ES2297478T3 - Metodo para tratar enfermedades usando agentes que inhiben la hsp90 en combinacion con antimetabolitos. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un inhibidor de la HSP90 que es la 17-AAG y un antimetabolito que es la gemcitabina para fabricar medicamentos para tratar el cáncer colorrectal en un paciente, en la que se administra la 17-AAG al paciente antes que la gemcitabina.
Description
Método para tratar enfermedades usando agentes
que inhiben la HSP90 en combinación con antimetabolitos.
Esta invención se refiere a los métodos para
tratar el cáncer en el que un inhibidor de la proteína de choque
térmico 90 ("HSP90") se combina con un antimetabolito. Más
particularmente, esta invención se refiere a las combinaciones del
inhibidor de la HSP90, la geldanamicina, y sus derivados,
especialmente la
17-alquilamino-17-desmetoxigeldanamicina
("17-AAG") y la
17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxigeldanamicina
("17-DMAG"), con un antimetabolito (por
ejemplo, 5-fluorouracilo y gemcitabina). El
antimetabolito utilizado según la invención es gemcitabina.
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La geldanamicina (figura siguiente, R_{17} =
-OCH_{3}) es un policétido de ansamicina que contiene benzoquinona
aislado de Stresptomyces geldanus. Aunque la primera vez se
descubrió rastreando extractos microbianos en busca de actividad
antibacteriana y antivírica, más tarde se descubrió que la
geldanamicina era citotóxica para determinadas células tumorales
in vitro y que invertía a un estado normal la morfología de
células transformadas mediante el virus del sarcoma de Rous.
La potencia de la geldanamicina en concentración
nanomolar y la aparente especificidad para las células tumorales
dependientes de la proteína cinasa aberrante, así como el
descubrimiento de que la ubicua proteína chaperona Hsp90 es su diana
primaria en las células de mamíferos ha estimulado el interés por el
desarrollo de este compuesto a modo de fármaco contra el cáncer. Sin
embargo, la asociación de la hepatotoxicidad inaceptable con la
administración de la geldanamicina condujo a su retirada de los
ensayos clínicos de fase I.
Más recientemente, la atención se ha centrado en
los derivados 17-amino de la geldanamicina, en
particular la
17-(alilamino)17-desmetoxigeldanamicina
("17-AAG", R_{17} = -NCH_{2}CH=CH_{2}).
Este compuesto ha reducido su hepatotoxicidad al mismo tiempo que ha
mantenido la útil unión a la Hsp90. En las patentes de los EE.UU.
n.º 4.261.989, 5.387.584 y 5.932.566 se han descrito otros derivados
17-amino de la geldanamicina:
11-oxogeldanamicina y
5,6-dihidrogeldanamicina. El tratamiento de las
células cancerosas con geldanamicina o 17-AAG causa
un bloqueo en G1 dependiente de la proteína del retinoblastoma,
mediado por la inhibición de las vías de inducción de la actividad
de la ciclina D-proteínas cinasas cdk4 y cdk6
dependientes de ciclina. A la detención del ciclo celular le sigue
la diferenciación y la apoptosis. La progresión de G1 no resulta
afectada por la geldanamicina o la 17-AAG en las
células con la proteína del retinoblastoma mutada; estas células
detienen el ciclo celular después de la mitosis, a la que de nuevo
sigue la apoptosis.
El mecanismo descrito anteriormente para la
geldanamicina y la 17-AAG parece ser un modo de
acción común entre las ansamicinas que contienen benzoquinona que
además incluye la unión a la Hsp90 y la posterior degradación de las
proteínas cliente asociadas a la Hsp90. Entre las dianas de la
proteína cliente más sensibles de las ansamicinas que contienen
benzoquinona se encuentran las cinasas Her (también conocidas como
ErbB), Raf, la tirosina cinasa Met, y los receptores esteroides. La
Hsp90 también está implicada en la respuesta celular al estrés,
incluidos el calor, la irradiación y las toxinas. Por lo tanto se
han estudiado algunas ansamicinas que contienen benzoquinona, tales
como la 17-AAG, para determinar qué interacción con
las citotoxinas no las dirigen a las proteínas cliente Hsp90.
Las patentes de los EE.UU. n.º 6.245.759,
6.306.874 y 6.313.138 describen composiciones que comprenden algunos
inhibidores de la tirosina cinasa con la 17-AAG y
los métodos para tratar el cáncer con tales composiciones. En
Münster et al., "Modulation of Hsp90 function by ansamycin
sensitizes breast cancer cells to
chemotherapy-induced apoptosis in an RB- and
schedule-dependent manner"., Clinical Cancer
Research (2001) 7: 2228-2236, se describe que la
17-AAG sensibiliza las células en cultivo para que
sean sensibles a los efectos citotóxicos del paclitaxel y la
doxorrubicina. La referencia de Münster describe además que la
sensibilización al paclitaxel inducida por la A7-AAG
es dependiente de la posología en las células productoras de la
proteína del retinoblastoma debido que estos dos fármacos actúan en
diferentes etapas del ciclo celular: se describe que el tratamiento
de las células con una combinación de paclitaxel y
17-AAG da lugar a una apoptosis sinérgica, mientras
que se describe que el pretratamiento de las células con
17-AAG seguido de un tratamiento con paclitaxel da
lugar a una anulación de la apoptosis. Se describe que el
tratamiento de las células con paclitaxel seguido del tratamiento
con 17-AAG 4 horas después muestra un efecto
sinérgico similar a un tratamiento simultáneo.
