extracelular, pudiendo controlar su vida media extracelular y por lo tanto modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte de la familia del sodio y del cloro de los transportadores de neurotransmisores, juegan un papel importante en la terminación de acciones glicinérgicas post-sinápticas y el mantenimiento de la baja concentración extracelular de glicina mediante la recaptación de glicina en las terminales nerviosas presinápticas y procesos gliales circundantes.
Dos genes transportadores distintos de glicina han sido clonados (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos, lo que proporciona dos transportadores con una homología de secuencia de aminoácidos del \sim50%. GlyT-1 presenta cuatro isoformas que provienen del empalme alternativo y del uso de promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d). Sólo dos de estas isoformas se han encontrado en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). GlyT-2 también presenta algún grado de heterogeneidad. Las dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b) han sido identificadas en cerebro de roedores. GlyT-1 se conoce por estar localizado en el SNC y en los tejidos periféricos, mientras que GlyT-2 es específico del SNC. GlyT-1 posee predominantemente una distribución glial y se encuentra no sólo en áreas correspondientes a receptores de glicina sensibles a estricnina sino también fuera de estas áreas, donde se ha postulado estar implicado en la modulación de la función del receptor de NMDA (López-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Así, una estrategia para potenciar la actividad del receptor de NMDA es elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores sinápticos NMDA mediante la inhibición de transportadores de GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophisiol., 89(2): 691-703, 2003).
Los inhibidores de los transportadores de glicina son adecuados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedades implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), trastornos psicóticos del humor como trastorno depresivo mayor, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tal como manía aguda o depresión, asociados con trastornos bipolares y trastornos del humor, asociados con esquizofrenia, (Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), trastornos autísticos (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998), trastornos cognitivos como demencias, incluyendo demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un humano, trastornos del déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Así, aumentando la activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición de GlyT-1 puede llevar a agentes para tratar la psicosis, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados, como trastornos por déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de receptores de NMDA mediante la inhibición de GlyT-1, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como psicosis, pérdidas en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están deteriorados, tales como trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas usando los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo" denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Grupos alquilo preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "arilo" denota un radical hidrocarburo aromático cíclico monovalente consistente en uno o más anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático en su naturaleza, elegidos entre fenilo, bencilo, naftilo, bifenilo o indanilo.
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El término "heteroarilo de 6-miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno" denota un radical monovalente aromático carbocíclico, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o 1,3,5-triazinilo.
El término "heterocicloalquilo" denota un radical hidrocarburo no aromático, por ejemplo oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
El término "heterociclo aromático de 5-miembros, que contiene 1 - 4 heteroátomos, seleccionados de N y O" denota por ejemplo 1,2,4-oxadiazolilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo o tetrazolilo.
El término "heteroarilo de 5 o 6-miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno" denota un radical carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo.
El término "alquilo, sustituido por halógeno" denota por ejemplo los siguientes grupos: CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{2}Cl, CH_{2}CF_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CHF_{2}, CF_{2}CHFCF_{3}, C(CH_{3})_{2}
CF_{3}, CH(CH_{3})CF_{3} o CH(CH_{2}F)CH_{2}F.
El término "alquilo, sustituido por hidroxilo" denota por ejemplo los siguientes grupos: CH(OH)CH_{3}, CH_{2}CH(OH)CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}OH, (CH_{2})_{2}OH, (CH_{2})_{3}OH o CH_{2}C[(CH_{3})]_{2}-CH_{2}OH.
El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Una realización de la invención son los compuestos de la fórmula general
2
en donde
Ar
es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, heterocicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-heterociclo-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-C(O)-R^{9}, (C_{1}-C_{6})-alquil-CN, (C_{2}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, (C_{2}-C_{6})-alquil-NR^{7}R^{8}, arilo o heteroarilo de 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquil-arilo o (C_{1}-C_{6})-alquil-heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10} o NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8} independientemente el uno del otro son hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{9}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
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R^{11} y R^{12} independientemente el uno del otro son hidrógeno, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, o forman junto al átomo de N un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{13}
es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con la condición que
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina,
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina y
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina
están excluidos.
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Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula Ia
3
en donde
R
es hidrógeno o halógeno;
R^{'}
es hidrógeno o halógeno;
R^{''}
es CN, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o S(O)_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{'''}
es hidrógeno;
R^{5}
es S(O)_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, S(O)_{2}NH_{2} ó NO_{2}; y
R^{2}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, -(CH_{2})_{2}O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, bencilo o arilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción de
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina y
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluorometil) fenil]-piperazina.
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Otra realización de la invención son aquellos compuestos de fórmula Ia, en donde
R
es hidrógeno o flúor;
R^{'}
es hidrógeno o flúor;
R^{''}
es CN, C(O)CH_{3}, CF_{3} ó S(O)_{2}-CH_{3};
R^{'''}
es hidrógeno;
R^{5}
es S(O)_{2}-CH_{3}, S(O)_{2}NH_{2} ó NO_{2}; y
R^{2}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo, -CH_{2}-ciclopropilo, ciclopentilo, -CH_{2}-CF_{3}, ó -(CH_{2})_{2}-O-CH_{3,} bencilo o fenilo sustituido por flúor;
por ejemplo los siguientes compuestos:
2-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son los compuestos, en donde R^{5} es S(O)_{2}-CH_{3} y R^{2} es CH_{2}-ciclopropilo, por ejemplo el siguiente compuesto: 4-[4-(2-ciclopropil-metoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula Ia son además aquellos, en donde R^{5} es S(O)_{2}-CH_{3} y R^{2} es CH_{2}CF_{3}, por ejemplo los siguientes compuestos:
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona o
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula Ia son además aquellos, en donde R^{5} es S(O)_{2}-CH_{3} y R^{2} es ciclopentilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo o
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son aquellos, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos específicos se refieren a este grupo:
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
2,3-difluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,3-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,6-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
5-cloro-2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-(4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-benzonitrilo,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-etanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-1-{4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
1-{2-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
[4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
2-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
(5-etanosulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzaldehído,
[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(4-ciclopentanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona y
[4-(4-ciclopropanosulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
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Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3}, por ejemplo los siguiente compuestos
1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
Rac-[2-(1-ciclopropil-etoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
2-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
5-cloro-2-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-fenil}-etanona,
2-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclo-propanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclo-propanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más preferidos, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3}. Los siguientes compuestos se refieren a este grupo:
1-(3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
2,5-difluoro-4-[4-(5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,3-difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-5-trifluorometil-benzonitrilo,
rac-2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-Fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3,5-Difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-5-cloro-2-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-3,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2,6-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S ó R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S ó R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona y
[5-metanosulfonil-2-((R ó S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son además aquellos, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, biciclo[2.2.1]heptilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo o CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo y R^{5} es NO_{2}, por ejemplo los siguientes compuestos:
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-nitro-2-propoxi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
Rac-(2-sec-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2-cloro-etoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona y
[5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Además son preferidos los compuestos, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo y R^{5} es S(O)_{2}NHCH_{3}.
3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentil-oxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutil-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isopropoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
4-isobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclopropilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclobutilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida,
N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
rac-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
rac-3-[4-(4-ciano-2,5-difluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencenosulfonamida y
rac-3-[4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde Ar es un grupo heteroarilo sustituido de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo o CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, y R^{5} es SO_{2}CH_{3}, por ejemplo:
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
6-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona y
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I más preferidos, en donde Ar es un grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno y R^{5} es SO_{2}CH_{3}, por ejemplo los siguientes compuestos:
rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S ó R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((R ó S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona y
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante los procesos descritos más abajo, que comprenden
a) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
5
en presencia de un agente activante tal como TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato)
a un compuesto de fórmula
6
en donde los sustituyentes son como se ha definido antes, o
b) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{2}OH
opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como Cu(I)I y una base como carbonato de potasio, carbonato de cesio o sodio,
a un compuesto de fórmula
8
en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o
c) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9
con un compuesto de fórmula
R^{2}X
en presencia de una base y opcionalmente en presencia de microondas
para dar un compuesto de fórmula
10
en donde X es halógeno, mesilato o triflato y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o
d) reaccionar un compuesto de fórmula
11 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{2}OH
bajo condiciones de Mitsunobu en la presencia de una fosfina a un compuesto de fórmula
12
en donde los sustituyentes son como se ha definido antes, o
e) reaccionar un compuesto de fórmula
13
con un compuesto de fórmula
ArX
para dar un compuesto de fórmula
14
en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o
f) reaccionar un compuesto de fórmula
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15
con una amina o alcohol correspondiente en presencia de un agente activante
para dar un compuesto de fórmula
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16
en donde R^{9} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o
g) reaccionar un compuesto de fórmula
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17
con un compuesto de fórmula
RONH_{2}
a un compuesto de fórmula
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18 
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en donde R es H o alquilo y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o
h) reaccionar un compuesto de fórmula
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19 
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con un agente reductor como borohidruro de sodio (cuando R es H) o un agente alquilante como alquil-litio (cuando R es alquilo)
para dar un compuesto de fórmula
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20 
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en donde R es H o alquilo y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de fórmula I pueden estar preparados de acuerdo con la variante del proceso a) a h) y con los siguientes esquemas 1 a 8. El material de partida está comercialmente disponible o puede estar preparado de acuerdo con los métodos conocidos.
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Esquema 1
21
Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse reaccionando derivados de piperazina de fórmula II con un ácido correspondiente de fórmula III en presencia de un agente activante como TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato). El ácido de fórmula III puede prepararse por reacción de un ácido de fórmula IV con un alcohol de fórmula R^{2}OH, opcionalmente en presencia de una sal de cobre como Cu(I)Br. Los derivados de piperazina de fórmula II pueden prepararse calentando la piperazina correspondiente con ArX o reaccionando una piperazina N-protegida con ArX en presencia de un catalizador de paladio seguido de la escisión del grupo protector, que es es normalmente terc-butoxicarbonilo (Boc).
Esquema 2
22
Aternativamente, compuestos de fórmula general I pueden prepararse mediante reacción de una acil-piperazina de fórmula V y un alcohol de fórmula R^{2}OH, opcionalmente en presencia de una sal de cobre como Cu(I)I. Derivados de acilpiperazina de fórmula V pueden prepararse mediante reacción de un ácido de fórmula IV con derivados de piperazina de fórmula II en presencia de un agente activador como TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniote-trafluoroborato).
Esquema 3
23
Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse reaccionando un compuesto de fórmula VI con un electrófilo de fórmula R^{2}X en presencia de una base como carbonato de potasio y opcionalmente en presencia de microondas, en donde X es un halógeno, mesilato o triflato.
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Esquema 4
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24
Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse por reacción de fenol de fórmula VI con un alcohol de fórmula R^{2}OH bajo condiciones de Mitsunobu, en presencia de una fosfina como trifenilfosfina o difenil-2-piridilfosfina, y un dialquilazadicarboxilato como dietilazadicarboxilato o di-terc-butil azodicarboxilato.
El compuesto de fórmula VI puede prepararse mediante desprotección (por ejemplo usando hidrógeno) de un fenol protegido como un bencil éter (I con R_{2}: bencilo).
Alternativamente un compuesto de fórmula VI puede prepararse reaccionando derivados de piperazina de fórmula II con un ácido de fórmula VII en presencia de un agente activante como TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluroniotetrafluoroborato).
Esquema 5
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25 
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Compuestos de fórmula general I pueden prepararse reaccionando una piperazina de fórmula VIII con ArX.
Esquema 6
26
en donde R^{9} es (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
Los compuestos de fórmula general Ib en donde R^{9} es como se ha definido antes pueden prepararse reaccionando un ácido de fórmula Ia con una amina correspondiente o alcohol en presencia de un agente activador como carbonildimidazol.
Esquema 7
27
Los compuestos de fórmula general Id pueden prepararse de acuerdo con el esquema 7 reaccionando un compuesto de fórmula Ic que lleva un grupo carbonilo, con un compuesto de fórmula RONH_{2}, en donde R es H o alquilo y R^{9} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8}.
Esquema 8
28
Los compuestos de fórmula general Ie en donde R es H o alquilo y R^{9} es (C_{1}-C_{6})-alquilo ó (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo pueden prepararse reaccionando un compuesto de fórmula Ic que lleva un grupo carbonilo, con un agente reductor como borohidruro de sodio (cuando R es H) o un agente alquilante como alquil-litio (cuando R es alquilo).
