ES2297536T3 - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de disfunciones renales. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula general I: en el que R1 significa un grupo fenil-alquilo C1-4 que puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno, o por un grupo naftil-alquilo C1-4, R2 significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y R3 significa hidrógeno o un grupo que forma un grupo biolábil, en el que un grupo que forma un éster biolábil se selecciona independientemente en cada caso de un grupo alquilo C1-C4; un grupo fenilo o fenil-alquilo C1-C4, particularmente fenilo, bencilo o indanilo, que opcionalmente está sustituido en el anillo fenilo por alquilo C1-C4 o por una cadena de alquileno C1-C4 unida a dos átomos de carbono adyacentes, o un grupo dioxolanilmetilo, particularmente (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il)metilo, que opcionalmente está sustituido en el anillo de dioxolano por alquilo C1-C4, o un grupo alcano C2-C6-iloximetilo opcionalmente sustituido en el grupo oximetilo por alquilo C1-C4; y/o de una sal fisiológicamente aceptable de los ácidos de fórmula I, y/o su solvato fisiológicamente aceptable para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de nefropatía que comprende la excreción de proteinuria, albúmina urinaria y/o cicatrización renal en un paciente humano.
Description
Composiciones farmacéuticas para el tratamiento
de disfunciones renales.
La presente invención se refiere a un uso nuevo
de derivados del ácido
benzazepin-N-acético que contienen
un grupo oxo en la posición \alpha del átomo de nitrógeno y están
sustituidos en la posición 3 por un radical
1-(carboxialquil)ciclopentilcarbonilamino, y/o de sus sales y
ésteres biolábiles, y/o de sus solvatos fisiológicamente aceptables
en seres humanos, preferiblemente pacientes humanos que tienen
diabetes.
Los derivados del ácido
benzazepin-N-acético que contienen
un grupo oxo en la posición \alpha del átomo de nitrógeno y están
sustituidos en la posición 3 por un radical
1-(carboxialquil)ciclopentil-carbonilamino,
y sus sales y ésteres biolábiles están bajo el alcance de la
protección de los derivados de benzazepin, benzoxazepin y ácido
benzotiazepin-N-acético que
contienen un grupo oxo en la posición \alpha del átomo de
nitrógeno y están sustituidos en la posición 3 por un radical
1-(carboxialquil)ciclopentilcarbonilamino y tienen efectos
inhibitorios de NEP en el corazón, como se describe en la solicitud
de patente alemana DE 195 10 566 (documento de EE.UU. 5.677.297 o
documento EP 0 733642). Los compuestos del ácido
benzazepin-N-acético usados en el
contexto de la presente invención pueden ser producidos por los
métodos descritos en el documento DE 195 10 566 (documento de
EE.UU. 5.677.297 o documento EP 0 733642). Además, la causa de la
hipertensión que se trate puede tener una amplia variedad de
orígenes. Además de la hipertensión esencial (hipertensión
primaria), hay también formas de hipertensión secundaria que pueden
ocurrir como consecuencia de varias enfermedades no cardíacas, que
también pueden ser tratadas con los derivados del ácido
benzazepin-N-acético anteriormente
mencionados como se describe, por ejemplo, en el documento de
EE.UU. 6.482.820 (documento WO 00/48601 o documento EP 1154777). La
descripción de la patente de EE.UU. 5.783.573 también se refiere a
derivados del ácido
benzazepin-N-acético, que contienen
un grupo oxo en la posición \alpha del átomo de nitrógeno y están
sustituidos en la posición 3 por un radical
1-(carboxialquil)ciclopentilcarbonilamino, por ejemplo, se
hace una referencia al uso de dichos compuestos en la mejora de la
circulación de la sangre gastrointenstinal (flujo de sangre
mesentérico). El flujo de sangre gastrointestinal reducido puede
ser causado por muchos motivos diferentes, por ejemplo, una mayor
resistencia vascular de los vasos sanguíneos que suministran la
región gastrointestinal o a cambios patológicos de la función
vascular que pueden estar relacionados con la diabetes y/o
enfermedades cardíacas tales como cardiomiopatia hipertensiva.
