ES2297525T3 - Composiciones farmaceuticas a base de sal de idazoxano o de uno de sus poliformos. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas a base de sal de idazoxano o de uno de sus poliformos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2297525T3 ES2297525T3 ES04805330T ES04805330T ES2297525T3 ES 2297525 T3 ES2297525 T3 ES 2297525T3 ES 04805330 T ES04805330 T ES 04805330T ES 04805330 T ES04805330 T ES 04805330T ES 2297525 T3 ES2297525 T3 ES 2297525T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- idazoxane
- polymorph
- approximately
- pharmaceutical composition
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical class N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 172
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims abstract 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 38
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(C#N)COC2=C1 DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- -1 idazoxane monohydrate Chemical class 0.000 claims description 11
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 3
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 claims description 2
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 229950001476 idazoxan Drugs 0.000 abstract 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 5
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 5
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFVOJGLDGRXSI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-4,5-dihydroimidazole Chemical compound C1=NCCN1C1OC2=CC=CC=C2OC1 PGFVOJGLDGRXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001258 fluphenazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende 5 a 25% de una sal de idazoxano o de hidrato de idazoxano o de sus derivados, 10 a 40% de celulosa microcristalina, 0, 1 a 5% de lubricante, 0, 1 a 05% de sílice coloidal y 25 a 90% de lactosa, con relación a la masa total.
Description
Composiciones farmacéuticas a base de sal de
idazoxano o de uno de sus polimorfos.
La presente invención se refiere a la industria
farmacéutica y se refiere a la formulación galénica de principio
activo. Más particularmente, la invención se refiere a una
formulación estable y adaptada para la industrialización de
comprimidos de sal de idazoxano, no recubiertos dosificados entre 5
y 100 mg de principio activo y que tienen una liberación
convencional. Estos comprimidos se presentan en un acondicionamiento
estanco al vapor de agua. Preferentemente, la sal de idazoxano
usada es un polimorfo del clorhidrato de idazoxano.
El idazoxano se conoce por sus propiedades
antagonistas sobre los receptores alfa_{2} adrenérgicos. Este
compuesto se describe en la patente EP 033 655 mediante su
estructura química, su procedimiento de síntesis, ciertas
formulaciones farmacéuticas, y su aplicación terapéutica como
medicamento antidepresivo. El idazoxano se ha estudiado en la
clínica humana en el tratamiento de la depresión con unas dosis
comprendidas entre 5 y 40 mg, tres veces al día, a lo largo de
cuatro semanas, y ha mostrado una mejora significativa en la escala
de Hamilton contra Placebo (Drug of the future, 10, nº 9, 782,
1985). Asimismo, se han realizado diferentes estudios sobre unos
simios o unas ratas para evaluar la acción de los diferentes
compuestos sobre unos síntomas análogos a los de la enfermedad de
Parkinson, tales como los síntomas inducidos por la reserpina en la
rata (F.C. Colpaert, Neuropharmacologie, 26, 1431, 1987) o por la
neurotoxina MPTP (F.C. Colpaert et al., Brin. Res. Bul., 26,
627, 1991). Más específicamente, la patente FR 92.14694 se
refiere a uso del idazoxano y de sus derivados para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, a su progresión en su forma idiopática y a su evolución.
La solicitud FR 96 03674 se refiere a unos productos que contienen
milnaciprán y un idazoxano como preparación farmacéutica combinada
para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo para
tratar la depresión y sus diferentes formas, así como las patologías
en las que se usan los anti-depresivos.
La solicitud de patente WO 01/39740 describe el
uso del idazoxano combinado con un antagonista de los receptores
dopaminérgicos D2 para el tratamiento de enfermedades psicopáticas
severas. Las composiciones según este documento se adaptan asimismo
para una administración por vía oral, y pueden contener
metilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio.
Scatton et al. (Behavioural Pharmacology,
vol. 11, nº 3/4, 2000, páginas 243-256) sugiere que
la combinación de un antagonista de los receptores dopaminérgicos
D2 con un antagonista de los receptores adrenérgicos \alpha_{2},
tal como el idazoxano, constituiría un agente antipsicótico
particularmente activo. Asimismo, se describe que el idazoxano
potencia el efecto antipsicótico de la flufenazina.
Se deben resolver varios problemas antes de
prever una explotación industrial a gran escala del idazoxano. Se
debe encontrar en particular un excipiente compatible con este
principio activo, seleccionar una forma de vehículo adecuada para
garantizar su estabilidad, buscar un procedimiento de preparación
teniendo en cuenta particularmente el problema de higroscopicidad
del idazoxano y de su estabilidad. Además, el principio activo debe
presentar unas propiedades físicas adecuadas en términos de
granulometría y de comprimabilidad. Por lo tanto, es necesario
seleccionar un acondicionamiento estanco adaptado, que protege el
principio activo de la humedad. Son los problemas todavía no
resueltos los que se propone resolver la presente invención.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende 5 a 25% de una sal o de
hidrato de idazoxano o de sus derivados, 10 a 40% de celulosa
microcristalina, 0,1 a 5% de lubricante, y de 0,1 a 0,5% de sílice
coloidal y de 25 a 90% de lactosa con relación a la masa total. De
manera preferida, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende 5 a 20% de una sal de
idazoxano o de hidrato de idazoxano, 10 a 40% de celulosa
microcristalina, 1 a 5% de lubricante, 0,1 a 0,5% de sílice coloidal
y de 29,5 a 84,8% de lactosa con relación a la masa total.
Por idazoxano y sus derivados, se entiende el
compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo, lineal o ramificado en
C_{1}-C_{4}, y un radical alcoxi, lineal o
ramificado en C_{1}-C_{4}, y sus sales
terapéuticamente aceptables, su racemato, sus isómeros ópticamentes
activos, y sus polimorfos. Preferentemente, R representa un átomo de
hidrógeno, un radical metoxi o un radical
N-propilo. Un aspecto de la presente invención se
refiere por lo tanto a una formulación estable, tal como se ha
definido anteriormente, que comprende el idazoxano de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El clorhidrato de idazoxano posee un protón a
nivel del centro quiral C2, de tal forma que existen dos
enantiómeros potenciales R(-) y (S)+. La composición farmacéutica
según la invención comprende, preferentemente, la mezcla racémica,
pero se puede prever que el idazoxano de la composición esté
enriquecido con uno u otro de los enantiómeros, incluso que
comprenda casi exclusivamente uno u otro de los enantiómeros, puesto
que es posible separar los dos enantiómeros mediante, por ejemplo,
una colonia quiral. Los dos enantiómeros poseen unas características
farmacocinéticas diferentes (véase el ejemplo 8), pero incluso si
se separan los dos enantiómeros, existe una interconversión de una
forma a la otra al mismo tiempo in vitro (en las condiciones
fisiológicas, pH 7,4, 37ºC; véase el ejemplo 8.1) e in vivo
(véase el ejemplo 8.2). También se incluyen en la definición las
formas polimorfas del idazoxano.
En un modo preferido de realización, la sal de
idazoxano es el clorhidrato de idazoxano y el lubricante es el
behenato de glicerol, siendo el estearato de magnesio incompatible
con el principio activo.
La composición farmacéutica según la invención
está particularmente adaptada para la industrialización y es
estable. Se califica una formulación de "industrializable" o
"adaptada para la industrialización", cuando la formulación
permite obtener unos lotes sobre una máquina rotativa de producción
satisfaciendo al mismo tiempo a los principales ensayos de la
farmacopea europea en cuanto a los comprimidos. Por estable se
entienden unos comprimidos acondicionados que generan menos de 1,5%
de impurezas de degradación después de un mes a 40ºC al 75% de HR
(Humedad relativa) y como máximo 2% de impurezas después de 2 años a
25ºC al 60% de HR.
En un modo todavía más preferido, la sal de
idazoxano se selecciona de entre los polimorfos de forma I, II,
III, IV, V y VI, o una mezcla de al menos dos, de al menos tres, de
al menos 4, 5 ó 6 polimorfos de idazoxano. La composición
farmacéutica no está destinada a estar limitada a los polimorfos del
idazoxano o a una mezcla de polimorfos del idazoxano. Otros
compuestos a base de idazoxano adaptados para un uso en esta
composición farmacéutica se presentan en las patentes US nº
2.979.511 y nº 4.818.764.
Los polimorfos están caracterizados porque
presentan los espectros de difracción de los rayos X representados
respectivamente en las figuras 1, 3, 4, 5 y 6, y porque presentan
asimismo los termogramas de análisis térmico diferencial
representados en las figuras 7 y 8 medidos mediante un Mettler FP
800. El espectro de difracción de los rayos X así como el
termograma de análisis térmico diferencial medido mediante Mettler
FP 800 del hidrocloruro de idazoxano (forma II) se representan
respectivamente en las figuras 2 y 7. En lo que se refiere al
análisis térmico diferencial, conviene observar que el uso de otra
marca o de otro modelo de aparato de análisis térmico diferencial
(por ejemplo, Perkins Elmer) puede llevar a un termograma diferente.
La presente invención está caracterizada porque presenta los
valores del termograma presentados en la presente memoria y
obtenidos mediante un Mettler FP 800, así como los valores de un
termograma equivalente obtenidos mediante otros tipos de aparatos
de análisis térmico diferencial.
Asimismo, uno de los objetivos de la presente
invención es proteger estas seis formas I, II, III, IV, V y VI como
tales.
El polimorfo de forma I está caracterizado
porque presenta un espectro de difracción de los rayos X que
comprende unos picos característicos a aproximadamente 4,0200,
6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200,
12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600,
15,2400 y 21,4000 grados \theta. Asimismo, el polimorfo de forma
I está caracterizado porque presenta un espectro de difracción de
los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000,
9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000,
13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 y 21,4000 grados \theta, y al
que le falta al menos un pico a aproximadamente 4,7400, 5,7200,
8,9200, 16,8600 ó 18,9000 grados \theta. El polimorfo de forma I
está caracterizado asimismo porque presenta un termograma de
análisis térmico diferencial que presenta un valor máximo único a
aproximadamente 205,5 \pm 0,2.