Mezclas racémicas de compuestos quirales de fórmula I pueden separarse usando HPLC quiral.
Las sales de adición ácida de los compuestos básicos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres mediante tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada tal que hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoniaco, y similares.
Los siguientes 660 ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
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Las siguientes abreviaciones se usaron en los ejemplos:
TA: temperatura ambiente;
n-Boc-piperazina: terc-Butil 1-piperazinacarboxilato,
oxone®: (peroximonosulfato potásico) 2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4},
EtOAc: acetato de etilo;
THF: tetrahidrofurano;
TBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato;
DIPEA: diisopropiletilamina,
DMF: N,N-dimetilformamida
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Ejemplo 1.1 Preparación de 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (a) 4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 20 mmol de 1-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno, 24,7 mmol de n-Boc-piperazina, 0,1 mmol de complejo Tris(dibencilidenacetona)dipaladio cloroformo, 28,8 mmol de t-butóxido sódico y 0,4 mmol de 2-(diciclohexilfosino)bifenilo en 50 ml de tolueno se calentó durante 16 h a 80ºC. Tras enfriar a TA la mezcla se trató con 15 g de Isolute HM-N y todos los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de heptano/EtOAc para proporcionar, tras la evaporación, el compuesto del título.
(b) 1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
Una mezcla de 9 mmol de 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 20 ml de dioxano se trató con 8,93 ml de HCl 4N en dioxano durante 2 h a 80ºC. La mezcla se concentró y trató con 20 ml de agua, 20 ml de Na_{2}CO_{3} 2M y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 30 ml de NaCl saturado. Todas las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con 50 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título 1.1.
1-H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H, H-3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5), 7,16 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 8,8 Hz, 1H, H-6), 3,5-3,2 (s, br, 1H, NH), 3,04 (m, 4H, piperazina), 2,87 (m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 249,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 1.2 Preparación de ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (a) Ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico
A 99 mmol de ácido 2-cloro-5-(metiltio)-benzoico en 400 ml de metanol a 0ºC se le añadió 296 mmol de oxone® y la mezcla se dejó agitar a TA durante 3,5 h. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo 3 x con 400 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 300 ml de HCl 1N y con 300 ml de solución saturada acuosa de NaCl y se secó con MgSO_{4}. La evaporación bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título.
(b) Ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
Una mezcla de 2,13 mmol de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico, 0,64 mmol de Cu(I)Br en 5 ml de NEt_{3} y 25 ml de isopropanol se calentó a 120ºC durante 16 h en un tubo sellado. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se recogió en 70 ml de HCl 1N. La extracción con acetato de etilo secando las fracciones orgánicas combinadas y la evaporación proporcionó un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. La evaporación de las fracciones del producto proporcionó el compuesto del título 1.2.
MS (m/e): 257,0 (MH^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 1.2(b) los compuestos 1.3 a 1.7 de la siguiente tabla se prepararon a partir de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico y el alcohol apropiado:
29
Ejemplo 1.8 Preparación de 1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
Una solución de 0,261 mmol de cloruro de 2-fluoro-5-nitro-benzoilo [CAS: 7304-32-7; Feng y Burgess, Chem.Europ.J. EN, 5:3261-3272 (1999)] en 1 ml de dioxano se trató con 0,522 mmol de trietilamina y luego con una solución de 0,261 mmol de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (CAS: 189763-57-3; WO 97/14,690) en 1 ml de dioxano. La mezcla se agitó a TA durante 30 min. El disolvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se recogió en agua. La fase acuosa se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. La goma bruta se purificó sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 0%-20% (10 min) para proporcionar el compuesto del título 1.8.
MS (m/e): 390,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 1.9 Preparación de (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (a) Ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico
Una mezcla de 4,26 mmol de ácido 2-cloro-5-metano-sulfonil-benzoico, 0,39 mmol de polvo de cobre y 10 ml de hidróxido de amonio al 25% se calentó a 125-130ºC con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 1N a pH=2. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%)
(b) Ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico
A una suspensión de 3,0 mmol de ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico en una mezcla de 1,7 ml de ácido sulfúrico y 1,7 ml de agua se le añadió por goteo una solución de 3,92 mmol de nitrito de sodio en 1,7 ml de agua a una tasa tal que la temperatura no exceda los 3ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Una solución de 3,0 mmol de KI en 1,7 ml de agua se le añadió por goteo a 0ºC. La suspensión marrón se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 minutos. El exceso de yodo se destruyó por la adición de unas cuantas gotas de una solución de hidrogenosulfito de sodio. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%)
(c) (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]metanona
A una solución de 9,2 mmol de ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico en 20 ml de dimetilformamida se añadieron de forma sucesiva 11,5 mmol de TBTU, 46,0 mmol de N-etildiisopropilamina y 11,0 mmol de 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7]). La reacción se agitó entonces a TA durante dos horas, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 50 g, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} = 100/0/0 to 95/4,5/0,5), para dar el compuesto del título 1.9. MS (m/e): 539,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 5 Preparación de [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
Una mezcla de 0,05 mmol de ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2), 0,06 mmol de 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina, 0,055 mmol de TBTU y 0,25 mmol de DIPEA en 1 ml de DMF se agitó a TA durante 16 h. Se le añadió 0,5 ml de MeOH/HCOOH 1/1 y la mezcla se sometió a separación por HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionando el compuesto del título.
MS (m/e): 489,2 (MH^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 1 a 4, 6 a 46 y 52-54 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina:
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30
31
32
33
34
35
36
37
38
Ejemplo 47 Preparación de 1-{3-fluoro-4-[4-(2-metoxi-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
A una solución de 0,257 mmol de 1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona (Compuesto 1.8) en 1,5 ml de dioxano se le añadió 102 mg de metóxido de sodio por porciones. La mezcla se agitó a 100ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua, se neutralizó con HCl 1N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente: heptano/acetato de etilo 0%-30% (10 min) para proporcionar el compuesto 47.
MS (m/e): 402,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 48 Preparación de (2-benciloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Una mezcla de 0,19 mmol de (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (Compuesto 1.9), 0,037 mmol de CuI, 0,37 mmol de Cs_{2}CO_{3}, 0,074 mmol de 1,10-fenantrolina y 0,4 ml de alcohol bencílico se calentó a 110ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyente: heptano/acetato de etilo
0% -50% (25 min) para proporcionar el compuesto 48.
MS (m/e): 519,2 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 48 se prepararon los compuestos 49 a 51 de la siguiente tabla a partir de (2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (Compuesto 1.9) y los alcoholes:
39
Ejemplo 1.10 Preparación de ácido 5-metanosulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico (a) Ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico
Una mezcla de 4,26 mmol de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2a), 0,39 mmol de polvo de Cobre y 10 ml de hidróxido de amonio al 25% se calentó a 125-130ºC con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 1N a pH=2. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%)
(b) Ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico
A una suspensión de 3,0 mmol de ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico en una mezcla de 1,7 ml de ácido sulfúrico y 1,7 ml de agua se le añadió gota a gota una solución de 3,92 mmol de nitrito de sodio en 1,7 ml de agua a una proporción tal que la temperatura no excedió de 3ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Una solución de 3,0 mmol de KI en 1,7 ml agua se le añadió gota a gota a 0ºC. La suspensión marrón se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 minutos. El exceso de yodo se destruyó por adición de unas cuantas gotas de una solución de hidrogenosulfito de sodio. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%)
(c) Ácido 5-metanosulfonil-2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico
A una solución de 1,6 mmol de ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico en 30 ml de 2-metoxietanol y 6 ml de trietilamina se le añadieron 79 mg de bomuro de cobre(I) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 4 h. El disolvente se eliminó por destilación y el residuo se disolvió en 90 ml de HCl 1N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título 1.10. MS (m/e): 273,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo 1.11 Preparación del ácido 5-ciano-2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico (a) Ácido 2-bromo-5-ciano-benzoico
A una suspensión de 7,1 mmol de bromuro de cobre (II) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió gota a gota 8,63 mmol de terc-butilnitrito a 0ºC en 2 minutos. Se le añadió por porciones 6,17 mmol de ácido 2-amino-5-ciano-benzoico (CAS: 99767-45-0; WO9518097) en 10 minutos a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mitad del disolvente se eliminó al vacío. El residuo se recogió en HCl 1N (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se extrajo con NaOH 1N (3x10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 2N. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó (alto vacío, 50ºC) para proporcionar el compuesto del título MS (m/e): 227,1 (M+H^{+},100%).
(b) Ácido 5-ciano-2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico
A una solución de 0,16 mmol de ácido 2-bromo-5-ciano-benzoico en 6 ml de 2-metoxietanol y 1,2 ml de trietilamina se le añadieron 23 mg de bromuro de cobre (I) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 4 h. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se disolvió en 20 ml 1N HCl. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una con salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título 1.11, MS (m/e): 220,4 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo 1.12 Preparación de ácido 5-ciano-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico
Una mezcla de 11,3 mmol de sodio en 66 mmol de 2,2,2-trifluoroetanol se calentó a 100ºC hasta que todo el sodio se disolvió (20 min.). Entonces se añadió una solución de 5,5 mmol de ácido 5-ciano-2-yodo-benzoico [CAS: 219841-92-6; WO9901455] en 2 ml de N-metil-2-pirrolidona y 0,5 mmol de bromuro de cobre (I) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó a pH 2 con HCl conc. y se extrajo 3x con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La cromatografía Flash sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título 1.12. MS (EI) (m/e): 245,1 (M^{+\cdot}, 94%), 146,0 ([M-CF_{3}CH_{2}O]^{+\cdot}, 100%).
En analogía al Ejemplo 1.12 los compuestos 1.13 a 1.16 de la siguiente tabla se prepararon a partir del ácido 5-ciano-2-yodo-benzoico y el alcohol apropiado
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40 
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En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 55 a 61 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina:
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41
42 
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Ejemplo 2.1 Preparación de (2-Hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto 2.1 se preparó en analogía al Ejemplo 5 usando el ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzoico [96-97-9] y 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina. MS (m/e): 394,0 (M-H, 100%)
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Ejemplo 2.2 Preparación de (2-Hidroxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto 2.2 se preparó en analogía al Ejemplo 5 usando ácido 2-hidroxi-5-(metilsulfonil)benzoico [68029-77-6] y 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina. MS (m/e): 427,5 (M-H, 100%)
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Ejemplo 66 Preparación de (2-Butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Una solución de (2-Hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (50 mg), carbonato potásico (87 mg) y 1-bromobutano (0,15 mL) en dimetilacetamida (0,3 mL) se calentó a 150ºC durante 15 minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para dar el compuesto del título (55 mg).
En analogía al Ejemplo 66, los compuestos 62 a 97 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados de ácido y derivados de piperazina:
44
45
46
47
48
49
50
51
Ejemplo 98 Preparación de (2-Difluorometoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
En analogía al procedimiento publicado en WO9749710, una solución de (2-Hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (50 mg), carbonato potásico (1 eq), y clorofluoroacetato de etilo (1 eq) en DMF (1 mL) se agitó a 65ºC durante 16 horas. Tras este tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título (26 mg). MS (m/e): 446,0 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 99 Preparación de 5-Nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-ciclobutilmetoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El ejemplo 99 se preparó en analogía al Ejemplo 66 usando 1-(clorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclobutano [356-80-9]. MS (m/e): 536,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 100 Preparación de [5-Nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución en reflujo de 50 mg de (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona en acetona (2 mL) que contiene carbonato potásico (35 mg) se le añadió 2,2,3,3,3-pentafluoropropil trifluorometanosulfonato (54 mg) durante 10 min. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas antes de concentrarse al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (66 mg). MS (m/e): 569,0 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 101 Preparación de [2-(2-Fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Una solución de (2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (50 mg), 1,3-difluoro-2-propanol [453-13-4] (27 mg), trifenilfosfina (76 mg) y diisopropilazodicarboxilato (48mg) se sometió a reflujo toda la noche, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (68 mg). MS (m/e): 474,1 (M+H^{+}, 100%).
