JPH0597676A - 胆汁酸を含有する経口投与用の胃液耐性のある製剤 - Google Patents

胆汁酸を含有する経口投与用の胃液耐性のある製剤

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JPH0597676A
JPH0597676A JP4091130A JP9113092A JPH0597676A JP H0597676 A JPH0597676 A JP H0597676A JP 4091130 A JP4091130 A JP 4091130A JP 9113092 A JP9113092 A JP 9113092A JP H0597676 A JPH0597676 A JP H0597676A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 胆汁酸を含有する吸収性の良好な経口用製剤
を提供する。 【構成】 胃液耐性のある腸溶性フィルムによりコーテ
ィングされ、生理学的に適合できる塩基物質と混合され
た胆汁酸を治療上有効な量含有する経口用製剤およびそ
の製造法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は胆汁酸を含有する経口投
与用の製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかの胆汁酸、たとえばウルソデオ
キシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸および
デオキシコール酸の治療上の活性は以前からよく知られ
ている。初期には、それらの使用は、それらがコレステ
ロール合成を抑制すること、混合ミセルの形成によりコ
レステロールの除去を助けることおよび小腸でのコレス
テロールの吸収を抑制することから、コレステロールの
胆石を溶解することにあった。
【０００３】つづいて、ルーシュナー ユー(Leuschner
U.)およびカーツ ダブリュー(Kurz W.) によってダイ
ジェスティブ ディジージズ(Digestive Diseases)、８
(1)、12〜22、（1990）に記載されているように、胆汁
酸は胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性および
胆汁うっ滞性の肝障害の治療に用いられた。
【０００４】胆汁酸を用いる経口治療は、これまで、速
放性または遅放性の錠剤もしくはカプセルの形態で該酸
を投与することにより行なわれている。これらの製剤は
いずれも、パークウェット エム(Parquet M.)ら、ヨー
ロピアン ジャーナル オブクリニカル インベスティ
ゲーション(European Journal of Clinical Investigat
ion)、15 (4)、171 〜178 、(1985)、イジミ エイチ(I
gimi H.)、コレイエム シー(Corey M. C.) 、ジャーナ
ル オブ リピッド リサーチ(Jounal ofLipid Resear
ch)、21、72〜90、(1980)およびローダ エイ(Roda A.)
、フィニエイ(Fini A.) 、ヘパトロジー(Hepatolog
y)、４、72〜76、(1984)によってはっきりと示されるよ
うに、生物学的利用性がほとんどないことによる不完全
吸収を示すという欠点がある。
【０００５】生物学的利用性がほとんどないことは、胆
汁酸、とくにウルソデオキシコール酸が、吸収も溶解も
されないで胃を通過したのちに、小腸できわめてゆっく
りと溶解することによる。
【０００６】遊離胆汁酸の水溶性、おもにウルソデオキ
シコール酸の水溶性はきわめて低く（53μＭ）、その低
い洗浄力(restrained detergence) （ＣＭＣ＝14ｍＭ）
のために、溶解度はｐＨをあげてもほとんどあがらず、
完全な可溶化はｐＨ8.47でのみ起こる。
【０００７】したがって、小腸のｐＨが8.4 の値を超え
るときに限り、ウルソデオキシコール酸は完全に溶解さ
れ吸収されるが、より低いｐＨ値ではウルソデオキシコ
ール酸の一部は吸収されず、小腸の細菌叢によるリトコ
ール酸への生体内変化がおこる。
【０００８】それゆえに、よりよい可溶化とともにより
好ましい代謝が同時に起こる小腸域において遅放性の放
出が起こるならば、ウルソデオキシコール酸を含有する
遅放性製剤の生物学的利用率が、速放性製剤よりも実際
に小さい理由が容易に理解できる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、現在
用いられている胆汁酸を含有する速放性または遅放性製
剤がほとんど吸収されないという問題を克服することで
ある。この目的は、生理学的に適合できる塩基物質と混
合された胆汁酸を含有する、胃液耐性のある腸溶性製剤
によって達成されることを見出した。該塩基物質は、胆
汁酸の塩形成および塩形成による小腸域における胆汁酸
の吸収を確かなものとする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は胃液耐性のある
腸溶性フィルムによりコーティングされ、生理学的に適
合できる塩基物質と混合された胆汁酸を治療上有効な量
含有する経口用製剤に関する。
【００１１】また本発明はヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、
タルクおよび任意に、薬学的に許容できる着色剤をエチ
ルアルコールと水（22：１（体積比））の混合液中に含
む懸濁液を、コーティングパン中で、既知の方法によっ
て調製されたコーティングされていない製剤に噴霧する
ことにより、フィルム重量がコーティングされていない
製剤の重量に関して１〜５％となるように第一の非保護
性フィルムでコーティングすること、ならびにひき続い
てその製剤に、メチルアルコール、エチルアルコール、
もしくはイソプロピルアルコール、アセトンまたはそれ
らと水の混合液から選ばれた溶媒中に溶解したひとつま
たは複数のコーティング物質およびひとつまたは複数の
可塑剤を含有する溶液を、コーティングパン中で噴霧す
ることにより、フィルム重量がコーティングされていな
い製剤の重量に関して２〜10％となるように胃液耐性の
ある腸溶性フィルムでコーティングすることを特徴とす
る前記製剤の製造法に関する。
【００１２】
【実施例】胃液耐性のない製剤のばあい、強酸の胃液は
塩基物質を中和する。その結果、塩基物質が、小腸にお
いて胆汁酸と反応して相当する（腸液で溶解して吸収さ
