ES2329134T3 - Procedimiento para tratar enfermedades usando agentes inhibidores de hsp-90 en combinacion con antimitoticos. - Google Patents

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Abstract

17-AAG para usar en combinación con un antimitótico seleccionado de docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y epotilona D en el tratamiento del cáncer colorrectal en un paciente, en el que el 17-AAG se administra al paciente después del antimitótico.

Description

Procedimiento para tratar enfermedades usando agentes inhibidores de HSP-90 en combinación con antimitóticos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos para tratar cáncer en los que un inhibidor de Proteína de Choque Térmico 90 ("HSP90") se combina con un antimitótico. Más particularmente, esta invención se refiere a combinaciones del inhibidor de HSP90 17-alil-amino-17-desmetoxigeldanamicina ("17-AAG"), con un antimitótico seleccionado de docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, y epotilona D.
Referencias
Agnew y col., "Clinical pharmacocinetics of 17-(allylamino)-17-demetoxigeldanamycin and the active metabolite 17-(amino)-17-demethoxigeldanamycin given as a one-hour infusion daily for 5 days". AACR, 2002.
An y col., "Depletion of p185 erbB2, Raf-1 and mutant p53 proteins by geldanamycin derivatives correlates with antiproliferative activity". Cancer Chemother. Pharmacol. 40: 60-64, 1997.
Bagatell y col., "Indiction of a heat shock factor 1-dependent stress response alters the citotoxic activity of hsp90-binding agents". Clin. Cancer. Res. 6: 3312-3318, 2000.
Bagatell y col., "Destabilization of steroid receptors by heat shock protein 90-binding drugs: a ligand-independent approach to hormonal therapy of breast cancer". Clin. Cancer Res. 7: 2076-2084, 2001.
Banerji y col., "A pharmaceutically (PK)-pharmacodinamically (PD) driven Phase I trial of the HSP90 molecular chaperone inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG)". AACR, 2002.
Barent y col., "Analysis of FKBP51/FKBP52 chimeras and mutants for Hsp90 binding and association with progesterone receptor complexes". Mol. Endocrinol. 12: 342-354, 1998.
Bilodeau y col., "Tyrosine kinase inhibitors". U.S. Patent N.º 6.245.759 presentada el 12 de junio, 2001.
Citri y col., "Drug-induced ubiquitylation and degradation of ErbB receptor tyrosine diseases: implications for cancer chemotherapy". EMBO Journal 21: 2407-2417, 2002.
Egorin y col., "Metabolism of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin (NSC 330507) by murine and human hepatic preparations". Cancer Res. 58: 2385-2396, 1998.
Fraley y col., "Tyrosine kinase inhibitors". U.S. Patent N.º 6.306.874 publicado el 23 de octubre, 2001.
Fraley y col., "Tyrosine kinase inhibitors". U.S. Patent N.º 6.313.138 publicado el 6 de noviembre, 2001.
Gaidigk y col., "NAD(P)H: quinone oxidoreductase: polymorphisms and allele frequencies n Caucasian, Chinese and Canadian Native Indian and Inuit populations". Pharmacogenetics 8: 305-313, 1998.
Gelmon y col., "Anticancer agents targeting signaling molecules and cancer cell environment: challenges for drug development?" J. Natl, cancer inst. 91: 1281-1287, 1999.
Goetz y col., "The Hsp90 chaperone complex as a novel target of cancer therapy". Ann. Oncol. 14: 1169-1176, 2003.
Goh y col., "Explaining interindividual variability of docetaxel pharmacokinetics and pharmacodynamics in Asians through phenotyping and genotyping strategies". J. Clin. Oncol. 20: 3683-3690, 2002.
Grenert y col., "The amino-terminal domain of heat shock protein 90 (hsp90) that binds geldanamycin is an ATP/DP switch domain that regulates hsp90 confirmaction". J. Biol. Chem. 272: 23843-23850, 1997.
Johnson y Toft, "Bingding of p23 and hsp90 during assembly with the progesterone receptor". Mol. Endocrinol. 9: 670-678, 1995.
Hartl and Hayer-Hartl, "Molecular chaperones in the cytosol: from nascent chain to folded protein". Science 195: 1852-1858, 2002.
Hegde y col., "Short circuiting stress protein expression via a tyrosine kinase inhibitor, herbimycin A". J. Cell Physiol. 165: 186-200, 1995.
Hustert y col., "The genetic determinants of the CYP3A5 polymorphism". Pharmacogenetics 11: 773-779, 2001.
Kelland y col., "DT-Diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90". J. Natl. Cancer Inst. 91: 1940-1949, 1999.
Kuehl y col., "Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetics basis of polymorphic CYP3A5 expression". Nat. Genet. 27: 383-391, 2001.
Lawson y col., "Geldanamycin, an hsp90/GRP94-binding drug, induces increased transcription of endoplasmic reticulum (ER) chaperones via the ER stress pathway". J. Cell Physiol. 174: 170-178, 1998.
Lin y col., "Co-regulation of CYP3A4 and CYP3A5 and contribution to hepatic and intestinal modazolam metabolism". Mol. Pharmacol. 62: 162-172, 2002.
Morimoto y col., "The heat-shock response: regulation and function of heat-shock proteins and molecular chaperones". Essays Biochem 32: 17-29, 1997.
Munster y col., "Phase I trial of 17-(allylamino)-17-demethoxygedanamycin (17-AAG) in patients with advanced solid malignancies". Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 83a, 2001.
Munster y col., "Modulation of Hsp90 function by ansamycins sensitizes breast cancer cells to chemotherapy-induced apoptosis in ail RB- and schedule-dependent manner". Clin. Cancer Res. 7: 2228-2236, 2001.
Murakami y col., "Induction of hsp 72/73 by herbimycin A, an inhibitor of transformation by tyrosine kinase oncogenes". Exp. Cell Res. 195: 338-344, 1991.
Pratt y Toft, "Steroid receptor interactions with heat shock protein and immunophilin chaperones". Endocr. Rev. 18: 306-60, 1997.