En analogía al Ejemplo 48, los compuestos 102 a 104 de la siguiente tabla se prepararon a partir de (2-Yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (Compuesto 1.9) y un alcohol:
52
53
Ejemplo 2.3 Preparación de (2-Fluoro-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto 2.3 se preparó en analogía al Ejemplo 5 usando ácido 2-fluoro-5-(metilsulfonil)benzoico [247569-56-8] y 1-(5-trifluorometil-2-piridil)piperazina [132834-58-3]. MS (m/e): 432,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 105 Preparación de [5-Metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
Una solución de (2-fluoro-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto 2.3) (20 mg), 2-trifluorometil-2-propanol (0,053 mL), carbonato potásico o carbonato de cesio (3 equivalentes) en dimetilacetamida se calentó a 150ºC durante 30 min y luego a 180ºC durante 1h en un horno microondas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento (4,9 mg). MS (m/e): 540,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.4 Preparación de ácido (2-Isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il-metanona trifluoro-acético
Una solución de ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (Compuesto 1.2, 1,0 g), terc-butil 1-piperazina-carboxilato (0,78 g), TBTU (1,4 g) y N-etildiisopropilamina (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras dicho tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar 4-(2-Isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como una espuma incolora (1,6 g). Esta última se disolvió en diclorometano (11 mL) y se trató con ácido trifluroacético (4,2 mL) durante 30 minutos. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,6 g) como un aceite amarillento. MS (m/e): 327,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.5 Preparación de 4-Cloro-6-trifluorometil-pirimidina
6-Trifluorometil-pirimidin-4-ol ([1546-78-7], 5 g) se sometió a reflujo en oxicloruro de fósforo (17 mL) durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró cuidadosamente al vacío y el residuo se destiló (Kugelrohr) bajo presión reducida (pe = 30-55ºC @ 10 mbar) para dar el compuesto del título ([37552-81-1], 1,4 g). MS (EI): 182,0 (M).
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Ejemplo 106 Preparación de (2-Isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
Una solución de ácido (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il-metanona trifluoro-acético (compuesto 2.4, 80 mg) 2-cloro-5-nitro-piridina (29 mg), carbonato potásico (50 mg) en 1-butanol (3 mL) se agitó a 120ºC durante 20 horas. Tras dicho tiempo la solución se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en columna (SiO2) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (81 mg). MS (m/e): 449,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 107 Preparación de (2-Isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona
El ejemplo 107 se preparó en analogía al Ejemplo 106 usando 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. MS (m/e): 473,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.6 Preparación del ácido 2-(4-fluorofenoxi)-5-nitrobenzoico
El ácido 2-(4-Fluoro-fenoxi)-5-nitro-benzoico puede prepararse mediante un método similar al descrito en la literatura (pej. WO9938845) por reacción de 2-Cloro-5-nitro-benzoato de etilo [16588-17-3] con 4-Fluoro-fenol [371-35-7] proporcionando 2-(4-Fluoro-fenoxi)-5-nitro-benzoato de etilo. El 2-(4-Fluoro-fenoxi)-5-nitro-benzoato de etilo puede entonces hidrolizarse con hidróxido de sodio por ejemplo para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 276,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.7 Preparación del ácido 2,3-Difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético (a) 4-(4-Ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de N-Boc-Piperazina (0,65 g) en DMA (20 mL) se le añadió lentamente una solución de 2,3,4-trifluorobenzonitrilo (0,49 g) en DMA (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80ºC. Tras dicho tiempo el solvente se eliminó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,76 g).
(b) Ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético
A una solución de 4-(4-Ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,72 g) en diclorometano (5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,63 g). MS (m/e): 224,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.8 Preparación del ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético
El ejemplo 2.8 se preparó en analogía al Ejemplo 2.7 usando 2,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.9 Preparación del ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluorometoxi-benzoico (a) Ácido 5-clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico
Una solución del ácido 2-trifluorometoxi benzoico [1979-29-9] (1,0 g) se añadió en pequeñas cantidades a a ácido clorosulfónico (3,2 mL) a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 4 horas luego se dejó a temperatura ambiente toda la noche y se calentó a 75ºC durante otras 3 horas. Tras dicho tiempo la reacción se vertió lentamente en hielo, y el precipitado se filtró entonces, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,2 g). MS (m/e): 303,3 (M-H, 100%).
(b) Ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluorometoxi-benzoico
A una solución del ácido 5-Clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico (0,15 g) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió una solución de metilamina en metanol (8M, 0,31 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos tras completar la precipitación. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y el residuo se disolvió en NaOH 1N (2 mL) y se extrajo con dietiléter. La fase acuosa se acidificó entonces usando una solución 3 N de ácido clorhídrico (2 mL) y la solución se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,12 g). MS (m/e): 298,0 (M-H, 100%).
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Ejemplo 2.10 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoico (a) 5-Metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoato de metilo
Una solución de metil 5-(metanosulfonil)-salicilato [101371-44-2] (50 mg), trifenilfosfina (65 mg) 3,3,3-trifluoro-1-propanol y di-terc-butil azodicarboxilato (55 mg) en THF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg). MS (m/e): 327,5 (M+H^{+}, 100%).
(b) Ácido 5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoico
Al 5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoato de metilo (620 mg) en etanol a 60ºC se le añadió una solución 1N de NaOH (3,8 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Tras dicho tiempo se le añadió 3,8 ml de HCl 1N lentamente a la mezcla de reacción y el etanol se evaporó al vacío. El precipitado se lavó entonces con agua varias veces para proporcionar el compuesto del título (497 mg). MS (m/e): 311,0, M-H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.11 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoico
El compuesto 2.11 se preparó en analogía al compuesto 2.10 usando tetrahidro-2H-piran-4-ol. MS (m/e): 299,4 (M-H, 100%).
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Ejemplo 2.12 Preparación del ácido 2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoico
El compuesto 2.12 se preparó en analogía al compuesto 2.10 usando ciclobutil metanol. MS (m/e): 299,4 (M-H, 100%).
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Ejemplo 2.13 Preparación del ácido 3,5-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo trifluoro-acético
El compuesto 2.13 se preparó en analogía al compuesto 2.7 usando 3,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.14 Preparación del ácido 2,6-Difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo trifluoro-acético
El compuesto 2.14 se preparó en analogía al compuesto 2.7 usando 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.15 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico (a) Ácido 5-sulfino-2-trifluorometoxi-benzoico
Se añadió el ácido 5-clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico (1,0 g, compuesto 2.9.a) por porciones en una solución de sulfito de sodio (3,1 g) en 16 mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo bajo condiciones básicas mediante la adición de la cantidad adecuada de 20% de NaOH y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se acidificó entonces por la adición de una solución al 20% de H_{2}SO_{4} hasta alcanzar el pH 2. La solución se extrajo entonces varias veces con dietil éter y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,88 g).
(b) Ácido 5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico
Al ácido 5-sulfino-2-trifluorometoxi-benzoico (0,82 g) en DMF (5 mL) se le añadió 1,3 g de carbonato potásico y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir yoduro de metilo (0,66 mL). La mezcla de reacción se extrajo entonces a temperatura ambiente durante 60 horas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaOH 1N (10 mL) y THF (4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. Tras dicho tiempo la solución se acidificó con una solución concentrada de HCl. THF se eliminó entonces al vacío y el precipitado se aisló por filtración y se lavó varias veces con agua para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 283,0 (M-H, 100%).
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Ejemplo 2.16 Preparación del ácido 2,4-difluoro-6-piperazin-1-il-benzonitrilo trifluoro-acético
El compuesto 2.16 se preparó en analogía al compuesto 2.7 usando 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.17 Preparación del ácido 2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoico
El compuesto 2.17 se preparó en analogía al compuesto 2.10 usando 1,3-difluoro-2-propanol. MS (m/e): 293,1 (M-H, 100%).
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Ejemplo 2.18 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoico (a) 5-Metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoato de metilo
Una solución de metil 5-(metanosulfonil)salicilato [101371-44-2] (0,50 g), ácido trifluoro-metanosulfonato de 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo (0,67 g) y carbonato potásico (0,60 g) en acetona se agitó a 60ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,44 g). MS (m/e): 363,1 (M+H^{+}, 100%).
(b) Ácido 5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoico
Al 5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoato de metilo (414 mg) en THF (5 mL) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (72 mg) en agua (5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras dicho tiempo se añadió 1,72 mL de solución 1N acuosa de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y el precipitado resultante se lavó entonces varias veces con agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (367 mg). MS (m/e): 347,1 (M-H, 100%).
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Ejemplo 2.19 Preparación del ácido 2-terc-Butoxi-5-metanosulfonil-benzoico (a) 2-terc-Butoxi-5-metanosulfonil-benzoato de metilo
A una solución de metil 5-(metanosulfonil)-salicilato [101371-44-2] (0,50 g) en tolueno (5 mL) se le añadió N,N-dimetilformamida-di-terc-butilacetal y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 hora. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (258 mg). MS (m/e): 304,4 (M+NH_{4}^{+}, 100%).
(b) Ácido 2-terc-Butoxi-5-metanosulfonil-benzoico
Al 2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoato de metilo (1,58 g) en THF (25 mL) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,35 g) en agua (25 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras dicho tiempo el THF se eliminó al vacío y a la solución acuosa restante se le añadió 8 mL de solución 1N de HCl llevando a la precipitación del compuesto. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó varias veces con agua para proporcionar el compuesto del título (1,00 g) como un sólido blanco. MS (m/e): 289,9 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo 2.20 Preparación del ácido 1-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina trifluoro-acético (a) Ácido 2,4,5-Trifluoro-bencenosulfínico
El cloruro de 2,4,5-Trifluoro-bencenosulfonilo ([220227-21-4], 2,5 g) se añadió por porciones a una solución de sulfito de sodio (10,3 g) en 50 mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo bajo condiciones básicas mediante la adición de la cantidad adecuada de 20% de NaOH y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió metanol a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se acidificó entonces por la adición de una solución al 20% de H_{2}SO_{4} hasta alcanzar pH 2. La solución acuosa se extrajo entonces varias veces con dietil éter y acetato de etilo. La solución acuosa se extrajo además con acetato de etilo usando un aparato Kutscher-Steudel (extracción continua). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,1 g).
(b) 1,2,4-Trifluoro-5-metanosulfonil-benceno
Al ácido 2,4,5-trifluoro-bencenosulfínico (2,0 g) en DMF (17 mL) se le añadió 4,3 g de carbonato potásico y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir yoduro de metilo (2,2 mL). La mezcla de reacción se extrajo entonces a temperatura ambiente durante 60 horas. Tras dicho tiempo se vertió agua (30 mL) sobre la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con dietiléter varias veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y la mezcla restante se destiló para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento (2,1 g).
(c) Ácido 1-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina trifluoro-acético
El compuesto del título se obtuvo en analogía al Ejemplo 2.7 usando 1,2,4-Trifluoro-5-metanosulfonil-benceno. MS (m/e): 277,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 2.21 Preparación del ácido 1-(3,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina trifluoro-acético
El compuesto 2.21 se preparó en analogía al compuesto 2.20 usando cloruro de 2,4,6-trifluoro-bencenosulfonilo [172326-59-9]. MS (m/e): 277,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 2.22 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoico
El compuesto 2.22 se preparó en analogía al compuesto 2.18 usando 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propil triflato. MS (m/e): 329,1 (M-H).
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Ejemplo 2.23 Preparación del ácido 1-(2,6-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina trifluoro-acético
El compuesto 2.23 se preparó en analogía al compuesto 2.20 usando cloruro de 3,4,5-trifluoro-bencenosulfonilo [351003-43-5]. MS (m/e): 277,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 2.24 Preparación del ácido 4-piperazin-1-il-6-trifluorometil-pirimidina trifluoro-acético
El compuesto 2.24 se preparó en analogía al compuesto 2.7 usando 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. MS (m/e): 233,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 2.25 Preparación de la 2-piperazin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina (a) 2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidina
A una solución de cloruro de (3-dimetilamino-2-trifluorometil-aliliden)-dimetil-amonio ([176214-18-9], 0,60 g) en acetonitrilo (10 mL) se le añadió 4-Bencil-piperazina-1-carboxamidina hidrocloruro ([7773-69-5], 0,66 g) y trietilamina (0,87 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento (0,79 g). MS (m/e): 323,4 (M+H^{+}).
(b) 2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina
A una solución de 2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidina (0,63 g) en metanol se le añadió Paladio-C (Degussa E101N; 5%) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el catalizador se eliminó por filtración y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,41 g). MS (m/e): 233,1 (M+H^{+}).