れる）塩を形成することによる胆汁酸の可溶化促進を果
たすことができなくなるので、製剤は胃液耐性でなけれ
ばならない。
【００１３】ウルソデオキシコール酸の市販の製剤と比
較して本発明により調製された製剤を用いた、ヒトで行
なわれた生物学的利用率の生物学的試験によってはっき
りと示されるように、この目的は、本発明の製剤により
達成される。
【００１４】実験結果は、市販の製剤と比べて、本発明
により調製される製剤の生物学的利用率が顕著に増加す
ることを示した。生物学的利用率（ＡＵＣ）の平均増加
はおよそ40％である。さらに、最高血中濃度(C max) は
約３倍の平均値に達し、最高血中濃度到達時間(T max)
もまたより早くなることが示された。実際に本発明の製
剤は平均して約３時間半でこのピークに達するのに対
し、市販の製剤は約４時間半でそれに達した。
【００１５】ヒトにおけるこれらの実験データは、本発
明の目的を充分に達成していることをはっきりと示して
おり、したがって本発明の製剤は胆汁酸の治療用途、お
もに胆管の結石症、胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変なら
びに慢性および胆汁うっ滞性の肝障害の治療に申し分な
く適する。
【００１６】胆汁酸の塩形成を確かにし、そのために小
腸域において胆汁酸の吸収が確かなものとなる生理学的
に適合できる塩基物質と混合された胆汁酸を治療上有効
な量含有する、胃液耐性のある腸溶性フィルムでコーテ
ィングされた経口用製剤が本発明の目的物である。
【００１７】前記製剤の製造法および胆管の結石症、胆
汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性および胆汁う
っ滞性の肝障害の治療において前記製剤を使用すること
はさらなる本発明の目的である。
【００１８】どの種類の胃液耐性のある経口用製剤も本
発明の実施に適する。好ましい剤形は、胃液耐性のある
顆粒、胃液耐性のある錠剤、粉末または顆粒または二つ
もしくはそれより多くの錠剤または油状懸濁液を含有す
る胃液耐性のある硬ゼラチンカプセル、油状懸濁液を含
有する胃液耐性のある軟ゼラチンカプセルおよび胃液耐
性のある顆粒または二つもしくはそれより多くの胃液耐
性のある錠剤を含有する硬ゼラチンカプセルにおいて、
生理学的に適合できる塩基物質と混合された胆汁酸を治
療上有効な量含有するものである。
【００１９】これらの製剤の明確な特徴は、生理学的に
適合できる塩基物質と混合された胆汁酸が胃液を通過し
ても変化せず、吸収のおこる小腸で溶解するように胃液
耐性のある腸溶性フィルムによってコーティングされて
いる点にある。
【００２０】治療活性を有するすべての胆汁酸が本発明
の実施に好都合に用いられうる。
【００２１】本発明の実施に好ましいのは、コール酸、
デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、イオコール
酸(iocholic acid) 、イオデオキシコール酸(iodeoxych
olicacid)およびウルソデオキシコール酸である。
【００２２】本発明の実施には好都合に用いられること
のできる多くの塩基物質がある。それらの使用は基本的
に二つの要因によって限定される。ひとつは、生物学的
な種類の限定すなわち、これらの塩基物質はヒトの器官
と生理学的に適合しなければならないことであり、他方
は、化学的性質の限定すなわち、前記物質が腸液中で胆
汁酸と塩形成するための充分な塩基特性を有しなければ
ならないことである。
【００２３】本発明の実施に好ましく用いられる塩基物
質は二つの主なグループに分けることができる。塩基特
性を有する有機物質および胆汁酸より低い酸性度を有す
る有機もしくは無機酸の塩が胆汁酸自体の塩形成をする
ことができる。
【００２４】第一のグループに属するのは、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミンおよびトロメタミン(t
romethamine)のような脂肪族アミン、ピペラジン、Ｎ-
メチルピペリジンおよび1-（2-ヒドロキシエチル）ピロ
リジンのようなヘテロ環塩基、Ｌ- アルギニン、Ｌ- リ
ジンおよびＬ- オルニチンのような塩基性アミノ酸、コ
リンのような第四級アンモニウム誘導体ならびにグルコ
サミン、Ｄ- グルカミンおよびＮ- メチル- Ｄ- グルカ
ミンのようなアミノ糖である。
【００２５】第二のグループに属するのは炭酸水素ナト
リウム、リン酸二ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、
炭酸水素カリウムおよび炭酸水素コリンである。
【００２６】胆汁酸に加えられる塩基物質の量は広い範
囲で変えることができ、すべての胆汁酸を塩形成するの
に必要な化学量論的量より少なくもしくは等しくもしく
は多くすることができる。
【００２７】第一のばあいでは、胆汁酸を部分的にだけ
塩形成し、塩形成されない部分を残すことが好まれる。
このばあい、塩形成された胆汁酸が急速に吸収され、塩
形成されていない胆汁酸がゆっくりと吸収されるという
コントロールされた吸収を達成することができる。
【００２８】第二のばあいは、腸液中における胆汁酸と
塩基物質との完全な塩形成のために、急速な吸収がえら
れる。
【００２９】本発明に好ましく用いられる生理学的に適
合する塩基物質の量は、塩形成される各胆汁酸のモル当
量に対して0.5 〜３モル当量からなる。
【００３０】胃液耐性のある腸溶性の経口用製剤のすべ
てが本発明に好ましく用いられうる。好ましい製剤は胃
耐性のある錠剤、胃液耐性のある硬および軟カプセルな
らびに２つまたはそれより多くの胃液耐性のある錠剤を
含有するカプセルである。この最後のばあいには、薬剤
の吸収を大きく助けるために、小腸の異なる部位(trac
t) でそれぞれの錠剤が溶解することができるように、
胃液耐性のあるフィルムが各種の錠剤によって異なって
いてもよい。
【００３１】目的とした可溶化がえられるようにｐＨ値
がそれぞれ５、６および７より高い値で溶解されうる胃
液耐性のあるコーティングが、本発明の実施のために選
ばれる。
【００３２】コーティングされていない製剤は、通常の
賦形剤、たとえばポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロース、細粒セルロース(microgranular cellu
lose) 、ラクトース、サッカロースもしくはマンニトー
ルのような結合剤、網状ポリビニルピロリドン(reticul