Además, en el estado de la técnica, la inhibición combinada de
endopeptidasa neutra con la enzima convertidora de angiotensina o
la enzima convertidora de endotelina en la diabetes experimental ha
sido descrita por Tikkanen I. et al. (Journal of
Hypertension, 2002, 20: 707-714), sin
embargo los efectos descritos en relación con la diabetes en el
modelo de rata diabética inducida por estreptozotocina usado en
Sprague-Dawley parecen ser secundarios respecto a
la reducción de la tensión arterial por los compuestos administrados
por Tikkanen I. et al.
El objeto de la invención es desarrollar nuevas
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes, en
particular, para pacientes sujetos a condiciones diabéticas,
particularmente para el tratamiento de ciertas complicaciones
renales serias de la diabetes. El objeto de la invención se refiere
preferiblemente al desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas
para el tratamiento y/o la profilaxis de aquellas formas de
complicaciones diabéticas que están relacionadas con la función del
riñón que puede ser perjudicado como consecuencia de la enfermedad
diabética. Por lo tanto, un objetivo más preferido de la invención
es mejorar la función del riñón en pacientes diabéticos o
proporcionar un tratamiento y/o la profilaxis relacionada con
enfermedades, por ejemplo, renales que ocurren en el contexto o
como una complicación de la diabetes.
De acuerdo con los compuestos de la invención de
fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- significa un grupo fenil-alquilo-inferior que puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, o por un grupo naftil-alquilo-inferior,
- R^{2}
- significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y
- R^{3}
- significa hidrógeno o un grupo que forma un grupo biolábil,
y/o de una sal fisiológicamente
aceptable de los ácidos de fórmula I, y/o su solvato
fisiológicamente aceptable, son usados para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de
disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en un paciente humano, y
preferiblemente en un paciente
diabético.
Cuando los sustituyentes en los compuestos de
fórmula I son o contienen grupos alquilo inferior o alcoxi, estos
pueden ser de cadena lineal o ramificados y contienen de 1 a 4,
preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono y son preferiblemente
metilo o metoxi. Cuando los sustituyentes contienen halógeno,
particularmente adecuados son flúor, cloro o bromo, preferiblemente
flúor o cloro.
En el radical R^{1} la cadena de alquileno
inferior contiene de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 2 átomos de
carbono. R^{1} en particular es un grupo fenetilo opcionalmente
sustituido que puede estar sustituido opcionalmente una o varias
veces por halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, o es un
grupo naftiletilo.
Los compuestos de fórmula I son opcionalmente
derivados del ácido dicarboxílico esterificados. Dependiendo del
modo de administración, los monoésteres biolábiles, particularmente
son preferidos los compuestos en los que R^{2} es un grupo que
forma un éster biolábil y R^{3} es hidrógeno, o ácidos
dicarboxílicos, siendo los últimos particularmente adecuados para
la administración i.v.