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 108 a 280 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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93
94 
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En analogía al Ejemplo 1.2 (b) los compuestos 3.1 a 3.5 de la siguiente tabla se prepararon a partir del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico y del alcohol apropiado:
95
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 281 a 326 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina.
96
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101
102
103
104
105
106
Ejemplo 4.1 Preparación de ácido 6-Etoxi-2-fluoro-3-metanosulfonil-benzoico (a) Ácido 3-Clorosulfonil-2,6-difluoro-benzoico
95 mmol del ácido 2,6-difluorobenzoico en 19 ml de ácido clorosulfónico se agitó durante 2 h a 150º. La mezcla se vertió en 200 ml de hielo y se agitó durante 20 min. La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua y se secó (20º toda la noche en el desecador) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 279,4 (MNa^{+}, 81%)
(b) Ácido 2,6-Difluoro-3-sulfino-benzoico
41 mmol del ácido 3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzoico se añadieron lentamente durante 20 min. a una solución de 310 mmol de sulfito de sodio en 200 ml de agua. La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC y se acidificó con 20% de ácido sulfúrico acuoso. El ácido sulfínico se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 220,9 (M-H, 100%)
(c) Ácido 6-Etoxi-2-fluoro-3-metanosulfonil-benzoico
Una mezcla de 27 mmol del ácido 2,6-difluoro-3-sulfino-benzoico y 9 mmol de Na_{2}CO_{3} en 110 ml de metanol se trató con 72 mmol de yoduro de metilo. La mezcla resultante se agitó toda la noche a 60º, se concentró y el residuo oscuro se disolvió en 100 ml de etanol. 100 ml de NaOH 2 molar acuosa se añadió y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La concentración a alrededor de 100 ml precipitó un sólido amarillento que se filtró y trituró con dietil éter para proporcionar el compuesto bruto del título, que se utilizó sin más purificación.
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Ejemplo 4.2 Preparación de la 1-(4-Trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazina
Una mezcla de 1 mmol de 1-Bromo-4-trifluorometano-sulfonil-benceno [Nodiff et al, J.Org.Chem. 25, 60 (1960)], 3 mmol de piperazina y 2 mmol de carbonato potásico en 5 ml de acetonitrilo se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; Et2O / ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 295,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.3 Preparación de 1-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-piperazina hidrocloruro (a) 4-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 5 mmol de 2,4-bis(trifluorometil)-bromobenceno, 6 mmol de N-BOC-piperazina, 8 mmol de NaOtBu, 0,5 mmol de rac-2,2'-bis(difenilfosino)-1,1'-binaftilo y 1 mmol de complejo tris-(dibencilideneacetone)dipaladio cloroformo en 20 ml de tolueno se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó entonces con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; ciclohexano / acetato de etilo 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento.
MS (m/e): 399,1 (MH^{+}, 100%)
(b) 1-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)piperazina hidrocloruro
3 mmol de 4-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se agitó en 10 ml de 1,4-dioxano saturado con HCl gaseoso. Tras 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 299,3 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.4 Preparación de 1-[4-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazina hidrocloruro (a) 4-[4-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla bien agitada de 0,015 mmol de bis(tri-t-butilfosfina)paladio, 0,01 mmol de bromuro de cetiltrimetilamonio, 2 mmol de hidróxido potásico en polvo, 2 mmol de 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-[1,2,4]oxadiazol y 2,1 mmol de N-BOC-piperazina en 1 ml de tolueno se calentó bajo Ar a 90ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y el producto se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; ciclohexano / acetato de etilo 7:3 ) para dar el compuesto del título como un sólido amarillento. MS (m/e): 345,3 (MH^{+}, 100%)
(b) 1-[4-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazina hidrocloruro
1 mmol de 4-[4-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se agitó en 3 ml de 1,4-dioxano saturado con HCl gas. Tras 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 245,1 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.5 Preparación de 1-(4-Oxazol-2-il-fenil)-piperazina hidrocloruro (a) 4-Bromo-N-(2,2-dimetoxi-etil)-benzamida
Una solución de 24 mmol de aminoacetaldehído dimetilacetal se disolvió en 30 ml de agua y se trató con 25 mmol de hidrogencarbonato potásico. Una solución de 23 mmol de cloruro de 4-bromobenzoilo en 50 ml de acetona se le añadió lentamente bajo agitación durante un periodo de 30 min. La acetona se evaporó y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido ligeramente marrón.
MS (m/e): 287,1 (M-H, 43%)
(b) 2-(4-Bromo-fenil)-oxazol
Una solución de 21 mmol de pentóxido de fósforo en 20 ml de ácido metilsulfónico se trató con 7 mmol de 4-Bromo-N-(2,2-dimetoxi-etil)-benzamida. La mezcla de reacción se calentó durante 5 horas a 130º, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El sólido resultante se eliminó por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido marronoso. MS (m/e): 224,0 (MH^{+}, 24%)
(c) 4-(4-Oxazol-2-il-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a partir de 2-(4-Bromo-fenil)-oxazol y N-BOC-piperazina. MS (m/e): 330,3 (MH^{+}, 100%)
(d) 1-(4-Oxazol-2-il-fenil)-piperazina hidrocloruro
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a partir de 4-(4-Oxazol-2-il-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y ácido clorhídrico en dioxano. MS (m/e): 230,1 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.6 Preparación de 1-[4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piperazina hidrocloruro (a) 2-(4-Bromo-fenil)-[1,3,4]oxadiazol
12,3 mmol de hidrazida de ácido 4-bromo-benzoico se disolvieron en 26 ml de trietil ortoformiato. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a 140º, se evaporó y el residuo cristalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 225,0 (MH^{+}, 100%)
(b) 4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a partir de 2-(4-Bromo-fenil)-[1,3,4]oxadiazol y N-BOC-piperazina.
MS (m/e): 342,2 (MH^{+}, 100%)
(c) 1-[4-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piperazina hidrocloruro
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a partir de 4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y ácido clorhídrico en dioxano. MS (m/e): 245,3 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.7 Preparación de 1-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazina hidrocloruro (a) 5-(4-Bromo-fenil)-2-metil-2H-tetrazol
Una mezcla de 3,5 mmol de 5-(4-bromo-fenil)-2H-tetrazol, 0,2 mmol de bromuro de tetrabutil amonio, 4,4 mmol de yoduro de metilo, 6 ml de hidróxido de sodio 1M acuoso y 6 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se evaporó y el producto se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; ciclohexano / acetato de etilo 7:3). MS (m/e): 239,1 (MH^{+}, 29%)
(b) 4-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a partir de 5-(4-Bromo-fenil)-2-metil-2H-tetrazol y N-BOC-piperazina. MS (m/e): 345,1 (MH^{+}, 41%)
(c) 1-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazina hidrocloruro
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a partir de 4-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y ácido clorhídrico en dioxano. MS (m/e): 245,1 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.8 Preparación de 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilato de metilo hidrocloruro (a) 2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']-bipirazinil-4,5'-dicarboxilato de 4-terc-butilo 5'-metil éster
Una mezcla de 17 mmol de metil-5-cloropirazina-2-carboxilato, 18 mmol de N-BOC-piperazina y 20 mmol de K_{2}CO_{3} en 20 ml de acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El compuesto del título se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar un sólido incoloro. MS (m/e): 323,4 (MH^{+}, 100%)
(b) 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilato de metilo hidrocloruro
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a partir de 2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4,5'-dicarboxilato de 4-terc-butilo 5'-metil éster y 1,4-dioxano saturado con HCl gas. MS (m/e): 223,1 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.9 Preparación de 6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil trifluoroacetato (a) 6'-Cloro-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 10 mmol de 2,6-dicloropirazina y 21 mmol de N-BOC-piperazina en 15 ml de acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; diclorometano / metanol 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 299,2 (MH^{+}, 100%)
(b) 6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil trifluoroacetato
Una solución de 2 mmol de 6'-Cloro-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato de terc-butilo en 10 ml de diclorometano se trató con 3 mmol de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La concentración y cristalización a partir de dietiléter proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro.
MS (m/e): 198,0 (M^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.10 Preparación de amida del ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico hidrocloruro (a) 5'-Carbamoil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato de terc-butilo
3 mmol de 2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4,5'-dicarboxilato de 4-terc-butilo 5'-metil éster (ejemplo 1.13 (a)) se disolvió en una solución 7 molar de amonio gaseoso en metanol. El recipiente de reacción se cerró fuertemente y se calentó toda la noche a 60ºC. El enfriamiento de las mezclas de reacción dió lugar a la cristalización del compuesto del título. MS (m/e): 308,4 (MH^{+}, 100%)
(b) Amida del ácido 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico hidrocloruro
0,25 mmol de 5'-Carbamoil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato de terc-butilo se agitó durante 1 hora en 1 ml de dioxano saturado con HCl gas. La concentración de la mezcla de reacción dió lugar al compuesto del título, como un sólido incoloro. MS (m/e): 208,3 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.11 Preparación de Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina (a) 4-(4-Cloro-[1,3,5]-triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 11 mmol de 2,4-diclorotriazina (WO 02/083654) en 20 ml de acetonitrilo se enfrió y se trató con 11 mmol de trietilamina y 11 mmol de N-BOC-piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC luego durante 2 horas a temperatura ambiente. La adición de 100 ml de salmuera y la extracción con acetato de etilo proporcionó el producto bruto que se purificó a través de la trituración en acetato de etilo. MS (m/e): 300,3 (MH^{+}, 100%)
(b) 4-(4-Dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 2 mmol de 4-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 15 ml de dimetilamina 2M en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración y la purificación mediante cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/ciclohexano 1:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 309,1 (MH^{+}, 100%)
(c) Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina
Una solución de 1 mmol de 4-(4-Dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 10 ml diclorometano se enfrió y se trató con 14 mmol de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 30 min. Tras enfriar, se añadió 50 ml de hidróxido de sodio 2M acuoso. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento. MS (m/e): 267,0 (M+CH_{3}COO^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.12 Preparación de 6'-Metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinilo (a) 6'-Metoxi-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato de terc-butilo
1 mmol de 6'-Cloro-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato de terc-butilo [Ejemplo 4.9 (a)] se disolvió en una solución de metanolato de sodio (preparado por disolución de 1 mmol de sodio en 10 ml de metanol). La mezcla se calentó toda la noche a 70º, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (SiO_{2}; diclorometano /metanol 99:1) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. MS (m/e): 295,3 (MH^{+}, 100%)
(b) 6'-Metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinilo
Preparado en analogía al Ejemplo 4.10 (c) a partir de 6'-Metoxi-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 195,1 (MH^{+}, 80%)
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Ejemplo 4.13 Preparación de 2-Metoxi-4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazina (a) 4-(4-Metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
1 mmol de 4-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo [ejemplo 4.11 a)] se disolvió en una solución de metanolato de sodio (preparado disolviendo 1 mmol de sodio en 5 ml de metanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y el compuesto del título se purificó por recristalización a partir de acetato de etilo / ciclohexano. MS (m/e): 296,3 (MH^{+}, 100%)
(b) 2-Metoxi-4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazina
Preparado en analogía al Ejemplo 4.10 (c) a partir de 4-(4-Metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 196,4 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.14 Preparación del ácido 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metanosulfonil-benzoico (a) 2-Hidroxi-5-metanosulfonil-benzoato de bencilo
5 mmol de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida-hidrocloruro se añadieron lentamente a una suspensión en agitación de 5 mmol de ácido 2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoico, 5 mmol de alcohol bencílico y 0,5 mmol de 4-dimetilaminopiridina en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se concentró y se trató con 10 ml de agua. Se añadieron unas cuantas gotas de ácido clorhídrico diluido para acidificar la solución. El sólido resultante se filtró y se purificó por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo / ciclohexano 3:7) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 305,0 (M-H, 100%)
(b) 2-Dimetilcarbamoiloxi-5-metanosulfonil-benzoato de bencilo
Una mezcla de 1 mmol de 2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoato de bencilo, 1,5 mmol de N-metilmorfolina y 0,2 mmol de 4-dimetilaminopiridina en 4 ml de dimetilformamida se trató con 1,3 mmol de cloruro de N,N-dimetil-carbamoilo. La mezcla de reacción se agitó a 60º durante 48 horas, se concentró al vacío y el residuo se recogió en 5 ml de agua. La acidificación con ácido clorhídrico diluido y la extracción con acetato de etilo proporcionó un producto bruto que se purificó por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo / ciclohexano 1,1). MS (m/e): 378,3 (MH^{+}, 100%)
(c) Ácido 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metanosulfonil-benzoico
1 mmol de 2-dimetilcarbamoiloxi-5-metanosulfonil-benzoato de bencilo se disolvió en 5 ml de metanol. 25 mg de paladio al 10% sobre carbono se le añadió y la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillento. MS (m/e): 288,0 (MH^{+}, 66%)
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 327 a 355 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina:
107
108
109
110
111
112
113
114
Ejemplo 356 Preparación de 1-{3-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona oxima
0,12 mmol de 1-{3-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona se disolvió en 1 ml de una mezcla 1:1 de etanol y agua. Se añadió 0,8 mmol de hidroxilamina hidrocloruro, seguido por 8,4 mmol de acetato de sodio. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se filtró, se lavó y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
MS (m/e): 478,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 357 Preparación de la 1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona O-metil-oxima
0,12 mmol de 1-{3-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona se disolvió en 1 ml de una mezcla 1:1 de etanol y agua. Se añadió 0,8 mmol de O-metil-hidroxilamina hidrocloruro, seguido de 8,4 mmol de acetato sódico. La mezcla se agitó toda la noche a TA, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. La goma resultante se trituró con dietil éter/heptano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 492,3 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 4.15 Preparación de la (2,6-Difluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (a) Ácido 3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzoico
77 mmol de ácido 2,6-difluorobenzoico se disolvió en 15,5 ml de ácido clorosulfónico y se agitó durante 2 h a 150ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de hielo / agua. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 255,1 (M-H, 44%)
(b) Ácido 2,6-difluoro-3-sulfino-benzoico
240 mmol de sulfito de sodio se disolvió en 150 ml de agua. 32 mmol de ácido 3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzoico se le añadió bajo agitación durante un periodo de alrededor de 20 min. Tras la agitación durante una hora adicional a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió y se acidificó con ácido sulfúrico al 20% acuoso. El producto se extrajo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro. MS (m/e): 221,3 (M-H, 34%)
(c) Ácido 2,6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoico
Una suspensión de 18 mmol de carbonato de sodio y 9 mmol de ácido 2,6-Difluoro-3-sulfino-benzoico en 30 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se calentó a 60ºC. Se añadieron 24 mmol de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se calentó toda la noche a 60ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se acidificó por adición de ácido clorhídrico concentrado. La extracción con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido ligeramente marronoso. MS (m/e): 235,1 (M-H, 16%)
(d) (2,6-Difluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5 a partir de 1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina y ácido 2,6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoico. MS (m/e): 477,0 (MH^{+}, 67%)
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Ejemplo 4.16 Preparación de 4-[4-(2,6-Difluoro-3-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
Preparado en analogía al Ejemplo 5 a partir de 4-piperazin-1-il-benzonitrilo y ácido 2,6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoico. MS (m/e): 406,3 (MH^{+}, 84%)
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Ejemplo 358 Preparación de la (2-Ciclopentiloxi-6-etoxi-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
0,12 mmol de (6-Etoxi-2-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 55) se añadieron a una solución de ciclopentanolato de sodio (preparado a partir de 1 mmol de sodio disuelto en 1 ml de ciclopentanol). La mezcla se calentó durante 1 hora a 80ºC, se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. MS (m/e): 551,1 (MH^{+}, 29%)
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Ejemplo 359 Preparación de (2,6-diisopropoxi-3-metanosulfonil-fenil)-[4(2-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-piperazin-1-il]-metanona
0,27 mmol de 2,6-difluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (Ejemplo 4.15) se le añadió a una solución de isopropanolato de sodio (preparado disolviendo 3 mmol de sodio en 2 ml de isopropanol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo.
MS (m/e): 557,3 (MH^{+}, 66%)
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Ejemplo 360 Preparación de la (2-fluoro-6-isopropoxi-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
0,2 mmol de (2,6-difluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona se disolvieron en una solución de isopropanolato de sodio (preparado disolviendo 0,2 mmol de sodio en 1 ml de isopropanol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo / ciclohexano 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 517,1 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 361 Preparación de la (6-ciclopentiloxi-2-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 358 a partir de (2,6-difluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona y ciclopentanolato de sodio. MS (m/e): 560,5 (MNH_{4}^{+}, 43%)
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Ejemplo 362 Preparación de 4-[4-(2-Fluoro-6-isopropoxi-3-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 359 a partir del 4-[4-(2,6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo e isopropanolato de sodio. MS (m/e): 446,0 (MH^{+}, 49%)
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Ejemplo 5.1 Preparación de la 1-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina (a) 4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4,9 mmol de 4-cloro-2-fluorobenzo-trifluoruro, 5,9 mmol n-Boc-piperazina, 0,05 mmol acetato de paladio, 6,9 mmol de t-butóxido sódico y 0,49 mmol de 2-(di-t-butilfosino)bifenilo en 10 ml de tolueno se calentó durante 16 h a 80ºC. Tras enfriar a TA, la mezcla se diluyó con éter, la suspensión se filtró sobre decalite y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de heptano / EtOAc para proporcionar tras la evaporación el compuesto del título.
(b) 1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina
Una mezcla de 2,87 mmol de 4-(3-Fluoro-4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 10 ml de diclorometano se trató con 14,4 mmol de ácido trifluoroacético y se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró y trató con 10 ml d agua, NaOH y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título 5,1, MS (m/e): 249,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.2 Preparación de 2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzonitrilo
El compuesto se preparó de forma análoga al compuesto 5.1 a partir de 2-Cloro-5-trifluorometil-benzonitrilo (DE2550262). MS (m/e): 256,0 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.3 Preparación de 1-(2,3-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.20 a partir de cloruro de 2,3,4-Trifluoro-bencenosulfonilo (comercial). MS (m/e): 277,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.4 Preparación de la 1-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piperazina
El compuesto se preparó en analogía al Compuesto 1.1 a partir de 4-bromo-3-fluorotolueno (comercial). MS (m/e): 195,3 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.5 Preparación de 1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina
El compuesto se preparó de forma análoga al compuesto 2.7 a partir de la 2,3-difluoro-5-trifluorometil-piridina (EP0104715). MS (m/e): 250,2 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.6 Preparación del ácido 5-Metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico (a) rac-5-Metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo
Una mezcla de 21,7 mmol de 2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoato de metilo [68029-77-6], 32,5 mmol de trifluoro-metanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-metil-etilo [212556-43-9], 43,4 mmol de carbonato potásico en 87 ml de DMF se agitó a 80ºC durante 48 horas . Tras enfriar a TA, la mezcla se concentró al vacío, se recogió en agua y se agitó durante 1 hora. La filtración proporcionó el compuesto del título.
(b) 5-Metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante separación de rac-5-Metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo mediante HPLC quiral (Chiralcel OD, 15% etanol/ Heptano, flujo 35 ml, 220 nm, tiempo de retención: 86 min.).
(c) Ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.10(b) a partir de 5-Metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo MS (m/e): 311,0 (M-H, 100%)
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Ejemplo 5.7 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico (a) 5-Metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante separación de rac-5-Metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo mediante HPLC quiral (Chiralcel OD, 15% etanol/ Heptano, flujo 35 ml, 220 nm, tiempo de retención: 74 min.).
(c) Ácido 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico
El compuesto se preparó de forma análoga al compuesto 2.10(b) a partir del 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo MS (m/e): 311,0 (M-H, 100%)
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Ejemplo 5.8 Preparación de 2-Cloro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo
Una mezcla de 7,0 mmol 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (comercial), 10,5 mmol piperazina en 4 ml de N,N-dimetilacetamida se calentó durante 1 h a 85ºC. Tras enfriar a TA y la evaporación al vacío, la mezcla se diluyó con diclorometano y se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano / MeOH para proporcionar, tras la evaporación, el compuesto del título. MS (m/e): 222,1 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo 5.9 Preparación de 1-(2-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 5.8 a partir de la 2,4-difluoroacetofenona (comercial). MS (m/e): 223,2 (M-H, 100%).
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Ejemplo 5.10 Preparación de 1-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.20 a partir de cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (comercial). MS (m/e): 259,1 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.11 Preparación de 1-(4-Fluoro-2-piperazin-1-il-fenil)-etanona
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 5.8 a partir de 2,4-difluoroacetofenona (comercial). MS (m/e): 223,2 (M-H, 100%)
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Ejemplo 5.12 Preparación del ácido 6-isopropoxi-isoftalámico
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.10 a partir de 6-Hidroxi-isoftalamato de metilo [89366-34-7]. MS (m/e): 222,1 (M-H, 100%)
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Ejemplo 5.13 Preparación del ácido 5-etanosulfonil-2-isopropoxi-benzoico (a) 5-Etanosulfonil-2-hidroxi-benzoato de metilo
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.20(b) a partir de ácido 2-Hidroxi-5-sulfino-benzoico [19479-88-0] y yoduro de etilo
(b) Ácido 5-etanosulfonil-2-isopropoxi-benzoico
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 2.10 a partir de 5-etanosulfonil-2-hidroxi-benzoato de metilo. MS (m/e): 271,1 (M-H, 100%)
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Ejemplo 5.14 Preparación de 1-(4-Difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazina (a) 1-Cloro-4-difluorometil-2-fluoro-benceno
24,7 mmol de 4-Cloro-3-fluorobenzaldehído se disolvió en DAST (5,1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a 50ºC durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 65 horas. La solución se añadió gota a gota a una solución saturada de bicarbonato (150 ml) bajo enfriamiento. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con heptano para proporcionar tras la evaporación el compuesto del título.