Prodromou y col., "Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding site in the Hsp90 molecular chaperone". Cell 90: 65-75, 1997.
Richter y Buchner, "Hsp90: chaperoning signal transduction". J. Cell. Physiol. 188: 281-290, 201.
Rosvold y col., "Identification of an NAD(P)H:quinone oxidoreductase polymorphism and its association with lung cancer and smoking". Pharmacogenetics 5: 199-206, 1995.
Schneider y col., "Pharmacologic shifting of a balance between protein refolding and degradation mediated by Hsp90". Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 93: 14536-14541, 1996.
Schnur y col., "erbB-2 oncogene inhibition by gendanamycin derivatives: synthesis, mechanism of action, and structure-activity relationships". J. Med. Chem. 38: 3813-20, 1995.
Schnur y col., "Inhibition of the oncogene product p185erbB-2 in vitro and in vivo by gendanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives". J. Med. Chem. 38: 3806-3812, 195.
Smith y col., "Progesterone receptor structure and function altered by geldanamycin, an hsp90-binding agent". Mol. Cell. Biol. 13: 869-876, 1993.
Smith y col., "Identification of a 60-kilodalton stress-related protein, p60, which interacts with hsp90 and hsp70". Mol. Cell Biol. 13: 869-876, 1993.
Stebbins y col., "Crystal structure of an Hsp90-geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent". Cell 89: 239-250, 1997.
Traver y col., "NAD(P)H: quinine oxidoreductase gene expression in human colon carcinoma cells: characterization of a mutation which modulates DT-diaphorase activity and mitomycin sensivity". Cancer Res. 52: 797-802, 1992.
Whitesell y col., "Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation". Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 91: 8324-8328, 1994.
Young y col., "Hsp90: a specialized but essential protein-folding tool". J. Cell Biol. 154: 267-273, 2001.
Zou y col., "Repression of heat shock transcription factor HSF1 activation by HSP90 (HSP90 complex) that forms a stress-sensitive complex with HSF1". Cell 94: 471-480, 1998.
Discusión
La geldanamicina (figura a continuación, R_{17} = -OCH_{3}) es un policétido de ansamicina benzoquinona aislado de Streptomyces geldanus. Aunque originalmente descubierto rastreando extractos microbianos para actividad antibacteriana y antiviral, se encontró más tarde que la geldanamicina era citotóxica para ciertas células tumorales in vitro y para revertir la morfología de células transformadas por el virus del sarcoma de Rous a un estado normal.
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La potencia nanomolar de la geldanamicina y la especificidad patente por células tumorales dependientes de proteínquinasas aberrantes, así como el descubrimiento de que su objetivo primario en células de mamíferos es el chaperón proteico Hsp90 ubicuo, ha estimulado el interés en el desarrollo de este compuesto como un fármaco anticancerígeno. Sin embargo, la asociación de hepatotoxicidad inaceptable con la administración de geldanamicina condujo a su retirada de los ensayos clínicos de fase I.
Más recientemente, se ha centrado la atención sobre derivados 17-amino de geldanamicina, en particular 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina ("17-AAG", R_{17} = -NCH_{2}CH=CH_{2}). Este compuesto tiene hepatotoxicidad reducida mientras que mantenga unión de Hsp90 útil. Se revelan ciertos otros derivados 17-amino de geldanamicina, 11-oxogeldanamicina, y 5,6-dihidrogeldanamicina, en las patentes de los EE.UU. 4.261.989, 5.387.584 y 5.932.566. El tratamiento de células cancerosas con geldanamicina o 17-AAG causa un bloque G1 dependiente de proteínas de retinoblastoma, mediado por regulación a la baja de las rutas de inducción para actividad de proteínquinasas cdk4 y cdk6 dependiente de la ciclina D-ciclina. La detención del ciclo celular está seguida por diferenciación y apoptosis. La progresión de G1 no está afectada por geldanamicina o 17-AAG en células con proteína de retinoblastoma mutada; estas células sufren detención del ciclo celular después de mitosis, seguida de nuevo por apoptosis.
El mecanismo anteriormente descrito de geldanamicina y 17-AAG parece ser un modo común de acción entre las ansamicinas benzoquinona que incluyen adicionalmente unión de HSP90 y degradación subsiguiente de proteínas clientes asociadas con HSP-90. Entre los objetivos de proteínas clientes más sensibles de las ansamicinas benzoquinona están las Herquinasas (también conocidas como ErbB), las Raf, la tirosina quinasa de metionina, y los receptores de esteroides. HSP90 está también implicada en la respuesta celular a estrés, incluyendo calor, radiación, y toxinas. Ciertas ansamicinas benzoquinona, tales como 17-AAG, se han estudiado de esta manera para determinar su interacción con citotoxinas que no se dirigen a proteínas clientes de HSP90.
Las patentes de los EE.UU. 6.245.759, 6.306.874 y 6.313.138 dan a conocer composiciones que comprenden ciertos inhibidores de tirosina quinasa conjuntamente con 17-AAG y procedimientos para tratar cáncer con tales composiciones. Münster y col., "Modulation of HSP90 function by ansamycins sensitizes breast cancer cells to chemotherapy-induced apoptosis in an RB- and schedule-dependent manner", Clinical Cancer Research (2001) 7: 2228-2236, revela que 17-AAG hace sensibles a las células en cultivo a los efectos citotóxicos de paclitaxel y doxorubicina. La referencia de Münster da a conocer adicionalmente que la sensibilización a paclitaxel por 17-AAG es dependiente de programa en células productoras de proteínas de retinoblastoma debido a la acción de estos dos fármacos en diferentes fases del ciclo celular: se comunica que el tratamiento de células con una combinación de Paclitaxel y 17-AGG da apoptosis sinérgica, mientras que se comunica que el pretratamiento de células con 17-AGG seguido por el tratamiento con paclitaxel da como resultado cese de apoptosis. Se comunica que el tratamiento de células con paclitaxel seguido por tratamiento con 17-AAG 4 horas más tarde muestra un efecto sinérgico similar al tratamiento coincidente. Se comunican resultados similares por los mismos autores en Proceedings of the American Association for Cancer Research (2001) volumen 42, página 68, resumen número 364 y en el documento WO 02/36171.