El polimorfo de forma II está caracterizado
porque presenta un espectro de difracción de rayos X que comprende
unos picos característicos a aproximadamente 4,7400, 5,7200, 6,6800,
7,5000, 8,9200, 9,9600, 11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400,
14,3000, 15,6800, 16,8600, 18,9000 grados \theta. El polimorfo de
forma II está caracterizado asimismo porque presenta un termograma
de análisis térmico diferencial que presenta un valor máximo único
a aproximadamente 203,9 \pm 0,4.
El polimorfo de forma III está caracterizado
porque presenta un espectro de difracción de los rayos X que
comprende unos picos característicos a aproximadamente 4,0400,
4,7000, 5,7400, 6,6200, 6,9200, 7,4600, 8,0400, 8,7800, 8,9800,
9,9800, 10,8200, 11,4600, 11,6400, 12,3200, 12,9400, 13,5400,
14,2400, 15,0600, 15,6200 y 16,8400 grados \theta. El polimorfo
de forma III está caracterizado asimismo porque presenta un
termograma de análisis térmico diferencial que presenta un valor
máximo único a aproximadamente 203,8 \pm 0,5.
El polimorfo de forma IV está caracterizado
porque presenta un espectro de difracción de los rayos X que
comprende unos picos característicos a aproximadamente 4,8000,
5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600,
11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 y
18,1000 grados \theta. El polimorfo VI también está caracterizado
porque presenta un espectro de difracción de los rayos X que
comprende unos picos característicos a aproximadamente 4,8000,
5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600,
11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 y
18,1000 grados \theta, y al que le falta al menos un pico a
aproximadamente 6,6800, 13,5400, 15,6800, 16,8600 ó 18,9000 grados
\theta. El polimorfo de forma IV está caracterizado asimismo
porque presenta un termograma de análisis térmico diferencial que
presenta un valor máximo único a aproximadamente 205,3 \pm
0,5.
El polimorfo de forma V es un monohidrato de
hidrocloruro de idazoxano que está caracterizado porque presenta un
espectro de difracción de los rayos X que comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800,
9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400,
14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 y 16,7400 grados \theta. El
polimorfo de forma V también está caracterizado porque presenta un
espectro de difracción de los rayos X que comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800,
9,4400, 10, 1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400,
14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 y 16,7400 grados \theta, y al
que le falta al menos un pico a aproximadamente 4,7400, 6,6800,
7,5000, 8,9200, 11,5200, 14,3000, 15,6800 ó 18,9000 grados
\theta. El polimorfo de monohidrato de idazoxano de forma V está
caracterizado asimismo porque presenta un termograma de análisis
térmico diferencial que presenta un valor máximo único a
aproximadamente
205,6 \pm 0,4.
205,6 \pm 0,4.
El polimorfo de forma VI está caracterizado
porque presenta un espectro de difracción de los rayos X que
comprende unos picos característicos a aproximadamente 5,6150;
6,7350; 7,5350; 9,5250; 10, 3450; 10,6050; 11,0350; 11,2850;
11,5350: 12,1150; 12,3750; 12,9550; 13,5150; 13,9950; 14,5250;
14,9350; 15,0450; 15,1950; 16,3450; 17,0450; 17,2850; 17,5750 y
17,8250 grados \theta.
La invención proporciona un método de síntesis
del polimorfo de idazoxano de las formas I y VI según un
procedimiento que comprende las siguientes etapas: (i) hacer
reaccionar el catecol y el 2-cloroacrilonitrilo en
presencia de carbonato de potasio pulverizado y de bromuro de
tetrabutilamonio como catalizador, en una mezcla de tolueno y de
dioxano, (ii) evaporar el tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, y (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol
para obtener el polimorfo de forma I. El procedimiento para la
síntesis del polimorfo de forma VI comprende además las etapas
suplementarias siguientes: (vi) suspender la forma I en etanol a
100º bajo agitación constante y a temperatura ambiente durante 1 a
4 días, (vii) filtrar al vacío, y (viii) secar en un horno al vacío.
El procedimiento de síntesis del polimorfo de forma VI también
puede comprender además, después de la etapa (v) de síntesis del
polimorfo de forma I las siguientes etapas: (vi') mantener la forma
I en suspensión en etanol a 100º bajo agitación constante a alta
temperatura, (vii') destilar el etanol al vacío hasta la evaporación
parcial del disolvente para inducir la cristalización, (viii')
enfriar la disolución hasta 0º, (ix') filtrar y secar en un
horno.
La presente invención proporciona asimismo un
método de síntesis de los polimorfos del idazoxano de formas III y
IV según un procedimiento que comprende las siguientes etapas: (i)
hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de bromuro de tetrabutilamonio como
catalizador, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii) evaporar el
tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el hidrocloruro de idazoxano en etanol, y
(vi) purificar dicho clorhidrato mediante recristalización con
etanol para obtener la forma III, o bien con
butanol-1 para obtener la forma IV. Así se obtienen
los polimorfos III y IV.
La presente invención proporciona asimismo un
método de síntesis de un monohidrato de hidrocloruro de idazoxano,
designado en la presente memoria como la forma V, según un
procedimiento que comprende las siguientes etapas: (i) hacer
reaccionar el catecol y el 2-cloroacrilonitrilo en
presencia de carbonato de potasio pulverizado y de bromuro de
tetrabutilamonio como catalizador, en una mezcla de tolueno y de
dioxano, (ii) evaporar el tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol, y
(vi) reinfusionar en cinco volúmenes una mezcla de 80% de acetona y
de 20% de agua. Así se obtiene el monohidrato.
La invención abarca asimismo los hidratos de
idazoxano y las composiciones farmacéuticas que contienen dichos
hidratos. El término "hidrato" cubre, pero de manera no
limitativa, los hemi-hidratos, los monohidratos, los
dihidratos, los trihidratos y otras sustancias del mismo tipo.
La composición según la invención se administra
por vía oral, y se formula por lo tanto en una forma adaptada para
la administración oral, preferentemente en forma sólida. Entre las
presentaciones orales sólidas adaptadas, se pueden citar: los
comprimidos, las cápsulas blandas, los gránulos u otras
presentaciones del mismo tipo. Las composiciones farmacéuticas
adaptadas para la administración oral comprenden, además de los
compuestos polimorfos de la presente invención, o sus mezclas, sus
derivados, sus análogos, sus sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables, un vector, un diluyente o un excipiente aceptable
asimismo en el plano farmacéutico. Se puede usar cualquier
excipiente inerte, comúnmente usado como vector o diluyente, en las
composiciones de la presente invención, que se trate, por ejemplo,
de las gomas, de los almidones (por ejemplo, almidón de maíz,
almidón pre-gelatinizado), de los azúcares (por
ejemplo, lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa), de los materiales
celulósicos (por ejemplo celulosa microcristalina), de los acrilatos
(por ejemplo polimetacrilato), del carbonato de calcio, del óxido
de magnesio, del talco, o de las mezclas de éstos. Un diluyente
preferido es el monohidrato de lactosa. Cuando se presentan en
forma de comprimidos sólidos, las composiciones pueden comprender,
además, un agente disgregante (por ejemplo, celulosa
microcristalina), un lubricante (por ejemplo, behenato de glicerol)
y un agente de deslizamiento (por ejemplo dióxido de sílice
coloidal).
coloidal).
En un modo de realización preferido, la
composición farmacéutica comprende clorhidrato de idazoxano,
monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, behenato de
glicerol y dióxido de sílice coloidal. De manera más preferida, la
composición farmacéutica comprende 10% en peso de clorhidrato de
idazoxano, 61,46% en peso de monohidrato de lactosa, 26,34% en peso
de celulosa microcristalina, 2% en peso de behenato de glicerol y
0,2% en peso de dióxido de sílice coloidal.
En un modo de realización de la presente
invención, la composición se formula en forma de comprimidos que
poseen preferentemente una masa comprendida entre 50 mg y 1.000 mg,
preferentemente entre 50 y 600 mg, de manera más preferida
aproximadamente 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o aproximadamente 500
mg.
La presente invención abarca asimismo unas
composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier forma física
sólida o líquida de cualquiera de los polimorfos del idazoxano
descritos en la presente memoria. Por ejemplo, los polimorfos del
idazoxano pueden presentarse en forma cristalina y tener un tamaño
de partícula cualquiera. Las partículas de los polimorfos del
idazoxano se pueden micronizar o aglomerar, pueden presentarse en
forma de gránulos particulares, de polvos o de cualquier otra forma
física sólida; el modo de realización preferido corresponde a una
forma sólida.
Resulta particularmente ventajoso formular las
composiciones orales en forma posológica unitaria para una
administración más fácil y una posología uniforme. La forma
posológica unitaria como se usa en la presente memoria se remite a
unidades físicamente discretas, adaptadas para una posología
unitaria para el sujeto a tratar; comprendiendo cada unidad una
cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir
el efecto terapéutico deseado en asociación con el vector
farmacéutico requerido. Las especificaciones de las formas
posológicas unitarias de la invención están dictadas por las
características únicas del compuesto activo y por el efecto
terapéutico específico que se deben obtener, así como por las
limitaciones inherentes a la técnica de la composición de dicho
compuesto activo para el tratamiento de los individuos, dependiendo
asimismo estas especificaciones directamente de los elementos
anteriores.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar
contenidas en un acondicionamiento, un embalaje o un aparato
distribuidor al mismo tiempo que las instrucciones de uso.
Ventajosamente, dichos comprimidos se presentan
en un acondicionamiento estanco, que puede estar constituido por un
envase para píldoras de polipropileno o de polietileno de alta
densidad, una bolsita de aluminio o un "blister" totalmente de
aluminio.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención también se pueden presentar en forma adaptada
para la administración parenteral, intraperitoneal, intravenosa,
intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal,
transbucal, intranasal, liposomal, vaginal o intraocular, o en forma
adaptada para el suministro local mediante un catéter o un
"stent".
Un aspecto adicional de la presente invención
tiene por objeto un procedimiento de preparación de dichas
composiciones mediante compresión directa de una mezcla de polvo.
Este procedimiento de preparación se prefiere a un procedimiento
que hace intervenir una etapa de granulación con un líquido
humectante porque, de manera sorprendente, un ligante clásico como
la povidona es incompatible con este principio activo.