(b) 1-(4-Difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazina
El compuesto se preparó en analogía al Compuesto 1.1 a partir de 1-Cloro-4-difluorometil-2-fluoro-benceno. MS (m/e): 231,2 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.15 Preparación de 1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina
El compuesto se preparó en analogía al Compuesto 1.1 a partir de 5-Bromo-2-trifluorometil-piridina [436799-32-5]. MS (m/e): 232,1 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.16 Preparación de 3-Fluoro-4-piperazin-1-il-benzoato de etilo
El compuesto se preparó en analogía al compuesto 5.8 a partir del etil-3,4-difluorobenzoato (comercial). MS (m/e): 253,2 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.17 Preparación de la 1-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-piperazina
El compuesto puede prepararse a partir de 4-Nitro-2-trifluorometil-piridina 1-óxido [147149-97-1] en analogía al procedimiento usado durante la Preparación de 4-Bromo-2-metil-6-trifluorometil-piridina [615579-78-1] (WO03087056). MS (m/e): 227 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 5.18 Preparación de la 1-(6-Metil-piridin-3-il)-piperazina
El compuesto se preparó en analogía al Compuesto 1.1 a partir de 5-Bromo-2-metill-piridina (comercial). MS (m/e): 178,1 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 363 a 461 de la siguiente tabla, se prepararon a partir de los derivados del ácido y los derivados de piperazina:
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137
138
Ejemplo 462 Preparación de la rac-{4-[2-Fluoro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-piperazin-1-il}-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
0,086 mmol de la 1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona se disolvieron en 1 ml de etanol y se añadió 0,26 mmol de borhidruro sódico. La mezcla se sometió a reflujo durante 40 min., se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua, se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo para proporcionar tras la evaporación el compuesto del título. MS (m/e): 465,4 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 463 Preparación de la {4-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-piperazin-1-il}-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
A una solución de 0,173 mmol de 1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió gota a gota 0,190 mmol de solución 1,6M de Metil litio en éter a unos -75ºC. La mezcla se agitó durante 2 h y se dejó calentar a 0ºC. La mezcla se trató con una solución al 20% de NH_{4}Cl y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron en Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en sílice eluyendo con diclorometano/MeOH para dar, tras la evaporación, el compuesto del título. MS (m/e): 479,5 (M+H^{+}, 100%)
Los ejemplos 464-471 han sido preparados mediante separación del material racémico mediante HPLC quiral:
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139
140
141 
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Ejemplo 6.1 Preparación del ácido 2-isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzoico (a) Ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico
A 3,26 mol de ácido clorosulfónico a 0ºC se le añadió 652 mmol de ácido salicílico en pequeñas porciones y la mezcla se dejó agitar a TA durante 1 h, luego a 50ºC durante 1 h, y finalmente a 70ºC durante 1 h. La mezcla se añadió gota a gota a 1000 ml de agua helada con agitación y la agitación continuó durante 30 min adicionales. Los cristales blancos que aparecieron se recogieron mediante filtración, se lavaron tres veces con agua, y luego se secaron al vacío a 45ºC durante 16 h para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 236,8 ([{^{37}Cl}M-H]^{-}, 33%), 235,0 ([{^{37}Cl}M-H]^{-}, 100%)
(b) Ácido 2-Hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico
A 63 mmol de ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico en 120 ml de diclorometano a TA se le añadió gota a gota 317 mmol de metilamina (solución 8 M en etanol) y la mezcla se dejó agitar a TA durante 1 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se suspendió en una solución 1 M de NaOH ac. y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con 5 M HCl ac., saturado con NaCl, y se extrajo 3 veces con THF. Los extractos de THF combinados se lavaron dos veces con solución saturada acuosa de NaCl y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 249,0 (M+NH_{4}^{+}, 100%), 231,9 (M+H^{+}, 63%)
(c) 2-Hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo
A 77 mmol de ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico en 300 ml THF se le añadió 85 mmol de CDI y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 h. Se añadió entonces 770 mmol de metanol y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano/diclorometano 45:45:10) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 244,1 ([M-H]^{-}, 100%)
(d) 2-Isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo
A 2,9 mmol de 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo, 3,1 mmol de 2-metil-1-propanol y 3,3 mmol de trifenilfosfina en 10 ml de THF se le añadió 3,1 mmol de di-terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 2:3) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 300,2 ([M-H]^{-}, 100%)
(e) Ácido 2-isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzoico
A 3,3 mmol de 2-isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo en 10 ml de THF se le añadió 20 mmol de NaOH ac. 2 M y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico ac. 10% y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío seguido por trituración en éter proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 286,2 ([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.1(d) y (e), los compuestos 6.2 a 6.10 de la siguiente tabla se prepararon a partir de 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo y el alcohol apropiado, seguido por hidrólisis con hidróxido de sodio acuoso:
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142
143
Ejemplo 6.11 Preparación del ácido 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico (a) 5-Metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de metilo
A 3,3 mmol 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo y 3,3 mmol de carbonato potásico en 50 ml de acetona se le añadió gota a gota 4,9 mmol d 2,2,2-trifluoro-etil trifluorometanosulfonato y la mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se suspendió en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 3:7) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 328,0 (M+H^{+}, 100%)
(b) Ácido 5-metil-sulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico
A 2,3 mmol de 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de metilo en 10 ml THF se le añadió NaOH 20 mmol 2 M ac. y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico 10% ac. y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío seguido por trituración en éter proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 312,0 ([M-H]^{-}, 100%)
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Ejemplo 6.19 Preparación del ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico (a) rac-5-Metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo
A 4,1 mmol de 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo y 4,1 mmol de carbonato potásico en 5 ml de DMF se le añadió gota a gota 6,1 mmol de trifluoro-metanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-metil-etilo y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a TA, se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío seguido por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) proporcionó el compuesto del título.
MS (m/e): 359,2 (M+NH_{4}^{+}, 80%), 342,0 (M+H^{+}, 100%)
(b) Ácido rac-5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoico
A 1,6 mmol de 5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo en 10 ml de THF se le añadió 20 mmol de NaOH 2 M ac. y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con 10% ácido cítrico ac. y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío seguido por trituración en éter y hexano proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 326,2 ([M-H]^{-}, 100%)
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Ejemplo 6.14 Preparación del ácido 5-ciclopropanosulfonil-2-isopropoxi-benzoico (a) Ácido 2-hidroxi-5-sulfino-benzoico
A 317 mmol de sulfito de sodio en 200 ml de agua a TA se le añadió gota a gota durante 30 min una solución de 42,3 mmol de ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico en 80 ml de dioxano y la agitación continuó durante 30 min más. Se añadió entonces NaOH 5 M ac. gota a gota hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH 14 y la mezcla se dejó agitando a TA durante 2 h más. La mezcla se enfrió entonces a 0ºC y se añadió H_{2}SO_{4} concentrado hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH 1. Se le añadió acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío proporcionó el compuesto del título.
MS (m/e): 201,0 ([M-H]^{-}, 100%)
(b) Ácido 5-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-2-hidroxi-benzoico
A 16,7 mmol de ácido 2-hidroxi-5-sulfino-benzoico y 41,7 mmol de trietilamina en 40 ml de DMF se le añadió 18,3 mmol de 1-cloro-3-yodopropano y la mezcla se calentó a 40ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/metanol/acético ácido) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 279,1 ([{^{37}Cl}M-H]^{-}, 33%), 277,0 ([{^{35}Cl}M-H]^{-}, 100%)
(c) Ácido 5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoico
A 8,0 mmol del ácido 5-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-2-hidroxi-benzoico en 30 ml de THF a -78ºC se le añadió gota a gota durante 30 min 23,9 mmol de una solución 0,9 M de potasio bis(trimetilsilil)amida en tolueno. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 30 min más a TA. La mezcla se diluyó entonces con THF/acetato de etilo (1:1) y se lavó secuencialmente con HCl 1 M ac. y solución saturada acuosa de NaCl, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter/pentano para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 241,2 ([M-H]^{-}, 100%)
(d) 5-Ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoato de metilo
A 7,2 mmol de ácido 5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoico en 20 ml de dicloroetano que contiene unas cuantas gotas de DMF se le añadió gota a gota 8,7 mmol de cloruro de oxalilo. Tras agitar durante 90 min a TA, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego se le añadió 144 mmol de metanol seguido por 72 mmol de piridina y la agitación continuó a TA durante 1 h. La mezcla se lavó entonces con HCl 1 M ac., se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 255,2 ([M-H]^{-}, 100%)
(e) Ácido 5-ciclopropanosulfonil-2-isopropoxi-benzoico
A 0,6 mmol de 5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoato de metilo, 3,7 mmol 2-propanol y 0,9 mmol difenil-2-piridilfosfina en 8 ml THF se le añadió 0,9 mmol de di-terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. Se añadió entonces 4 mmol de solución 5 M ac. de NaOH y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se resuspendió en acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución 1 M ac. de NaOH. Las fases acuosas combinadas se acidificaron entonces a pH 1 por adición de HCl ac. al 25% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 282,9 ([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.14 (e), los compuestos 6.15 a 6.18 de la siguiente tabla se prepararon a partir de 5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoato de metilo y el alcohol apropiado, seguido por hidrólisis con hidróxido de sodio acuoso:
144
Ejemplo 6.12 Preparación de la 1-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (a) Ácido 3,4-difluoro-bencenosulfínico
A 2,47 mol de sulfito de sodio en 1120 ml de agua a TA se le añadió gota a gota durante 20 min una solución de 329 mmol de cloruro de 3,4-difluoro-bencenosulfonilo en 560 ml de dioxano y la agitación continuó durante 30 min. más. Se añadió entonces NaOH 1 M ac. gota a gota hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH de 14 y la mezcla se dejó agitar a TA durante 16 h. más. La mezcla se enfrió entonces a 0ºC y se añadió H_{2}SO_{4} concentrado hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH de 1, La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada ac. de NaCl y luego se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 177,1 ([M-H]^{-}, 100%)
(b) 4-Etanosulfonil-1,2-difluoro-benceno
A 3,0 mmol de ácido 3,4-difluoro-bencenosulfínico y 3,0 mmol de trietilamina en 10 ml DMF se le añadió 7,5 mmol de yodoetano y la mezcla se calentó a 90ºC durante 9 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces dos veces con solución saturada ac. de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/heptano 1:7) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 206,9 (M+H^{+}, 100%)
(c) 1-(4-Etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina
A 2,0 mmol de 4-etanosulfonil-1,2-difluoro-benceno en 5 ml de N,N-dimetilacetamida se le añadió 5,6 mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80ºC durante 45 min. La mezcla se concentró entonces al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 273,0 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.12 (b) y (c), los compuestos 6.13, y 6.21 a 6.23 de la siguiente tabla se prepararon a partir del ácido 3,4-difluoro-bencenosulfínico y los haluros de alquilo indicados, seguido por reacción con piperazina:
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145 
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Ejemplo 6.20 Preparación de la 1-(4-Ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina (a) 4-(3-Cloro-propano-1-sulfonil)-1,2-difluoro-benceno
A 28,3 mmol del ácido 3,4-difluoro-bencenosulfínico y 36,8 mmol de trietilamina en 100 ml de DMF se le añadió 70,7 mmol de 1-cloro-3-yodopropano y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con una solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título.
MS (m/e): 257,2 ({^{37}Cl}M+H^{+}, 33%), 255,1({^{35}Cl}M+H^{+}, 100%),
(b) 4-Ciclopropanosulfonil-1,2-difluoro-benceno
A 11,8 mmol de 4-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-1,2-difluoro-benceno en 400 ml de THF a -78ºC se le añadió gota a gota durante 30 min 14,2 mmol de una solución 0,9 M de potasio bis(trimetilsilil)amida en THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 30 min. más a TA. La mezcla se paró por adición de HCl 1 M ac. y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:5) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 219,2 (M+H^{+}, 100%)
(c) 1-(4-Ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina
A 0,2 mmol de 4-ciclopropanosulfonil-1,2-difluoro-benceno en 5 ml de N,N-dimetilacetamida se le añadió 0,5 mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80ºC durante 90 min. La mezcla se concentró entonces al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 285,0 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 6.24 Preparación de 1-(4-ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina hidrocloruro (a) 4-Ciclobutanosulfonil-1,2-difluoro-benceno
A 5,6 mmol de ácido 3,4-difluoro-bencenosulfínico y 6,2 mmol de trietilamina en 10 ml de DMF se le añadieron 8,4 mmol de bromociclobutano y 0,2 mmol de yoduro de sodio y la mezcla se calentó a 100ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 233,1 (M+H^{+}, 100%)
(b) 1-(4-Ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazina hidrocloruro
A 2,8 mmol de 4-ciclobutanosulfonil-1,2-difluoro-benceno en 20 ml de N,N-dimetilacetamida se le añadió 8,3 mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80ºC durante 45 min. La mezcla se concentró entonces al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/metanol). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se resuspendió en 100 ml de dioxano y se añadió 6,0 mmol de HCl (como una solución 4 M en dioxano). Tras agitar durante 10 min, los cristales blancos conseguidos se recogieron por filtración, se lavaron dos veces con éter, para proporcionar el compuesto del título.
MS (m/e): 299,1 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.24 (a) y (b), el compuesto 6.25 de la siguiente tabla se preparó a partir del ácido 3,4-difluoro-bencenosulfínico, bromociclobutano y yoduro de sodio, seguido por reacción con piperazina y subsiguiente tratamiento con HCl en dioxano:
147
Ejemplo 6.26 Preparación de la 1-[2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonil)-fenil]-piperazina (a) 1,2-Difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propilsulfanil)-benceno
A 3,4 mmol 3,4-difluoro-tiofenol y 5,1 mmol 1-yodo-3,3,3-trifluoropropano en 5 ml acetona se le añadió 3,7 mmol de carbonato potásico y la mezcla se calentó a 140ºC durante 3 h bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 243,1 (M+H^{+}, 100%)
(b) 1,2-Difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonil)-benceno
A 3,0 mmol de 1,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propilsulfanil)-benceno en 5 ml de diclorometano se le añadió 8,3 mmol de ácido m-cloroperbenzoico y la mezcla se calentó a 50ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y se lavó tres veces con una solución saturada ac. de NaHCO3. La fase orgánica se lavó entonces con una solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 275,1 (M+H^{+}, 100%)
(c) 1-[2-Fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonil)-fenil]-piperazina
A 0,5 mmol de 1,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonil)-benceno en 5 ml N,N-dimetilacetamida se le añadió 1,5 mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80ºC durante 90 min. La mezcla se concentró entonces al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 341,2 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.26 (a) a (c), los compuestos 6.27 y 6.28 de la siguiente tabla se prepararon a partir de 3,4-difluoro-tiofenol y el agente alquilante indicado, seguido por oxidación con ácido m-cloroperbenzoico y reacción con piperazina:
148
Ejemplo 6.29 Preparación de 1-[2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina hidrocloruro (a) 1,2,3-Trifluoro-4-(propano-2-sulfonil)-benceno
A 20,4 mmol de ácido 2,3,4-trifluoro-bencenosulfínico (Preparado en analogía al Ejemplo 2.20(a) a partir de cloruro de 2,3,4-trifluoro-bencenosulfonilo) y 61,2 mmol de trietilamina en 20 ml de DMF se le añadió 40,8 mmol de 2-yodopropano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces dos veces con solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 239,1 (M+H^{+}, 100%)
(b) 4-[2,3-Difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
A 7,6 mmol de 1,2,3-trifluoro-4-(propano-2-sulfonil)-benceno en 20 ml N,N-dimetilacetamida se le añadió 15,9 mmol de terc-butil-1-piperazina carboxilato y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:2) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 405,2 (M+H^{+}, 100%)
(c) 1-[2,3-Difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina hidrocloruro
A 7,5 mmol del 4-[2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 100 ml de dioxano se le añadió 30,2 mmol de HCl (como una solución 4 M en dioxano) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y los cristales blancos formados se recogieron por filtración, lavando dos veces con éter, para proporcionar el compuesto del título.