En Citri et al.,
"Drug-induced ubiquitylation and degradation of
ErbB receptor tyrosine kinases: implications for cancer
chemotherapy", EMBO Journal (2002) 21:
2407-2417, se describe un efecto aditivo durante la
coadministración de la geldanamicina y un inhibidor irreversible de
la proteína cinasa, el CI-1033, sobre la
proliferación de las células cancerosas que expresan ErbB2 in
vitro. En cambio, se describe un efecto antagónico de
CI-1033 y un anticuerpo anti-ErB2,
Herceptin.
Así, mientras que ha existido mucho interés
investigador en las ansamicinas que contienen benzoquinona,
particularmente la geldanamicina y la 17-AAG, se
siguen necesitando posologías terapéuticas eficaces para tratar el
cáncer y otros estados de enfermedad caracterizados por una
hiperproliferación celular indeseable utilizando tales compuestos,
tanto solos como en combinación con otros fármacos.
La patente internacional WO 03/013430 describe
análogos de la ansamicina que contiene benzoquinona que pueden ser
útiles para tratar el cáncer. La patente internacional WO 03/013430
sugiere que estos análogos se pueden utilizar en combinación con
otros agentes, tales como otros fármacos aprobados para el
tratamiento individual del cáncer
La patente internacional WO 02/36574 describe
derivados de la geldanamicina que pueden inhibir la HSP90. Se
propone la utilización de estos derivados en el tratamiento del
cáncer, opcionalmente en combinación con otros compuestos contra el
cáncer.
La patente internacional WO 00/37050 describe
sistemas de administración de fármacos para la administración de
fármacos insolubles en agua tales como la geldanamicina, la
17-AGG y CA1. Estos sistemas de administración de
fármacos se pueden utilizar en combinación con otros métodos
terapéuticos tales como la administración de otros compuestos contra
el cáncer o contra los tumores.
La presente invención se refiere a un método
para el tratamiento del cáncer. El método implica la administración
de un inhibidor de la HSP90 que es la 17-AAG y un
antimetabolito que es la gemcitabina, en el que la administración
combinada proporciona un efecto sinérgico.
El sujeto se puede tratar con una dosis de un
inhibidor de la HSP90 en una etapa y una dosis de un antimetabolito
en otra etapa.
La invención se refiere a un método para tratar
el cáncer colorrectal en el que el sujeto se trata con una dosis del
inhibidor de la HSP90 en una etapa y con una dosis de un
antimetabolito en otra etapa. El inhibidor de la HSP90 es la
17-AAG, mientras que el antimetabolito es la
gemcitabina. La gemcitabina se administra después de la
17-AAG. Así, la presente invención proporciona el
uso de un inhibidor de HS90 que es la 17-AAG y un
antimetabolito que es la gemcitabina para la fabricación de
medicamentos para tratar el cáncer colorrectal en un paciente, en
el que la 17-AAG se administra al paciente antes de
la gemcitabina.
En la presente memoria se describe un método
para tratar el cáncer en el que se trata un sujeto primero con una
dosis de un antimetabolito (por ejemplo,
5-fluorouracilo o gemcitabina). Después de esperar
durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo
de una respuesta esencialmente eficaz del antimetabolito, se
administra una formulación que comprende una dosis sinérgica de una
ansamicina que contiene benzoquinona junto con una segunda dosis
subtóxica del antimetabolito.
En la presente memoria se describe un método en
el que se trata a un sujeto primero con una dosis de una ansamicina
que contiene benzoquinona y, segundo, una dosis de un
antimetabolito. Después de esperar durante un periodo de tiempo
suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta
esencialmente eficaz del antimetabolito, se administra una
formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina que
contiene benzoquinona junto con una segunda dosis subtóxica del
fármaco oncolítico.
En la presente memoria se describe un método
para tratar el cáncer en el que se trata a un sujeto con una dosis
de un inhibidor de la HSP90 en una etapa y, en otra etapa, con una
dosis de un antimetabolito, y en el que el perfil de los efectos
secundarios de los fármacos administrados combinados es
sustancialmente mejor que para el antimetabolito administrado
solo.
"Antimetabolito" se refiere a un fármaco
antineoplásico que inhibe la utilización de un metabolito o de un
profármaco del mismo. Ejemplos de antimetabolitos incluyen, sin
limitarse a ellos, metotrexato, 5-fluorouracilo,
profármacos del 5-fluorouracilo (por ejemplo,
capecitabina), monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina,
citarabina, 5-azacitidina, gemcitabina,
mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, adenosina, pentostatina,
eritrohidroxinoniladenina y cladribina.