Alternativamente, el procedimiento mediante compresión directa
comprende una etapa de granulación seca, por ejemplo mediante
compactación, que precede a la etapa de compresión. En el
procedimiento de preparación mediante compresión, la sal de
idazoxano tiene una granulometría expresada por su diámetro medio
comprendida entre 50 y 250 micrones, preferentemente comprendida
entre 75 y 150 micrones y más particularmente cercana a 100 a 125
micrones. Por otra parte, la sal de idazoxano o el hidrato de
idazoxano tiene una densidad a granel comprendida entre 0,4 y 0,8 y
preferentemente comprendida entre 0,5 y 0,7 y de manera todavía más
preferida cercana a 0,6.
La presente invención tiene asimismo por objeto
el uso de dichas composiciones para la preparación de un
medicamento, en particular para la preparación de un medicamento
destinado a la prevención y/o al tratamiento de los trastornos del
sistema nervioso central. Preferentemente, el medicamento en forma
de un comprimido se destina al tratamiento de la depresión, de la
enfermedad de Parkinson y de los trastornos psicóticos severos,
tales como la esquizofrenia y las enfermedades
esquizoafectivas.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Según otro modo preferido de realización, el
medicamento se usa en asociación con un segundo medicamento,
preferentemente un neuroléptico atípico, todavía más ventajosamente
un neuroléptico atípico que posee una afinidad antagonista más alta
para el receptor D_{2} que para el receptor
alfa-2-noradrenérgico, para el
tratamiento de las enfermedades mentales psicóticas severas, en
particular la esquizofrenia y las enfermedades
esquizoafectivas.
Para una definición de los neurolépticos
atípicos, véase la solicitud de patente Americana US 2004/0127489 y
la solicitud Internacional WO 2004/011031 basadas en las solicitudes
US 60/398.718 y US 60/398.719 presentadas el 29 de junio de 2002.
Entre los neurolépticos atípicos, convienen citar la olanzapina, la
quetiapina, la risperidona, la sertindola, la ziprasidona. De
manera más preferida, se trata de la olanzapina. La administración
de dicho primer medicamento y de dicho segundo medicamento se
realiza de manera simultánea, separada o espaciada en el tiempo, en
cualquier orden.
Otras características y ventajas de la invención
se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la continuación
de la descripción con los ejemplos representados a continuación. En
estos ejemplos se hará referencia a las figuras siguientes. Estas
figuras y estos ejemplos están destinados a ilustrar la presente
invención.
Figura 1: Difractograma de los rayos X para el
polimorfo del clorhidrato de idazoxano de forma I.
Figura 2: Difractograma de los rayos X para el
polimorfo del clorhidrato de idazoxano de forma II.
Figura 3: Difractograma de los rayos X para el
polimorfo del clorhidrato de idazoxano de forma III.
Figura 4: Difractograma de los rayos X para el
polimorfo del clorhidrato de idazoxano de forma IV.
Figura 5: Difractograma de los rayos X para el
monohidrato del clorhidrato de idazoxano de forma V.
Figura 6: Difractograma de los rayos X para el
monohidrato del clorhidrato de idazoxano de forma VI.
Figura 7: Termograma de análisis térmico
diferencial para el polimorfo de clorhidrato de idazoxano de forma
I, II, III, V.
Figura 8: Termograma de análisis térmico
diferencial para el polimorfo del clorhidrato de idazoxano de forma
IV.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El clorhidrato de idazoxano pertenece a la clase
de los alfa-2-antagonistas. El
nombre químico de esta molécula es hidrocloruro de
2-(2-imidazolinil)-1,4-benzodioxano,
y su fórmula desarrollada es: C_{11}H_{12}N_{2}O_{2},
HCl.
El idazoxano se presenta en forma de un polvo
blanco a sustancialmente blanco, ligeramente higroscópico,
fácilmente soluble en agua y en metanol, soluble a bastante soluble
en etanol. Debido a su ligera higroscopicidad, se debe conservar en
acondicionamiento estanco, protegido de la humedad. Durante todos
los ensayos efectuados, esta molécula presentaba las siguientes
características:
- \bullet
- Contenido en clorhidrato de idazoxano comprendido entre 99,0 y 101,0%
- \bullet
- Contenido individual de impurezas conocidas \leq 0,2%
- \bullet
- Contenido individual de impurezas desconocidas \leq 0,1%
- \bullet
- Contenido total de impurezas \leq 1,0%.
La impureza principal del clorhidrato de
idazoxano se denomina 791011:
1,4-benzodioxano-2[(N-etil-2-amino)-carboxamida].
La estabilidad del principio activo se ha
estudiado en diferentes condiciones de estrés:
- \bullet
- + 4ºC en un frasco cerrado (referencia)
- \bullet
- 50ºC, frasco abierto
- \bullet
- 40ºC, 30% de HR frasco abierto
- \bullet
- 40ºC, 75% de HR frasco abierto
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sean cuales sean las condiciones, el clorhidrato
de idazoxano no sufre ningún cambio organoléptico y no se observa
ninguna inestabilidad química notable, incluso para unas humedades
relativas elevadas (porcentaje de 791011 \leq 0,03%, y ausencia
de impurezas desconocidas).
Se han realizado unos estudios de compatibilidad
a 40ºC, 75% de HR durante 1 mes entre el clorhidrato de idazoxano y
diversos excipientes habituales de las formas secas.
Los resultados obtenidos se exponen a
continuación en la tabla 1, y expresan la diferencia sorprendente de
comportamiento de las mezclas binarias entre el control justo
después de la preparación y el control después de 1 mes en
condiciones estresantes mientras que el principio activo solo es
perfectamente estable.
Los excipientes más compatibles con el
clorhidrato de idazoxano son la lactosa, el manitol, la celulosa
microcristalina y el HPMC. Este estudio muestra la gran reactividad
del clorhidrato de idazoxano en presencia de excipientes,
habitualmente usados en la formulación farmacéutica.
Para realizar las primeras fórmulas de esta
molécula, se ha desarrollado una forma de cápsula blanda habitual a
base de gelatina.
La lactosa o el manitol se han usado como
diluyentes debido a los resultados de compatibilidades binarias.
Estos diluyentes han sido asociados con unos excipientes habituales
de lubricación: talco y estearato de magnesio.
Estas fórmulas han sido lubrificadas mediante
talco y estearato de magnesio a pesar del resultado negativo
obtenido con el estearato de magnesio, ello a fin de confirmar esta
incompatibilidad con el índice real de uso del estearato de
magnesio.
Las cápsulas blandas preparadas han sido
acondicionadas en un acondicionamiento estanco (envase para píldoras
de polipropileno) debido a la ligera higroscopicidad del principio
activo y del riesgo de abertura de ciclo con la formación de la
impureza 791011 (producto reactivo en sí)
La composición de las fórmulas realizadas se
representa a continuación en la tabla 2:
Después de 1 mes de estabilidad en envase para
píldoras a 40ºC, 75% de HR, los análisis muestran un índice de
producto de degradación redhibitorio (véase la Tabla 3 a
continuación):
Por lo tanto, no es posible formular el
clorhidrato de idazoxano en una formulación simple en cápsulas
blandas; a posteriori, se ha demostrado que este principio
activo es incompatible con la gelatina. Además, las fórmulas
demuestran la incompatibilidad del estearato de magnesio.
La formulación en comprimido parece necesaria
para asegurar una estabilidad satisfactoria del principio
activo.
Por otra parte, una alternativa al estearato de
magnesio se ha identificado con el behenato de glicerol.
A fin de asegurar una buena homogeneidad de
repartición del principio activo y ello lo más independientemente
posible de las características físicas del principio activo y de los
excipientes, se estudia en un primer tiempo la preparación de
comprimidos mediante granulación húmeda.
La granulación húmeda se ha efectuado en un
mezclador granulador de alta velocidad con agua. Los gránulos
obtenidos se secan en lecho de aire fluidizado y después se calibran
sobre una reja de 0,4 mm.
Se han considerado dos modos de realización:
- \bullet
- o bien la granulación de la totalidad del diluyente, del ligante/desligante y del principio activo. Después de la granulación, del secado y del tamizado, la lubricación se efectúa mediante mezclado del grano con el lubricante.
- \bullet
- o bien la granulación de la mitad del diluyente, de la mitad del ligante/desligante con la totalidad del principio activo. Después de la granulación, del secado y del tamizado, se mezcla el grano con la otra mitad del ligante/disgregante y del diluyente y después se añade por último el lubricante y se mezcla.
Después, se han acondicionado los comprimidos en
blísteres totalmente en aluminio o en envase para píldoras
estancos.
Las fórmulas (en mg) usadas y los resultados
farmacotécnicos se describen a continuación respectivamente en las
tablas 4 y 5:
Se ha efectuado la granulación con 10% de
líquido humectante con relación a la masa total del comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Unos estudios complementarios realizados con una
fórmula cualitativamente equivalente a la fórmula 5 han mostrado
que un contenido de 10% de clorhidrato de idazoxano con relación a
la masa total del comprimido, asociado con un contenido de 10% de
celulosa microcristalina, era la que permitía obtener el mejor
compromiso entre la dureza de los comprimidos y la escisión durante
la compresión.
Los resultados obtenidos en factibilidad (dureza
y escisión) son satisfactorios en el intervalo de 5 a 10% de
clorhidrato de idazoxano, asociados con 8 a 15% de
ligante/disgregante, de tipo celulosa microcristalina.
Así, se han realizado unos experimentos hasta la
optimización de la formulación nº 5; con este objetivo, se han
ensayado dos cantidades de líquido humectante: 5 y 20%.
- \bullet
- Fórmula 8: 5% de líquido humectante
- \bullet
- Fórmula 12: 20% de líquido humectante
Los resultados que se refieren a estas fórmulas
se expresan a continuación en la tabla 6. El índice de impureza ha
sido determinado después de un mes a 40ºC, 75% de HR.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El índice de dilución estudiado de principio
activo (10%) no permite alcanzar unas homogeneidades de mezcla
satisfactorias (coeficiente de variación de contenido > 6%), y
ello con 5 a 20% de agua usada como remojo durante la
granulación.