MS (m/e): 305,2 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.29 (a) a (c), los compuestos 6.30, 6.32 y 6.33 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los ácidos sulfínicos indicados y haluros de alquilo, seguido por reacción con terc-butil-1-piperazina carboxilato e hidrólisis con HCl en dioxano:
149
Ejemplo 6.31 Preparación de 1-(4-ciclopropanosulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina hidrocloruro (a) 1-(3-Cloro-propano-1-sulfonil)-2,3,4-trifluoro-benceno
A 30,6 mmol del ácido 2,3,4-trifluoro-bencenosulfínico (ácido (preparado en analogía al Ejemplo 2.20(a) a partir de cloruro de 2,3,4-trifluoro-bencenosulfonilo) y 91,8 mmol de trietilamina en 20 ml de DMF se le añadió 61,2 mmol de 1-cloro-3-yodopropano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces dos veces con solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 275,2 ({^{37}Cl}M+H^{+}, 33%), 273,1({^{35}Cl}M+H^{+}, 100%),
(b) 1-Ciclopropanosulfonil-2,3,4-trifluoro-benceno
A 5,9 mmol de 1-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-2,3,4-trifluoro-benceno en 200 ml de THF a -78ºC se le añadió gota a gota durante 30 min 7,0 mmol de una solución 0,9 M de potasio bis(trimetilsilil)amida en THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 30 min. más a TA. La mezcla se paró entonces por adición de HCl 1 M ac. y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 237,2 (M+H^{+}, 100%)
(c) 4-(4-Ciclopropanosulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
A 4,2 mmol de 1-ciclopropanosulfonil-2,3,4-trifluoro-benceno en 20 ml N,N-dimetilacetamida se le añadió 8,9 mmol carboxilato de terc-butil-1-piperazina y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 403,3 (M+H^{+}, 100%)
(d) 1-(4-Ciclopropanosulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina hidrocloruro
A 3,7 mmol de 4-(4-ciclopropanosulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 100 ml de dioxano se le añadió 14,9 mmol de HCl (como una solución 4M en dioxano) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y los cristales blancos formados se recogieron por filtración, lavando dos veces con éter, para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 303,2 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.31 (a) a (d), el compuesto 6.34 de la siguiente tabla se preparó a partir del ácido sulfínico indicado y el haluro de alquilo, seguido por tratamiento con potasio bis(trimetilsilil)amida, reacción con terc-butil-1-piperazina carboxilato y desprotección con HCl en dioxano:
150
Ejemplo 6.35 Preparación de rac-2-Metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina hidrocloruro (a) rac-3-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
A 1-bromo-4-trifluorometil-benceno (1 g), rac-3-Metil-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g), en tolueno (10 mL) se le añadió terc-butilato de sodio (0,6 g), 2-(diciclohexilfosino)bifenilo (31 mg), y tris(dibencili-denacetona)Pd-CHCl_{3} (23 mg). La mezcla de reacción se extrajo entonces a 80ºC toda la noche. Se añadió entonces acetato de etilo a la mezcla de reacción. Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró entonces al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 0,46 g de el compuesto del título. MS (m/e): 345,2 (M+H^{+}, 100%)
(b) rac-2-Metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina hidrocloruro
A 0,58 mmol de rac-3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 3 ml de dioxano se le añadió 8,7 mmol de HCl (como una solución 4M en dioxano) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió entonces a 0ºC y se diluyó con 10 ml de éter. Los cristales blancos formados se recogieron por filtración, se lavaron con éter, y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título.
MS (m/e): 245,1 (M+H^{+}, 100%)
Ejemplo 6.36 Preparación del ácido 5-acetil-2-isopropoxi-benzoico (a) 5-Acetil-2-isopropoxi-benzoato de metilo
A 25,8 mmol de metil-5-acetil-2-hidroxibenzoato, 28,3 mmol de 2-propanol y 29,6 mmol de trifenilfosfina en 100 ml de THF se le añadió 28,3 mmol de di-terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a TA durante 90 min. La mezcla se concentró entonces al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 237,1 (M+H^{+}, 100%)
(b) Ácido 5-acetil-2-isopropoxi-benzoico
A 25,8 mmol de 5-acetil-2-isopropoxi-benzoato de metilo en 100 ml de THF se le añadió 400 mmol de NaOH 2 M ac. y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico ac. al 15% y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío seguido por trituración en éter proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 221,2 ([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 472 a 619 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y los derivados de piperazina:
151
152
153
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155
156
157
158
159
160
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174
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177
178
179
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181
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183
184
185
186
187 
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Ejemplo 6.37 Preparación del ácido 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzoico (a) 4-Isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzonitrilo
A una solución de 3,6 mmol de ácido 5-ciano-2-isopropoxi-benzoico (Compuesto 1.13) en 20 ml de THF se le añadieron 4,0 mmol de TBTU, 21,6 mmol de N-etildiisopropil-amina y 4,0 mmol de 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial). La reacción se extrajo entonces a TA durante 16 h, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 418,3 (M+H^{+}, 100%)
(b) Ácido 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzoico
A 3,2 mmol de 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzonitrilo en 15 ml de etanol se le añadió 30 mmol de NaOH ac. 2M y la mezcla se calentó a 85ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a TA, se diluyó con agua y se acidificó a pH 1 con HCl conc., y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol/diclorometano 5:95) para proporcionar el compuesto del título.MS (m/e): 435,3 ([M-H]^{-}, 100%)
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Ejemplo 620 Preparación de 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzoato de metilo
A 0,3 mmol del ácido 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzoico en 2 ml de DMF se le añadió 0,4 mmol de CDI y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 min. Se le añadió entonces 5,2 mmol de metanol y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 451,2 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 621 Preparación de la 4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzamida
A 0,3 mmol del ácido 4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzoico en 2 ml de DMF se le añadió 0,4 mmol de CDI y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 min. Se añadió entonces 5,2 mmol de metilamina (solución ac. al 41%) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 450,1 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 6.38 Preparación de la 3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-hidroxi-bencenosulfonamida (a) Ácido 2-hidroxi-5-sulfamoil-benzoico
Se burbujeó gas amoníaco a través de una solución de 107 mmol de ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico en 250 ml de acetona a 0ºC durante 2 h. Entonces se burbujeó argón gas a través de la mezcla de reacción durante 1 h para purgar el exceso de amoniaco. La mezcla se diluyó entonces con agua, el pH se ajustó a pH 14 por adición de una solución ac. 5M de NaOH, y la mezcla se extrajo entonces con éter/acetato de etilo (1:1). La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado, saturado con NaCl, y se extrajo dos veces con THF. Los extractos combinados de THF se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente al vacío seguido por el secado del residuo por calentamiento a 60ºC toda la noche al vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 216,1 ([M-H]^{-}, 100%)
(b) 2-Hidroxi-5-sulfamoil-benzoato de metilo
A 62 mmol del ácido 2-hidroxi-5-sulfamoil-benzoico en 80 ml de THF se le añadió 80 mmol de CDI y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. Se añadió entonces 616 mmol de metanol y la mezcla se calentó a 50ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 20:1). Las fracciones que contenían producto se concentraron al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con solución ac. de NaHCO3. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 230,2 ([M-H]^{-}, 100%)
(c) 2-(4-Metoxi-benciloxi)-5-sulfamoil-benzoato de metilo
A 4,8 mmol de 2-hidroxi-5-sulfamoil-benzoato de metilo, 5,2 mmol de 4-metoxibencil alcohol y 5,2 mmol de trifenilfosfina en 8 ml de THF se le añadió 5,2 mmol de di-terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 350,2 ([M-H]^{-}, 100%)
(d) Ácido 2-(4-metoxi-benciloxi)-5-sulfamoil-benzoico
A 2,5 mmol de 2-(4-metoxi-benciloxi)-5-sulfamoil-benzoato de metilo en 6 ml de THF se le añadió 5 mmol de NaOH ac. 2M y la mezcla se calentó a 60ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió entonces a TA y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con HCl 5M ac. y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado ac. y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 336,1 ([M-H]^{-}, 100%)
(e) (3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(4-metoxi-benciloxi)-bencenosulfonamida
A una solución de 3,5 mmol de ácido 2-(4-metoxi-benciloxi)-5-sulfamoil-benzoico en 4 ml de dimetilformamida y 12 ml de THF se le añadieron 5,3 mmol de TBTU, 17,5 mmol de N-etildiisopropilamina y 3,5 mmol de 3-fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo (WO9625414). La reacción se extrajo entonces a TA durante 1 h, se concentró al vacío,y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 525,1 (M+H^{+})
(f) (3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-hidroxi-bencenosulfonamida
Se burbujeó hidrógeno gas a través de una solución de 1,0 mmol de (3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(4-metoxi-benciloxi)-bencenosulfonamida en 40 ml de THF que contiene 50 mg de 10% paladio sobre carbón y unas cuantas gotas de ácido acético durante 6 h a TA. La mezcla de reacción se purgó con argón, se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 403,1 ([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.38(e) y (f), los compuestos 6.39 y 6.40 de la siguiente tabla se prepararon a partir de ácido 2-(4-metoxi-benciloxi)-5-sulfamoil-benzoico y la piperazina apropiada, seguido por hidrogenolisis con paladio catalítico sobre carbón:
188
Ejemplo 622 Preparación de la 3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-bencenosulfonamida
A 0,1 mmol de (3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-hidroxi-bencenosulfonamida (compuesto 6.38), 0,5 mmol 2-metil-1-propanol y 0,3 mmol de difenil-2-piridilfosfina en 4 ml de THF se le añadió 0,3 mmol de di-terc-butil azodicarboxilato y la mezcla se agitó a 60ºC durante 4 h. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó dos veces con HCl ac. 5 M y luego con una solución saturada ac. de NaCl. La fase orgánica se secó entonces con Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 459,2 ([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 622, los compuestos 623 a 632 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los compuestos 6.38 a 6.40 y el alcohol apropiado:
189
190
191 
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Ejemplo 7.1 Preparación de la 3-piperazin-1-il-5-trifluorometil-piridazina (a)-3-Cloro-5-trifluorometil-piridazina
5-Trifluorometil-piridazin-3-ol [244268-34-6 (1 g) se le añadió a una solución de fosforiloxicloruro y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 hora. Tras dicho tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en hielo y tras 5 minutos se extrajo dos veces a partir de la solución acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se destiló en un aparato Kugelrohr (pe= 80-100ºC @ 12 mBar) para proporcionar el compuesto del título (0,26 g). MS (m/e): 182,0
(b) 4-(5-Trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
3-Cloro-5-trifluorometil-piridazina (200 mg) se le añadió a piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (231 mg) en dimetilacetamida (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 3 horas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró entonces al vacío y luego se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, Heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (364 mg). MS (m/e): 333,4 (M+H^{+}, 100%)
(c) 3-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-piridazina
4-(5-Trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg) se disolvió en diclorometano (0,5 mL) y se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de ser concentrado al vacío para proporcionar el compuesto del título bruto que se utilizó directamente en el siguiente paso sin más purificación o análisis.