Grupos R^{2} y R^{3} adecuados que forman
ésteres biolábiles son grupos alquilo inferior, fenilo o grupos
fenil-alquilo-inferior que
opcionalmente están sustituidos en el anillo de fenilo por alquilo
inferior o por una cadena de alquileno inferior unida a dos átomos
de carbono adyacentes, grupos dioxolanilmetilo que opcionalmente
están sustituidos en el anillo de dioxolana por alquilo inferior, o
grupos
C_{2}-C_{6}-alcanoiloximetilo
opcionalmente sustituidos en el grupo oximetilo por alquilo
inferior. Cuando el grupo R^{2} o R^{3} que forma un éster
biolábil es alquilo inferior, éste es un grupo alquilo
preferiblemente no ramificado con de 1 a 4, preferiblemente 2,
átomos de carbono. Cuando el grupo que forma un éster biolábil es un
grupo fenil-alquilo-inferior
opcionalmente sustituido, su cadena de alquileno contiene de 1 a 3,
preferiblemente 1 átomos de carbono. Cuando el anillo de fenilo
está sustituido por una cadena de alquileno inferior, ésta contiene
de 3 a 4, particularmente 3 átomos de carbono. Fenilo, bencilo o
indanilo son particularmente adecuados como sustituyentes R^{2}
y/o R^{3} que contienen fenilo. Cuando R^{2} y/o R^{3} son un
grupo alcanoiloximetilo opcionalmente sustituido, su grupo
alcanoiloxi contiene de 2 a 6, preferiblemente de 3 a 5 átomos de
carbono y preferiblemente es ramificado y puede ser, por ejemplo,
un radical de pivaloiloximetilo (= radical
terc-butilcarbonil-oximetilo).
Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas
de ácidos dicarboxílicos o monoésteres de fórmula I incluyen sus
sales de metal alcalino, metal alcalino-térreo o
amonio, por ejemplo sales de sodio o calcio o sales con aminas
orgánicas neutras farmacológica y fisiológicamente aceptables, tales
como, por ejemplo, dietilamina o
terc-butilamina.
Los compuestos de fórmula I contienen dos átomos
quirales de carbono, a saber, el átomo de carbono que está en la
posición 3 de la estructura del anillo y que lleva la cadena lateral
de amida, y el átomo de carbono de la cadena lateral de amida que
lleva al radical R^{1}. Los compuestos, por lo tanto, pueden
existir en varias formas estereoisómeras ópticamente activas o como
un racemato. De acuerdo con la presente invención, pueden usarse
tanto las mezclas racémicas como los compuestos isomericamente puros
de fórmula I.
Se ha encontrado sorprendentemente ahora que el
grupo de compuestos de fórmula I usados de acuerdo con la invención
-además de su efecto de reducción de la presión sanguínea en seres
humanos y mamíferos superiores- también pueden ser usados para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, trastornos o
disfunciones renales, en particular, en pacientes sujetos a
condiciones diabéticas. Estos pacientes a menudo muestran
complicaciones renales, por ejemplo, tal como una función
inadecuada o perjudicada del riñón. Una complicación renal muy
seria conocida en el contexto de la diabetes es la denominada
nefropatía diabética. El daño de la función del riñón puede causar
un aumento indeseado de secreción de proteinuria y/o albúmina, que
es un signo claro de una complicación renal patológica.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y sus
sales fisiológicamente aceptables de los ácidos, y sus ésteres
biolábiles o solvatos son adecuados no sólo para el tratamiento de
cualquier forma de hipertensión, por ejemplo, para el tratamiento
de hipertensión esencial o primaria y ciertas formas de hipertensión
secundaria que pueden tener una amplia variedad de orígenes, sino
que de acuerdo con los descubrimientos de la presente invención
también para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades,
trastornos o disfunciones renales, en particular, para el
tratamiento y/o la profilaxis en pacientes sujetos a condiciones
diabéticas. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I y sus
sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus ésteres
biolábiles y/o solvatos son adecuados para el tratamiento y/o la
profilaxis de las complicaciones renales de la diabetes. Más
preferiblemente, los compuestos de fórmula I, incluyendo sus sales
de ácidos y sus ésteres biolábiles, son ventajosamente adecuados
para el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones nefropáticas,
por ejemplo, de nefropatía diabética. El hallazgo de la invención
es bastante sorprendente, porque los resultados experimentales
mostrados y evaluados a continuación conducen a la conclusión de que
los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables
de los ácidos y sus ésteres biolábiles exhiben sus propiedades
nefro-protectoras completamente independiente de su
tensión arterial regulando propiedades que ya se conocen en el
estado de la técnica. Esto implica que el efecto beneficioso no se
refiere a las propiedades antihipertensoras, sino que está sujeto a
un mecanismo de acción por sí mismo. Sin embargo, los compuestos de
fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y
sus ésteres biolábiles permiten por sus propiedades sorprendentes
farmacológicas un tratamiento paralelo de la hipertensión y
nefro-protección por los efectos beneficiosos sobre
la función de riñón.
