ES2297461T3 - Uso de derivados del acido fumarico para tratar la insuficiencia cardiaca y el asma. - Google Patents
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Abstract
El uso de derivados del ácido fumárico seleccionados del grupo constituido por fumaratos de dialquilo, hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico, sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico, monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de los anteriores, para la preparación de un fármaco para el tratamiento o prevención de insuficiencia cardiaca, particularmente, insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho.
Description
Uso de derivados del ácido fumárico para tratar
la insuficiencia cardíaca y el asma.
La presente invención se refiere al uso de
derivados del ácido fumárico para la preparación de un fármaco para
el tratamiento de insuficiencia cardíaca y asma.
Se han usado con éxito ésteres dialquílicos del
ácido fumárico y ésteres monoalquílicos del ácido fumárico y sus
sales para tratar la psoriasis desde hace mucho tiempo. El uso se ha
descrito en varias patentes, véanse, por ejemplo, los documentos DE
2530372, DE 2621214, o
EP-B-0312697.
También, se ha descrito el uso de mono- y
di-ésteres del ácido fumárico para tratar enfermedades
autoinmunitarias, tales como, por ejemplo, poliartritis o
esclerosis múltiple (véanse los documentos DE 19721099.6 y DE
19853487.6) y también para el uso en medicina de trasplantes
(véanse los documentos DE 19853487.6 y DE 19839566.3). Además, se
conoce el uso de mono- y di-ésteres del ácido fumárico para tratar
enfermedades en las que interviene NF-kappa B, así
como el tratamiento de enfermedades mitocondriales y/o como
inhibidores de NF-kappa B, de los documentos DE
10101307.8 y DE 10000577.2. Todas las publicaciones mencionadas
describen mono- y di-ésteres del ácido fumárico, opcionalmente en
forma de ciertas sales.
También se conoce el uso de mono- y
di-amidas del ácido fumárico para tratar dichas
indicaciones del documento DE 10133004.9. Estas amidas se forman
con aminoácidos y preferentemente, con péptidos específicos.
Finalmente, se conocen oligómeros del ácido fumárico y su uso para
tratar dichas enfermedades, del documento DE 10217314.1.
Por asma (asma bronquial), se entiende una
dificultad respiratoria marcada y paroxística, de la que sufre
aproximadamente del 4 al 5% de la población de naciones
industrializadas, existiendo una tendencia al alza. Esta dificultad
respiratoria está basada en una obstrucción variable y reversible de
las vías respiratorias, debido a un sistema bronquial hiperactivo,
que se desencadena por estímulos exógenos y/o endógenos. Estos
incluyen factores provocadores químicos o físicos, infecciones,
esfuerzo físico y/o factores emocionales. Después de una duración
más larga de la enfermedad, se producen normalmente enfermedades
secundarias tales como bronquitis crónica, enfisema pulmonar,
bronquiectasias, atelectasias, o una enfermedad cardiopulmonar, o
una insuficiencia cardiorrespiratoria.
Dependiendo de la causa, se hace una
diferenciación entre las siguientes variantes de asma,
concretamente, asma provocado por alergias, infecciones,
analgésicos, condiciones laborales, o esfuerzo físico, formas mixtas
de asma o asma cardíaco (disnea paroxística nocturna), asma nasal y
asma urémico. En particular, el asma cardíaco puede dar como
resultado una dificultad respiratoria debido a un aumento de la
congestión en la circulación pulmonar, en el caso de una
insuficiencia ventricular izquierda
Hoy en día, los
\beta-2-simpaticomiméticos,
corticosteroides, parasimpaticolíticos, teofilina, agentes
antiinflamatorios y agentes antialérgicos se administran, por
ejemplo, en el tratamiento con fármacos de y/o para mitigar, el
asma, además del medio ya probado de sólo evitar el estímulo
desencadenante.
A nivel molecular, el asma parece estar
caracterizado por un aumento de la actividad de linfocitos Th2 en
el pulmón, que sucesivamente da como resultado un aumento de la
liberación de algunas citocinas Th2 que, al final, dan lugar a las
características conocidas del asma, tales como cambio al isotipo
IgE, producción de mucosidad, y reclutamiento y activación de
eosinófilos. Además, parece que las citocinas Th2 producen la
diferenciación de más células Th2, a través de la vía de
transducción de señales conocida como JAK-STAT, de
la que resulta un círculo vicioso. También se observó un aumento de
la proliferación de células mesenquimatosas, en particular células
de músculo liso bronquial.
La denominada vía de transducción de señales
JAK-STAT ( JAnus Kinase
Signal Transducer and Activator of
Transcriptor pathway, vía de transducción de señales y
activación de la transcripción de la cinasa Janus), es una vía para
transmitir información que ha de transmitirse mediante péptidos
señal, tales como por ejemplo, citocinas, al interior de la célula
y/o el núcleo. La transducción de señales tiene lugar a través de
proteínas STAT que están presentes en el citoplasma y al principio
están inactivas; se conocen en el hombre 7 proteínas STAT
diferentes. Como resultado de una unión de un ligando a un receptor
sobre la superficie celular, estas proteínas STAT se activan
rápidamente por medio de una fosforilación, por ejemplo, por medio
de la cinasa Janus. La fosforilación da como resultado la homo- o
hetero-dimerización de las proteínas STAT, siendo
los dímeros trasportados rápidamente dentro del núcleo, donde se
unen a un promotor diana y aumentan drásticamente la velocidad de
transcripción de este promotor.
Se entiende por insuficiencia cardíaca una
incapacidad aguda o crónica del corazón para enviar el volumen de
sangre necesario para el metabolismo y/o recibir el retorno venoso
bajo esfuerzo (insuficiencia bajo esfuerzo), o ya en reposo
(insuficiencia en reposo). La insuficiencia puede presentarse como
una pura insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia
ventricular derecha, pero puede afectar también ambos
ventrículos.
El cuadro clínico de la insuficiencia cardíaca
puede atribuirse a diversas causas en cuanto a etiología, sobre
todo a cambios inflamatorios y degenerativos del miocardio y
endocardio, trastornos circulatorios coronarios, infarto de
miocardio y lesiones miocárdicas. Posteriormente, la insuficiencia
cardíaca produce cambios en la circulación periférica, trastornos
respiratorios, en particular asma cardíaco, insuficiencia renal y
trastornos del metabolismo electrolítico y edemas y una reducción
de la capacidad funcional de los músculos esqueléticos.
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Por lo que se refiere a las indicaciones, se
diferencia entre una insuficiencia cardíaca aguda, una insuficiencia
cardíaca energética, una insuficiencia cardíaca
energético-dinámica, y una insuficiencia cardíaca
hipodinámica, también denominada síndrome de HEGGLIN II, una
insuficiencia cardíaca por alteración del ritmo cardíaco, una
insuficiencia cardíaca como resultado de arritmias cardíacas, una
insuficiencia hipoxémica, latente, primaria, compensada, relativa o
de esfuerzo y/o una insuficiencia ventricular izquierda.
Actualmente, se usan sustancias promotoras de la
contracción para el tratamiento farmacológico de la insuficiencia
cardíaca, usándose todavía hoy en día glucósidos (sobre todo
digoxina y digitoxina) para el tratamiento de las formas crónicas.