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Ejemplo 7.2 Preparación del ácido 5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-benzoico
Al ácido 2-Fluoro-5-metanosulfonil-benzoico (247569-56-8) (600 mg) en dimetilacetamida (10 mL) se le añadió carbonato de cesio a 170ºC. Se añadió primero 2-trifluorometil-propanol (0,94 mL) a la mezcla de reacción seguido por 0,47 mL adicionales cada 24 horas. Tras un total de 72 horas, la mezcla de reacción se acidificó por adición de ácido fórmico, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (897 mg). MS (m/e): 325,3. (M-H, 100%)
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Ejemplo 7.3 Preparación de 5-Metanosulfonil-2-piperazin-1-il-pirimidina (a) Cloruro de 3-dimetilamino-2-metanosulfonil-aliliden-dimetil-amonio
Al ácido sulfonil-acético (1,5 g) en dimetilformamida se le añadió lentamente oxicloruro de fósforo durante 5 minutos y la reacción se agitó entonces a 70ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió directamente sobre una columna corta de cromatografía (SiO_{2}, 100 g) eluyendo sucesivamente con 500 mL de EtOAc, THF, EtOAc/EtOH (50/50), EtOH y finalmente MeOH para proporcionar el compuesto del título (1,58 g). MS (m/e): 204,9 (M^{+}).
(b) 5-Metanosulfonil-2-piperazin-1-il-pirimidina
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 2.25 usando cloruro de 3-dimetilamino-2-metano-sulfonil-aliliden-dimetil-amonio como material de partida. MS (m/e): 243,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 7.4 Preparación del ácido 1-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-piperazina trifluoro-acético
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 7.1 (b-c) a partir de la 2-bromo-5-(metanosulfonil) piridina y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (m/e): 242,1 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5, los compuestos 633 a 644 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y los derivados de piperazina:
192
193
194
195
Ejemplo 645 Preparación de la (2-aliloxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 62 a partir de (2-Hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (compuesto 2.1) y bromuro de ciclopropilo. MS (m/e): 436,5 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 7.5 Preparación del ácido 2-benciloxi-5-metanosulfonil-benzoico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 2.10 a partir de metil 5-(metanosulfonil)salicilato y bencilalcohol. MS (m/e): 305,3 (M-H, 100%)
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Ejemplo 646 Preparación de la (2-benciloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 5 a partir de 1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (compuesto 5.5) y ácido 2-Benciloxi-5-metanosulfonil-benzoico (compuesto 7.5). MS (m/e): 538,4 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 647 Preparación de la (2-benciloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 5 a partir de 1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina (comercial) y ácido 2-Benciloxi-5-metanosulfonil-benzoico (compuesto 7.5). MS (m/e): 547,4 (MH^{+}, 100%)
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Ejemplo 648 Preparación de la [4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-hidroxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
Una mezcla de 0,915 mmol de (2-benciloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, 0,05 mmol de paladio sobre carbón (10%) en 12,5 ml de metanol se hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la adición de cloroformo, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 474,3 (M+NH4^{+}, 100%)
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Ejemplo 7.6 Preparación de 5-Piperazin-1-il-2-trifluorometil-pirimidina (a) 5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina
A una solución de 38 mmol de trifluoroacetamidina en 70 ml de acetonitrilo se le añadió 37,92 mmol de ((Z)-2-Cloro-3-dimetilamino-aliliden)-dimetil-amonio hexafluoro fosfato (CAS: 291756-76-8) seguido por 45,5 mmol de trietilamina. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se destiló a 760 mm Hg para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 182,2 (M^{+}, 100%)
(b) 4-(2-Trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
0,26 mmol de 5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina se le añadió a 0,26 mmol de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 1,5 ml de dimetilacetamida y la mezcla de reacción se agitó a 150ºC durante 10 min. en un horno microondas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, Heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 333,2 (M+H^{+}, 100%)
(c) 5-Piperazin-1-il-2-trifluorometil-pirimidina
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 7.1 (c) a partir del 4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo MS (m/e): 233,0 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 7.7 Preparación de 5'-Trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinilo (a) 2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina
A una suspensión de 0,423 mmol de bromuro de cobre (II) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota 0,51 mmol de terc-butilnitrito a 0ºC en 2 minutos. Se le añadió gota a gota 0,37 mmol de 5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina (CAS: 69816-38-2; WO9518097) en una solución en THF (0,5 ml) en 5 minutos a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 21 horas y se paró con agua. La fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró y se concentró a presión atmosférica. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (SiO_{2}, éter) para proporcionar el compuesto del título.
(b) 5'-Trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinilo
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 7.6 (b-c) a partir de 2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina MS (m/e): 233,0 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo 7.8 Preparación de la 3-piperazin-1-il-6-trifluorometil-piridazina
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 7.6 (b-c) a partir de 3-Cloro-6-trifluorometil-piridazina (CAS: 258506-68-2). MS (m/e): 233,0 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5, los compuestos 649 a 660 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del ácido y los derivados de piperazina:
196
197
198
199 
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Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina I (GlyT-1).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo proporcionado aquí posteriormente.
Soluciones y materiales
Medio completo DMEM: Mezcla de nutrientes F-12 (Gibco Life-technologies), suero bovino fetal (FBS) 5%, (Gibco life technologies), Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies), Higromicina 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life technologies)
Tampón de recaptación (UB): NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, KCl 2,5 mM, MgSO_{4} 2,5 mM, (+) D-glucosa 10 mM.
Células Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen nº Cat R758-07) transfectadas de forma estable con mGlyT1b cDNA.
Ensayo de inhibición de la recaptación de Glicina(mGlyT-1b)
El día 1, las células de mamífero, (Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas con mGlyT-1b cDNA, se hicieron crecer en placas hasta una densidad de 40.000 células/pocillo en medio completo F-12, sin higromicina en placas de cultivo de 96 pocillos. El día 2, se aspiró el medio y las células se lavaron dos veces con tampón de resorción (UB). Las células se incubaron entonces durante 20 min a 22ºC con tanto (i) competidor no potencial, (ii) glicina no radioactiva 10 mM, (iii) una concentración de un inhibidor potencial. Un rango de concentraciones del inhibidor potencial se usó para generar datos para calcular la concentración de inhibidor resultando en el 50% del efecto (p.ej. CI_{50}, la concentración de competidor que inhibe la recaptación de glicina en 50%). Entonces se añadió una solución inmediatamente conteniendo [^{3}H]-glicina 60 nM (11-16 Ci/mmol) y 25 \muM de glicina no radioactiva. Las placas se incubaron con agitación enérgica y la reacción se paró mediante aspiración de la mezcla y lavando (tres veces) con UB enfriada en hielo. Las células se lisaron con líquido de centelleo, se agitó 3 horas y la radioactividad en las células se contó usando un contador de centelleo.
Los compuestos preparados mostraron una CI_{50} (\muM) a GlyT-1 en el rango de 0,006-5,0. Los compuestos preferidos mostraron una CI_{50} (\muM) a GlyT-1 en el rango de 0,006 - 0,05, tal como se muestra en la tabla posterior.
200
201
202
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, también efectuarse rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I se pueden procesar con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, tal como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa se puede dar el caso de que no se necesiten vehículos normalmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina blandas. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, como es un procedimiento para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las dosis diarias pueden administrarse como una dosis simple o en dosis divididas y, además, el límite superior se podrá superar cuando se considere que es lo indicado.
Formulación de comprimidos (Granulación húmeda)
203 
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Procedimiento de Elaboración
1.
Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2.
Secar los gránulos a 50ºC.
3.
Pasar los gránulos a través del equipo de molienda adecuado.
4.
Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa apropiada.
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Formulación de cápsulas
204 
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Procedimiento de Elaboración
1.
Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en un equipo de molienda adecuado durante 30 minutos.
2.
Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3.
Disponer en las cápsulas apropiadas.

Claims (21)

1. Compuestos de fórmula general
205
en donde
Ar
es arilo sustituido o sin sustituir elegido del grupo constituido por fenilo, bencilo, naftilo e indanilo o
\quad
o heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH_{2})_{n}-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10}, -C(CH_{3})=NOR^{7}, o por un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos, seleccionados de N y O, que está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{1}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2}
es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o por halógeno, o es CH(CH_{3})-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n+1}-C(O)-R^{9}, (CH_{2})_{n+1}-CN, biciclo[2,2,1]heptilo, (CH_{2})_{n+1}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-arilo ó heteroarilo (CH_{2})_{n} de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6} independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
R^{5}
es NO_{2}, CN, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{7} y R^{8} independientemente el uno del otro son hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{9}
es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo ó NR^{7}R^{8};
R^{10}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo o NR^{7}R^{8};
n
es 0, 1, ó 2;
y a sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida de los mismos,
con la condición que
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina,
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina y
1-[2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperacina
están excluidos.
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2. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3} ó S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}.
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3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en donde los compuestos son:
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
2,3-difluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,3-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,6-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
5-cloro-2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-(4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-benzonitrilo,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-etanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-1-{4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
1-{2-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
[4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
2-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
(5-etanosulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzaldehído,
[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(4-ciclopentanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona y
[4-(4-ciclopropanosulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los compuestos son:
1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
Rac-[2-(1-ciclopropil-etoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
2-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
5-cloro-2-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-fenil}-etanona,
2-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, en donde los compuestos son:
1-(3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
2,5-difluoro-4-[4-(5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,3-difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-5-trifluorometil-benzonitrilo,
rac-2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-Fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3,5-Difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-5-cloro-2-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-3,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2,6-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S ó R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S ó R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona y
[5-metanosulfonil-2-((R ó S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil][4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, biciclo[2,2,1]heptilo, (CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo o CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo y R^{5} es NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en donde los compuestos son
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-nitro-2-propoxi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
Rac-(2-sec-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2-cloro-etoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona y
[5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo y R^{5} es S(O)_{2}NHCH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, cuyos compuestos son
3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isopropoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
4-isobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclopropilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclobutilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida,
N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
rac-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
rac-3-[4-(4-ciano-2,5-difluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencenosulfonamida y
rac-3-[4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación I, en donde Ar es un grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo ó CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, y R^{5} es SO_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 13, cuyos compuestos son
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
6-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona y
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en donde Ar es un grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno y R^{5} es SO_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 14, cuyos compuestos son
rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S ó R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((R ó S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona y
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende
a) reaccionar un compuesto de fórmula
206
con un compuesto de fórmula
207
en presencia de un agente activador tal como TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato)
para dar un compuesto de fórmula
208
en donde los sustituyentes son como se ha definido antes, o
b) reaccionar un compuesto de fórmula
209
con un compuesto de fórmula
R^{2}OH
opcionalmente en la presencia de un catalizador, tal como Cu(I)I y una base del tipo carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio,
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
210
en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como se han definido antes, o
c) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
211
con un compuesto de fórmula
R^{2}X
en presencia de una base y opcionalmente en presencia de microondas
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
212
en donde X es halógeno, mesilato o triflato y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, ó
d) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
213
con un compuesto de fórmula
R^{2}OH
bajo condiciones de Mitsunobu en presencia de fosfina para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
214
en donde los sustituyentes son como se ha definido antes, ó
e) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
215 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
ArX
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
216
en donde X es halógeno y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, ó
f) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
217
con una amina o alcohol correspondiente en presencia de un agente activador
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
218
en donde R^{9} es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo ó NR^{7}R^{8};
y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, o
g) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
219
con un compuesto de fórmula
RONH_{2}
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
220
en donde R es H ó alquilo y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, ó
h) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
221
con un agente reductor del tipo borhidruro sódico (cuando R es H) o un agente alquilante del tipo alquil-litio (cuando R es alquilo)
para dar un compuesto de fórmula
222
en donde R es H o alquilo y los otros sustituyentes son como se ha definido antes, y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siempre que se prepare mediante un procedimiento tal como en la reivindicación 16 o por un método equivalente.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un medicamento que contiene uno o más compuestos tal como se reivindica en la reivindicación 1 o conteniendo
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina y
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina.
y excipientes farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 18 para el tratamiento de enfermedades basadas en el inhibidor de la recaptación de glicina.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 19, en donde las enfermedades son psicosis, dolor, pérdidas de memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están dañados, tales como trastornos del déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El uso de un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 ó de
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina y
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina.
para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de psicosis, dolor, pérdida neurodegenerativa de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en que los procesos cognitivos están dañados, tal como trastornos del déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
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