En consecuencia, en una realización de la
invención los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente
aceptables de los ácidos y sus ésteres biolábiles y/o solvatos son
para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción,
enfermedad y/o trastorno renal que es una nefropatía,
preferiblemente una nefropatía en pacientes diabéticos (nefropatía
diabética). Por ejemplo, el tratamiento y/o la profilaxis en este
aspecto de la invención están dirigidos al tratamiento y/o la
profilaxis de la excreción de proteinuria y/o albúmina urinaria y/o
cicatrización renal. Puede haber también una asociación con mayores
riesgos cardiovasculares. Así, de acuerdo con la invención es
también beneficioso usar los compuestos de fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus ésteres biolábiles
y/o solvatos, en el tratamiento y/o la profilaxis de dicha
disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en pacientes humanos que
muestren mayores riesgos cardiovasculares, por ejemplo, en
pacientes con síndrome X. Preferiblemente, la invención puede ser
beneficiosa para el tratamiento y/o la profilaxis de pacientes con
una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal, cuyos pacientes son
además hipertensos, obesos, hiperglucémicos y/o tienen un trastorno
metabólico.
El término diabetes significa por lo general
diabetes mellitus, la denominada enfermedad diabética. Además de
otras, por ejemplo, formas secundarias de la diabetes que pueden
darse como efectos de otras enfermedades primarias, se distinguen
dos grupos principales de trastornos del metabolismo de los
carbohidratos, es decir, la diabetes tipo I debido a la deficiencia
de insulina y la diabetes tipo II debido a una menor eficacia de la
insulina, dependiendo el curso de la enfermedad del tipo afectado,
entre otros factores. La diabetes es además una enfermedad crónica
con una variedad de manifestaciones patológicas y está acompañada,
por ejemplo, por trastornos del metabolismo de los lípidos, la
circulación y el metabolismo de la glucosa. Los síntomas típicos de
esta enfermedad incluyen una glucemia elevada (hiperglucemia), la
excreción de azúcar en la orina (glucosuria), tendencia a
infecciones y prurito. La diabetes tiende a ser un trastorno
progresivo y en muchos casos también está acompañado por diversas
complicaciones. Las complicaciones conocidas incluyen, por ejemplo,
enfermedades neurológicas y vasculares.
La administración de los compuestos de fórmula I
y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus ésteres
biolábiles y/o solvatos para el tratamiento y/o la profilaxis de una
disfunción, enfermedad y/o trastorno renal es también beneficiosa
para pacientes que tienen, además de dicha disfunción, enfermedad
y/o trastorno renal, también hiperglucemia y/o un trastorno
metabólico, por ejemplo, esta administración es también adecuada
para pacientes que tienen además trastornos del metabolismo de
glucosa de origen variable que están asociados con la
hiperglucemia, por ejemplo, la presencia de valores de glucosa
elevados en el plasma como consecuencia de una mayor liberación de
glucosa y/o una disminución de la utilización de glucosa metabólica,
lo que puede estar relacionado con una mayor tensión arterial,
resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo
II y/u obesidad.