Además, los índices de degradación obtenidos
siguen siendo, aunque ligeramente inferiores, comparables con los
obtenidos con las fórmulas ensayadas en cápsulas blandas
(comprendidos entre 1,5 y 2,3% de producto 791011).
A nivel de la preparación de comprimidos, el
procedimiento alternativo para la granulación húmeda es la
compresión directa. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en
granulación resulta por lo tanto lógico estudiar las posibilidades
de este procedimiento que se refiere al clorhidrato de
idazoxano.
Las características farmacotécnicas del
principio activo son las siguientes:
- \bullet
- Masa volúmica a granel comprendida entre 0,5 y 0,8 g/ml
- \bullet
- Diámetro medio comprendido entre 100 y 300 \mum
- \bullet
- Aptitud favorable a la compresión: sobre una máquina de comprimir alternativa, si se aplica una fuerza de 10.000 Newton, la dureza de los comprimidos obtenidos con el principio activo puro (Volumen = 1 cm^{3}) está comprendida entre 10 y 30 N en un formato redondo de 1 cm^{2} de superficie.
\newpage
Las fórmulas usadas se representan a
continuación en la tabla 7:
Los comprimidos obtenidos se han acondicionado
en blister estanco (totalmente de aluminio).
La tabla 8 siguiente describe los resultados
farmacotécnicos obtenidos después de la preparación, así como el
porcentaje de impureza encontrado después de 1 mes a 40ºC, 75 de
HR.
La fórmula 11 tiene la mejor dureza, presenta el
índice de impureza más bajo y, por lo tanto, ha sido elegida. Las
fórmulas 8, 9, 10 tienen unas durezas demasiado bajas para poder
prever una fabricación industrial en una máquina rotativa. Además,
la escisión y el pegado constatados son redhibitorios. Esta fórmula
11 obtenida mediante compresión directa es por lo tanto el mejor
compromiso para alcanzar una factibilidad técnica de la forma en
compresión directa y una estabilidad satisfactoria del principio
activo.
La estabilidad es asimismo satisfactoria
mediante un acondicionamiento estanco de tipo blister de aluminio
de 45 \mum con un opérculo de aluminio de 20 \mum (véase tabla 9
a continuación).
\newpage
Ejemplo
2
Esta formulación permite preparar unos
comprimidos titulados entre 10 y 30 mg de clorhidrato de idazoxano
acondicionados en blister totalmente de aluminio.
Esta fórmula permite preparar unos comprimidos
titulados entre 10 y 30 mg de clorhidrato de idazoxano
acondicionados en blister totalmente de aluminio.
Esta fórmula permite preparar unos comprimidos
titulados entre 10 y 30 mg de clorhidrato de idazoxano
acondicionados en blister totalmente de aluminio.
Esta fórmula permite preparar unos comprimidos
titulados entre 10 y 30 mg de clorhidrato de idazoxano
acondicionados en blister totalmente de aluminio.
Esta fórmula permite preparar unos comprimidos
titulados entre 10 y 30 mg de clorhidrato de idazoxano
acondicionados en blister totalmente de aluminio.
Esta fórmula permite preparar unos comprimidos
titulados entre 10 y 30 mg de clorhidrato de idazoxano
acondicionados en blister totalmente de aluminio.
Esta fórmula permite preparar unos comprimidos
titulados entre 10 y 30 mg de clorhidrato de idazoxano
acondicionados en blister totalmente de aluminio.
NB: Los resultados de los análisis
fisicoquímicos de estos comprimidos ejemplificados (formulaciones 1
a 7), preparados en una máquina rotativa industrial, después del
acondicionamiento estanco, han mostrado:
- \bullet
- un tiempo de desagregación de los comprimidos inferior a 15 minutos justo después de la preparación y a lo largo del tiempo,
- \bullet
- un porcentaje de principio activo disuelto superior a 80% en 30 minutos después de la preparación y a lo largo del tiempo,
- \bullet
- unos C.V. de contenido inferior a 6%,
- \bullet
- un contenido medio de los comprimidos a \pm 5% de la dosificación teórica en principio activo,
- \bullet
- una buena estabilidad a lo largo del tiempo, siendo la suma de las impurezas inferior a 2% después de 24 meses a 25ºC, 60 de HR,
- \bullet
- una buena calidad micriobiológica después de la preparación y a lo largo del tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Un estudio de fotoestabilidad según los
criterios ICH no ha mostrado ninguna degradación. Por otra parte,
se ha realizado un estudio de estabilidad en condición a largo plazo
y acelerada, y la tabla 10 muestra la estabilidad a largo plazo del
polimorfo de forma I:
Ejemplo
4
La tabla 11 muestra la solubilidad del polimorfo
de forma I en diversos disolventes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El clorhidrato de idazoxano se puede sintetizar
según el método publicado descrito a continuación:
Preparación de clorhidrato de
2-[2-(1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolino.
Se añade una disolución de metóxido de sodio (1,45 g) en metanol
(20 ml) en el espacio de un minuto a una disolución agitada de
2-ciano-1,4-benzodioxano
(145 g) en metanol (870 ml) a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 4 horas más a temperatura ambiente, la disolución se
enfría y de añade gota a gota etilendiamina (64,7 g) a la
temperatura de 5ºC. Entonces, se añade una disolución de cloruro de
hidrógeno en metanol (134 g de disolución que contiene 34,8 g de
cloruro de hidrógeno) a la disolución agitada en el espacio de 2
horas y a la temperatura de 5ºC. Después de 20 horas más a
0-10ºC, el dihidrocloruro de etilendiamina
precipitado se elimina mediante filtración, y el filtrado se reduce
a 300 g al vacío a 40ºC. También se elimina dihidrocloruro de
etilenamina y el filtrado restante se somete a una evaporación al
vacío a 40ºC hasta el secado completo. El residuo sólido (225 g) se
agita con diclorometano (1,1 litros) y el cloruro de hidrógeno seco
se pone en barboteo a 5-10ºC hasta la obtención de
un ligero exceso. Después, el producto en bruto se elimina mediante
filtración (172 g) y se combina con una segunda cosecha (24 g)
obtenida mediante concentración del filtrado al vacío a 40ºC. La
cristalización de estas dos cosechas a partir del etanol con
filtración en caliente y concentración del filtrado al vacío hasta
la obtención de 384 g da un producto cristalino blanco roto (175,5
g, 81%), punto de fusión 207-208ºC. Si la
etilendiamina y el cloruro de hidrógeno se añaden en el orden
inverso en el metanol, se obtiene un rendimiento similar.
El clorhidrato de idazoxano que comprende un
polimorfo de cualquiera de las formas I se puede sintetizar según
el método descrito a continuación:
- (a)
- Etapa 1. La primera etapa consiste en la obtención de 2-ciano-1,4-benzodioxano a partir de la reacción del catecol y del 2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de potasio pulverizado y de un catalizador, el bromuro de tetrabutilamonio, en una mezcla de tolueno y de dioxano. La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 80 y 90ºC. Después de una doble decoloración, el tolueno se evapora y se obtiene un extracto oleoso de 2-ciano-1,4-benzodioxano en forma racémica.
- (b)
- Etapa 2. En presencia de metóxido de sodio, el 2-ciano-1,4-benzodioxano da un imidato no aislado, que también se cicliza en idazoxano en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico. El exceso de etilendiamina se cristaliza mediante adición de ácido clorhídrico, y después se elimina mediante filtración. La recristalización del clorhidrato de idazoxano se realiza en etanol. La sustancia medicamentosa obtenida corresponde a la forma I racémica.
Una etapa de purificación suplementaria con la
ayuda de diferentes disolventes permite obtener diferentes
polimorfos del clorhidrato de idazoxano.
- (c)
- Etapa 3. Purificación. La purificación del compuesto final es posible cuando cualquiera de sus atributos no respeta las especificaciones.
Para las impurezas tales como la ceniza
sulfatada, los metales pesados y el contenido en etilendiamina, el
re-tratamiento consiste en un retorno a la base
seguido de un lavado líquido-líquido antes de la
vuelta a la forma hidrocloruro. Entonces, se realiza una
recristalización.
En caso de no-conformidad en
relación con la claridad de la disolución, la coloración de la
disolución, el pH de la disolución, el contenido en
2-cloroacrilonitrilo y las sustancias asociadas
(cromatografía líquida de alta presión), el
re-tratamiento consiste en una recristalización.
En caso de no-conformidad en
relación con el contenido en agua y los disolventes residuales, se
prosigue el secado.
Esta etapa de purificación/recristalización se
puede realizar mediante los siguientes disolventes: acetonitrilo,
n-propanol, metanol, etanol,
butanol-1 y n-butanol. La forma III
se obtiene mediante recristalización de la forma I con etanol.
La forma IV se obtiene mediante recristalización
de la forma I con butanol-1.
Un monohidrato de clorhidrato de idazoxano
(forma V) se obtiene mediante reinfusión de la forma I en 5
volúmenes de una mezcla acetona-agua.
La forma VI se puede obtener manteniendo una
suspensión de una parte en peso seco de forma I en 7 volúmenes de
etanol a 100º bajo agitación constante y a temperatura ambiente
durante 1 a 4 días, filtrando al vacío y secando en un hormo al
vacío a 70ºC durante una noche.
Asimismo, se puede obtener la forma VI
manteniendo una disolución de forma I en el etanol bajo agitación
constante y a alta temperatura, destilando el etanol al vacío hasta
la evaporación parcial del disolvente, de manera que se induce la
cristalización, enfriando después la disolución a 0º en un periodo
de 3 horas, y filtrando y secando en un horno al vacío a 70ºC
durante la noche.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se ha realizado una cristalografía por
difracción de los rayos X sobre polvo en las formas I a VI del
idazoxano obtenidas según el procedimiento de la presente
invención, tal como se detalla a continuación en la tabla 12.
Las muestras han sido analizadas por medio de un
aparato Philips PW 1730 equipado con un goniómetro horizontal CGR
de tipo C y con un anticátodo Cu (A=1,54051 A), que funciona a 40 kV
y 20 mA.