Sin embargo, en los últimos años, han adquirido mayor importancia
los vasodilatadores (nitrocompuestos y dihidralazina, bloqueantes
\alpha, antagonistas del calcio y sobre todo, inhibidores de la
ECA). Los inhibidores de la ECA son los más importantes para
tratamientos prolongados. Además, se usan diuréticos. Las formas
agudas se tratan con catecolaminas, posiblemente también con
amrinona.
Es un objeto de la invención proporcionar un
agente más para el tratamiento de insuficiencia cardíaca y asma. En
particular, es un objeto de la invención proporcionar un agente
terapéutico tanto para el asma cardíaca como para la insuficiencia
ventricular izquierda, en el área en la que se solapan una con la
otra. Es otro objeto de la invención proporcionar un agente
terapéutico para ambas indicaciones, individualmente, o en el área
en la que se solapan una con la otra, que, debido a su buena
tolerabilidad, es adecuado para un tratamiento prolongado.
El presente objeto se logra mediante el uso de
derivados del ácido fumárico para la preparación de productos
farmacéuticos o preparaciones farmacéuticas, para el tratamiento del
asma y/o insuficiencia cardíaca, en particular en seres
humanos.
Según un primer aspecto, la invención se refiere
al uso de derivados del ácido fumárico seleccionados del grupo
constituido por fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster
monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico,
sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros
carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y sus mezclas,
para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento o
prevención de insuficiencia cardíaca, en particular, insuficiencia
ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho.
Según un segundo aspecto, la invención se
refiere al uso de derivados del ácido fumárico, seleccionados del
grupo constituido por fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster
monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico,
sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros
carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y sus mezclas,
para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de
asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, especialmente
asma provocada por alergias, infecciones, analgésicos, condiciones
laborales, o esfuerzo físico, formas mixtas de asma, o asma
cardíaco.
La presente invención se refiere asimismo al uso
para inhibir la captación de ^{3}H-timidina por
células de músculo liso bronquial y al uso para inhibir la
proliferación de estas células como se describe más adelante.
La presente invención se refiere finalmente al
uso de los derivados anteriores del ácido fumárico, para inhibir la
activación de STAT1 inducida por PDGF.
La Fig. 1 es un gráfico de barras que muestra
el grado de infartos después de administración de DMF, isquemia y
para controles.
La Fig. 2 muestra el porcentaje de inhibición
de incorporación de ^{3}H-timidina inducida por
PDGF, en células de músculo liso bronquial, cuando se añade
DMF.
La Fig. 3 es un gráfico de barras que muestra
el porcentaje de proliferación celular de células de músculo liso
bronquial tras estimulación con PDGF, en ausencia o presencia de DMF
y/o dexametasona.
La Fig. 4 es un gráfico de barras que muestra
diámetros del ventrículo izquierdo en ratas Dahl al final de la
diástole, antes y después de 8 semanas de dieta alta en sal, en
ausencia y presencia de DMF.
Según un aspecto de la misma, la presente
invención se refiere al uso de derivados del ácido fumárico para
preparar una preparación farmacéutica, para el tratamiento de asma y
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas en general.
Preferentemente, este asma está provocado por alergias, infecciones,
analgésicos, condiciones laborales, o esfuerzo físico,
particularmente preferida el asma cardíaco.
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Según un segundo aspecto de la misma, la
invención se refiere también al uso de derivados del ácido fumárico
para preparar una preparación farmacéutica, para el tratamiento o
prevención de insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y angina
de pecho. Dicha insuficiencia cardíaca puede ser cualquier tipo de
insuficiencia cardíaca, indiferentemente de su forma y/o etiología.
Los ejemplos de insuficiencia cardíaca que ha de tratarse según la
invención son: insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca
energética, insuficiencia cardíaca
energético-dinámica, e insuficiencia cardíaca
hipodinámica, denominada también síndrome de HEGGLIN II,
insuficiencia cardíaca por alteración del ritmo cardíaco,
insuficiencia cardíaca como resultado de arritmias cardíacas,
insuficiencia hipoxémica, latente, primaria, compensada,
descompensada, relativa, o de esfuerzo y/o insuficiencia
ventricular izquierda, lo más preferentemente insuficiencia
ventricular izquierda. El uso es también eficaz en la prevención de
estas enfermedades y/o infartos de miocardio, que incluyen primer,
segundo, o más infartos.
Estos usos están basados en el descubrimiento
que los derivados del ácido fumárico inhiben la activación de STAT1
inducida por PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas).
Como se ha descrito anteriormente, se asumió que, en el asma, la
activación de STAT da como resultado un cambio del patrón de
citocinas y por último, un círculo vicioso con aumento de la
actividad de las células Th2 y las consecuencias de secreción
mucosa, producción de IgE y reclutamiento de eosinófilos (A.B.
Pernis, P.B. Rothman, "JAK-STAT signalling in
asthma" en: The J. of Clin. Investigation, Vol. 10, Nº 1, mayo de
2002).
El cambio del patrón de citocinas de Th1 a Th2
que se describe en la bibliografía para la clase de sustancias de
derivados del ácido fumárico (véanse las memorias descriptivas de
las patentes mencionadas anteriormente), daría lugar más bien a
esperar una intensificación de este círculo vicioso. Por
consiguiente, no serían adecuados para el tratamiento del asma.
Sorprendentemente, resultó que los derivados del ácido fumárico
pueden inhibir la proliferación de células de músculo liso de las
vías respiratorias. Esto parece tener lugar a través de la
inhibición del factor de transcripción inducible por PDGF, STAT1.
Fue posible mostrar específicamente que los derivados del ácido
fumárico pueden inhibir la activación de STAT1 inducida por PDGF y
la incorporación de timidina estimulada por PDFG en células de BSM
(músculo liso bronquial). Sin querer quedar ligado por eso, este
efecto de inhibición de la proliferación podría ser la causa de la
eficacia de los derivados del ácido fumárico en el tratamiento del
asma.
Los derivados del ácido fumárico que han de
usarse según la invención, pueden ser uno o varios, seleccionados
del grupo constituido por fumaratos de dialquilo (ésteres
dialquílicos del ácido fumárico),
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo (ésteres
monoalquílicos del ácido fumárico), sales de éster monoalquílico del
ácido fumárico (sales de éster monoalquílico del ácido fumárico) de
cationes fisiológicamente aceptables, en particular cationes de
metales alcalinos o alcalinotérreos, o cationes de metales de
transición, tales como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+},
Mg^{2+}, Ca^{2+}, Fe^{2+}, Mn^{2+} y Zn^{2+}, monoamidas
del ácido fumárico y diamidas del ácido fumárico y sus sales,
oligómeros carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y
sus mezclas.
En una realización preferida, el derivado del
ácido fumárico se selecciona del grupo constituido por ésteres
dialquílicos del ácido fumárico y ésteres monoalquílicos del ácido
fumárico opcionalmente sustituidos, en forma de ácido libre o sus
sales y sus mezclas.