Citri, y col., "Drug-induced ubiquitylation and degradation of ErbB receptor tyrosine kinases: implications for cancer chemotherapy", EMBO Journal (2202) 21: 2407-2417, revela un efecto aditivo tras coadministración de geldanamicina y un inhibidor de proteína quinasa irreversible, CI-1033, en crecimiento de células cancerosas que expresan ErbB in vitro. En contraste, se revela un efecto antagónico de CI-1033 y anticuerpo anti-ErB2, Herceptina. Un resumen por Rani y col., en European Journal of Cancer (2002) volumen 38, página 558 (Resumen 184) comunica tratamiento combinado de la línea celular de cáncer de mama humano BT-474 con paclitaxel y R11577, un inhibidor no peptidomimético de farnesiltransferasa.
Así, aunque ha habido un gran acuerdo de interés de investigación en las ansamicinas benzoquinona, particularmente geldanamicina y 17-AAG, persiste la necesidad de regímenes terapéuticos efectivos para tratar cáncer u otras afecciones morbosas caracterizadas por hiperproliferación celular indeseada usando tales compuestos, bien solos o bien en combinación con otros agentes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para tratar cáncer. Los procedimientos implican la administración de un inhibidor de HSP90 y de un antimitótico, en el que la administración combinada proporciona un efecto sinérgico.
Se describe un procedimiento de tratar cáncer en el presente documento en el que un sujeto se trata con una dosis de un inhibidor de HSP90 en una etapa y con una dosis de un antimitótico en otra etapa.
Se describe un procedimiento de tratar cáncer en el presente documento en el que un sujeto se trata primero con una dosis de un inhibidor de HSP90 en una etapa y se trata subsiguientemente con una dosis de un antimitótico.
Se describe un procedimiento de tratar cáncer en el presente documento en el que un sujeto se trata primero con una dosis de un antimitótico y se trata subsiguientemente con una dosis de un inhibidor de HSP90.
Se describe un procedimiento de tratar cáncer en el presente documento en el que un sujeto se trata primero con una dosis de un antimitótico (por ejemplo, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y epotilona D). Después de esperar durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz del antimitótico, se administra una formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina benzoquinona conjuntamente con una segunda dosis subtóxica del antimitótico.
Se describe un procedimiento de tratar cáncer en el presente documento en el que un sujeto se trata con una dosis de una ansamicina benzoquinona, y segundo, con una dosis de un antimitótico. Después de esperar durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz del antimitótico, se administra una formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina benzoquinona conjuntamente con una segunda dosis subtóxica del fármaco antimitótico.
Se describe un procedimiento de tratar cáncer en el presente documento en el que un sujeto se trata con una dosis de un inhibidor de HSP90 en una etapa y con una dosis de un antimitótico en otra etapa, siendo el perfil de efectos secundarios para los fármacos administrados combinados sustancialmente mejor que para el antimitótico solo.
Se describe en el presente documento un procedimiento para tratar cáncer de mama o cáncer colorrectal en el que un sujeto se trata con una dosis de un inhibidor de HSP90 en una etapa y con una dosis de un antimitótico en otra etapa. El inhibidor de HSP90 para este procedimiento es típicamente 17-AAG, mientras que el antimitótico es usualmente docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina o epotilona D. Para el tratamiento de cáncer colorrectal, el antimitótico se administra típicamente antes del 17-AAG; para el tratamiento de cáncer de mama, el antimitótico se administra típicamente después del 17-AAG. Donde el antimitótico es epotilona D, se administra a menudo antes del 17-AAG para el tratamiento de cáncer de mama.
Definiciones
"Antimitótico" se refiere a un fármaco que inhibe o evita mitosis o profármacos del mismo excepto antimitóticos e inhibidores enzimáticos. Ejemplos de antimitóticos incluyen, sin limitación, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, discodermolide, epotilona D, etopósido, y tenipósido.
"Inhibidor de HSP90" se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de la proteína de choque térmico 90, que es una proteína celular responsable de hacer de chaperón de múltiples proteínas clientes necesarias para señalización celular, proliferación y supervivencia. Una clase de inhibidores de HSP90 son las ansamicinas benzoquinona. Ejemplos de tales compuestos incluyen, sin limitación, geldanamicina y derivados de geldanamicina (por ejemplo, 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina ("17-AAG") y 17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxigeldanamicina ("17-DMAG"). Veáse Sasaki y col., documento US 4.261.989 (1981) para síntesis de 17-AAG y Snader y col., documento US 2004/0053909 A1 (2004) para síntesis de 17-DMAG. Además de 17-AAG y 17-DMAG, otros derivados de geldanamicina preferidos son 11-O-metil-17-(2-(1-acetidinil-)etil)amino-17-demetoxi-geldanamicina (A), 11-O-metil-17-(dimetilaminoetil)amino-17-demetoxigeldanamicina (B), y 11-O-metil-17-(2-(1-pirrolidinil)etil)amino-17-demetoxigeldanamicina (C), cuya síntesis se describe en la solicitud de patente de los EE.UU. comúnmente en trámite junto con el presente documento de Tian y col., número de serie 10/825.788, presentado el 16 de abril, 2004, y en Tian y col., solicitud de PCT número PCT/US04/11638, presentada el 16 de abril, 2.004.
Se describen derivados de geldanamicina adicionales en Santi y col., documento US 2003/0114450 A1 (2003).