La preparación de la muestra se ha realizado
según el procedimiento estándar de explotación, según las
instrucciones del fabricante, usando una placa portamuestras sin
parásitos. Las muestras se han analizado después de una ligera
trituración con mortero y con pilón para garantizar una buena
homogeneidad.
Se ha observado que la fusión y la
descomposición del clorhidrato de idazoxano no permiten un estudio
termoanalítico de los polimorfos en este intervalo de temperatura.
Sólo la cristalografía por difracción de los rayos X puede permitir
el descubrimiento de diferentes formas cristalinas.
La figura 1 representa el difractograma de los
rayos X para el polimorfo del idazoxano de forma I, preparado según
el procedimiento de la presente invención (ejemplo 5.2); la figura 2
representa el difractograma de los rayos X para el polimorfo del
idazoxano de forma II, preparado según la técnica anterior (ejemplo
5.1); las figuras 3 y 4 representan el difractograma de los rayos X
para los polimorfos del idazoxano de forma III y IV,
respectivamente (ejemplo 5.2); la figura 5 representa el
difractograma de los rayos X para el polimorfo del idazoxano de
forma V (ejemplo 5.2); la figura 6 representa el difractograma de
los rayos X para el polimorfo del idazoxano de forma VI. Los datos
que corresponden a los difractogramas de los rayos X se representan
a continuación en las tablas 13 a 18:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados reflejan la estructura
cristalina de los polimorfos. El grado de cristalinidad diferente
de las distintas formas examinadas dio una modulación importante de
las intensidades, sobre todo con la intensidad sustancialmente
modificada de los rayos X a 4,02 grados \theta. Los difractogramas
de las fórmulas II, III y IV son visiblemente diferentes unos de
otros. Por ejemplo, el difractograma de la forma II presenta tres
picos de difracción a 5,52, 7,5 y 11,52 grados \theta. El pico a
4,04 grados \theta, característico de la forma III, no existe en
el difractograma de la forma II. La forma III presenta un pico de
difracción a 4,70 grados \theta, que no existe en el
difractograma de la forma IV. La forma IV presenta dos picos a 8,78
y 8,98 grados \theta, que no existen en el difractograma de la
forma III. El difractograma de la forma V es asimismo único y fácil
de distinguir de los demás.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El análisis térmico diferencial se ha realizado
sobre los polimorfos de forma I a V obtenidos de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención (ejemplo 5.2).
Las muestras se han dispuesto en unos
recipientes de aluminio cerrados y engastados. Se han analizado tres
muestras de 4 mg de cada una de las formas I a V. Las temperaturas
de principio de fusión se han determinado según las directivas del
IUPAC midiendo la temperatura en la intersección de la línea de base
extendida (porción lineal de la curva del análisis térmico
diferencial) con la tangente de la pendiente más recta del lado
anterior del pico. Las temperaturas finales corresponden al vértice
de los picos. El material se ha calibrado usando la entalpía de
fusión del indio (28,5 J/g) como valor de referencia. Las muestras
se han sometido a dos análisis a 10ºC/mn de 30 a 240ºC y de 150 a
240ºC. El objetivo del segundo análisis era determinar con precisión
las temperaturas de principio y de final de la fusión. Para ello,
se han realizado cuatro determinaciones para cada muestra, y la
media de estos valores, al igual que el error relativo, se han
calculado por medio de las tablas de Student-Fisher
(t=3,182 para P=0,05). Las entalpías se han calculado de la misma
manera, pero sobre la base de cinco determinaciones (t=2,776,
P=0,05).
Se ha realizado un análisis termogravimétrico
sobre 9,888 mg de monohidrato de idazoxano de forma V de 30 a
400ºC, bajo nitrógeno, a 10ºC/mn.
Las figuras 7 y 8 representan unos termogramas
representativos de análisis térmico diferencial (tal como se mide
por el aparato citado anteriormente) para las formas I a V del
idazoxano preparadas de acuerdo con los procedimientos de la
presente invención.
No se ha observado ninguna transformación
sólido-sólido en ninguna muestra durante el aumento
de temperatura antes de la fusión.
Los resultados de las muestras múltiples se
representan en la tabla 19:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como lo muestran los datos representados
anteriormente, las formas I a V del idazoxano presentan unos
termogramas de análisis térmico diferencial únicos.
El monohidrato de idazoxano de forma V presenta
un pico endotérmico que indica la pérdida de una molécula de agua a
87,5 \pm 0,4ºC con una entalpía de deshidratación de 207,6 \pm
5,6 J/g. Un segundo pico endotérmico empieza a 201 \pm 0,4ºC y
termina a 205,6 \pm 0,4ºC, lo que corresponde al punto de fusión
de la muestra y se encuentra en el intervalo de descomposición de
la molécula. Esta descomposición se manifiesta mediante un pico
exotérmico después de la fusión que se sitúa alrededor de 220ºC.
Según el régimen de calentamiento, es decir la
frecuencia del barrido, a la que el análisis térmico diferencial se
realiza, las normas de calibrado usadas, la calibración del aparato,
la humedad relativa y la pureza química, las endotermas de los
diferentes polimorfos del idazoxano analizados pueden variar. Para
cualquier muestra dada, la endoterma observada puede diferir
asimismo de un aparato a otro, pero permanecerá generalmente en los
intervalos definidos en el presente documento siempre y cuando los
aparatos estén calibrados de manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una asimetría a nivel de la posición C2 de la
molécula de idazoxano da lugar a dos enantiómeros, las formas R(-)
y S(+). La labilidad del protón en esta posición permite una
interconversión espontánea entre las dos formas. Se han usado unos
métodos que forman parte de la química fisiológica, de la bioquímica
y de la biología para estudiar la racemización del idazoxano in
vitro.
La labilidad del protón C2 se ha estudiado
mediante espectroscopia por resonancia magnética nuclear a fin de
seguir el intercambio protón-deuterio en un tampón
de fosfato fisiológico (pH 7,4) a 37ºC. Aproximadamente 50% del
intercambio se ha producido al final de 80 minutos, y el intercambio
estaba prácticamente terminado al final de 4 horas.
Se ha estudiado la racemización de los dos
enantiómeros en un tampón de fosfato (pH 7,4) a 25 y 37ºC mediante
cromatografía líquida de alta presión. La cinética de racemización
de los dos enantiómeros resultó idéntica, con una semivida de
racemización de aproximadamente 5 horas a 25ºC y de 1 hora a
37ºC.
Los valores de unión de los
\alpha_{2}-adrenorreceptores para los dos
enantiómeros se han evaluado por medio de un tejido cortical de
rata. Además, la actividad biológica se ha evaluado mediante la
inhibición de la hipotermia inducida por el guanabenz en las ratas.
Inicialmente, la forma S(+) ha mostrado una afinidad de unión diez
veces superior a la de la forma R(-), y resultó ser 15 veces más
eficaz en el antagonismo de la hipotermia. Sin embargo, una
preincubación en un tampón a 37ºC durante 1h 30 para el ensayo de
unión y durante 4 horas en el modelo de comportamiento, ha
permitido concluir que no existía ninguna diferencia perceptible de
actividad entre los dos enantiómeros, lo que indica que el
equilibrio de la racemización se había alcanzado realmente.
Se han repartido al azar unos sujetos
masculinos, jóvenes y con buena salud para recibir una única dosis
de cada una de las siguientes sustancias en una ocasión: 20 mg de
racemato de idazoxano (polimorfo de forma I); 10 mg del enantiómero
R(-); 10 mg del enantiómero S(+). Los parámetros farmacocinéticos
para cada enantiómero se representan a continuación en las tablas
20 y 21.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que las formas R(-) y
S(+) del idazoxano presentan unas características farmacocinéticas
diferentes. El enantiómero S(+) presenta un aclaramiento aparente y
una distribución aproximadamente 1,5 veces superior que el
enantiómero R(-), pero un t_{1/2} similar, conllevando unos
niveles de R(-) más elevados en el plasma.
Los dos enantiómeros se convierten uno en otro
según un proceso lento y limitado (T_{max} de aproximadamente 4
horas; t_{1/2} de conversión de R(-) en S(+) de 5 horas y de S(+)
en R(-) de 4 horas), siendo la formación de R(-) ligeramente
superior a la de S(+). Las características farmacocinéticas de cada
enantiómero, después de la administración del racemato, combinan
las características farmacocinéticas del enantiómero determinadas
después de la administración del enantiómero de forma aislada, lo
que sugiere que no se produce ninguna interacción entre los
enantiómeros cuando se administran juntos. Las concentraciones de
S(+) y R(-) culminan y declinan a un ritmo similar, y R(-) circula
en una proporción más grande que S(+). Los tres medicamentos
administrados han sido todos bien tolerados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El idazoxano ha sido objeto de un estudio de
doble-ciego, con un placebo como control, en 17
pacientes que padecen esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos,
considerados como rebeldes al tratamiento con los neurolépticos
habituales (R.E. Litman, W.W. Hong et al., J. Clin.
Psychopharmacol. Agosto; 13(4): 264-7 (1993);
R.E. Litman, T.P. Su et al., Br. J. Psychiatry. Mayo;
168(5): 571-9 (1996)).
Los tratamientos de los pacientes se han
modificado de manera que se estabilizan durante al menos 2 semanas
con clorhidrato de flufenazina, usando mesilato de benzotropia para
dominar los síntomas extrapiramidales (uno de los pacientes fue
estabilizado con la tioridazina debido a unos síntomas
extrapiramidales graves). Se ha añadido idazoxano a la dosis
inicial de 20 mg dos veces por día, y se ha aumentado la dosis
progresivamente en 20 mg cada vez durante dos semanas hasta una
dosis fija, óptima, con una dosis diana de 120 mg/día mantenida
durante al menos 4 semanas. Poco a poco, se ha reducido la posología
del idazoxano de 20 mg por día durante 2 semanas, mientras que los
pacientes recibían flufenazina sola durante al menos 3 semanas.
Después de un periodo de abstinencia terapéutica, 12 de los
pacientes han recibido la clozapina, con una posología óptima,
durante al menos 5 semanas.