"Inhibidor de la HSP90" se refiere a un
compuesto que inhibe la actividad de la proteína de choque térmico
90, que es una proteína celular responsable de ser la chaperona de
varias proteínas cliente necesarias para la señalización,
proliferación y supervivencia celular. Una clase de inhibidores de
la HSP90 son las ansamicinas que contienen benzoquinona. Ejemplos de
tales compuestos incluyen, pero sin limitarse a ellos, geldanamicina
y derivados de la geldanamicina [por ejemplo,
17-alquilamino-17-desmetoxi-geldanamicina
("17-AAG") y
17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxi-geldanamicina
("17-DMAG")]. Véase Sasaki et al.,
patente US 4.261.989 (1981), para la síntesis de la
17-AAG y Snader et al., patente US
2004/0053909 AI (2004), para la síntesis de la
17-DMAG. Además de la 17-AAG y la
17-DMAG, otros derivados de geldanamicina preferidos
son
11-O-metil-17-(2-(1-azetidinil)etil)amino-17-desmetoxigeldanamicina
(A),
11-O-metil-17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxigeldanamicina
(B), y
11-O-metil-17-(2-(1-pirrolidinil)etil)amino-17-desmetoxigeldanamicina
(C), cuya síntesis se describe en las solicitudes de patente de los
EE.UU. pendientes simultáneamente de Tian et al., número de
serie 10/825.788, registrada el 16 de abril de 2004, y de Tian et
al., solicitud de patente PCT número PCT/US04/11638, registrada
el 16 de abril de 2004. Otros derivados de la geldanamicina
preferidos se describen en Santi et al., patente US
2003/0114450 A1 (2003).
"DMT" se refiere a la dosis máxima
tolerada. La DMT de un compuesto se determina utilizando los
métodos y materiales conocidos en las técnicas médica y
farmacológica, por ejemplo, a través de experimentos de aumento de
la dosis. Primero, se tratan uno o más pacientes con una dosis baja
del compuesto, por lo general de aproximadamente el 10% de la dosis
que se prevé que sea terapéutica sobre la base de los resultados de
los experimentos de cultivo de células in vitro. Se observan
los pacientes durante un tiempo para determinar la aparición de
toxicidad. Por lo general, la toxicidad se pone de manifiesto si se
observan uno o más de los siguientes síntomas: vómitos, diarrea,
neuropatía periférica, ataxia, neutropenia o aumento de las enzimas
hepáticas. Si no se observa toxicidad, se aumenta la dosis
aproximdamente 2 veces, y se vuelve a observar a los pacientes en
busca de indicios de toxicidad. Se repite este ciclo hasta que se
alcance una dosis que produzca el indicio de toxicidad. La dosis que
precede inmediatamente a la aparición de la toxicidad inaceptable se
considera la DMT.
"Efectos secundarios" se refiere a una
serie de toxicidades que normalmente se observan durante el
tratamiento de un sujeto con un fármaco antineoplásico. Tales
toxicidades incluyen, pero sin limitarse a ellos, anemia, anorexia,
alteraciones de la bilirrubina, deshidratación, efectos
determatológicos, diarrea, vértigo, disnea, edema, fatiga, cefalea,
hematemesis, hipopotasemia, hipoxia, alteraciones
musculoesqueléticas, mialgia, náuseas, alteraciones neurosensoras,
dolor, erupción cutánea, alteraciones de la glutamato oxaloacetato
transaminasa sérica, alteraciones de la glutamato piruvato
transaminasa sérica, estomatitis, sudoración, alteraciones del
gusto, trombocitopenia, cambio de la voz y vómitos.
"Graduación de los efectos secundarios" se
refiere a los criterios de toxicidad frecuentes del National Cancer
Institute (NCI CTC, versión 2). La graduación oscila del 1 al 4,
representando un grado 4 las toxicidades más graves.
La presente invención se refiere a un método
para tratar el cáncer. El método implica la administración de un
inhibidor de la HSP90 que es la 17-AAG y un
antimetabolito que es la gemcitabina, en el que la administración
combinada proporciona un efecto sinérgico.
Los inhibidores de la HSP90 incluyen las
ansamicinas que contienen benzoquinona. Una ansamicina que contiene
benzoquinona típica es la geldanamicina o un derivado de la
geldanamicina. Una ansamicina que contiene benzoquinona puede ser un
derivado de la geldanamicina seleccionado entre un grupo que
consiste en
17-alquilamino-17-desmetoxi-geldanamicina
("17-AAG"),
17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxi-geldanamicina
("17-DMAG"),
11-O-metil-17-(2(1-azetidinil)etil)amino-17-desmetoxigeldanamicina,
11-O-metil-17-(2-dimetilanoetil)amino-17-desmetoxigeldanamicina
y
11-O-metil-17-(2-(1-pirrolidinil)etil)amino-17-desmetoxigeldanamicina.
Los antimetabolitos incluyen, pero sin limitarse
a ellos, metotrexato, 5-fluorouracilo, profármacos
del 5-fluorouracilo (por ejemplo, capecitabina),
monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, citarabina,
5-azacitidina, gemcitabina, mercaptopurina,
tioguanina, azatioprina, adenosina, pentostatina,
eritrohidroxinoniladenina y cladribina. El antimetabolito utilizado
de acuerdo con la invención es gemcitabina.