2
"DMT" se refiere a dosis tolerada máxima. La DMT para un compuesto se determina usando procedimientos y materiales conocidos en las técnicas médicas y farmacéuticas, por ejemplo a través de experimentos de escalada de dosis. Se tratan primero uno o más pacientes con una dosis baja del compuesto, típicamente aproximadamente el 10% de la dosis que se anticipa que es terapéutica en base a resultados de experimentos de cultivos celulares in vitro. Los pacientes se observan durante un periodo de tiempo para determinar la aparición de toxicidad. La toxicidad se hace notar típicamente como la observación de uno o más de los siguientes síntomas: vómito, diarrea, neuropatía periférica, ataxia, neutropenia, o elevación de enzimas hepáticas. Si no se observa ninguna toxicidad, la dosis se incrementa aproximadamente dos veces, y los pacientes se observan de nuevo en busca de evidencias, de toxicidad. Este ciclo se repite hasta que se alcanza una dosis que produzca evidencia de toxicidad. La dosis que precede inmediatamente a la aparición de toxicidad inaceptable se toma como la DMT.
"Efectos secundarios" se refiere a una serie de toxicidades típicamente vistas tras tratamiento de un sujeto con un fármaco antineoplásico. Tales toxicidades incluyen, sin limitación, anemia, anorexia, efectos de bilirrubina, deshidratación, efectos dermatológicos, diarrea, vértigo, disnea, edema, fatiga, dolor de cabeza, hematémesis, hipoalquemia, hipoxia, efectos musculoesqueléticos, mialgia, náusea, efectos neurosensoriales, dolor, erupción, efectos de transaminasa oxalacética glutámica sérica, estomatitis, sudoración, efectos de sabor, trombocitopenia, cambio de voz, y vómito.
"Gradación de efectos secundarios" se refiere a criterios de toxicidad comunes del Nacional Cancer Institute (NCI CTC, Versión 2). La gradación funciona de 1 a 4, con un grado de 4 representando las toxicidades más serias.
Terapia de Combinación
La presente invención proporciona productos para usar en un procedimiento para tratar cáncer colorrectal. El procedimiento implica la administración de un inhibidor de HSP90 y de un antimitótico, donde la administración combinada proporciona un efecto sinérgico.
El inhibidor de HSP90 usado en la presente invención es finalmente un derivado de geldanamicina 17-alil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina ("17-AAG").
Los antimitóticos empleados en el presente procedimiento son vinblastina, vincristina, vindesina, docetaxel y epotilona D.
La dosis de antimitótico usada como un compañero en terapia de combinación con un inhibidor de HSP90 se determinó en base a la dosis tolerada máxima observada cuando el antimitótico se usa como el único agente terapéutico. La dosis de antimitótico cuando se usa en terapia de combinación con una ansamicina benzoquinona puede ser la DMT. La dosis de antimitótico cuando se usa en terapia de combinación con una ansamicina benzoquinona puede estar entre aproximadamente el 1% de la DMT y la DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y la DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y el 75% de la DMT, o entre aproximadamente el 25% de la DMT y el 75% de la DMT.
El uso de la ansamicina benzoquinona permite el uso de una dosis terapéutica menor de un antimitótico, ampliando así significativamente la ventana terapéutica para el tratamiento. La dosis terapéutica de antimitótico puede reducirse en al menos aproximadamente el 10%. La dosis terapéutica puede reducirse desde aproximadamente el 10% al 20%, desde aproximadamente el 20% al 50%, desde aproximadamente el 50% al 200%, o desde aproximadamente el 100% al 1000%.
Para el tratamiento de una diversidad de carcinomas, la dosis intravenosa recomendada de diversos antimitóticos es como sigue: vinblastina-(para adultos) administrada una vez por semana con una dosis inicial de 3,7 mg/m^{2}, con dosis graduadas de 5,5, 7,4, 9,25 y 11,1 mg/m^{2} a intervalos de 7 días; vincristina-(para adultos) administrada una vez a la semana con una dosis inicial de 0,4 a 1,4 mg/m^{2}; vindesina-administrada a una dosis de 3 mg/m^{2}; vinorelbina-30 mg/m^{2}/semana; paclitaxel-135 mg/m^{2} dados IV durante más de 3 horas una vez cada 3 semanas (cáncer ovárico metastático, cáncer ovárico avanzado, y sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA) y 175 mg/m^{2} dados IV durante más de 3 horas una vez cada 3 semanas (cáncer de mama metastático); docetaxel-60-100 mg/m^{2} dados durante más de una hora una vez cada 3 semanas; epotilona D-10 mg/m^{2} una vez por semana; etopósido-50 a 100 mg/m^{2} durante 5 días o 100 mg/m^{2} en días alternos para tres dosis (cáncer testicular) y 50 a 120 mg/m^{2} por día intravenosamente durante 3 días o 50 mg por día oralmente durante 21 días (carcinoma pulmonar de células pequeñas); y, tenipósido-50 mg/m^{2} por día durante 5 días a 165 mg/m^{2} por día dos veces semanalmente (leucemia linfoblástica).
La dosis sinérgica de la ansamicina benzoquinona usada en terapia de combinación se determina en base a la dosis máxima tolerada observada cuando se usa la ansamicina benzoquinona como el agente terapéutico útil. Los ensayos clínicos han determinado una DMT para 17-AAG de aproximadamente 40 mg/m^{2} utilizando un programa de 5 veces diarias, una DMT de aproximadamente 200 mg/m^{2} utilizando un régimen de dos veces a la semana, y una DMT de aproximadamente 308 mg/m^{2} utilizando un régimen de una vez a la semana. La dosis de la ansamicina benzoquinona cuando se usa en terapia de combinación puede ser la DMT. La dosis de la ansamicina benzoquinona cuando se usa en terapia de combinación puede estar entre aproximadamente el 1% de la DMT y la DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y la DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y el 75% de la DMT, o entre aproximadamente el 25% de la DMT y el 75% de la DMT.
Cuando la ansamicina benzoquinona es 17-AAG, y la administración de compuesto es semanal, su dosis terapéutica está típicamente entre 50 mg/m^{2} y 450 mg/m^{2}. Preferiblemente, la dosis está entre 150 mg/m^{2} y 350 mg/m^{2}, y se prefiere especialmente aproximadamente 308 mg/m^{2}. Cuando la administración de compuesto es bisemanal (es decir, dos veces por semana), la dosis terapéutica de 17-AAG está típicamente entre 50 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}. Preferiblemente, la dosis está entre 150 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}, y se prefiere especialmente aproximadamente 220 mg/m^{2}.