En este caso, particularmente preferido es el
uso de ésteres dialquílicos del ácido fumárico de fórmula (I):
como se describen en el documento
DE 19853487.6, en los que R_{1} y R_{2}, que pueden ser los
mismos o diferentes, representan independientemente un radical
alquílico C_{1-24}, o un radical arílico
C_{5-20} y estos radicales están sustituidos
opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, nitro o ciano. Con especial preferencia,
el fumarato de dialquilo es fumarato de dimetilo, fumarato de
dietilo y/o fumarato de metilo y
etilo.
En general, un grupo alquílico ha de entenderse
como un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, de cadena
lineal, ramificado o cíclico, que tiene de 1 a 24 átomos de carbono
según la invención, que puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes. Preferentemente, el grupo alquílico es
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, ciclopentilo,
2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo,
cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo,
metoximetilo, 2-metoxipropilo,
3-metoxipropilo, o
2,3-dimetoxipropilo. Los más preferidos son metilo o
etilo.
Según la invención, un grupo arílico ha de
entenderse como un grupo arilo, arilo sustituido con alquilo, o
aralquilo, opcionalmente sustituido, que tiene de 5 a 20 átomos de
carbono, preferentemente un grupo arilo, arilo sustituido con
alquilo, o aralquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los
grupos ilustrativos son fenilo, benzilo, fenetilo, metilfenilo,
etilfenilo, propilfenilo y butilfenilo,
t-butilfenilo, siendo fenilo y bencilo
especialmente preferidos.
Los sustituyentes de dichos grupos se
seleccionan preferentemente del grupo constituido por halógeno (F,
Cl, Br, I), hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}, nitro y ciano.
También pueden usarse ventajosamente los ésteres
monoalquílicos del ácido fumárico de fórmula (II):
como se describen en el documento
DE 19721099.6, en los que R_{1} es como se ha definido
anteriormente, A es hidrógeno, un catión de un metal alcalino o
alcalinotérreo, o un catión de un metal de transición
fisiológicamente aceptable, seleccionado preferentemente de
Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+}, Zn^{2+},
Fe^{2+} y Mn^{2+} y n es igual a 1 ó 2 y corresponde a la
valencia de
A.
Los compuestos ilustrativos de las fórmulas (I)
y (II) son éster dimetílico del ácido fumárico, éster dietílico del
ácido fumárico, éster metílico y etílico del ácido fumárico,
hidrógeno-fumarato de metilo,
hidrógeno-fumarato de etilo, fumarato de metilo
cálcico, fumarato de etilo cálcico, fumarato de metilo magnésico,
fumarato de etilo magnésico, fumarato de metilo de cinc, fumarato
de etilo de cinc, fumarato de metilo de hierro y fumarato de etilo
de hierro. Pueden usarse individualmente o como mezclas.
Preferentemente, las amidas del ácido fumárico
que han de usarse según la invención, son las descritas en el
documento DE 10133004.9. Corresponden a la fórmula general
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{a}
- representa OR_{3} o un radical de D- o L-aminoácido -NH-CHR_{4}-COOH unido por medio de un enlace de amida, en el que R_{3} es hidrógeno, un radical alquílico C_{1-24} de cadena lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un radical fenílico, o un radical arílico o aralquílico C_{6-10} y R_{4} es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético; y
- R_{b}
- representa un radical de D- o L-aminoácido -NH-CHR_{5}-COOH unido por medio de un enlace de amida, en el que R_{5} es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético, o un radical peptídico con de 2 a 100 aminoácidos unidos por medio de un enlace de amida, en el que cada aminoácido puede ser el mismo o diferente.
La cadena lateral de un aminoácido natural o
sintético, es típicamente una cadena lateral seleccionada del grupo
constituido por las cadenas laterales de Ala, Val, Leu, Ile, Trp,
Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His,
citrulina, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar y Me-Gly.
Son preferidas las cadenas laterales de Gly, Ala, Val, Ile, Leu y
Me-Gly. Si R_{a} es un radical de
L-aminoácido
-NH-CHR_{4}-COOH y R_{b} es un
radical de L-aminoácido
-NH-CHR_{5}-COOH, R_{4} y
R_{5} pueden ser los mismos o diferentes. Más preferentemente,
R_{4} y R_{5} son los mismos. Lo más preferentemente, R_{4} y
R_{5} son cada uno glicina.
Alternativamente, R_{a} puede ser el radical
-OR_{3} y R_{b} puede ser un radical de
L-aminoácido
-NH-CHR_{5}-COOH, o un radical
peptídico, teniendo R_{5} el significado indicado anteriormente.
En este caso, el derivado del ácido fumárico es un
monoamido-fumarato de monoalquilo.
El radical peptídico está unido por medio de un
enlace de amida y tiene de 2 a 100, preferentemente de 2 a 30, lo
más preferentemente de 2 a 15 aminoácidos, que pueden ser los mismos
o diferentes. El radical peptídico R_{b} se selecciona lo más
preferentemente del grupo constituido por hormonas peptídicas,
factores de crecimiento, citocinas, neurotransmisores,
neuropéptidos, fragmentos de anticuerpo, factores de coagulación y
ciclosporinas y derivados y fragmentos de los mismos.
Preferentemente, R_{a} es metoxi o etoxi y R_{b} es Gly, Ala,
Val, Ile, Leu y Me-Gly.
Las amidas del ácido fumárico, como se han
definido anteriormente, pueden usarse individualmente o mezcladas,
o también mezcladas con los ésteres monoalquílicos o dialquílicos
del ácido fumárico definidos anteriormente.
Finalmente, pueden usarse también oligómeros
carbocíciclicos u oxacarboxílicos del ácido fumárico, como están
descritos en el documento DE 10217314.1. Contienen de 2 a 10,
preferentemente de 2 a 6 y lo más preferentemente de 2 a 3,
unidades derivadas del ácido fumárico y/o sus ésteres y/o amidas,
como se han definido anteriormente, como unidades repetidas.
Estos oligómeros del ácido fumárico se obtienen
preferentemente por medio de la polimerización (olefínica) de los
dobles enlaces C-C (para los oligómeros
carbocíclicos) y/o los dobles enlaces C-C y los
oxígenos carbonílicos de las unidades (para los oligómeros
oxacarbocíclicos). Preferentemente, las unidades derivadas del ácido
fumárico derivan de monómeros seleccionados del grupo constituido
por ácido fumárico y los fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, monoamidas del
ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo y sus sales y
sus mezclas, que se han definido anteriormente. Más preferentemente,
el oligómero sólo contiene unidades derivadas de uno o dos
monómeros. Lo más preferentemente, el oligómero contiene
exclusivamente unidades monoméricas idénticas.
Los oligómeros carbocíclicos están compuestos de
las unidades derivadas del ácido fumárico, de tal modo que las
unidades están unidas a los átomos de carbono 2 y 3 de la cadena
principal del ácido fumárico por medio de enlaces covalentes
C-C, de tal modo que se forma un oligómero
carbocíclico. La cadena principal del oligómero comprende un número
par de átomos de carbono y no contiene ningún otro monómero y/o
heteroátomo. Esta cadena principal está sustituida en cada átomo de
carbono con uno de los ácidos carboxílicos y/o grupos de amida del
ácido carboxílico de la(s) unidad(es)
monomérica(s) del ácido fumárico, de la(s) que está
formada.