La dosis de antimetabolito utilizado como
compañero en una politerapia con un inhibidor de la HSP90 (por
ejemplo, ansamicina que contiene benzoquinona) se determina sobre la
base de la dosis máxima tolerada cuando se utiliza el antimetabolito
como el único fármaco terapéutico. En una realización de la
invención, la dosis del antimetabolito cuando se utiliza en
combinación con una ansamicina que contiene benzoquinona es la DMT.
En otras realizaciones de la invención, la dosis de antimetabolito
cuando se utiliza en politerapia con una ansamicina que contiene
benzoquinona está entre aproximadamente el 1% de la DMT y la DMT,
entre aproximadamente el 5% de la DMT y la DMT, entre
aproximadamente el 5% de la DMT y el 75% de la DMT o entre
aproximadamente el 25% de la DMT y el 75% de la DMT.
El uso de la ansamicina que contiene
benzoquinona tiene en consideración la utilización de una dosis
terapéutica más baja de un antimetabolito, por lo que se amplía
significativamente la ventana terapéutica para el tratamiento. En
una realización, la dosis terapéutica del antimetabolito se reduce
al menos en torno a un 10%. En otras realizaciones, la dosis
terapéutica se reduce de un 10% a un 20%, de un 20% a un 50%, de un
50% a un 200% o de un 100% a un 1000%.
Para el tratamiento de una variedad de
carcinomas, la dosis recomendada del antimetabolito
5-fluorouracilo para un paciente medio es de 12
mg/kg al día durante 4 días, mediante inyección rápida, seguida de 6
mg/kg en los días sucesivos alternos durante cuatro dosis si no se
observa toxicidad. Un dosis diaria máxima arbitraria para el
tratamiento anterior se ha establecido en 800 mg. Otros tratamientos
utilizan unas dosis diarias de 5-fluorouracilo de
500 mg/m^{2} durante 5 días, repetida en ciclos mensuales. Para el
antimetabolito gemcitabina, la dosis administrada es por lo general
de 1000 a 1500 mg/m^{2} a lo largo de 30 minutos una vez a la
semana.
La dosis sinérgica de la ansamicina que contiene
benzoquinona utilizada en politerapia se determina sobre la base de
la dosis máxima tolerada observada cuando se utiliza la ansamicina
que contiene benzoquinona como el único fármaco terapéutico. Los
estudios clínicos han determinado una DMT para la
17-AAG de aproximadamente 40 mg/m^{2} utilizando
una posología de 5 veces/día, una DTM de aproximadamente 220
mg/m^{2} utilizando una posología de 2 veces/semana y una DMT de
aproximadamente 308 mg/m^{2} utilizando una posología de 1
vez/día. La dosis de la ansamicina que contiene benzoquinona cuando
se utiliza en politerapia puede ser la DMT. La dosis de la
ansamicina que contiene benzoquinona cuando se utiliza en
politerapia puede estar entre aproximadamente el 1% de la DMT y la
DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y la DMT, entre
aproximadamente el 5% de la DMT y el 75% de la DMT, o entre
aproximadamente el 25% de la DMT y el 75% de la DMT.
Cuando la ansamcina que contiene benzoquinona es
la 17-AAG y la administración del compuesto es
semanal, su dosis terapéutica está normalmente entre 50 mg/m^{2} y
450 mg/m^{2}. Preferiblemente, la dosis está entre 150 mg/m^{2}
y 350 mg/m^{2}, y se prefiere especialmente unos 308 mg/m^{2}.
Cuando la administración del compuesto es bisemanal (es decir, dos
veces por semana), la dosis terapéutica de la 17-AAG
está normalmente entre 50 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}.
Preferiblemente, la dosis está entre 150 mg/m^{2} y 250
mg/m^{2}, y se prefiere especialmente unos 220 mg/m^{2}.
Cuando el presente método implica la
administración de la 17-AAG y la gemcitabina, es
normal un tratamiento que implique una o dos administraciones de la
combinación a la semana. Las tablas 3 y 4 siguientes muestran un
número de combinaciones de dosis de
gemcitabina/17-AAG (es decir, combinaciones de dosis
0097 a 0212).
Primero se trata un sujeto con una dosis de un
inhibidor de la HSP90 y posteriormente se le trata con una dosis de
un antimetabolito.
Un sujeto se puede tratar con una dosis de un
antimetabolito (por ejemplo, 5-fluorouracilo o
gemcitabina). Tras esperar durante un tiempo suficiente para
permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz del
fármaco oncolítico, se puede administrar una formulación que
comprende una dosis sinérgica de una ansamicina que contiene
benzoquinona junto con una segunda dosis subtóxica del
antimetabolito. En general, el tiempo suficiente adecuado para
permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al
antimetabolito dependerá de la farmacocinética del antimetabolito y
se determinará durante los estudios clínicos del tratamiento
utilizando sólo el antimetabolito. El tiempo suficiente para
permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al
antimetabolito puede estar entre aproximadamente 1 hora y 96 horas.
El tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta
esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre
aproximadamente 2 horas y 48 horas. El tiempo suficiente para
permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al
antimetabolito puede estar entre aproximadamente 4 horas y 24
horas.
Se puede tratar a un sujeto primero con una de
las ansamicinas que contienen benzoquinona descritas anteriormente
y, luego, con una dosis de un antimetabolito, tales como, pero sin
limitarse a ellos, 5-fluorouracilo y gemcitabina.
Después de esperar durante el tiempo suficiente para permitir el
desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito,
se puede administrar una formulación que comprende una dosis
sinérgica de una ansamicina que contiene benzoquinona junto con una
segunda dosis subtóxica del antimetabolito. Por lo general, el
tiempo adecuado que basta para permitir el desarrollo de una
respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito dependerá de la
farmacocinética del antimetabolito y se determinará durante los
estudios clínicos del tratamiento utilizando el antimetabolito solo.
El tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta
esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre
aproximadamente 1 horas y 96 horas. El tiempo suficiente para
permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al
antimetabolito puede estar entre aproximadamente 2 horas y 48 horas.
El tiempo suficiente para permitir el desarro-
llo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre aproximadamente 4 horas y 24 horas.
llo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre aproximadamente 4 horas y 24 horas.
Tal y como se ha señalado anteriormente, la
combinación de un inhibidor de la HSP90 y un antimetabolito
contempla la posibilidad de utilizar una dosis terapéutica menor del
antimetabolito para el tratamiento del cáncer. El hecho de utilizar
una dosis menor del antimetabolito a menudo reduce los efectos
secundarios observados en un sujeto. La disminución de los efectos
secundarios se puede medir tanto en términos de incidencia como de
gravedad. Las mediciones de la gravedad se proporcionan mediante un
procedimiento gradual diseñado por el National Cancer
Institutute (criterios de toxicidad frecuentes NCI CTC, versión
2). Por ejemplo,la incidencia de los efectos secundarios disminuye
por lo general un 10%. A menudo, la incidencia disminuye un 20%, un
30%, un 40% o un 50%. Además, la incidencia de las toxicidades de
grado 3 ó 4 para los efectos secundarios más frecuentes asociados a
la administración del antimetabolito (por ejemplo, anemia, anorexia,
diarrea, cansancio, náuseas y vómitos) a menudo disminuye un 10%,
un 20%, un 30%, un 40% o un 50%.
Las formulaciones utilizadas en la presente
invención pueden estar en cualquier forma adecuada, tal como una
forma sólida, semisólida o líquida. Véase Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems, 5ª edición,
Lippicott Williams & Wilkins (1991). En general, la preparación farmacéutica contendrá uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria como un ingrediente activo en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para la aplicación externa, enteral o parenteral. El ingrediente activo se puede añadir a la composición, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos usuales para comprimidos, microgránulos, cápsulas, supositorios, óvulos, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma de uso adecuada. Los vehículos que se pueden utilizar incluyen agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, engrudo, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros vehículos adecuados para su utilización en la fabricación de preparaciones en forma sólida, semisólida o licuada. Además, se pueden utilizar estabilizantes, espesantes y colorantes auxiliares, y aromas. Cuando sea aplicable, los compuestos útiles en la invención se pueden formular como microcápsulas y nanopartículas. Los protocolos generales se describen, por ejemplo, en Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy de Max Donbrow, ed., CRC Press (1992) y en las patentes de los EE.UU. n.º 5.510.118, n.º 5.534.270 y n.º 5.662.883 que se incorporan en la presente memoria mediante referencia. Al aumentar la proporción entre el área de superficie y el volumen, estas formulaciones permiten la administración por vía oral de compuestos que, de otro modo, no sería posible administrar por vía oral. Los compuestos útiles en la invención también se pueden formular utilizando otros métodos que se han utilizado previamente para fármacos de baja solubilidad. Por ejemplo, los compuestos pueden formar emulsiones con la vitamina E o un derivado PEGilado de la misma tal y como se describe en las publicaciones PCT de las patentes internacionales WO n.º 98/30205 y WO 00/71163. Normalmente, el compuesto útil en la invención se disuelve en una disolución acuosa que contiene etanol (preferiblemente menos del 1% p/v). Se añade vitamina E o una vitamina E PEGilada. Luego, se retira el etanol para formar una preemulsión que se puede formular para las vías de administración intravenosa u oral. Otro método implica encapsular los compuestos útiles de la invención en liposomas. Los métodos para formar liposomas como vehículos de administración del fármaco se conocen bien en la técnica. Los protocolos adecuados incluyen los descritos en las patentes de los EE.UU. n.º 5.683.715, n.º 5.415.869 y n.º 5.424.073 que se refieren a otro fármaco contra el cáncer de solubilidad relativamente baja, el paclitaxel, y los descritos en la publicación PCT de patente internacional WO 01/10412 que se refieren a la epotilona B. De los diferentes lípidos que se pueden utilizar, los lípidos particularmente preferidos para fabricar liposomas encapsulados incluyen la fosfatidilcolina y la diestearil-fosfatidil-etanolamina modificada con polietilenglicol.