Cuando el presente procedimiento implica la administración de 17-AAG y vinblastina, es típico un régimen de dosificación que implique una o dos administraciones de la combinación por semana. Las tablas 1 y 2 a continuación muestran una serie de combinaciones de dosificación de vinblastina/17-AAG (es decir, combinaciones de dosificación 0001 a 0096).
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TABLA 1 Combinaciones de dosificación de vinblastina/17-AAG
3
TABLA 2 Combinaciones de dosificación de vinblastina/17-AAG
5 
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Cuando el presente procedimiento implica la administración de 17-AAG y vincristina, es típico un régimen de dosificación que implica una o dos administraciones de la combinación por semana. Las tablas 3 y 4 más adelante muestran una serie de combinaciones de dosificación de vincristina/17-AAG (es decir, combinaciones de dosificación 0097 a 0176).
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TABLA 3 Combinaciones de dosificación de vincristina/17-AAG
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TABLA 4 Combinaciones de dosificación de vincristina/17-AAG
8 
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Cuando el presente procedimiento implica la administración de 17-AAG y vindesina, es típico un régimen de dosificación que implica una o dos administraciones de la combinación por semana. Las tablas 5 y 6 más adelante muestran una serie de combinaciones de dosificación de vindesina/17-AAG (es decir, combinaciones de dosificación 0177 a 0256).
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TABLA 5 Combinaciones de dosificación de vindesina/17-AAG
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TABLA 6 Combinaciones de dosificación de vindesina/17-AAG 
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10 
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Cuando el presente procedimiento implica la administración de 17-AAG y docetaxel, es típico un régimen de dosificación que implica una o dos administraciones de la combinación por semana o más largo (por ejemplo, cada 3 semanas). Las tablas 11 y 12 más adelante muestran una serie de combinaciones de dosificación de docetaxel/17-AAG (es decir, combinaciones de dosificación 0409 a 0488).
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TABLA 11 Combinaciones de dosificación de docetaxel/17-AAG
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TABLA 12 Combinaciones de dosificación de docetaxel/17-AAG 
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14 
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Cuando el presente procedimiento implica la administración de 17-AAG y epotilona D, es típico un régimen de dosificación que implica una o dos administraciones de la combinación por semana o más largo (por ejemplo, cada 3 semanas). Las tablas 13 y 14 más adelante muestran una serie de combinaciones de dosificación de epotilona D/17-AAG (es decir, combinaciones de dosificación 0489 a 0558).
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TABLA 13 Combinaciones de dosificación de epotilona D/17-AAG
16
TABLA 14 Combinaciones de dosificación de epotilona D/17-AAG
18
Los procedimientos descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo en al menos dos formas básicas. Un sujeto puede tratarse primero con una dosis de un inhibidor de HSP90 y tratarse subsiguientemente con una dosis de un antimitótico. Alternativamente, el sujeto se puede tratar primero con una dosis de un antimitótico y subsiguientemente se puede tratar con una dosis de un inhibidor de HSP90. El régimen de dosificación apropiado depende del antimitótico particular empleado. De acuerdo con la presente invención, para el tratamiento del cáncer colorrectal, se trata un paciente con el inhibidor de HSP90 17-AAG después del tratamiento con un antimitótico seleccionado de docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y epotilona D.
Se puede tratar primero un sujeto con una dosis de un antimitótico (por ejemplo docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina o epotilona D). Después de esperar durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz del antimitótico, se administra una formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina benzoquinona conjuntamente con una segunda dosis subtóxica del antimitótico. En general, el periodo de tiempo apropiado suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz para el antimitótico dependerá de las propiedades farmacocinéticas del antimitótico, y se habrá determinado durante ensayos clínicos de terapia usando el antimitótico solo. El periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz para el antimitótico puede estar entre 1 hora y 96 horas. El periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz para el antimitótico puede estar entre 2 horas y 48 horas. El periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz para el antimitótico puede estar entre 4 horas y 24 horas.
Se puede tratar un sujeto primero con una de las ansamicinas benzoquinona anteriormente descritas, y segundo, con una dosis de un antimitótico, tal como, pero no limitado a, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina o epotilona D. Después de esperar durante un periodo de tiempo suficiente para permitir desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz del antimitótico, se administra una formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina benzoquinona conjuntamente con una segunda dosis subtóxica del antimitótico. En general, el periodo de tiempo apropiado suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz para el antimitótico dependerá de las propiedades farmacocinéticas del antimitótico, y se habrá determinado durante ensayos clínicos de terapia usando el antimitótico solo. El periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz para el antimitótico puede estar entre 1 hora y 96 horas. El periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz para el antimitótico puede estar entre 2 horas y 48 horas. El periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta sustancialmente eficaz para el antimitótico puede estar entre 4 horas y 24 horas.
Como se destaca anteriormente, la combinación de un inhibidor de HSP90 y un antimitótico permitirá el uso de una dosis terapéutica más baja del antimitótico para el tratamiento de cáncer. El que se use una dosis más baja de antimitótico a menudo alivia los efectos secundarios observados en un sujeto. Los efectos secundarios aliviados se pueden medir tanto en términos de incidencia como en términos de gravedad. Las medidas de gravedad se proporcionan a través de un procedimiento de gradación trazado por el Nacional Cancer Institute (criterios de toxicidad comunes NCI CTC, Versión 2). Por ejemplo, la incidencia de los efectos secundarios está típicamente reducida el 10%. A menudo, la incidencia se reduce el 20%, el 30%, el 40% o el 50%. Además, la incidencia de las toxicidades de grado 3 ó 4 para efectos secundarios más comunes asociados con administración de antimitóticos (por ejemplo anemia, anorexia, diarrea, fatiga, náusea y vómito) está reducida a menudo el 10%, el 20%, el 30%, el 40% o el 50%.