Los oligómeros oxacarbocíclicos están compuestos
de los monómeros de ácido fumárico, de tal modo que las unidades
están unidas unas a otras por los átomos de carbono 1 y 3, por medio
de puentes de éter. Al mismo tiempo, la insaturación etilénica de
los átomos C_{2} y C_{3} está desplazada a C_{1} y C_{2}. De
este modo, el anillo contiene unidades de polioxipropeno en el caso
de oligómeros oxacarbocíclicos según la invención
La expresión "oligómero" usada en la
presente invención, se refiere a un número de al menos dos unidades
monoméricas de ácido fumárico. Como costumbre, el oligómero de
ácido fumárico oxacarbocíclico y/o carbocíclico contiene de 2 a 10,
preferentemente de 2 a 6 y lo más preferentemente de 2 a 3, unidades
derivadas del ácido fumárico. Preferentemente, el ácido carboxílico
y/o los grupos de amida de ácido carboxílico como sustituyentes del
ciclo, están todos en posición trans unos de otros.
En una realización preferida, se usa un
oligómero carbocíclico del ácido fumárico, que corresponde a la
siguiente fórmula (IVa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los radicales R_{c} y
R_{d} son los mismos o diferentes y se seleccionan entre radicales
de amina (-NR_{1}R_{2}), radicales de aminoácido
-NH-C(COOH)-R_{5},
radicales peptídicos que tienen de 2 a 100 aminoácidos, radicales
alcoxi (-OR_{1}) y un radical hidroxilo, siendo R_{1}, R_{2} y
R_{5} como se han definido anteriormente y siendo n un número
entero desde 2 hasta 10 ambos inclusive, preferentemente desde 2
hasta 6 ambos
inclusive.
Preferentemente, los radicales R_{c} y R_{d}
son cada uno, independientemente, un radical alcoxilo o hidroxilo,
no siendo R_{c} y R_{d}, con la mayor preferencia, al mismo
tiempo hidroxilo. De este modo, el (los) monómero(s) es
(son) preferentemente uno o varios
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo. En otra
realización, ambos radicales R_{c} y R_{d} pueden representar
un radical alcoxi -OR_{1} que, aún más preferido, es idéntico. En
este caso, el (los) monómero(s) es (son) fumaratos de
dialquilo.
Muy preferentemente, se usa, según esta
realización, el
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano,
o el
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(alcoxicarbonil)
-ciclohexano, preferentemente el
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano
y/o el
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano.
\newpage
Alternativamente, se usa el oligómero
oxacarbocíclico de fórmula (IVb):
en la que R_{c} y R_{d} son
como se han definido anteriormente y n es un número entero desde 2
hasta 10 ambos inclusive, más preferentemente desde 2 hasta 6 ambos
inclusive.
Los derivados del ácido fumárico que han de
usarse según la invención, pueden prepararse según procedimientos
conocidos, como se describe, por ejemplo, en los documentos DE
19721099.6, DE 10133004.9 o DE 10217314.1.
La preparación farmacéutica puede presentarse en
una forma adecuada para aplicación por vía oral, rectal,
transdérmica, dérmica, oftalmológica, nasal, pulmonar, o parenteral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica es adecuada para
administración por vía oral. Puede entonces presentarse en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, granulado,
disoluciones para beber, liposomas, nanopartículas, nanocápsulas,
microcápsulas, microcomprimidos, microesferas, o polvos y en forma
de granulado cargado en cápsulas o sobres, microcomprimidos
cargados en cápsulas o sobres, microesferas cargadas en cápsulas o
sobres, nanopartículas cargadas en cápsulas o sobres, o polvos
cargados en cápsulas o sobres. Preferentemente, el fármaco está
presentado en forma de nanopartículas, microesferas o
microcomprimidos, que pueden cargarse opcionalmente en sobres o
cápsulas.
Preferentemente, todas las formas farmacéuticas
orales sólidas pueden proporcionarse con un recubrimiento entérico.
Puede, por ejemplo, aplicarse sobre los comprimidos,
microcomprimidos, microesferas, etc., pero también puede aplicarse
sobre las cápsulas que las contengan.
Las formas farmacéuticas orales según la
invención pueden prepararse básicamente según el procedimiento de
compactación clásico y también por compactación directa y como
dispersiones sólidas según el procedimiento de fusión, o por medio
del procedimiento de secado por pulverización. Si se desea, puede
verterse o pulverizarse un recubrimiento entérico en porciones
sobre los núcleos de los comprimidos, en un bombo clásico de
recubrimiento, o aplicarse por medio de un aparato de lecho
fluidificado según procedimientos conocidos. Posteriormente,
después de completarse el secado, puede aplicarse un recubrimiento
de película en el mismo aparato.
Preferentemente, los derivados del ácido
fumárico para preparar las preparaciones farmacéuticas según la
invención, se usan en tal cantidad que esta preparación
farmacéutica contiene una cantidad de uno o más derivado(s)
del ácido fumárico por unidad de dosificación, que corresponde y/o
es equivalente a una cantidad de 1 a 500 mg, preferentemente de 10
a 300 mg y lo más preferentemente, de 10 a 200 mg de ácido
fumárico.
En el caso de una administración por vía
parenteral por medio de una inyección (intravenosa, intramuscular,
subcutánea, intraperitoneal), la preparación está presente en una
forma adecuada para esto. Pueden usarse todos los vehículos
líquidos de costumbre adecuados para la inyección.
Según una realización preferida, el fármaco que
ha de prepararse según la invención puede contener lo siguiente,
individualmente o en mezcla: de 10 a 500 mg de fumarato de
dialquilo, en particular fumarato de dimetilo y/o fumarato de
dietilo, de 10 a 500 mg de fumarato de alquilo cálcico, en
particular fumarato de metilo cálcico y/o fumarato de etilo
cálcico, de 0 a 250 mg de fumarato de alquilo de cinc, en particular
fumarato de metilo de cinc y/o fumarato de etilo de cinc, de 0 a
250 mg de hidrógeno-fumarato de alquilo, en
particular hidrógeno-fumarato de metilo y/o
hidrógeno-fumarato de etilo y de 0 a 250 mg de
fumarato de alquilo magnésico, en particular fumarato de metilo
magnésico y/o fumarato de etilo magnésico, correspondiendo la suma
de dichas cantidades a un equivalente de 1 a 500 mg,
preferentemente de 10 a 300 mg y lo más preferentemente de 10 a 200
mg de ácido fumárico.
Las preparaciones según la invención que se usan
con especial preferencia, contienen exclusivamente fumarato de
dimetilo en una cantidad de 10 a 300 mg.