Lippicott Williams & Wilkins (1991). En general, la preparación farmacéutica contendrá uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria como un ingrediente activo en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para la aplicación externa, enteral o parenteral. El ingrediente activo se puede añadir a la composición, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos usuales para comprimidos, microgránulos, cápsulas, supositorios, óvulos, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma de uso adecuada. Los vehículos que se pueden utilizar incluyen agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, engrudo, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros vehículos adecuados para su utilización en la fabricación de preparaciones en forma sólida, semisólida o licuada. Además, se pueden utilizar estabilizantes, espesantes y colorantes auxiliares, y aromas. Cuando sea aplicable, los compuestos útiles en la invención se pueden formular como microcápsulas y nanopartículas. Los protocolos generales se describen, por ejemplo, en Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy de Max Donbrow, ed., CRC Press (1992) y en las patentes de los EE.UU. n.º 5.510.118, n.º 5.534.270 y n.º 5.662.883 que se incorporan en la presente memoria mediante referencia. Al aumentar la proporción entre el área de superficie y el volumen, estas formulaciones permiten la administración por vía oral de compuestos que, de otro modo, no sería posible administrar por vía oral. Los compuestos útiles en la invención también se pueden formular utilizando otros métodos que se han utilizado previamente para fármacos de baja solubilidad. Por ejemplo, los compuestos pueden formar emulsiones con la vitamina E o un derivado PEGilado de la misma tal y como se describe en las publicaciones PCT de las patentes internacionales WO n.º 98/30205 y WO 00/71163. Normalmente, el compuesto útil en la invención se disuelve en una disolución acuosa que contiene etanol (preferiblemente menos del 1% p/v). Se añade vitamina E o una vitamina E PEGilada. Luego, se retira el etanol para formar una preemulsión que se puede formular para las vías de administración intravenosa u oral. Otro método implica encapsular los compuestos útiles de la invención en liposomas. Los métodos para formar liposomas como vehículos de administración del fármaco se conocen bien en la técnica. Los protocolos adecuados incluyen los descritos en las patentes de los EE.UU. n.º 5.683.715, n.º 5.415.869 y n.º 5.424.073 que se refieren a otro fármaco contra el cáncer de solubilidad relativamente baja, el paclitaxel, y los descritos en la publicación PCT de patente internacional WO 01/10412 que se refieren a la epotilona B. De los diferentes lípidos que se pueden utilizar, los lípidos particularmente preferidos para fabricar liposomas encapsulados incluyen la fosfatidilcolina y la diestearil-fosfatidil-etanolamina modificada con polietilenglicol.
Otro método más implica formular los compuestos
útiles en la invención que utilizan polímeros tales como
biopolímeros o polímeros biocompatibles (sintéticos o que se
producen de forma natural). Los polímeros biocompatibles se pueden
clasificar en biodegradables y no biodegradables. Los polímeros
biodegradables se degradan in vivo en función de la
composición química, el método de fabricación y la estructura del
implante. Ejemplos ilustrativos de polímeros sintéticos incluyen
polianhídridos, polihidroxiácidos tales como el ácido poliláctico,
ácidos poliglicólicos y copolímeros de los mismos, poliésteres,
poliamidas, poliortoésteres y algunos polifosfacenos. Ejemplos
ilustrativos de polímeros que se producen de forma natural incluyen
proteínas y polisacáridos tales como el colágeno, el ácido
hialurónico, la albúmina y la gelatina.
Otro método implica conjugar los compuestos
útiles en la invención a un polímero que mejora la solubilidad
acuosa. Ejemplos de polímeros adecuados incluyen polietilenglicol,
poli-(ácido d-glutámico), poli-(ácido
l-glutámico), poli-(ácido
l-glutámico), poli-(ácido
d-aspártico), poli-(ácido
l-aspártico) y copolímeros de los mismos. Son
preferibles los ácidos poliglutámicos que tienen masas moleculares
entre aproximadamente 5000 y aproximadamente 10.000, son más
preferibles con masas moleculares entre aproximadamente 20.000 y
80.000, y son los más preferibles con masas moleculares entre
aproximadamente 30.000 y 60.000. El polímero está conjugado mediante
un enlace éster a uno o más hidroxilos de la geldanamicina de la
invención utilizando un protocolo como el descrito esencialmente en
la patente de los EE.UU. n.º 5.977.163.
En otro método, los compuestos útiles en la
invención se conjugan a un anticuerpo monoclonal. Este método
permite que los compuestos de la invención actúen selectivamente
sobre dianas específicas. Protocolos generales para el diseño y uso
de los anticuerpos conjugados se describen en Monoclonal
antibody-based therapy of cancer de Michael L.
Grossbard, ED (1998).
La cantidad del ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales de vehículo para producir una única
forma farmacéutica variará según el paciente tratado y el modo
particular de administración. Por ejemplo, una formulación para uso
por vía intravenosa comprende una cantidad del compuesto de la
invención que oscila de aproximadamente 1 mg/ml a unos 25 mg/ml,
preferiblemente de unos 5 mg/ml y más preferiblemente unos 10 mg/ml.