Las formulaciones usadas en la presente invención pueden estar en cualquier forma adecuada, tal como una forma sólida, semisólida, o líquida. Veáse Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª edición, Lippicott Williams & Wilkins (1991). En general la preparación farmacéutica contendrá uno o más de los compuestos de la presente invención como un ingrediente activo en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico e inorgánico adecuado para aplicación externa, enteral o parenteral. El ingrediente activo puede estar formando un compuesto, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables, usualmente no tóxicos, para comprimidos, pellas, cápsulas, supositorios, pesarios, soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para usar. Los vehículos que se pueden usar incluyen agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea, y otros vehículos adecuados para usar en elaborar preparaciones en forma sólida, semisólida o licuada. Además, se pueden usar agentes estabilizantes, espesantes y colorantes auxiliares y perfumes auxiliares. Donde sea aplicable, los compuestos útiles en los procedimientos de la invención se pueden formular como micropartículas y nanopartículas. Se describen los protocolos generales, por ejemplo, por Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy por Max Donbrow, ed., CRC Pres (1992) y por las patentes de los EE.UU. números 5.510.118, 5.534.270 y 5.662.883. Incrementando la proporción del área de superficie frente al volumen, estas formulaciones permiten la administración oral de compuestos que no serían de otra manera susceptibles de administración oral. Los compuestos útiles en los procedimientos de la invención pueden formularse también usando otros procedimientos que se han usado previamente para fármacos de solubilidad baja. Por ejemplo, los compuestos pueden formar emulsiones con vitamina E o un derivado PEGilado de los mismos como se describe por las publicaciones de PCT WO 98/30205 y WO 00/71163. Típicamente, el compuesto útil en los procedimientos de la invención se disuelve en una solución acuosa que contiene etanol (preferiblemente menos del 1% p/v). Se añade la vitamina E o una vitamina E PEGilada. El etanol se retira después para formar una preemulsión que se puede formular para vías intravenosas u orales de administración. Otro procedimiento implica encapsular los compuestos útiles en los procedimientos de la invención en liposomas. Se conocen bien en la técnica los procedimientos para formar liposomas como vehículos de administración de fármacos. Los protocolos adecuados incluyen aquellos descritos por las patentes de los EE.UU. números 5.683.715, 5.415.869 y 5.424.073 que se relacionan con otro fármaco paclitaxel de cáncer de solubilidad relativamente baja e incluyen aquellos descritos por la Publicación PCT WO 01/10412 que se relacionan con epotilona B. De los diversos lípidos que se pueden usar, los lípidos particularmente preferidos para fabricar liposomas encapsulados incluyen fosfatidilcolina y diestearilfosfatidiletanolamina derivatizada de polietilenoglicol.
Aún otro procedimiento implica formular los compuestos útiles en los procedimientos de la invención usando polímeros tales como biopolímeros o polímeros biocompatibles (sintéticos o que se dan en la naturaleza). Los polímeros biocompatibles se pueden clasificar como biodegradables y como no biodegradables. Los polímeros biodegradables se degradan in vivo como una función de composición química, procedimiento de elaboración, y estructura de implante. Los ejemplos ilustrativos de polímeros sintéticos incluyen polianhídridos, polihidroxiácidos tales como ácido poliláctico, ácidos poliglicólicos y copolímeros de los mismos, poliésteres, poliamidas, poliortoésteres y algunos polifosfacenos. Los ejemplos ilustrativos de polímeros que se dan en la naturaleza incluyen proteínas y polisacáridos tales como colágeno, ácido hialurónico, albúmina, y gelatina.
Otro procedimiento implica conjugar los compuestos útiles en los procedimientos de la invención con un polímero que potencia la solubilidad acuosa. Los ejemplos de polímeros adecuados incluyen polietilenoglicol, poli(ácido d-glutámico), poli-(ácido 1-glutámico), poli-(ácido 1-glutámico), poli(ácido d-aspártico), poli(ácido 1-aspártico) y copolímeros de los mismos. Se prefieren los ácidos poliglutámicos que tienen pesos moleculares entre aproximadamente 5.000 hasta aproximadamente 100.000, con los pesos moleculares entre 20.000 y 80.000 prefiriéndose más y siendo los más preferidos los pesos moleculares entre aproximadamente 30.000 y aproximadamente 60.000. El polímero está conjugado por medio de un enlace éster a uno o más hidroxilos de una geldanamicina de la invención usando un protocolo como se describe esencialmente por la patente de los EE.UU. número 5.977.163.
En otro procedimiento, los compuestos útiles en los procedimientos de la invención están conjugados con un anticuerpo monoclonal. Este procedimiento permite el direccionamiento de los compuestos de la invención a objetivos específicos. Los protocolos generales para el diseño y uso de anticuerpos conjugados se describen en Monoclonal Antibody-Based Therapy of Cancer por Michael L. Grossbard, ED. (1998).
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del sujeto tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación para uso intravenoso comprende una cantidad del compuesto de la invención que varía desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 5 mg/ml, y más preferiblemente aproximadamente 10 mg/ml. Las formulaciones intravenosas se diluyen típicamente entre aproximadamente 2 veces y aproximadamente 30 veces con solución salina normal o con solución de dextrosa al 5% antes de usarlas.
Preferiblemente, la 17-AAG está formulado como una formulación de solución farmacéutica que comprende 17-AGG en una concentración de hasta 15 mg/ml disuelto en un vehículo que comprende (i) un primer componente que es etanol, en una cantidad de entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el 60% en volumen; (ii) un segundo componente que es un aceite de ricino polietoxilado, en una cantidad de entre aproximadamente el 15% y aproximadamente el 50% en volumen, y (iii) un tercer componente que se selecciona a partir del grupo constituido por propilenoglicol, PEG 300, PEG 400, glicerol, y combinaciones de los mismos, en una cantidad de entre aproximadamente el 0% y aproximadamente el 35% en volumen. Los porcentajes mencionados anteriormente son porcentajes volumen/volumen basados en los volúmenes combinados de los componentes primero, segundo y tercero. El límite más bajo de aproximadamente el 0% en volumen para el tercer componente significa que él es un componente opcional; es decir, puede estar ausente. La formulación de solución farmacéutica se diluye después en agua para preparar una formulación diluida que contiene hasta 3 mg/ml de 17-AAG, para formulación intravenosa.