La adición del idazoxano al tratamiento mediante
la flufenazina conllevó una reducción significativa de los síntomas
con relación a una monoterapia con flufenazina. Se han observado
unas mejoras a nivel de la escala global de apreciación psicótica
de Bunney-Hamburg, del resultado total de la escala
abreviada de apreciación psiquiátrica, de los síntomas negativos de
la escala abreviada de apreciación psiquiátrica y de los síntomas
positivos de la escala abreviada de apreciación psiquiátrica,
incluido lo que se refiere a los pensamientos inhabituales y el
recelo paranoico. Incluso si la mejora se consideró modesta (una
reducción del orden de 10 a 15% del resultado total de la escala
abreviada de apreciación psiquiátrica), ésta resultó ser de un nivel
comparable con el obtenido en caso de recurrir a otros medicamentos
no neurolépticos para aumenta el efecto de agentes neurolépticos.
Las mejoras del resultado total y de los síntomas positivos de la
escala abreviada de apreciación psiquiátrica están en correlación
con las modificaciones observadas a nivel de los indicadores
noradrenérgicos plasmáticos y urinarios.
Además, el tratamiento mediante el idazoxano
asociado con la flufenazina resultó respaldar la comparación con el
tratamiento mediante la clozapina sola.
Claims (91)
1. Composición farmacéutica que comprende 5 a
25% de una sal de idazoxano o de hidrato de idazoxano o de sus
derivados, 10 a 40% de celulosa microcristalina, 0,1 a 5% de
lubricante, 0,1 a 05% de sílice coloidal y 25 a 90% de lactosa, con
relación a la masa total.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende 5 a 25% de una sal de idazoxano o de
hidrato de idazoxano o de sus derivados, 10 a 40% de celulosa
microcristalina, 1 a 5% de lubricante, 0,1 a 0,5% de sílice
coloidal y 29,5 a 84,8% de lactosa, con relación a la masa
total.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la sal es el clorhidrato.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
I, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000,
9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000,
13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 y 21,4000 grados \theta.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
I, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000,
9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000,
13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 y 21,4000 grados \theta, y al
que le falta al menos un pico a aproximadamente 4,7400, 5,7200,
8,9200, 16,8600 ó 18,9000 grados \theta.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho polimorfo de forma I está
caracterizado porque presenta un termograma de análisis
térmico diferencial que presenta un valor máximo único a
aproximadamente 207,5 \pm 0,2.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
I, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000,
9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000,
13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 y 21,4000 grados \theta, y
porque presenta un termograma de análisis térmico diferencial que
presenta un valor máximo único a aproximadamente 207,5 \pm
0,2.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
II, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 9,9600,
11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000, 15,6800, 16,8600 y
18,9000 grados \theta.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho polimorfo de forma II está
caracterizado porque presenta un termograma de análisis
térmico diferencial que presenta un valor máximo único a
aproximadamente 203,9 \pm 0,4.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
II, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 9,9600,
11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000, 15,6800, 16,8600 y
18,9000 grados \theta, y porque presenta un termograma de análisis
térmico diferencial que presenta un valor máximo único a
aproximadamente 203,9 \pm 0,4.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
III, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200, 6,9200, 7,4600,
8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10, 8200, 11,4600, 11,6400,
12,3200, 12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 y 16,8400
grados \theta.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho polimorfo de forma III está
caracterizado porque presenta un termograma de análisis
térmico diferencial que presenta un valor máximo único a
aproximadamente 203,8 \pm 0,5.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
III, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200, 6,9200, 7,4600,
8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10,8200, 11,4600, 11,6400, 12,3200,
12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 y 16,8400 grados
\theta, y porque presenta un termograma de análisis térmico
diferencial que presenta un valor máximo único a aproximadamente
203,8 \pm 0,5.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
IV, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600,
9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800,
13,8400, 14,4200, 14,9800 y 18,1000 grados \theta.
\global\parskip0.900000\baselineskip
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
IV, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600,
9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800,
13,8400, 14,4200, 14,9800 y 18,1000 grados \theta, y al que le
falta al menos un pico a aproximadamente 6,6800, 13,5400, 15,6800,
16,8600 ó 18,9000 grados \theta.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho polimorfo de forma IV está
caracterizado porque presenta un termograma de análisis
térmico diferencial que presenta un valor máximo único a
aproximadamente 205,3 \pm 0,5.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho idazoxano es el polimorfo de forma
III, caracterizada porque presenta un espectro de difracción
de los rayos X que comprende unos picos característicos a
aproximadamente 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600,
9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800,
13,8400, 14,4200, 14,9800 y 18,1000 grados \theta, y porque
presenta un termograma de análisis térmico diferencial que presenta
un valor máximo único a aproximadamente 205,3 \pm 0,5.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho monohidrato de idazoxano es el
polimorfo de forma V, caracterizada porque presenta un
espectro de difracción de los rayos X que comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800,
9,9400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400,
14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 y 16,7400 grados \theta.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho monohidrato de idazoxano es el
polimorfo de forma V, caracterizada porque presenta un
espectro de difracción de los rayos X que comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800,
9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400,
14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 y 16,7400 grados \theta, y al
que le falta al menos un pico a aproximadamente 4,7400, 6,6800,
7,5000, 8,9200, 11,5200, 14,3000, 15,6800 ó 18,9000 grados
\theta.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho polimorfo de monohidrato de
idazoxano de forma V está caracterizado porque presenta un
termograma de análisis térmico diferencial que presenta un valor
máximo único a aproximadamente 205,6 \pm 0,4.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho monohidrato de idazoxano es el
polimorfo de forma V, caracterizada porque presenta un
espectro de difracción de los rayos X que comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800,
9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400,
14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 y 16,7400 grados \theta, y
porque presenta un termograma de análisis térmico diferencial que
presenta un valor máximo único a aproximadamente 205,6 \pm
0,4.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho monohidrato de idazoxano es el
polimorfo de forma V, caracterizada porque presenta un
espectro de difracción de los rayos X que comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,6150, 6,7350, 7,5350, 9,5250,
10,3450, 10,6050, 11,0350, 11,2850, 11,5350, 12,1150, 12,3750,
12,9550, 13,5150, 13,9950, 14,5250, 14,9350, 15,0450, 15,1950,
16,3450, 17,0450, 17,2850, 17,5750 y 17,8250 grados \theta.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el lubricante es el behenato de
glicerol.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que se presenta en forma adaptada para la
administración oral.
25. Comprimidos que contienen una composición
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
26. Comprimidos según la reivindicación 25,
caracterizados porque poseen una masa comprendida entre 50 y
1.000 mg, preferentemente entre 100 y 600 mg..
27. Comprimidos según la reivindicación 25,
caracterizados porque se presentan en un acondicionamiento
estanco.
28. Comprimidos según la reivindicación 27,
caracterizados porque el acondicionamiento estanco al vapor
de agua está constituido por un envase para píldoras de
polipropileno o de polietileno de alta densidad, por un saco de
aluminio y preferentemente por un blister totalmente de
aluminio.
29. Procedimiento de preparación de un
comprimido según la reivindicación 25, que comprende una etapa de
compresión directa de una mezcla de polvo.
30. Procedimiento de preparación de un
comprimido según la reivindicación 29, caracterizado porque
dicha compresión está precedida de una etapa de granulación
seca.
31. Procedimiento de preparación de un
comprimido según la reivindicación 30, en el que la sal o el hidrato
de idazoxano o de sus derivados tiene una granulometría expresada
por su diámetro medio comprendido entre 50 y 250 micrones.
32. Procedimiento de preparación de un
comprimido según la reivindicación 30, en el que la sal o el hidrato
de idazoxano o de sus derivados tiene una granulometría media
comprendida preferentemente entre 75 y 150 micrones, y más
particularmente cercana a 100 a 125 micrones.
33. Procedimiento de preparación de un
comprimido según la reivindicación 29, en el que la sal o el hidrato
de idazoxano o de sus derivados tiene una densidad a granel
comprendida entre 0,4 y 0,8, y preferentemente comprendida entre
0,5 y 0,7, y de manera todavía más preferida cercana a 0,6.
34. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24 o de un comprimido según cualquiera de
las reivindicaciones 25 a 28, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento y/o a la prevención de una patología
seleccionada de entre el grupo compuesto por la depresión, la
enfermedad de Parkinson y los trastornos psicóticos severos,
seleccionados de entre del grupo constituido por la esquizofrenia y
las enfermedades esquizoafectivas.
35. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24 o de un comprimido según cualquiera de
las reivindicaciones 25 a 28, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento y/o a la prevención de los trastornos
psicóticos severos, seleccionados de entre el grupo constituido por
la esquizofrenia y las enfermedades esquizoafectivas, en asociación
con un neuroléptico antipsicótico atípico que posee una afinidad
antagonista más alta para el receptor D_{2} que para el receptor
alfa-2-noradrenérgico, para una
administración simultánea, separada o espaciada en el tiempo.
36. Uso según la reivindicación 35,
caracterizado porque dicho neuroléptico atípico se selecciona
de entre la olanzapina, la quetiapina, la risperidona, la
sertindola o la ziprasidona.
37. Polimorfo de idazoxano de forma I, en el que
el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
específicos a aproximadamente 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800,
8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800,
12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 y 21,4000
grados \theta.
38. Polimorfo de idazoxano de forma I, en el que
el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
específicos a aproximadamente 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800,
8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800,
12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 y 21,4000
grados \theta, y al que le falta al menos un pico a
aproximadamente 4,7900, 5,7200, 8,9200, 16,8600 ó 18,9000 grados
\theta.
39. Polimorfo de idazoxano de forma I, en el que
el termograma de análisis térmico diferencial presenta un valor
máximo único a aproximadamente 207,5 \pm 0,2.
40. Polimorfo de idazoxano de forma I, en el que
el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
específicos a aproximadamente 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800,
8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800,
12,9800, 13,3000, 13,5200, 19,9000, 15,0600, 15,2400 y 21,4000
grados \theta, y en el que el termograma de análisis térmico
diferencial presenta un valor máximo único a aproximadamente 207,5
\pm 0,2.
41. Polimorfo de idazoxano de forma II, en el
que el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7,5000,
8,9200, 9,9600, 11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000,
15,6800, 16,8600, 18,9000 grados \theta.