Según una realización especialmente preferida,
la preparación farmacéutica está presente en forma de
microcomprimidos o microesferas. Tienen preferentemente un tamaño
y/o un diámetro medio de \leq 5000 micrómetros, preferentemente
de 300 a 2500 micrómetros, en particular de 300 a 1000 micrómetros
para microesferas y de 1000 a 2500 micrómetros para
microcomprimidos. Debido a la administración de los derivados del
ácido fumárico en forma de microcomprimidos, lo que es preferido
según la invención, pueden reducirse además las irritaciones
gastrointestinales y/o efectos secundarios que no pueden excluirse
en la administración de comprimidos de una dosis unitaria
convencional. Presumiblemente, esto está basado en el hecho que los
microcomprimidos, preferentemente microcomprimidos con
recubrimiento entérico, ya están distribuidos en el estómago y de
este modo, entran en el intestino por porciones, donde se liberan
las sustancias activas en dosis más pequeñas localmente, siendo la
dosis completa la misma. Debido a esto, puede evitarse la
irritación local de las células epiteliales del intestino,
resultando de esto una mejor tolerabilidad gastrointestinal de los
microcomprimidos cuando se compara con los comprimidos
convencionales.
Para explicar el uso según la invención, se dan
a continuación diversos ejemplos para la preparación de
preparaciones farmacéuticas preferidas. Los ejemplos son sólo para
fines ilustrativos, pero no restringen la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de comprimidos con película con un
recubrimiento entérico, que contienen 100.0 mg de la sal fumarato
de monometilo-Ca, que corresponden a 78 mg de ácido
fumárico.
Tomando las precauciones necesarias (máscara
respiratoria, guantes, ropa de protección, etc.), se trituran 10 kg
de la sal fumarato de monometilo-Ca, se mezclan
intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Luego, se
prepara una mezcla de excipiente de la composición siguiente: 21 kg
de derivado de almidón (STA-RX 1500®), 2 kg de
celulosa microcristalina (Avicel PH 101®), 0,6 kg de
polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon® 25), 4 kg de Primogel®, 0,3 kg
de ácido silícico coloidal (Aerosil®).
El ingrediente activo se añade a toda la mezcla
en polvo, se mezcla, se homogeniza por medio de un tamiz 200 y se
elabora con una disolución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona
(PVP, Kollidon® 25) del modo usual, en gránulos aglutinantes y
luego se mezcla con la fase exterior en estado seco. La última
consiste en 2 kg de un denominado complejo FST, que contiene 80% de
talco, 10% de ácido silícico y 10% de estearato magnésico.
Después, la mezcla se comprime en comprimidos
convexos con un peso de 400 mg y un diámetro de 10,0 mm por el
procedimiento usual. En vez de estos procedimientos clásicos de
compactación, pueden usarse también para preparar comprimidos otros
procedimientos tales como compactación directa o dispersiones
sólidas según el procedimiento de fusión y el procedimiento de
secado por pulverización.
Una solución de 2,250 kg de ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP®
50), se disuelve en una mezcla de disolventes que consiste en 2,50
l de agua desmineralizada, 13 l de acetona Ph. Helv. VII y 13 l de
etanol (94% en peso) y luego se añaden 0,240 kg de aceite de ricino
(Ph. Eur. II) a la disolución. La disolución se vierte o se
pulveriza en porciones sobre los núcleos de los comprimidos, en un
bombo de recubrimiento de un modo convencional.
Después del secado correspondiente, el
recubrimiento de película se aplica posteriormente. Dicho
recubrimiento consiste en una solución de 4,8 kg de Eudragit® E al
12,5%, 0,34 kg de talco Ph. Eur. II, 0,52 kg de óxido de titanio
(VI) de Cronus RN 56®, 0,21 kg de laca coloreada
ZLT-2 blue (Siegle) y 0,12 kg de polietilenglicol
6000 Ph. Helv. VII, en una mezcla de disolventes que consiste en 8,2
kg de 2-propanol Ph. Helv. VII, 0,06 kg de
triacetato de glicerol (Triacetin®) y 0,2 kg de agua
desmineralizada. La distribución homogénea en el bombo de
recubrimiento o el lecho fluidificado, es seguida de secado y pulido
del modo usual.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de cápsulas con recubrimiento
entérico, que contienen 86,5 mg de la sal fumarato de
monoetilo-Ca y 110 mg de fumarato de dimetilo, que
corresponden a un total de 150 mg de ácido fumárico.
Tomando las precauciones necesarias (máscara
respiratoria, guantes, ropa de protección, etc.), se mezclan
intensamente 8,65 kg de la sal fumarato de
monoetilo-Ca y 11 kg de fumarato de dimetilo, con
una mezcla que consiste en 15 kg de almidón, 6 kg de lactosa Ph.
Helv. VII, 2 kg de celulosa microcristalina (Avicel®), 1 kg de
polivinilpirrolidona (Kollidon® 25) y 4 kg de Primogel® y se
homogeneízan por medio de un tamiz 800.
Junto con una solución acuosa de
polivinilpirrolidona al 2% (Kollidon® 25), toda la mezcla en polvo
se elabora del modo usual en un granulado aglutinante y se mezcla
con la fase exterior en estado seco. Dicha fase exterior consiste
en 0,35 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®), 0,5 kg de
estearato magnésico y 1,5 kg de talco Ph. Helv. VII. La mezcla
homogénea se carga luego en porciones de 500,0 mg en cápsulas
apropiadas, que luego se proporcionan con un recubrimiento entérico
(resistente al ácido gástrico), que consiste en ftalato de
hidroxipropil-etilcelulosa y aceite de ricino como
agente emoliente, de la manera de costumbre.
Preparación de microcomprimidos entéricos en
cápsulas, que contienen 87,0 mg de la sal fumarato de
monoetilo-Ca, 120 mg de fumarato de dimetilo, 5,0
mg de la sal fumarato de monoetilo-Mg y 3,0 mg de la
sal fumarato de monoetilo-Zn, que corresponden a un
total de 164 mg de ácido fumárico (comprimidos
"forte").
Tomando las precauciones necesarias (máscara
respiratoria, guantes, ropa de protección, etc.), se trituran 8,7
kg de la sal fumarato de monometilo-Ca, 12 kg de
fumarato de dimetilo, 0,5 kg de la sal fumarato de
monoetilo-Mg y 0,3 kg de la sal fumarato de
monoetilo-Zn, se mezclan intensamente y se
homogenizan por medio de un tamiz 800. Se prepara una mezcla de
excipiente de la composición siguiente: 18 kg de derivado de almidón
(STA-RX 1500), 0,3 kg de celulosa microcristalina
(Avicel PH 101), 0,75 kg de PVP (Kollidon 120), 4 kg de Primogel,
0,25 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil). Toda la mezcla en
polvo se añade a la mezcla del ingrediente activo, se homogeneíza
por medio de un tamiz 200 y se elabora del modo usual con una
solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon K25), para
obtener un granulado aglutinante y se mezcla en estado seco con la
fase exterior, que consiste en 0,5 kg de estearato magnésico y 1,5
kg de talco. Luego, la mezcla en polvo se comprime por el
procedimiento convencional en microcomprimidos convexos, con una
masa bruta de 10,0 mg y un diámetro de 2,0 mm.