ated polyvinylpyrrolidone)、デンプン、デンプングリ
コール酸ナトリウムもしくはアルギン酸塩のような崩壊
剤またはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはス
テアリン酸のような滑沢剤を用いて既知の方法により調
製される。
【００３３】既知の方法によりえられるコーティングさ
れていない製剤は、二重コーティングにより本発明の胃
液耐性のある腸溶性製剤とする。
【００３４】非保護性の第一のコーティングは、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル6000、酸化チタン、タルクおよび任意にたとえば酸化
鉄のような薬学的に許容される着色剤を用いて行なわれ
る。このコーティングは、製剤に、その後の胃液耐性の
ある腸溶性保護フィルムを最適にコーティングすること
ができるように下地としての役割を果たすフィルムを作
る。多くのコーティング物質が胃液耐性のある腸溶性コ
ーティングをえるために好適に用いられうる。セルロー
スアセテート、登録商標オイドラジット、おもにオイド
ラジットＬおよびオイドラジットＳ（レーム ファーマ
(Roehm Pharma)社（ドイツ）製）で商業的に知られるメ
タクリル酸とメタクリル酸エステルとが種々の割合で共
重合したもの、ポリビニルアセトフタレートならびにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが好まし
い。
【００３５】コーティング剤の量に対して５〜15％の重
量の可塑剤が胃液耐性のあるフィルムに最適な柔軟性お
よび弾力性を付与するために加えられる。
【００３６】本発明に好ましい可塑剤はジエチルフタレ
ート、ジブチルフタレート、トリアセチン、ポリエチレ
ングリコールおよびアセチル化されたモノグリセリドで
ある。
【００３７】本発明の製剤の製造法は保護フィルムによ
ってコーティングされていない種々の経口用製剤を既知
の方法によって調製することからなる。たとえば、錠剤
は胆汁酸を塩基物質と通常の賦形剤、たとえば網状ポリ
ビニルピロリドン、細粒セルロース、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクなどと混合し、えられた混合物を
成形する乾式造粒により調製される。
【００３８】硬ゼラチンカプセルには、活性成分と塩基
物質の混合物のみもしくはひとつまたは複数の賦形剤と
前記混合物からなる粉末、活性成分と塩基物質のみもし
くは一つまたは複数の賦形剤とともに活性成分を含有す
る顆粒、または適切な分散剤中に活性成分と塩基物質を
含む懸濁液のいずれかを充填することができる。
【００３９】そののちにカプセルは、たとえばゼラチン
の水溶液またはヒドロアルコール溶液(hydroalcoholic
solution) で密封される。
【００４０】軟ゼラチンカプセルは適切な分散剤中に活
性成分および塩基物質を含む懸濁液で充填され、そのの
ちに密封される。
【００４１】このように既知の方法でえられる錠剤また
はカプセルは、つぎに胃液からの保護処理に付される。
まず、保護用の胃液耐性のある腸溶性フィルムを製剤に
最適にコーティングするための下地として有用な、非保
護性の第一のコーティングが、胃液耐性のある腸溶性フ
ィルムによるコーティングを行なう前に実施される。
【００４２】この非保護性コーティングは、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール60
00、酸化チタン、タルクおよび任意にたとえば酸化鉄の
ような薬学的に許容される着色剤をエチルアルコールお
よび水（22：１（体積比、以下同様））の混合液中に含
む懸濁液を、コーティングパン中で製剤に噴霧すること
により行なわれる。この第一のフィルムの重量はコーテ
ィングされていない製剤の重量の１〜５％である。
【００４３】胃液耐性のある腸溶性フィルムのコーティ
ングは、ひとつまたは複数のコーティング物質をひとつ
または複数の可塑剤とともに、メチルアルコール、エチ
ルアルコールもしくはイソプロピルアルコール、アセト
ンおよびそれらの水との混合物から選ばれた溶媒中に溶
解させること、ならびにこの溶液を、非保護性コーティ
ングによりすでにコーティングされた製剤にコーティン
グパン中で噴霧することにより行なわれる。ここで胃液
耐性のある腸溶性フィルムの重量はコーティングされて
いない製剤の重量に対して２〜10％である。
【００４４】本発明の製剤は50〜750mg の量の胆汁酸、
好ましくは活性成分としてウルソデオキシコール酸、ケ
ノデオキシコール酸またはそれらの混合物を150 〜450m
g 含有し、投与量および個々の治療の必要性により１日
１回または複数回投与されうる。
【００４５】このようにしてえられる胃液耐性のある腸
溶性製剤は、胆汁酸と、インシトゥ(in situ) で塩形成
しそのために小腸域での胆汁酸の吸収を容易にする生理
学的に適合できる塩基物質からなる混合物を腸液中に直
接放出する。
【００４６】このようにして、胆汁酸はすぐに可溶化で
きるため、ヒトで行なわれた薬物動態試験の実験結果に
よりはっきりと示されるように、小腸域からより早く、
完全に吸収される。
【００４７】ウルソデオキシコール酸 450mgを含有する
市販製剤である錠剤ドイルシル ＲＲ（(DEURSIL-RR)、
ミディ(MIDYS.p.A.) 社（イタリア）製）を正常な体重
の、８時間絶食した健康なヒト、９人の被験者にそれぞ
れ投与した。１週間後にウルソデオキシコール酸450mg
を含有し、実施例１に記載された方法で調製された錠剤
を、同じヒトに同じ条件下で投与した。
【００４８】ウルソデオキシコール酸の血中濃度は薬物
の投与を始めてから８時間評価した。それらはローダ
エイ(Roda A.) ら、タランタ(Talanta) 、31、895 、(1
984)およびアナリティカル バイオケミストリー(Analy
tical Biochemistry) 、156(2) 、267 〜273 、(1986)
に記載されるように、ニュージーランドラビットにおい
て調製した、遊離のウルソデオキシコール酸に特異的な
抗体を用いる免疫酵素的方法により評価した。
【００４９】８時間の吸収の実験結果をμmole/ ｌ/8h
として計算して、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
として表し、えられた最高血中濃度(C max) については