42. Polimorfo de idazoxano de forma II, en el
que el termograma de análisis térmico diferencial presenta un valor
máximo único a aproximadamente 203,9 \pm 0,4.
43. Polimorfo de idazoxano de forma II, en el
que el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7, 5000,
8,9200, 9,9600, 11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000,
15,6800, 16,8600, 18,9000 grados \theta, y en el que el termograma
de análisis térmico diferencial presenta un valor máximo único a
aproximadamente 203,9 \pm 0,4.
44. Polimorfo de idazoxano de forma III, en el
que el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200,
6,9200, 7,4600, 8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10,8200, 11,4600,
11,6400, 12,3200, 12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 y
16,8400 grados \theta.
45. Polimorfo de idazoxano de forma III, en el
que el termograma de análisis térmico diferencial presenta un valor
máximo único a aproximadamente 203,8 \pm 0,5.
46. Polimorfo de idazoxano de forma III, en el
que el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200,
6,9200, 7,4600, 8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10,8200, 11,4600,
11,6400, 12,3200, 12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 y
16,8400 grados \theta, y en el que el termograma de análisis
térmico diferencial presenta un valor máximo único a aproximadamente
203,8 \pm 0,5.
47. Polimorfo de idazoxano de forma IV, en el
que el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200,
8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200,
12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 y 18,1000 grados \theta.
\global\parskip1.000000\baselineskip
48. Polimorfo de idazoxano de forma IV, en el
que el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200,
8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200,
12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 y 18,1000 grados \theta, y al
que le falta al menos un pico a aproximadamente 6,6800, 13,5400,
15,6800, 16,8600 ó 18,9000 grados \theta.
49. Polimorfo de idazoxano de forma IV, en el
que el termograma de análisis térmico diferencial presenta un valor
máximo único a aproximadamente 205,3 \pm 0,5.
50. Polimorfo de idazoxano de forma IV, en el
que el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200,
8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200,
12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 y 18,1000 grados \theta, y al
que le falta al menos un pico a aproximadamente 6,6800, 13,5400,
15,6800, 16,8600 ó 18,9000 grados \theta, y en el que el
termograma de análisis térmico diferencial presenta un valor máximo
único a aproximadamente 205,3 \pm 0,5.
51. Polimorfo de idazoxano de forma V, en el que
el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800,
9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400,
14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 y 16,7400 grados \theta.
52. Polimorfo de idazoxano de forma V, en el que
el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800,
9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400,
14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 y 16,7400 grados \theta, y al
que le falta al menos un pico a aproximadamente 4,7400, 6,6800,
7,5000, 8,9200, 11,5200, 14,3000, 15,6800 ó 18,9000 grados
\theta.
53. Polimorfo de idazoxano de forma V, en el que
el termograma de análisis térmico diferencial presenta un valor
máximo único a aproximadamente 205,6 \pm 0,4.
54. Polimorfo de idazoxano de forma V, en el que
el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800,
9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400,
14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 y 16,7400 grados \theta, y en
el que el termograma de análisis térmico diferencial presenta un
valor máximo único a aproximadamente 205,6 \pm 0,4.
55. Polimorfo de idazoxano de forma VI, en el
que el espectro de difracción de los rayos X comprende unos picos
característicos a aproximadamente 5,6150; 6,7350; 7,5350; 9,5250;
10,3450; 10,6050; 11,0350; 11,2850; 11,5350; 12,1150; 12,3750;
12,9550; 13,5150; 13,9950; 14,5250; 14,9350; 15,0450; 15,1950;
16,3450; 17,0450; 17,2850; 17,5750 y 17,8250 grados \theta.
56. Polimorfo de idazoxano de forma I preparado
mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas: (i)
hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de bromuro de tetrabutilamonio como
catalizador, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii) evaporar el
tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, y (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en
etanol.
57. Polimorfo de idazoxano de forma I según la
reivindicación 55, caracterizado porque presenta un
termograma de análisis térmico diferencial que tiene un valor
máximo único a aproximadamente 207,5 \pm 0,2.
58. Polimorfo de idazoxano de forma III
preparado mediante un procedimiento que comprende las etapas
siguientes: (i) hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de bromuro de tetrabutilamonio como
catalizador, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii) evaporar el
tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol, y
(vi) purificar dicho clorhidrato de idazoxano mediante
recristalización con etanol.
59. Polimorfo de idazoxano de forma III según la
reivindicación 57, caracterizado porque presenta un
termograma de análisis térmico diferencial que tiene un valor
máximo único a aproximadamente 203,8 \pm 0,5.
60. Polimorfo de idazoxano de forma IV preparado
mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes: (i)
hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de bromuro de tetrabutilamonio como
catalizador, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii) evaporar el
tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol, y
(vi) purificar dicho clorhidrato de idazoxano mediante
recristalización con butanol-1.
61. Polimorfo de idazoxano de forma IV según la
reivindicación 59, caracterizado porque presenta un
termograma de análisis térmico diferencial que tiene un valor
máximo único a aproximadamente 205,3 \pm 0,5.
62. Polimorfo de idazoxano de forma V preparado
mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes: (i)
hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de bromuro de tetrabutilamonio como
catalizador, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii) evaporar el
tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol, y
(vi) reinfusionar en cinco volúmenes una mezcla de 80% de acetona y
de 20% de agua.
63. Polimorfo de idazoxano de forma V según la
reivindicación 61, caracterizado porque presenta un
termograma de análisis térmico diferencial que tiene un valor
máximo único a aproximadamente 205,6 \pm 0,4.
64. Polimorfo de idazoxano de forma VI preparado
mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes: (i)
hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de un catalizador, el bromuro de
tetrabutilamonio, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii)
evaporar el tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol de
forma I, (vi) suspender la forma I en etanol a 100º bajo agitación
constante y a temperatura ambiente durante 1 a 4 días, (vii) filtrar
al vacío, y (viii) secar en un horno al vacío o, (vi') mantener la
forma I en suspensión en etanol a 100º bajo agitación constante a
alta temperatura, (vii') destilar el etanol al vacío hasta la
evaporación parcial del disolvente para inducir la cristalización,
(viii') enfriar la disolución hasta 0º, (ix') filtrar y secar en un
horno.
65. Procedimiento para la preparación del
polimorfo de clorhidrato de idazoxano de forma I, que comprende las
etapas siguientes: (i) hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de un catalizador, el bromuro de
tetrabutilamonio, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii)
evaporar el tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso y, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en
etanol.
66. Procedimiento para la preparación del
polimorfo de clorhidrato de idazoxano, que comprende las etapas
siguientes: (i) hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de un catalizador, el bromuro de
tetrabutilamonio, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii)
evaporar el tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol y,
(vi) purificar el clorhidrato de idazoxano mediante
recristalización con un disolvente.
67. Procedimiento según la reivindicación 66, en
el que el disolvente es etanol y el polimorfo obtenido es el
polimorfo de forma III.
68. Procedimiento según la reivindicación 66, en
el que el disolvente es butanol-1 y el polimorfo
obtenido es el polimorfo de forma IV.
69. Procedimiento para la preparación del
polimorfo de clorhidrato de idazoxano de forma V, que comprende las
etapas siguientes: (i) hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de un catalizador, el bromuro de
tetrabutilamonio, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii)
evaporar el tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol y,
(vi) reinfusionar en cinco volúmenes una mezcla de 80% de acetona y
de 20% de agua.
70. Procedimiento para la preparación del
polimorfo de idazoxano de forma VI, que comprende las etapas
siguientes: (i) hacer reaccionar el catecol y el
2-cloroacrilonitrilo en presencia de carbonato de
potasio pulverizado y de un catalizador, el bromuro de
tetrabutilamonio, en una mezcla de tolueno y de dioxano, (ii)
evaporar el tolueno y obtener una mezcla racémica de
2-ciano-1,4-benzodioxano,
(iii) ciclizar el
2-ciano-1,4-benzodioxano
en presencia de etilendiamina y de ácido clorhídrico, (iv) añadir
ácido clorhídrico para cristalizar y eliminar la etilendiamina en
exceso, (v) recristalizar el clorhidrato de idazoxano en etanol de
forma I, (vi) suspender la forma I en etanol a 100º bajo agitación
constante y a temperatura ambiente durante 1 a 4 días, (vii) filtrar
al vacío, y (viii) secar en un horno al vacío o, (vi') mantener la
forma I en suspensión en etanol a 100º bajo agitación constante a
alta temperatura, (vii') destilar el etanol al vacío hasta la
evaporación parcial del disolvente para inducir la cristalización,
(viii') enfriar la disolución hasta 0º, (ix') filtrar y secar en un
horno.
71. Composición farmacéutica que comprende el
clorhidrato de idazoxano según cualquiera de las reivindicaciones
37 a 64, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
72. Composición farmacéutica según la
reivindicación 71, en forma adaptada para la administración
oral.
73. Composición farmacéutica según la
reivindicación 71, en forma de un comprimido.
74. Composición farmacéutica según la
reivindicación 71, en forma adaptada para la administración
parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial,
transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal,
intranasal, liposomal, vaginal o intraocular, o en forma adaptada
para el suministro local mediante un catéter o un stent.
75. Composición farmacéutica para la
administración oral, que comprende el clorhidrato de idazoxano, un
diluyente, un agente disgregante, un lubricante y un
antiadherente.
76. Composición farmacéutica según la
reivindicación 75, en la que el diluyente es lactosa
monohidratada.
77. Composición farmacéutica según la
reivindicación 75, en la que el agente disgregante es la celulosa
microcristalina.
78. Composición farmacéutica según la
reivindicación 75, en la que el lubricante es el behenato de
glicerol.
79. Composición farmacéutica según la
reivindicación 75, en la que el antiadherente es la dioxina de
sílice coloidal.
80. Composición farmacéutica según la
reivindicación 75, en la que la composición está en forma de un
comprimido.
81. Composición farmacéutica según la
reivindicación 80, en la que el comprimido es un comprimido de 10
mg.
82. Composición farmacéutica según la
reivindicación 80, en la que el comprimido es un comprimido de 20
mg.
83. Composición farmacéutica según la
reivindicación 80, en la que el clorhidrato de idazoxano comprende
clorhidrato de idazoxano según cualquiera de las reivindicaciones
37 a 64.