El recubrimiento entérico (resistente al ácido
gástrico) se aplica en un aparato de lecho fluidificado. Para
lograr resistencia a los ácidos gástricos, se disuelven porciones de
una solución de 2,250 kg de ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP
50) en una mezcla de los siguientes disolventes: 13 l de acetona,
13,5 l de etanol al 94% en peso, desnaturalizado con cetona al 2% y
2,5 l de agua desmineralizada y se añaden 0,240 kg de aceite de
ricino como agente emoliente a la solución terminada y se aplica en
porciones sobre los núcleos de los comprimidos del modo usual.
Recubrimiento de película: después de completar
el secado, se aplica luego una suspensión de la siguiente
composición, como recubrimiento de película, en el mismo aparato:
0,340 kg de talco, 0,4 kg de óxido de titanio (VI) de Cronus RN 56,
0,324 kg de laca coloreada L red 86837, 4,8 kg de Eudragit E al
12,5% y 0,12 kg de polietilenglicol 6000 pH 11 XI, en una mezcla de
disolventes de la siguiente composición: 8,17 kg de
2-propanol, 0,2 kg de agua desmineralizada y 0,6 kg
de triacetato de glicerol (Triacetin).
Los microcomprimidos gastrorresistentes se
analizan con respecto a sus ingredientes y se cargan luego en
cápsulas de gelatina dura con el peso neto correspondiente y se
sellan.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de microcomprimidos entéricos en
cápsulas, que contienen 120,0 mg de fumarato de dimetilo, que
corresponden a 96 mg de ácido fumárico.
Tomando las precauciones necesarias (máscara
respiratoria, guantes, ropa de protección, etc.), se trituran 12 kg
fumarato de dimetilo y se homogeneízan por medio de un tamiz 800. Se
prepara una mezcla de excipiente de la composición siguiente: 17,5
kg de derivado de almidón (STA-RX® 1500), 0,30 kg de
celulosa microcristalina (Avicel® PH 101), 0,75 kg de PVP
(Kollidon® 120), 4 kg de Primogel®, 0,25 kg de ácido silícico
coloidal (Aerosil®). Toda la mezcla en polvo se añade a la mezcla
del ingrediente activo, se mezcla, se homogeneíza por medio de un
tamiz 200, se elabora del modo usual con una solución acuosa al 2%
de polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), para obtener un granulado
aglutinante y se mezcla en estado seco con la fase exterior, que
consiste en 0,5 kg de estearato magnésico y 1,5 kg de talco.
Luego, la mezcla en polvo se comprime por el
procedimiento convencional en microcomprimidos convexos, con una
masa bruta de 10,0 mg y un diámetro de 2,0 mm.
Para lograr resistencia a los ácidos gástricos,
se disuelven, por ejemplo, porciones de una solución de 2,25 kg de
ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP,
Pharmacoat® HP 50) en una mezcla de los siguientes disolventes: 13
l de acetona, 13,5 l de etanol (94% en peso, desnaturalizado con
cetona al 2%) y 1,5 l de agua desmineralizada. Se añade aceite de
ricino (0,24 kg) como agente emoliente a la solución terminada y se
aplica en porciones sobre los núcleos de los comprimidos del modo
usual.
Después de completar el secado, se aplica luego
una suspensión de la siguiente composición, como recubrimiento de
película, en el mismo aparato: 0,34 kg de talco, 0,4 kg de óxido de
titanio (VI) de Cronus RN 56, 0,324 kg de laca coloreada L red
86837, 4,8 kg de Eudragit E al 12,5% y 0,12 kg de polietilenglicol
6000 pH 11 XI, en una mezcla de disolventes de la siguiente
composición: 8,17 kg de 2-propanol, 0,2 kg de agua
desmineralizada y 0,6 kg de triacetato de glicerol (Triacetin).
Los microcomprimidos gastrorresistentes se
analizan con respecto a sus ingredientes y se cargan luego en
cápsulas de gelatina dura con el peso neto correspondiente y se
sellan.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación de microcomprimidos entéricos en
cápsulas, que contienen 120,0 mg de diamida de diglicina del ácido
fumárico, que corresponden a 96 mg de ácido fumárico.
Se trituran 12 kg de diamida de glicina del
ácido fumárico y se homogeneízan como se ha indicado anteriormente.
Se prepara una mezcla de excipiente de la composición siguiente:
23,2 kg de celulosa microcristalina (Avicel® PH 200), 3 kg de
croscarmelosa sódica
(AC-Di-SOL-SD-711),
2,5 kg de talco, 0,1 kg de ácido silícico anhidro (Aerosil® 200) y
1 kg de estearato magnésico. Toda la mezcla en polvo se añade a la
mezcla de ingrediente activo y se mezcla homogéneamente. Luego, la
mezcla en polvo se comprime por compactación directa en
microcomprimidos convexos, con una masa bruta de 10,0 mg y un
diámetro de 2,0 mm.
Posteriormente, se prepara una solución de 0,94
g de Eudragit® en isopropanol que, adicionalmente, contiene 0,07 kg
de ftalato de dibutilo. Esta solución se pulveriza sobre los núcleos
de los comprimidos. Luego, se prepara una dispersión de 17,32 kg de
Eudragit® L D-55 y una mezcla de 2,8 kg de
microtalco, 2 kg de macrogol 6000 y 0,07 kg de dimeticona en agua y
se pulveriza sobre los núcleos.
Posteriormente, los microcomprimidos entéricos
se analizan con respecto a sus ingredientes y se cargan en cápsulas
de gelatina dura con el peso neto correspondiente y se sellan.
Preparación de microcomprimidos entéricos en
cápsulas que contienen 60,0 mg de
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano
y 30 mg de
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano.
Se trituran 6,0 kg de
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano
y 3,0 kg de
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano,
se mezclan intensamente y se homogeneízan por medio de tamiz 800.
Se prepara una mezcla de excipiente de la composición siguiente: 18
kg de derivado de almidón (STA-RX 1500®), 0,30 kg de
celulosa microcristalina (Avicel PH 101), 0,75 kg de PVP (Kollidon
120), 4,00 kg de Primogel, 0,25 kg de ácido silícico coloidal
(Aerosil). El ingrediente activo se añade a toda la mezcla en polvo
y se homogeneíza por medio de un tamiz 200 y se elabora con una
solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon K25) del
modo usual en gránulos aglutinantes y luego se mezcla en estado
seco con la fase exterior. La última consiste en 0,50 kg de
estearato magnésico y 1,50 kg de talco. Después, la mezcla en polvo
se comprime por el procedimiento usual en microcomprimidos
convexos, con una masa bruta de 10,0 mg y un diámetro de 2,0 mm.
El recubrimiento entérico (gastrorresistente) se
vierte sobre los núcleos de los comprimidos en un bombo clásico de
recubrimiento. Para lograr resistencia a los ácidos gástricos, se
disuelven porciones de una solución de 2,250 kg de ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP
50) en una mezcla de los siguientes solventes: 13,00 l de acetona,
13,5 l de etanol al 94% en peso, desnaturalizado con cetona al 2% y
2,50 l de agua desmineralizada y se añaden 0,240 kg de aceite de
ricino como agente emoliente a la solución terminada y se aplica en
porciones sobre los núcleos de los comprimidos del modo usual.