μmole／ｌで、薬物の投与後の最高血中濃度到達時間(T
max) については時間で表し、表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】表１に報告されている実験データにより、
ヒトでの吸収（ＡＵＣとして表現される）は、同量の活
性成分、すなわちウルソデオキシコール酸を投与するこ
とにより、市販製剤と比較して実施例１の製剤では約40
％上昇することがわかった。さらに、実施例１に記載さ
れた製剤の投与後の最高血中濃度(C max) は、市販製剤
の投与後に達する最高血中濃度に対して平均して３倍で
あった。また、最高血中濃度到達時間(T max) が平均し
て、実施例１の製剤の投与後約３時間半すなわち、ウル
ソデオキシコール酸の市販製剤における到達時間の約１
時間前であるから、吸収スピードもより速かった。
【００５２】したがって、胆汁酸を活性成分として含有
し、現在の製剤と比較してよりよい生物学的利用率を有
する経口用製剤を製造するという本発明の目的は充分に
達成された。
【００５３】ウルソデオキシコール酸およびケノデオキ
シコール酸は、ヒト胆汁酸によっても産生される内因性
胆汁酸なので経口投与による毒性はきわめて低い。な
お、マウスにおけるＬＤ50値は、経口投与または皮下投
与のばあい2000mg／kgより大きく、腹腔内投与のばあい
1000mg／kgより大きく、静脈内投与のばあい250 mg／kg
より大きかった。
【００５４】治療上有効な量、好ましくは50〜750mg の
胆汁酸を含有する前記胃液耐性のある経口製剤は、胆管
の結石症、胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性
および胆汁うっ滞性の肝障害の治療において、投与量お
よび個人の治療上の必要性により、１日１回または複数
回投与することができる。
【００５５】コレステロール性の結石の溶解および胆管
の結石症、胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性
および胆汁うっ滞性の肝障害の治療には、６〜12mg／kg
／day で用いられる。経口投与の投与量は300 〜1350mg
／day であり、１〜３回で投与することが好ましい。
【００５６】以下の実施例は本発明を説明するためのも
のであり、本発明はもとよりこれらに限られるものでは
ない。
【００５７】実施例１ ウルソデオキシコール酸と炭酸
水素ナトリウムを含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸 450 mg 炭酸水素ナトリウム 100 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 38.4 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.8 mg ウルソデオキシコール酸を乾式成形し、0.8mm のふるい
で造粒した。顆粒を炭酸水素ナトリウム、網状ポリビニ
ルピロリドン、細粒セルロース、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクと15分間混合し、そののちに混合物を
打錠した。錠剤をまず、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよ
びタルクをエチルアルコールおよび水（22：１）の混合
液に分散させたもので、つぎに、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートおよびアセチル化されたモノ
グリセリドをエチルアルコールおよび水（89：11）の混
合液に含む溶液でコーティングパン中でコーティングし
た。
【００５８】実施例２ ケノデオキシコール酸と炭酸水
素ナトリウムを含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ケノデオキシコール酸 300 ｍｇ 炭酸水素ナトリウム ７０ mg 網状ポリビニルピロリドン 14 mg 細粒セルロース 140 mg ステアリン酸マグネシウム 8 mg タルク 4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10 mg ポリエチレングリコール6000 0.3 mg 酸化チタン 2.1 mg タルク 2.1 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 25.2 mg アセチル化されたモノグリセリド 2.5 mg 錠剤を実施例１と同様に調製し、コーティングした。
【００５９】実施例３ ウルソデオキシコール酸とリン
酸二ナトリウムを含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸 300 mg リン酸二ナトリウム 120 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 38.4 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.8 mg 錠剤を実施例１と同様に調製し、コーティングした。
【００６０】実施例４ ケノデオキシコール酸とリン酸
二ナトリウムを含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ケノデオキシコール酸 150 mg リン酸二ナトリウム 60 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg 実施例１と同様に錠剤を調製し、コーティングした。
【００６１】実施例５ ウルソデオキシコール酸とマレ
イン酸ナトリウムを含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸 150 mg マレイン酸ナトリウム 62.5 mg 網状ポリビニルピロリドン 7 mg 細粒セルロース 70 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg タルク 2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.7 mg ポリエチレングリコール6000 ０．１３ｍｇ 酸化チタン １．１ ｍｇ タルク 1.1 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 12.8 mg アセチル化されたモノグリセリド 1.3 mg 実施例１と同様に錠剤を調製し、コーティングした。