84. Composición farmacéutica para la
administración oral, que comprende:
- a.
- 10% en peso de clorhidrato de idazoxano;
- b.
- 61,46% en peso de lactosa monohidratada;
- c.
- 26,34% en peso de celulosa microcristalina;
- d.
- 2% en peso de behenato de glicerol; y
- e.
- 0,2% en peso de dioxina de silicona coloidal.
85. Composición farmacéutica según la
reivindicación 84, en la que la composición esta en forma de un
comprimido.
86. Composición farmacéutica según la
reivindicación 84, en la que el comprimido es un comprimido de 10
mg.
87. Composición farmacéutica según la
reivindicación 84, en la que el comprimido es un comprimido de 20
mg.
88. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 75 a 84, en la que el clorhidrato de idazoxano
es un enantiómero único.
89. Composición farmacéutica según la
reivindicación 88, en la que el enantiómero es el enantiómero
S(+).
90. Composición farmacéutica según la
reivindicación 88, en la que el enantiómero es el enantiómero
R(-).
91. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 71 a 90, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento y/o a la prevención de una enfermedad
mental psicótica severa, en combinación con un neuroléptico
antipsicótico atípico que posee una afinidad antagonista más alta
para el receptor D_{2} que para el receptor
alfa-2-noradrenérgico en un
excipiente farmacéuticamente aceptable, para una administración
simultánea, separada o espaciada en el tiempo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0312626A FR2861299B1 (fr) | 2003-10-28 | 2003-10-28 | Compositions pharmaceutiques a base de derives d'idasoxan sous formes polymorphes |
| FR0312626 | 2003-10-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2297525T3 true ES2297525T3 (es) | 2008-05-01 |
Family
ID=34400871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04805330T Expired - Lifetime ES2297525T3 (es) | 2003-10-28 | 2004-10-28 | Composiciones farmaceuticas a base de sal de idazoxano o de uno de sus poliformos. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7338970B2 (es) |
| EP (1) | EP1682124B1 (es) |
| JP (1) | JP5160090B2 (es) |
| CN (2) | CN1870993B (es) |
| AT (1) | ATE381331T1 (es) |
| AU (1) | AU2004285316B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0416006B1 (es) |
| CA (1) | CA2542752A1 (es) |
| CY (1) | CY1107304T1 (es) |
| DE (1) | DE602004010837T2 (es) |
| DK (1) | DK1682124T3 (es) |
| ES (1) | ES2297525T3 (es) |
| FR (1) | FR2861299B1 (es) |
| HR (1) | HRP20080108T3 (es) |
| MX (1) | MXPA06004717A (es) |
| PL (1) | PL1682124T3 (es) |
| PT (1) | PT1682124E (es) |
| WO (1) | WO2005041956A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8476307B2 (en) * | 2003-10-28 | 2013-07-02 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof |
| US8088824B2 (en) * | 2007-08-15 | 2012-01-03 | Reata Pharmaceuticals Inc. | Forms of CDDO methyl ester |
| UA102128C2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
| ES2947713T3 (es) | 2019-06-13 | 2023-08-17 | Hollister Inc | Productos de catéter urinario reutilizables |
| WO2020263859A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Hollister Incorporated | Reusable urinary catheter products |
| EP4479365A4 (en) * | 2022-02-16 | 2026-03-11 | Terran Biosciences Inc | IDAZOXAN DEUTERE AND ITS METHODS OF USE |
| CN117338772B (zh) * | 2023-11-22 | 2024-04-09 | 徐州医科大学 | 一种药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗重性抑郁障碍的药物中的应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH16249A (en) * | 1980-02-04 | 1983-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use |
| US4541893A (en) * | 1984-05-15 | 1985-09-17 | Advanced Micro Devices, Inc. | Process for fabricating pedestal interconnections between conductive layers in an integrated circuit |
| FR2698789B1 (fr) | 1992-12-07 | 1995-03-03 | Pf Medicament | Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution. |
| US5492907A (en) * | 1992-12-09 | 1996-02-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Antipsychotic composition and method of treatment |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| US5574059A (en) * | 1995-10-27 | 1996-11-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treating disorders mediated by vascular smooth muscle cell proliferation |
| FR2746314B1 (fr) | 1996-03-25 | 1998-06-12 | Pf Medicament | Produit contenant du milnacipran et de l'idazoxan comme preparation pharmaceutique combinee |
| US6232215B1 (en) * | 1996-09-18 | 2001-05-15 | United Microelectronics Corp. | Method for forming increased density for interconnection metallization |
| FR2774811B1 (fr) * | 1998-02-10 | 2003-05-09 | Sgs Thomson Microelectronics | Procede de formation de lignes conductrices sur des circuits integres |
| FR2801786B1 (fr) * | 1999-12-01 | 2002-03-01 | Fabre Pierre Cosmetique | Nouvelles compositions topiques a base d'idazoxan et de cafeine ou de ses derives solubles et leur utilisation comme amincissant et/ou dans le traitement de la cellulite |
-
2003
- 2003-10-28 FR FR0312626A patent/FR2861299B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-28 US US10/722,451 patent/US7338970B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-28 DK DK04805330T patent/DK1682124T3/da active
- 2004-10-28 BR BRPI0416006A patent/BRPI0416006B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 CN CN2004800315006A patent/CN1870993B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-28 WO PCT/FR2004/002773 patent/WO2005041956A1/fr not_active Ceased
- 2004-10-28 HR HR20080108T patent/HRP20080108T3/xx unknown
- 2004-10-28 JP JP2006537357A patent/JP5160090B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-28 EP EP04805330A patent/EP1682124B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-28 PL PL04805330T patent/PL1682124T3/pl unknown
- 2004-10-28 CA CA002542752A patent/CA2542752A1/fr not_active Abandoned
- 2004-10-28 CN CN2011101941032A patent/CN102349873B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-28 MX MXPA06004717A patent/MXPA06004717A/es active IP Right Grant
- 2004-10-28 PT PT04805330T patent/PT1682124E/pt unknown
- 2004-10-28 AT AT04805330T patent/ATE381331T1/de active
- 2004-10-28 ES ES04805330T patent/ES2297525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-28 DE DE602004010837T patent/DE602004010837T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-28 AU AU2004285316A patent/AU2004285316B2/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-01-17 US US12/015,788 patent/US8124640B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-13 CY CY20081100286T patent/CY1107304T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2542752A1 (fr) | 2005-05-12 |
| DE602004010837T2 (de) | 2008-12-11 |
| AU2004285316A1 (en) | 2005-05-12 |
| CN102349873A (zh) | 2012-02-15 |
| DE602004010837D1 (de) | 2008-01-31 |
| FR2861299B1 (fr) | 2006-01-27 |
| EP1682124B1 (fr) | 2007-12-19 |
| CN1870993A (zh) | 2006-11-29 |
| PT1682124E (pt) | 2008-03-05 |
| AU2004285316B2 (en) | 2010-08-19 |
| DK1682124T3 (da) | 2008-04-28 |
| US8124640B2 (en) | 2012-02-28 |
| CY1107304T1 (el) | 2012-11-21 |
| US20080113022A1 (en) | 2008-05-15 |
| EP1682124A1 (fr) | 2006-07-26 |
| US20050090537A1 (en) | 2005-04-28 |
| MXPA06004717A (es) | 2006-07-05 |
| US7338970B2 (en) | 2008-03-04 |
| JP2007509911A (ja) | 2007-04-19 |
| BRPI0416006A (pt) | 2007-01-02 |
| HK1094769A1 (en) | 2007-04-13 |
| JP5160090B2 (ja) | 2013-03-13 |
| ATE381331T1 (de) | 2008-01-15 |
| CN102349873B (zh) | 2013-09-25 |
| HRP20080108T3 (hr) | 2008-04-30 |
| FR2861299A1 (fr) | 2005-04-29 |
| BRPI0416006B1 (pt) | 2019-02-05 |
| CN1870993B (zh) | 2012-04-04 |
| PL1682124T3 (pl) | 2008-05-30 |
| WO2005041956A1 (fr) | 2005-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2212547T3 (es) | Nuevas formas de preparados galenicas del principio activo meloxicam. | |
| ES2910528T3 (es) | Composiciones que comprenden 2-((1-(2(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona para tratar la esquizofrenia | |
| TW202334125A (zh) | Cdk4抑制劑之固體形式 | |
| CN108367005A (zh) | 包含酪氨酸蛋白激酶抑制剂的剂型组合物 | |
| BR112019005337A2 (pt) | terapia combinada | |
| US8124640B2 (en) | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof | |
| JP2023022081A (ja) | 併用療法 | |
| WO2012148252A2 (es) | Cocristales ionicos con base en metformina | |
| CN102351842B (zh) | 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形 | |
| TWI815820B (zh) | ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式 | |
| EP4678173A2 (en) | Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use | |
| KR20140111044A (ko) | 구연산아일데나필 결정 형태 o 및 그의 제조방법과 용도 | |
| ES2331487T3 (es) | Forma cristalina estable de bifeprunox mesilato, formas de dosificacion del mismo y metodos de utilizacion. | |
| ES2906048T3 (es) | Nuevas formas de sal cristalinas de 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-iletinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-trifluorometilfenil)benzamida para aplicación médica | |
| JP2026512051A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の塩 | |
| US8476307B2 (en) | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof | |
| CN118139863A (zh) | 单酰基甘油脂肪酶抑制剂的结晶形式 | |
| US7595335B2 (en) | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof | |
| CN102666528A (zh) | 晶体cdc7 抑制剂盐 | |
| ES2794917T3 (es) | Forma cristalina II de clorhidrato de anagrelida monohidratado | |
| CN102770416A (zh) | 美他沙酮共晶体 | |
| HK40115548A (zh) | 2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苄基乙酰胺的固体形式 | |
| HK1094769B (en) | Pharmaceutical compositions based on idazoxan salt or one of its polymorphs | |
| BR112020006599A2 (pt) | composições e métodos de uso de cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9h-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida | |
| ES2347400A1 (es) | Procedimiento de tratamiento que usa un compuesto receptor de cb1 en ciertas pautas de dosificacion. |