Recubrimiento de película: después de completar
el secado, se aplica una suspensión de la siguiente composición,
como recubrimiento de película, en el mismo aparato: 0,340 kg de
talco, 0,400 kg de óxido de titanio (VI) de Cronus RN 56, 0,324 kg
de laca coloreada L red 86837, 4,800 kg de Eudragit E al 12,5% y
0,120 kg de polietilenglicol 6000 pH 11 XI, en una mezcla de
disolventes de la siguiente composición: 8,170 kg de
2-propanol, 0,200 kg de agua desmineralizada y
0,600 kg de triacetato de glicerol (Triacetin).
Posteriormente, los microcomprimidos entéricos
se analizan con respecto a sus ingredientes activos y se cargan en
cápsulas de gelatina dura con el peso neto correspondiente y se
sellan.
Preparación de una suspensión para aplicación
por vía parenteral, que contiene 60,0 mg de de
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano
y 30 mg de
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano.
| Ingredientes | mg/ml |
| r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano | 60,00 |
| r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano | 30,00 |
| Metilcelulosa | 0,25 |
| Citrato sódico dihidratado | 30,00 |
| Alcohol bencílico | 9,00 |
| Ácido p-hidroxi-benzoico de metilo | 1,80 |
| Ácido p-hidroxi-benzoico de propilo | 1,20 |
| Agua para inyección | c.s. hasta \hskip1cm 1,00 |
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes mencionados anteriormente se
elaboran para obtener una suspensión parenteral, usando técnicas
habituales.
Se examinaron los efectos del fumarato de
dimetilo en el presente experimento, usando el modelo de isquemia
aguda y reperfusión de la rata. Con este fin, se dividieron ratas
macho sanas en tres grupos, con 17 animales cada uno. En los
ensayos, se provocó una isquemia durante 45 minutos por medio de una
oclusión de una arteria estando expuesto el corazón y,
posteriormente, se llevó a cabo la reperfusión durante 120 minutos.
Finalmente, se desencadenó un infarto de miocardio por medio de una
reoclusión y se determinó el área de riesgo por medio de tinción
con azul de ftalocianina.
La administración de la sustancia de ensayo se
llevó a cabo por vía intravenosa al comienzo de la primera
oclusión. El grupo control recibió DMSO al 0,02% (0,5 ml/kg de peso
corporal), el grupo de DMF recibió 10 mg de fumarato de dimetilo en
DMSO al 0,02% (0,5 ml/kg de peso corporal). Los animales fueron
sometidos a precondicionamiento isquémico en el segundo grupo (2
veces 5 minutos cada una, isquemia y reperfusión).
Los resultados se representan en la figura 1.
Evidentemente, tanto el fumarato de dimetilo (DMF) como el
precondicionamiento isquémico (IPC) limitaron el daño del infarto a
un grado estadísticamente significativo en los experimentos, siendo
el área de riesgo similar en los 3 grupos. De este modo, los datos
prueban que el fumarato de dimetilo usado puede reducir
significativamente el tamaño del infarto y prevenir de este modo una
insuficiencia cardíaca.
El tratamiento exitoso del asma implica tres
diferentes vías: (1) la reducción de la liberación de los mediadores
inflamatorios en respuestas alérgicas, (2) la inhibición de la
invasión de linfocitos T y (3) la inhibición de la proliferación de
células mesenquimatosas. Los glucocorticoides, que son el
tratamiento elegido para el asma, han mostrado inhibir la
proliferación de células mesenquimatosas. Este ensayo puede usarse,
de este modo, para cribar otras posibles sustancias activas para el
tratamiento del asma.
Se cultivaron células de músculo liso bronquial
(BSM) en RPMI, albúmina al 0,3% y DMSO al 0,1%, a 37ºC, en
presencia de 0, 1, 5, 10 y 20 ng/ml de PDGF, con y sin fumarato de
dimetilo a 10^{-5} M.
Después de un periodo predeterminado de tiempo,
se añadieron 5 \muCi de ^{3}H-timidina al medio
de cultivo y la incubación continuó durante 24 horas más. La
incorporación se detuvo finalmente por medio de centrifugación,
retirada del sobrenadante, lavado y lisis de las células. La
incorporación de ^{3}H-timidina se midió
determinando la radiactividad de las células sometidas a la lisis
celular en un dispositivo de centelleo líquido, en comparación con
el control. Los resultados se muestran en la figura 2 como valores
porcentuales, comparados con el control (100%). La adición de PDGF
aumenta evidentemente la incorporación de
^{3}H-timidina y, de este modo, la proliferación
celular, mientras que este aumento se reduce significativamente tras
la adición de fumarato de dimetilo.
Se cultivaron células de músculo liso bronquial
en placas de 96 pocillos, hasta que alcanzaron una confluencia de
60-70%. Luego, las células fueron privadas durante
48 h en un medio de RPMI sin suero que contenía albúmina al 0,3%.
Una hora antes de la estimulación de la proliferación celular con 10
ng/ml de PDGF, las células fueron tratadas con (a) DMF a 10^{-5}
M, (b) dexametasona (dexa) a 10^{-8} M, o (c) DMF a 10^{-5} M y
dexa a 10^{-8} M. Como controles se usaron células sin tratar
(solamente tampón). Las células se trataron durante 36 h y después
se añadieron 4 \muCi de ^{3}H-timidina durante 8
horas más. Las células fueron sometidas a una lisis célular, la
^{3}H-timidina incorporada a ADN fue unida a
membranas de filtro y la incorporada medida por cpm en un
dispositivo de centelleo líquido. Los resultados se muestran en la
figura 3, en porcentaje frente a los controles (100%) y se comparan
con la proliferación inducida por PGDF.
Cuando se trataron células con dexa sola (a
10^{-8} M), que es una dosis terapéuticamente relevante, se
redujo la proliferación celular hasta aproximadamente 117 \pm 11%.
Se observó una reducción comparable con DMF a 10^{-5} M (116
\pm 4%). La administración combinada de DMF y dexa con estas
concentraciones, dio como resultado una disminución sinérgica de la
proliferación celular hasta niveles cercanos a los niveles
iniciales (95 \pm 11%). Estos resultados muestran que el DMF puede
ser útil en el tratamiento de asma, o por sí mismo y también en
combinación con dexametasona o glucocorticoides en general.
En una realización especialmente preferida para
el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas, tal tratamiento es entonces en combinación con un
glucocorticoide. La administración puede ser en la misma unidad de
dosificación o en unidades de dosificación diferentes. La
administración puede ser en paralelo o de modo secuencial.
Preferentemente, el glucocorticoide se selecciona del grupo
constituido por dexametasona, cortisona, hidrocortisona,
prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluocortolona,
triamcinolona, betametasona, beclometasona, budenosida,
flunisonida, fluticasona y sales farmacéuticamente aceptables y
derivados de los mismos. Lo más preferentemente, el gluticorticoide
es dexametasona.
Se administraron diariamente diversas dosis de
DMF a ratas Dahl, que son sensibles a la sal, y se les puso una
dieta alta en sal. Después de 8 semanas de tratamiento, se
determinaron los diámetros del ventrículo izquierdo al final de la
diástole en grupos de ensayo y controles, mediante un análisis
ecocardiográfico.