【００６２】実施例６ ウルソデオキシコール酸とマレ
イン酸ナトリウムを含有する胃液耐性のある硬ゼラチン
カプセル カプセルの組成 ウルソデオキシコール酸 300 mg マレイン酸ナトリウム 125 mg 網状ポリビニルピロリドン 15 mg とうもろこしデンプン 10 mg ステアリン酸マグネシウム 10 mg タルク 7 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.2 mg タルク 1.2 mg オイドラジットＬ（登録商標） 20.7 mg ジブチルフタレート 2 mg ウルソデオキシコール酸をマレイン酸ナトリウムととう
もろこしデンプンと30分間混合し、混合物を乾式成形
し、１mmのふるいにかけて造粒した。その顆粒を網状ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクと15分間混合し、その混合物を硬ゼラチンカプセ
ルに分け、31％（Ｗ／Ｖ）ゼラチン水溶液で密封した。
そののちに、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよびタ
ルクをエチルアルコールおよび水（22：１）の混合液に
分散させたもので、つぎに、オイドラジットＬおよびジ
ブチルフタレートをイソプロピルアルコール中に含む溶
液で、コーティングパン中でコーティングした。
【００６３】実施例７ ウルソデオキシコール酸とＬ-
アルギニンを含有する胃液耐性のある軟ゼラチンカプセ
ル カプセルの組成 ウルソデオキシコール酸 225 mg Ｌ- アルギニン 75 mg 沈降したシリカ 3 mg ミリストール（Myristol）318 450 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.5 mg ポリエチレングリコール6000 0.6 mg 酸化チタン 2.4 mg タルク 2.4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg ウルソデオキシコール酸、Ｌ- アルギニン、沈降シリカ
およびミリストール 318（ヘンケル(Henkel)社（ドイ
ツ）製の半合成油）の混合物を円筒ミルで均質化し、11
型（type 11)の楕円形の軟ゼラチンカプセルに分けた。
これらのカプセルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよび
タルクを95％エチルアルコールおよび水（22：１）の混
合液に含む懸濁液からなる第一のフィルムで、コーティ
ングパン中でコーティングした。ひき続いて、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートおよびアセチル
化されたモノグリセリドをエチルアルコールおよび水
（80：１）の混合液に含む溶液を、第一のフィルムでコ
ーティングされたカプセルに、コーティングパン中で噴
霧することにより、胃液耐性のある腸溶性コーティング
を行なった。
【００６４】実施例８ ウルソデオキシコール酸とリン
酸二ナトリウムを含む胃液耐性錠剤を３錠含有する硬ゼ
ラチンカプセル 保護されていない錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸 150 mg リン酸二ナトリウム 60 mg 網状ポリビニルピロリドン 7 mg 細粒セルロース 55 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg タルク 2 mg ウルソデオキシコール酸を乾式成形し、0.8mm のふるい
にかけて造粒した。顆粒をリン酸二ナトリウム、網状ポ
リビニルピロリドン、細粒セルロース、ステアリン酸マ
グネシウムおよびタルクと15分間混合し、混合物を打錠
した。えられた錠剤を三等分した。それぞれ、Ａ、Ｂお
よびＣで示される異なる種類の胃液保護処理に付した。
【００６５】 Ａ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.4 mg タルク 1.4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 13 mg アセチル化されたモノグリセリド 1.3 mg 錠剤を、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよびタルク
をエチルアルコールおよび水（22：１）の混合液に分散
したもので、つぎに、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートおよびアセチル化されたモノグリセリド
をエチルアルコールおよび水（89：11）の混合液に含む
溶液で、コーティングパン中でコーティングした。
【００６６】胃液保護処理されたＡ型の錠剤はｐＨ５よ
り高いｐＨで溶解した。
【００６７】 Ｂ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.4 mg タルク 1.4 mg 黄色酸化鉄 0.6 mg オイドラジットＬ（登録商標） 13 mg ジブチルフタレート 1.3 mg 錠剤を、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、タルクおよ
び黄色酸化鉄をエチルアルコールおよび水（22：１）の
混合液に分散させたもので、つぎに、オイドラジットＬ
およびジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに
含む溶液で、コーティングパン中でコーティングした。
胃液保護処理されたＢ型の錠剤はｐＨ６より高いｐＨで
溶解した。
【００６８】 Ｃ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.4 mg タルク 1.4 mg 赤色酸化鉄 0.6 mg オイドラジットＳ（登録商標） 13 mg ジブチルフタレート 1.3 mg 錠剤を、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、タルクおよ
び赤色酸化鉄をエチルアルコールおよび水（22：１）の
混合液に分散させたもので、つぎに、オイドラジットＳ
およびジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに
含む溶液で、コーティングパン中でコーティングした。