La administración de los compuestos de fórmula I
y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus ésteres
biolábiles y/o solvatos para el tratamiento y/o la profilaxis de una
disfunción, enfermedad y/o trastorno renal es también beneficiosa
para pacientes que muestren además el síndrome X. El Síndrome X es,
en particular, un conjunto de múltiples anomalías, que se sabe o se
asume raramente que estén casualmente combinadas. En un sentido más
amplio, los pacientes con síndrome X por lo general muestran signos
similares de disfunción, enfermedad o trastorno, por ejemplo, un
conjunto sintomático principalmente idéntico o síntomas de una
enfermedad manifiesta con una historia médica de una variedad
desconocida, ambigua o enorme de causas. En particular, el síndrome
X es el término clínico para la combinación de síntomas que
comprenden resistencia a la insulina, intolerancia de glucosa,
hiperinsulinemia, mayores niveles de triglicéridos VLDL, menor
colesterol HDL e hipertensión.
La administración de los compuestos de fórmula I
y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus ésteres
biolábiles y/o solvatos para el tratamiento y/o la profilaxis de una
disfunción, enfermedad y/o trastorno renal es también beneficiosa
para pacientes que son además hipertensos. La hipertensión (presión
arterial alta) significa un aumento de la presión arterial más allá
del nivel normal, que principalmente se hace evidente como
hipertensión arterial. Teniendo en cuenta la etiología de la
hipertensión, se hace distinción entre dos formas básicas, a saber,
por un lado la hipertensión esencial o primaria y por otro las
formas de hipertensión secundaria. Por lo general, la hipertensión
esencial está causada por una mayor resistencia del flujo que es el
resultado al principio de un estrechamiento puramente funcional, más
tarde orgánico, de la circulación arterial. La hipertensión
secundaria o sintomática, a la inversa, es una hipertensión
relacionada con el órgano, es decir provocada por la enfermedad de
un órgano, que puede tomar la forma de hipertensión endocrina,
renal, pulmonar o cardiovascular, por ejemplo. Las enfermedades
casualmente responsables de la hipertensión secundaria pueden ser
de naturaleza diversa, enfermedades de las vías respiratorias, por
ejemplo, crónicas obstructivas o asma crónica. La circulación
normal de la sangre en los pulmones de una persona adulta ocurre a
una presión inferior y con una resistencia baja. Sin embargo, la
hipoxia crónica preexistiente, como puede ocurrir, por ejemplo, en
enfermedades respiratorias crónicas obstructivas, conduce a una
hipertensión arterial pulmonar y a una remodelación de arterioles
pulmonares (un mayor crecimiento de células del músculo vascular) y
del ventrículo derecho (un mayor crecimiento de células
miocardiales).
La administración de los compuestos de fórmula I
y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus ésteres
biolábiles y/o solvatos para el tratamiento y/o la profilaxis de una
disfunción, enfermedad y/o trastorno renal es también beneficiosa
para pacientes que son obesos. Se conoce la obesidad como un aumento
general del tejido graso causado por un equilibrio de energía
positivo. La obesidad es, en particular, un síntoma de una
enfermedad metabólica.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de acuerdo
con la invención, los compuestos de fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables de ácidos y sus ésteres biolábiles en
composiciones farmacéuticas convencionales, pueden ser
administrados por vía oral, intravenosa o transdérmica.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables de ácidos y sus ésteres biolábiles, o
sus solvatos en una cantidad de protección renal eficaz, junto con
adyuvantes farmacéuticos y/o vehículos convencionales, pueden estar
contenidos en composiciones farmacéuticas sólidas o líquidas. Los
ejemplos de preparaciones sólidas incluyen preparaciones oralmente
administradas tales como comprimidos, comprimidos revestidos,
cápsulas, polvo o gránulos, o también supositorios o parches
(sistemas de tratamiento transdérmicos). Estas preparaciones
sólidas pueden contener a vehículos inorgánicos y/u orgánicos
farmacéuticamente convencionales, por ejemplo, lactosa, talco o
almidón, así como adyuvantes farmacéuticamente convencionales, por
ejemplo, agentes disgregantes de comprimido o lubricantes. Las
preparaciones líquidas tales como soluciones, suspensiones o
emulsiones de los ingredientes activos pueden contener diluyentes
convencionales tales como agua, aceites y/o agentes de suspensión
tales como polietilenglicoles y agentes similares. También pueden
ser añadidos otros adyuvantes, tales como, por ejemplo,
conservantes, correctores del gusto y aditivos similares.