Las formulaciones para vía intravenosa normalmente se diluyen entre
unas 2 veces y unas 30 veces con una disolución salina normal o una
disolución de dextrosa al 5% antes de su utilización.
Preferiblemente, la 17-AAG se
formula como una formulación farmacéutica en disolución que
comprende 17-AAG a una concentración de hasta 15
mg/ml disuelta en un vehículo que comprende 1) un primer componente
que es etanol, en una cantidad en porcentaje de volumen de entre
aproximadamente el 40% a aproximadamente el 60%; 2) un segundo
componente que es aceite de ricino polietoxilado, en una cantidad en
porcentaje de volumen de entre aproximadamente el 15% a
aproximadamente el 50%; y 3) un tercer componente que se selecciona
entre el grupo que consiste en propilenglicol, PEG 300, PEG 400,
glicerol y combinaciones de los mismos, en una cantidad en
porcentaje de volumen de entre aproximadamente el 0% a
aproximadamente el 35%. Los porcentajes antes mencionados son
porcentajes volumen/volumen sobre la base de los volúmenes
combinados del primero, segundo y tercer componentes. El límite
inferior de aproximadamente el 0% en volumen para el tercer
componente significa que es un componente opcional; es decir, que
puede estar ausente. La formulación farmacéutica en disolución luego
se diluye en agua para preparar una formulación diluida que contiene
la 17-AAG hasta a 3 mg/ml, para formulación por vía
intra-
venosa.
venosa.
Preferiblemente, el segundo componente es
Cremofphor EL y el tercer componente es propilenglicol. En una
formulación especialmente preferida, los porcentajes del primer,
segundo y tercer componentes son 50%, del 20% al 30% y del 20% al
30%, respectivamente.
Otras formulaciones diseñadas para la
17-AAG se describen en Tabibi et al., patente
de los EE.UU. n.º 6.682.758 B1 (2004) y en Ulm et al.,
patente internacional WO n.º 03/086381 A1 (2003).
La presente invención se utiliza para el
tratamiento del cáncer. Los métodos descritos en la presente
invención se pueden utilizar para tratar neoplasias malignas de la
cabeza y el cuello, que incluyen, pero sin limitase a ellos, tumores
de la cavidad nasal, de los senos paranasales, de la nasofaringe, de
la cavidad oral, de la orofaringe, de la laringe, de la hipofaringe,
de las glándulas salivares y paragangliomas. Los compuestos
descritos en la presente invención se pueden utilizar para tratar
neoplasias malignas del hígado y el árbol biliar, particularmente el
carcinoma hepatocelular. Los compuestos descritos en la presente
memoria se pueden utilizar para tratar el cáncer del intestino
delgado, particularmente el cáncer colorrectal. Los compuestos
descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar el
cáncer de ovario. Los compuestos descritos en la presente memoria se
pueden utilizar para tratar el carcinoma microcítico de pulmón y el
carcinoma no microcítico de pulmón. Los compuestos descritos en la
presente memoria se pueden utilizar para tratar el cáncer de mama.
Los compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar
para tratar sarcomas, entre ellos, fibrosarcoma, histiocitoma
fibroso maligno, rabdomiosarcoma embrionario, leiomisosarcoma,
neurofibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma y
sarcoma de las partes blandas alveolares. Los compuestos descritos
en la presente memoria se pueden utilizar para tratar las neoplasias
del sistema nervioso central, especialmente el cáncer de cerebro.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar
para tratar linfomas que incluyen el linfoma de Hodgkin, el linfoma
linfoplasmocitoide, el linfoma folicular, el linfoma del tejido
linfoide asociado a la mucosa, el linfoma de las células
epiteliales, el linfoma de linfocitos B grandes, el linfoma de
Burkitt y el linfoma de linfocitos T grandes anaplásico.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar algunos aspectos de la presente invención y para ayudar a
los expertos en la técnica a poner en práctica la invención.
La estirpe celular del adenocarcinoma de colon
humano, DLD-1, y la estirpe celular del
adenocarcinoma de mama humano, SKBr-3, se obtuvieron
de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). Las
células DLD-1 se mantuvieron en medio RPMI 1640
complementado con suero bovino fetal al 10% y las células
SKBr-3 se cultivaron en medio McCoy 5a complementado
con suero bovino fetal al 10%. Las 17-DAMG y
17-AAG se obtuvieron utilizando los procedimientos
publicados. Se adquirieron otros agentes citotóxicos de proveedores
comerciales tales como Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) y de
Sequoia Research Products (Oxford, Reino Unido).
Las células se inocularon por duplicado en
placas de microtitulación de 96 pocillos a una densidad de 5000
células por pocillo y se dejó que se adhirieran durante una noche.
Se trataron las células con 17-AAG o
17-DMAG y el correspondiente fármaco citotóxico a
diferentes concentraciones, que oscilan de 0,5 picomolar ("pM")
a 50 micromolar ("\muM"), durante 3 días. Se determinó la
viabilidad celular utilizando el ensayo MTS (Promega). Para el
análisis de combinación de los fármacos, se inocularon las células
por duplicado en placas de 96 pocillos (5000 células/pocillo).