胃液保護処理されたＣ型の錠剤はｐＨ７より高いｐＨで
溶解した。
【００６９】それぞれがＡ、ＢおよびＣ型の３錠の胃液
耐性のある錠剤を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００７０】実施例９ ケノデオキシコール酸とリン酸
二ナトリウムの胃液耐性錠剤を２錠含有する硬ゼラチン
カプセル 保護されていない錠剤の組成 ケノデオキシコール酸 150 mg リン酸二ナトリウム 60 mg 網状ポリビニルピロリドン 7 mg 細粒セルロース 55 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg タルク 2 mg ケノデオキシコール酸を乾式成形し、0.8mm のふるいに
かけて造粒した。顆粒を、リン酸二ナトリウム、網状ポ
リビニルピロリドン、細粒セルロース、ステアリン酸マ
グネシウムおよびタルクと15分間混合し、そののちに打
錠した。えられた錠剤を二等分し、それぞれをＡおよび
Ｂで示される異なる種類の胃液保護処理に付した。
【００７１】 Ａ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.4 mg タルク 1.4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 13 mg アセチル化されたモノグリセリド 1.3 mg 錠剤を実施例８のＡ型錠剤について記載したようにコー
ティングした。
【００７２】 Ｂ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6 mg ポリエチレングリコール6000 ０．２ ｍｇ 酸化チタン １．４ ｍｇ タルク 1.4 mg 赤色酸化鉄 0.6 mg オイドラジットＳ（登録商標） 13 mg ジブチルフタレート 1.3 mg 錠剤を実施例８のＣ型錠剤について記載したようにコー
ティングした。
【００７３】硬ゼラチンカプセルにＡ型錠剤およびＢ型
錠剤を充填した。
【００７４】実施例10 ウルソデオキシコール酸とピペ
ラジンを含む胃液耐性錠剤を２錠含有する硬ゼラチンカ
プセル ウルソデオキシコール酸45mg、ピペラジン・６水和物な
らびに実施例９に記載した量の半量の賦形剤およびコー
ティング剤を各錠剤に用いることにより、実施例９に記
載したようにカプセルを調製した。
【００７５】実施例11 ウルソデオキシコール酸とＮ-
メチル-Ｄ- グルカミンを含む胃液耐性錠剤を２錠含有
する硬ゼラチンカプセル ウルソデオキシコール酸75mg、Ｎ- メチル- Ｄ- グルカ
ミン40mgならびに実施例９に記載した量の半量の賦形剤
およびコーティング剤を試薬を各錠剤に用いることによ
り、実施例９に記載したようにカプセルを調製した。
【００７６】
【発明の効果】本発明により、胆管の結石症、胆汁性消
化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性および胆汁うっ滞性
の肝障害の治療に有用な胆汁酸を含有する、吸収性の良
好な経口用製剤をえることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤンフランコ タマニヨーネ イタリア共和国、40033 カサレツキオ ジ レーノ ボローニヤ、ビア ロンツア ーニ、55 (72)発明者 レオーネ ガブリエーレ ロチーニ イタリア共和国、40133 ボローニヤ、ピ アツツア ボナツツイ、７

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胃液耐性のある腸溶性フィルムによりコ
    ーティングされ、生理学的に適合できる塩基物質と混合
    された胆汁酸を治療上有効な量含有する経口用製剤。
  2. 【請求項２】 胃液耐性のある顆粒、胃液耐性のある錠
    剤、粉末、顆粒、二つもしくはそれより多くの錠剤また
    は油状懸濁液を含有する胃液耐性のある硬ゼラチンカプ
    セル、油状懸濁液を含有する胃液耐性のある軟ゼラチン
    カプセルおよび胃液耐性のある顆粒または二つもしくは
    それより多くの胃液耐性のある錠剤を含有する硬ゼラチ
    ンカプセルから選ばれたものであることを特徴とする請
    求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】 胆汁酸50〜750mg を含有することを特徴
    とする請求項１または２記載の製剤。
  4. 【請求項４】 0.5 〜３モル当量の生理学的に適合でき
    る塩基物質が１モル当量の胆汁酸に用いられることを特
    徴とする請求項１記載の製剤。
  5. 【請求項５】 胆汁酸が、コール酸、デオキシコール
    酸、ケノデオキシコール酸、イオコール酸、イオデオキ
    シコール酸およびウルソデオキシコール酸から選ばれた
    ものであることを特徴とする請求項１記載の製剤。
  6. 【請求項６】 生理学的に適合できる塩基物質が、ジエ
    タノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミ
    ン、Ｎ- メチルピペリジン、ピペラジン、1-(2- ヒドロ
    キシエチル）ピロリジン、Ｌ- アルギニン、Ｌ-リジ
    ン、Ｌ- オルニチン、Ｄ- グルカミン、Ｎ- メチル- Ｄ
    - グルカミン、グルコサミン、コリン、炭酸水素ナトリ
    ウム、リン酸二ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、炭
    酸水素カリウムおよび炭酸水素コリンから選ばれたもの
    であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
  7. 【請求項７】 胃液耐性のある腸溶性フィルムが、セル
    ロースアセテート、メタクリル酸とメタクリル酸エステ
    ルの種々の比率の共重合体、ポリビニルアセトフタレー
    トおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
    トから選ばれたコーティング物質ならびにジエチルフタ
    レート、ジブチルフタレート、トリアセチン、ポリエチ
    レングリコールおよびアセチル化されたモノグリセリド
    から選ばれた可塑剤からなることならびにその重量がコ
    ーティングされていない製剤の重量の２〜10％であるこ
    とを特徴とする請求項１または２記載の製剤。