Preferiblemente, el segundo componente es Cremophor EL y el tercer componente es propilenoglicol. En una formulación especialmente preferida, los porcentajes de los componentes primero, segundo y tercero son el 50%, el 20-30% y el 20%-30%, respectivamente.
Otras formulaciones diseñadas para 17-AAG se describen en Tabibi y col., US 6.682.758 B1 (2004) y Ulm y col., WO 03/086381 A1 (2003).
El procedimiento de la presente invención se usa para el tratamiento de cáncer colorrectal. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar también para tratar cánceres de la cabeza y del cuello, que incluyen, pero no se limitan a, tumores de la cavidad nasal, de los senos paranasales, de la nasofaringe, de la cavidad oral, de la orofaringe, de la laringe, de la hipolaringe, de las glándulas salivares, y de los paragangliomas. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar cánceres del hígado y del árbol biliar, particularmente el carcinoma hepatocelular. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar cánceres intestinales, particularmente cáncer colorrectal. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar cáncer ovárico. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón no de células pequeñas. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar cáncer de mama. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar sarcoma, incluyendo fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiosarcoma embrionario, leiomiosarcoma, neuro-fibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, y sarcoma alveolar de partes blandas. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar neoplasmas del sistema nervioso central, particularmente cáncer de cerebro. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar linfomas que incluyen linfoma de Hodkins, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma de células del manto, linfoma de células grandes de linaje B, linfoma de Burkitt, y linfoma anaplásico de células grandes de células T.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertos aspectos de la presente invención y para ayudar a aquellos experimentados en la técnica en la puesta en práctica de la invención.
Materiales y Procedimientos Línea celular y reactivos
Se obtuvieron línea celular de adenocarcinoma de colon humano, DLD-1, y línea celular de adenocarcinoma de mama humano, SKBr-3, a partir de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). Se mantuvieron las células DLD-1 en medio RPMI 1640 suplementado con suero fetal bovino al 10%, y se cultivaron células SKBr-3 en medio de McCoy 5a suplementado con suero bovino fetal al 10%. Se obtuvieron 17-DMAG y 17-AAG usando procedimientos publicados. Otros agentes citotóxicos se compraron comercialmente a partir de suministradores tales como Sigma Chemical Co. (San Luís, MO) y Sequoia Research Products (Oxford, Reino Unido).
Ensayo de viabilidad celular y análisis de efectos de combinación
Las células se sembraron por duplicado en placas de microvaloración de 96 pocillos a una densidad de 5.000 células/pocillo y se dejaron unir durante toda una noche. Las células se trataron con 17-AAG o 17-DMAG y con el correspondiente antimitótico a concentraciones que varían, oscilando de 0,5 picomolar ("pM") a 50 micromolar ("\muM"), durante 3 días. Se determinó la viabilidad celular usando el ensayo MTS (Promega). Para el ensayo de combinación de fármacos, las células se sembraron por duplicado en placas de 96 pocillos (5.000 células/pocillo). Después de una incubación durante toda una noche, las células se trataron con fármaco solo o con una combinación y se determinó el valor de CI_{50} (la concentración de fármaco requerida para inhibir el crecimiento celular en el 50%). En base a los valores de CI_{50} de cada fármaco individual, se diseñó el tratamiento de fármacos combinados a proporciones constantes de dos fármacos, es decir, equivalentes a la proporción de sus CI_{50}. Se usaron dos programas de tratamiento: en un programa, las células se expusieron a 24 horas de 17-AAG o 17-DMAG. El fármaco se añadió después a las células y se incubó durante 48 horas. En otro programa, las células se expusieron al fármaco solo durante 24 horas seguido por adición de 17-AAG o 17-DMAG durante 48 horas. La viabilidad celular se determinó por el ensayo MTS.
Se determinó el sinergismo, la aditividad o el antagonismo por análisis de efecto de la mediana usando el índice de combinación (IC) calculado usando Calcusyn (Biosoft, Cambridge, Reino Unido). El índice de combinación se define como sigue:
IC = [D]_{1}/[D_{x}]_{1} + [D]_{2}/[D_{x}]_{2}
Las cantidades [D]_{1} y [D]_{2} representan las concentraciones del primer y del segundo fármaco, respectivamente, que proporcionan en combinación una respuesta de % de x en el ensayo. Las cantidades [D_{x}]_{1} y [D_{x}]_{2} representan las concentraciones del primer y segundo fármaco, respectivamente, que cuando se usan solas proporcionan una respuesta de % de x en el ensayo. Los valores de IC < 1, IC = 1, e IC > 1 indicaron respectivamente sinergismo fármaco-fármaco, aditividad, y antagonismo (Chou y Talalay 1984). Se puede determinar también el efecto "potenciador" de dos fármacos.
Resultados Combinación de 17-AAG en células DLD-1
La siguiente tabla proporciona valores de IC para combinaciones de 17-AAG y de los antimitóticos docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, y epotilona D en un ensayo de células DLD-1. "Preadministración" se refiere a la administración de 17-AAG a las células antes de la administración de antimitótico; "post-administración" se refiere a la administración de 17-AAG a las células después de la administración de antimitótico.
TABLA 5 Valores de IC para combinaciones en células DLD-1 (células de cáncer colorrectal humano)
19
Combinación de 17-AAG en células SKSBr-3
La siguiente tabla proporciona valores de IC para combinaciones de 17-AAG y los antimitóticos docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, y epotilona D en un ensayo de células SKBr-3.