Después de incubar durante una noche, se trataron las células con
sólo un fármaco o bien con una combinación de ambos, y se determinó
el valor CI_{50} (la concentración del fármaco requerida para
inhibir el crecimiento celular aproximadamente un 50%). Partiendo de
los valores de la CI_{50} de cada fármaco por separado, se diseñó
el tratamiento de combinación de los fármacos a proporciones
constantes de dos fármacos, es decir, equivalente a la proporción de
su CI_{50}. Se utilizaron dos posologías de tratamiento: en una
posología, las células se expusieron a 24 horas de
17-AAG o 17-DMAG. Luego, se añadió
el fármaco a las células y se incubaron durante 48 horas. En otra
posología, se expusieron las células al fármaco solo durante 24
horas y, luego, se les añadió 17-AAG o
17-DMAG durante 48 horas. Se determinó la viabilidad
celular mediante el ensayo MTS.
Se determinó la sinergia, la aditividad o el
antagonismo mediante el análisis de la mediana de los efectos
utilizando el índice de combinación (IC) calculado utilizando
Calcusyn (Biosoft, Cambridge, Reino Unido). El índice de combinación
se define del siguiente modo:
IC
=[D]_{1}/[D_{x}]_{1} +
[D]_{2}/[D_{x}]_{2}
Las cantidades [D]_{1} y
[D]_{2} representan las concentraciones del primer y
segundo fármaco, respectivamente, que combinados proporcionan una
respuesta de un x% en el ensayo. Las cantidades [Dx]_{1} y
[Dx]_{2} representan las concentraciones del primer y
segundo fármaco, respectivamente, que al utilizarse solos
proporcionan una respuesta del x% en el ensayo. Los valores de IC
< 1, IC = 1 e IC > 1 indicaron una sinergia, adición y
antagonismo fármaco-fármaco, respectivamente (Chou y
Talalay, 1984). El efecto "potenciador" de los dos fármacos
también se puede determinar.
La tabla siguiente proporciona valores del IC
para las combinaciones de 17-AAG y los
antimetabolitos 5-fluorouracilo, gemcitabina y
metotrexato en un ensayo con las células DLD-1.
"Preadministración" se refiere a administrar la
17-AAG a las células antes de administrar el
antimetabolito; "postadministración" se refiere a la
administración de la 17-AAG a las células después de
la administración del antimetabolito.
La siguiente tabla da a conocer los valores de
IC para las combinaciones de la 17-AAG y los
antimetabolitos 5-fluorouracilo y gemcitabina en un
ensayo con células CKBr-3.
El análisis adicional indicó que tanto la
17-AAG como la 17-DMAG reducían la
expresión de la proteína ErbB2 en las células SKBr3 y en las células
de glioma. Esta observación, junto con los resultados descritos
anteriormente, indica que esas combinaciones de
17-AAG o 17-DMAG con cualquiera de
los antimetabolitos anteriores que se sabe que son útiles para
tratar enfermedades caracterizadas por una elevada expresión de la
proteína ErbB2 (es decir, unos niveles de expresión de la proteína
ErbB2 mayores que los encontrados en las células sanas). De forma
similar, las combinaciones de 17-AAG y
5-FU redujeron la expresión de las proteína cinasas
Raf-1 y Src, lo que también demuestra que esta
combinación es especialmente eficaz para tratar enfermedades que se
caracterizan por un nivel elevado de la expresión de estas dos
proteínas.
Claims (10)
1. Utilización de un inhibidor de la HSP90 que
es la 17-AAG y un antimetabolito que es la
gemcitabina para fabricar medicamentos para tratar el cáncer
colorrectal en un paciente, en la que se administra la
17-AAG al paciente antes que la gemcitabina.
2. La utilización de la reivindicación 1, en la
que la dosis terapéutica de la gemcitabina es de 1000 a 1500
mg/m^{2} durante 30 minutos una vez a la semana.
3. La utilización de la reivindicación 1, en la
que la administración de la 17-AAG y la gemcitabina
se realiza una vez a la semana.
4. La utilización de la reivindicación 3, en la
que la dosis terapéutica de la 17-AAG se encuentra
entre 50 mg/m^{2} y 450 mg/m^{2}.
5. La utilización de la reivindicación 3, en la
que la dosis terapéutica de la 17-AAG se encuentra
entre 150 mg/m^{2} y 350 mg/m^{2}.
6. La utilización de la reivindicación 3, en la
que la dosis terapéutica de la 17-AAG es de unos 308
mg/m^{2}.
7. La utilización de la reivindicación 1, en la
que la administración de la 17-AAG y la gemcitabina
se realiza dos veces por semana.
8. La utilización de la reivindicación 7, en la
que la dosis terapéutica de la 17-AAG se encuentra
entre 50 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}.
9. La utilización de la reivindicación 7, en la
que la dosis terapéutica de la 17-AAG se encuentra
entre 150 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}.
10. La utilización de la reivindicación 7, en la
que la dosis terapéutica de la 17-AAG es de unos 220
mg/m^{2}.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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