  8. 【請求項８】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、タルクおよ
    び任意に、薬学的に許容できる着色剤をエチルアルコー
    ルと水（22：１（体積比））の混合液中に含む懸濁液
    を、コーティングパン中で、既知の方法によって調製さ
    れたコーティングされていない製剤に噴霧することによ
    り、フィルム重量がコーティングされていない製剤の重
    量に関して１〜５％となるように第一の非保護性フィル
    ムでコーティングすること、ならびにひき続いてその製
    剤に、メチルアルコール、エチルアルコール、もしくは
    イソプロピルアルコール、アセトンまたはそれらと水の
    混合液から選ばれた溶媒中に溶解したひとつまたは複数
    のコーティング物質およびひとつまたは複数の可塑剤を
    含有する溶液を、コーティングパン中で噴霧することに
    より、フィルム重量がコーティングされていない製剤の
    重量に関して２〜10％となるように胃液耐性のある腸溶
    性フィルムでコーティングすることを特徴とする請求項
    １記載の製剤の製造法。
  9. 【請求項９】 胆管の結石症の治療に用いる請求項１記
    載の経口用製剤。
  10. 【請求項１０】 胆汁性消化不良の治療に用いる請求項
    １記載の経口用製剤。
  11. 【請求項１１】 胆汁性肝硬変の治療に用いる請求項１
    記載の経口用製剤。
  12. 【請求項１２】 慢性および胆汁うっ滞性の肝障害の治
    療に用いる請求項１記載の経口用製剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517156A (ja) * 2001-01-31 2004-06-10 レーム ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 少なくとも２種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262172A (en) * 1992-06-19 1993-11-16 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids
GB9417524D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
KR100578669B1 (ko) * 1997-05-29 2006-12-07 동아제약주식회사 우르소데옥시콜린산을함유하는투명연질캅셀
DE29717252U1 (de) * 1997-09-26 1998-02-19 Dr. Falk Pharma GmbH, 79108 Freiburg Arzneimittelkit aus einem Budesonid-haltigen und einem Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen
US7772220B2 (en) * 2004-10-15 2010-08-10 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
US20050158408A1 (en) * 1998-07-24 2005-07-21 Yoo Seo H. Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
US7303768B2 (en) * 1998-07-24 2007-12-04 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
RU2224523C2 (ru) 1998-07-24 2004-02-27 Сео Хонг Ю Водный раствор, содержащий желчную кислоту, и способ его получения
US20020068365A1 (en) * 1998-07-28 2002-06-06 Eric H. Kuhrts Controlled release nitric oxide producing agents
DE19906290A1 (de) * 1999-02-15 2000-08-17 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs
EP1255566A2 (en) * 2000-02-04 2002-11-13 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
EP1284723A4 (en) * 2000-04-19 2004-06-30 Borody Thomas J COMPILATIONS AND THERAPIES FOR HYPERLIPIDEMIA-ASSOCIATED DISEASES
US7166234B1 (en) * 2000-10-26 2007-01-23 Integrated Biomedical Technology, Inc. Dialdehyde assay
KR100368936B1 (ko) * 2000-10-04 2003-01-24 주식회사 대웅 우루소데옥시콜린산을 함유한 환경호르몬 독성의 예방 및치료제
ITMI20012572A1 (it) * 2001-12-06 2003-06-06 Istituto Biochimico Italiano Microgranuli di acido ursodesossicolico
US7145125B2 (en) * 2003-06-23 2006-12-05 Advanced Optical Technologies, Llc Integrating chamber cone light using LED sources
TW200533391A (en) * 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
DE602005019582D1 (de) * 2004-08-30 2010-04-08 Seo Hong Yoo Nervenschutzwirkung von aufgelöster udca bei einem fokalen ischämischen modell
KR20070084211A (ko) * 2004-10-15 2007-08-24 유서홍 약제학적 화합물의 독성을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