Los grupos medidos fueron los control (0 mg de
DMF; n = 9); grupo 1 (2 x 5 mg de DMF/kg/d; n = 9) y grupo 2 (2 x
15 mg DMF/kg/d; n = 11).
En el análisis ecocardiográfico, el DMF previno
la dilatación del ventrículo izquierdo después de 8 semanas de
dieta alta en sal, de una manera dependiente de la dosis.
Específicamente, en los grupos de DMF, el diámetro interno del
ventrículo izquierdo permaneció en el mismo intervalo que los
valores iniciales (véase la figura 4). Por contraste, los animales
del grupo control mostraron un ventrículo izquierdo con aumento de
tamaño, indicando una dilatación del ventrículo izquierdo. De
manera importante, la dilatación del ventrículo izquierdo señala la
transición de una hipertrofia compensada a una insuficiencia
cardíaca descompensada. Por consiguiente, el DMF retarda la
transición a una insuficiencia cardíaca y previene de este modo los
infartos de miocardio.
Claims (17)
1. El uso de derivados del ácido fumárico
seleccionados del grupo constituido por fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster
monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico,
sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros
carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de
los anteriores, para la preparación de un fármaco para el
tratamiento o prevención de insuficiencia cardíaca, particularmente,
insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina
de pecho.
2. El uso de derivados del ácido fumárico
seleccionados del grupo constituido por fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster
monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico,
sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros
carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de
los anteriores, para la preparación de un fármaco para el
tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
en general, especialmente asma provocado por alergias, infecciones,
analgésicos, condiciones laborales, o esfuerzo físico, formas mixtas
de asma, o asma cardíaco.
3. El uso según la reivindicación 2, en
combinación con un glucocorticoide, seleccionado preferentemente del
grupo constituido por dexametasona, cortisona, hidrocortisona,
prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluocortolona,
triamcinolona, beclometasona, budenosida, flunisonida, fluticasona,
betametasona y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de
los mismos.
4. El uso según las reivindicaciónes 1, 2 ó 3,
en el que el derivado del ácido fumárico se selecciona de uno o más
ésteres dialquílicos del ácido fumárico, de formula I:
en la que R_{1} y R_{2}, que
pueden ser los mismos o diferentes, representan independientemente
un radical alquílico C_{1-24} saturado o
insaturado, lineal, ramificado o cíclico, o un radical arílico
C_{5-20} y en la que dichos radicales pueden
estar sustituidos opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I),
hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}, nitro o
ciano.
5. El uso según las reivindicaciónes 1, 2 ó 3,
en el que el derivado del ácido fumárico se selecciona de uno o más
ésteres monoalquílicos del ácido fumárico, de fórmula II:
en la
que
- -
- R_{1} representa un radical alquílico C_{1-24} saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico, o un radical arílico C_{5-20};
- -
- A representa hidrógeno, un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo, o un catión de un metal de transición fisiológicamente aceptable, seleccionado preferentemente de Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+}, Zn^{2+}, Fe^{2+} y Mn^{2+} y
- -
- n es igual a 1 ó 2 y corresponde a la valencia de A.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el derivado del ácido
fumárico se selecciona de uno o más compuestos de las fórmulas (I)
y (II) y sus mezclas.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
el derivado del ácido fumárico se selecciona del grupo constituido
por éster dimetílico del ácido fumárico, éster dietílico del ácido
fumárico, éster metílico y etílico del ácido fumárico,
hidrógeno-fumarato de metilo,
hidrógeno-fumarato de etilo, fumarato de metilo
cálcico, fumarato de etilo cálcico, fumarato de metilo magnésico,
fumarato de etilo magnésico, fumarato de metilo de cinc, fumarato
de etilo de cinc, fumarato de metilo de hierro, fumarato de etilo de
hierro y sus mezclas.
8. El uso según las reivindicaciónes 1, 2 ó 3,
en el que el derivado del ácido fumárico se selecciona de una o más
amidas del ácido fumárico, de fórmula general III:
en la
que
- R_{a}
- representa OR_{3} o un radical de D- o L-aminoácido -NH-CHR_{4}-COOH unido por medio de un enlace de amida, en el que R_{3} es hidrógeno, un radical alquílico C_{1-24} de cadena lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un radical fenílico, o un radical arílico o aralquílico C_{6-10} y R_{4} es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético; y
- R_{b}
- representa un radical de D- o L-aminoácido -NH-CHR_{5}-COOH unido por medio de un enlace de amida, en el que R_{5} es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético, o un radical peptídico con de 2 a 100 aminoácidos unidos por medio de un enlace de amida, aminoácidos que pueden ser los mismos o diferentes.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
la cadena lateral de un aminoácido natural o sintético se selecciona
del grupo constituido por las cadenas laterales de Ala, Val, Leu,
Ile, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg,
His, citrulina, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar y
Me-Gly, preferentemente Gly, Ala, Val, Ile, Leu y
Me-Gly.
10. El uso según la reivindicación 8, en el que
R_{a} es el radical -OR_{3} y R_{b} es un radical de
L-aminoácido
-NH-CHR_{5}-COOH, o un radical
peptídico, siendo R_{5} como se ha definido en la reivindicación
8.
11. El uso según las reivindicaciónes 1, 2 ó 3,
en el que el derivado del ácido fumárico es un oligómero
carbocíclico que consiste en 2 a 10 partes de ácido fumárico como
partes repetidas, en el que las partes del ácido fumárico derivan
de monómeros seleccionados del grupo constituido por ácido fumárico,
fumaratos de dialquilo, hidrógeno-fumaratos de
monoalquilo, monoamidas del ácido fumárico, diamidas del ácido
fumárico, monoamido-fumaratos de monoalquilo y sus
sales y sus mezclas.
12. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que los radicales alquílicos que
tienen de 1 a 24 átomos de carbono, se seleccionan del grupo
constituido por metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, ciclopentilo,
2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo,
cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo,
2-hidroxietilo, 2- ó
3-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo,
metoximetilo, 2-metoxipropilo,
3-metoxipropilo, o
2,3-dimetoxipropilo, preferentemente metilo o
etilo.
13. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el fármaco se proporciona en
una forma adecuada para administración por vía oral, rectal,
transdérmica, dérmica, oftalmológica, nasal, pulmonar, o
parenteral.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
el fármaco se proporciona en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas, granulado, soluciones para beber, liposomas,
nanopartículas, nanocápsulas, microcápsulas, microcomprimidos,
microesferas, o polvos y en forma de gránulos cargados en cápsulas o
sobres, microcomprimidos cargados en cápsulas o sobres,
microesferas cargadas en cápsulas o sobres, nanopartículas cargadas
en cápsulas o sobres, o polvos cargados en cápsulas o sobres.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
el fármaco está presente en forma de nanopartículas, microesferas o
microcomprimidos, que pueden cargarse opcionalmente en sobres o
cápsulas.
16. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 15, en el que las formas farmacéuticas orales
sólidas están provistas de un recubrimiento entérico.
17. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el fármaco contiene una
cantidad de derivado(s) del ácido fumárico que corresponde
de 1 a 500 mg de ácido fumárico.
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