TABLA 5 Valores de IC para combinaciones en células SKBr (células de cáncer de mama humano)
21
Observaciones Adicionales
Análisis adicionales indicaron que tanto 17-AAG como 17-DMAG redujeron la expresión de proteína ErbB2 en células SKBr3 y células de glioma. Esta observación, tomada en combinación con los resultados comunicados anteriormente, indica que las combinaciones de 17-AAG o 17-DMAG con cualquiera de los antimitóticos anteriores que se conocen por ser útiles para tratar enfermedades caracterizadas por expresión de proteína ErbB2 elevada (es decir, niveles de expresión de proteína ErbB2 mayores que aquellos hallados en células sanas).

Claims (9)

1. 17-AAG para usar en combinación con un antimitótico seleccionado de docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y epotilona D en el tratamiento del cáncer colorrectal en un paciente, en el que el 17-AAG se administra al paciente después del antimitótico.
2. Un antimitótico seleccionado de docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y epotilona D para usar en combinación con 17-AAG en el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, en el que el 17-AAG se administra al paciente después del antimitótico.
3. El 17-AAG o antimitótico de la reivindicación 1 ó 2, siendo el antimitótico es docetaxel.
4. El 17-AAG o antimitótico de la reivindicación 1 ó 2, siendo el antimitótico es epotilona D.
5. El 17-AAG o antimitótico de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, llevándose a cabo la administración de 17-AAG y el antimitótico una vez por semana.
6. El 17-AAG o antimitótico de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, llevándose a cabo la administración de 17-AAG y el antimitótico dos veces por semana.
7. El 17-AAG o antimitótico de la reivindicación 5, estando la dosis terapéutica de 17-AAG entre 50 mg/m^{2} y 450 mg/m^{2}.
8. El 17-AAG o antimitótico de la reivindicación 6, estando la dosis terapéutica de 17-AAG entre 50 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}.
9. Uso de 17-AAG y un antimitótico seleccionado de docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y epotilona D para la elaboración de medicamentos para tratar cáncer colorrectal en un paciente, en el que el 17-AAG es para administración al paciente después del antimitótico.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872715B2 (en) * 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
CA2522784C (en) * 2003-04-01 2012-06-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Antiandrogens with marginal agonist activity and methods of use
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
EP1817295B1 (en) 2004-11-18 2012-11-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
DE102005007304A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
JP4956737B2 (ja) * 2005-02-23 2012-06-20 国立大学法人名古屋大学 抗ポリグルタミン病剤
JP5118039B2 (ja) 2005-08-18 2013-01-16 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
WO2007041294A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 The Trustees Of Boston University Methods for sensitizing cancer cells to inhibitors
US20090042847A1 (en) * 2005-11-23 2009-02-12 Kosan Biosciences Incorporated 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations
US7648976B2 (en) * 2005-11-23 2010-01-19 Bristol-Myers Squibb Company 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations
CA2653327A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
DE102007002715A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Triazolderivat
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
US20110300150A1 (en) 2010-05-18 2011-12-08 Scott Eliasof Compositions and methods for treatment of autoimmune and other disease
JP2014534228A (ja) 2011-11-02 2014-12-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 白金含有剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せ療法
CA2853799A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
US9402831B2 (en) 2011-11-14 2016-08-02 Synta Pharmaceutical Corp. Combination therapy of HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2015036643A2 (es) * 2013-09-13 2015-03-19 Sierra Jiménez Angels Marcador para predecir metástasis del cancer de mama
KR20160015076A (ko) 2014-07-30 2016-02-12 삼성전자주식회사 c-Met 저해제의 효능 예측을 위한 바이오마커 Hsp90
CN105497034B (zh) * 2015-12-08 2018-08-07 暨南大学 一种通过靶向prmt5抑制骨肉瘤生长的组合物及其制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
ATE194767T1 (de) 1992-03-23 2000-08-15 Univ Georgetown In liposomen verkapseltes taxol und verwendungsverfahren
US5387584A (en) 1993-04-07 1995-02-07 Pfizer Inc. Bicyclic ansamycins
WO1994026254A1 (en) 1993-05-17 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Incorporation of taxol into liposomes and gels
US5415869A (en) 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5932566A (en) 1994-06-16 1999-08-03 Pfizer Inc. Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
CN1304058C (zh) 1996-03-12 2007-03-14 Pg－Txl有限公司 水溶性紫杉醇产品
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
DE19744676A1 (de) 1997-10-10 1999-04-15 Forschungszentrum Borstel Zent Kombinationspräparate für die Therapie von Tumoren
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6174875B1 (en) 1999-04-01 2001-01-16 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
KR20070058028A (ko) 1999-05-24 2007-06-07 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 난용성 약물용 에멀젼 부형제
GB9918429D0 (en) 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
CA2387351C (en) 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ATE526019T1 (de) * 2000-07-28 2011-10-15 Sloan Kettering Inst Cancer Verfahren zur behandlung von zellproliferationen störungen und virusinfektionen
WO2002015925A1 (fr) 2000-08-22 2002-02-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Technique de regulation de l'apoptose et polypeptide de regulation d'apoptose
AU2001296558A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-15 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
AU2002228772B2 (en) 2000-11-02 2005-12-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Methods for enhancing the efficacy of cytotoxic agents through the use of HSP90 inhibitors
DK1373215T3 (da) 2001-03-30 2006-11-13 Us Health Gelanamycinderivater egnet til behandling af cancer
US6872715B2 (en) * 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
WO2003037860A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
EP1450784A4 (en) * 2001-11-09 2005-02-09 Conforma Therapeutics Corp HSP90-INHIBITABLE ZEARALANOL COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE
AU2002364566B2 (en) 2001-12-12 2009-03-26 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating HSP90 binding activity
GB0207362D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
CA2481683A1 (en) 2002-04-10 2003-10-23 Conforma Therapeutics Corporation Ansamycin formulations and methods for producing and using same
AU2003303058A1 (en) 2002-12-12 2004-07-09 Conforma Therapeutics Corporation Cytotoxins and diagnostic imaging agents comprising hsp90 ligands
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis

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