JP2008518935A (ja) * 2004-11-01 2008-06-05 セオ ホン ユー 筋萎縮性側索硬化症の神経退行を減少させるための方法及び組成物
WO2010062861A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
CA2744697C (en) 2008-11-26 2016-06-21 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Use of compositions comprising bile acids, salts, and mimics thereof for the treatment of obesity or diabetes
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
KR20110120866A (ko) * 2009-01-12 2011-11-04 바이오키어 인코포레이티드 당뇨병 치료 조성물 및 치료방법
US9301938B2 (en) 2009-09-23 2016-04-05 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
WO2011075539A2 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity or diabetes with bile acid sequestrants
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
AU2012328526B2 (en) 2011-10-28 2017-05-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US20130108573A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease
WO2015142178A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Disphar International B.V. Bile acid composition with enhanced solubility

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5585517A (en) * 1978-12-15 1980-06-27 Lehner Ag Medical composition for dispelling cholesterol calculus
JPS61172821A (ja) * 1984-12-12 1986-08-04 メデイカ・フア−マシユ−テイカル・カンパニ−・リミテツド 医療用途を有する新規なヘミン錯化合物を製造する方法
JPS6341420A (ja) * 1986-08-01 1988-02-22 ザンボン　グループ　エス　ピー　エー 鎮痛作用を有する医薬組成物
JPS6463522A (en) * 1987-06-03 1989-03-09 Innoba D Ridorufui Furoola E C Pharmaceutical composition for treating and preventing gallstone and gall deficient indigestion
JPH02129124A (ja) * 1988-09-30 1990-05-17 Lek Tovarna Farmacevtskih ジヒドロエルゴトキシン又はその酸付加塩の分散性錠剤及びその製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2340060A1 (de) * 1973-08-08 1975-02-20 Scherer Gmbh R P Magensaftresistente gelatinekapseln und verfahren zu deren herstellung
FR2358144A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Lipha Nouvelle composition medicamenteuse pour le traitement de la lithiase biliaire
IL68769A (en) * 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5585517A (en) * 1978-12-15 1980-06-27 Lehner Ag Medical composition for dispelling cholesterol calculus
JPS61172821A (ja) * 1984-12-12 1986-08-04 メデイカ・フア−マシユ−テイカル・カンパニ−・リミテツド 医療用途を有する新規なヘミン錯化合物を製造する方法
JPS6341420A (ja) * 1986-08-01 1988-02-22 ザンボン　グループ　エス　ピー　エー 鎮痛作用を有する医薬組成物
JPS6463522A (en) * 1987-06-03 1989-03-09 Innoba D Ridorufui Furoola E C Pharmaceutical composition for treating and preventing gallstone and gall deficient indigestion
JPH02129124A (ja) * 1988-09-30 1990-05-17 Lek Tovarna Farmacevtskih ジヒドロエルゴトキシン又はその酸付加塩の分散性錠剤及びその製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517156A (ja) * 2001-01-31 2004-06-10 レーム ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 少なくとも２種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形

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