Los ingredientes activos pueden ser mezclados y
formulados con adyuvantes farmacéuticos y/o vehículos de una manera
conocida. Para la preparación de formas farmacéuticas sólidas, los
ingredientes activos, por ejemplo, pueden ser mezclados con
adyuvantes y/o vehículos de una manera convencional y ser granulados
en húmedo o en seco. Los gránulos o el polvo pueden rellenar
directamente cápsulas o comprimidos para formar núcleos de
comprimido de una manera convencional. Estos pueden ser revestidos
opcionalmente de una manera conocida. Las composiciones líquidas
pueden ser obtenidas en forma de soluciones o suspensiones
disolviendo o dispersando los ingredientes activos y opcionalmente
otros adyuvantes en un vehículo líquido adecuado.
Por lo tanto, en una realización la invención
también pertenece a una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula
I como se define anteriormente de acuerdo con la presente
invención, y/o de al menos una sal fisiológicamente aceptable de un
ácido de fórmula I, y/o de al menos uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables, cuya cantidad es terapéuticamente
eficaz para el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción,
enfermedad y/o trastorno renal en un paciente humano, y
preferiblemente en un paciente diabético, y que comprende además al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable o vehículo, y
opcionalmente otras sustancias auxiliares y/o adyuvantes
farmacéuticos.
Dichas composiciones farmacéuticas para el
tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o
trastorno renal en un un paciente humano, y preferiblemente en un
paciente diabético, pueden prepararse por un procedimiento en el
que una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I como se define anteriormente de acuerdo con la presente
invención, y/o de al menos una sal fisiológicamente aceptable de un
ácido de fórmula I, y/o de al menos uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables, es convertido junto con al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable o vehículo, y opcionalmente
otros agentes farmacéuticos auxiliares y/o adyuvantes, en una forma
farmacéutica que es adecuada.
En una realización más la invención también
pertenece a un producto farmacéutico y/o paquete que contiene como
medicamento una composición farmacéutica de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general
I como se define anteriormente de acuerdo con la presente invención,
y/o al menos una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable de
un ácido de fórmula I, y/o de al menos uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables, y además que contiene una etiqueta,
prospecto y/o inserto de paquete que indica lo que dicho compuesto
de fórmula general I, dicha sal de adición ácida fisiológicamente
aceptable de un ácido de fórmula I y/o su dicho solvato
fisiológicamente aceptable, puede ser administrado para el
tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o
trastorno renal en un paciente humano, y preferiblemente en un
paciente diabético.
El efecto nefro-protector, en
particular los efectos beneficiosos en nefropatía diabética, de los
compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención puede ser
demostrado en ensayos farmacológico in vivo en modelos de
animal, por ejemplo midiendo el efecto de una sustancia de ensayo en
relación con indicadores farmacológicos adecuados para aquel
objetivo, por ejemplo, midiendo proteinuria y/o albuminuria.
En particular, de acuerdo con la presente
invención, se encontró en un modelo animal, como se describe además
debajo más detalladamente, que la inhibición tanto de endopeptidasa
neutra como de la enzima convertidora de endotelina reduce la
excreción de proteinuria y albúmina urinaria en ratas diabéticas
independiente a la tensión arterial. La nefropatía diabética es una
complicación seria de la diabetes y está asociada con un pronóstico
pobre y deteriora la enfermedad renal en su etapa final. La mayor
excreción urinaria de proteína y albúmina son marcadores clínicos
iniciales para la enfermedad diabética renal y el mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular. La diabetes causa la activación del
sistema de endotelina renal que induce a la cicatrización renal.
Como un ejemplo, el compuesto de fórmula I con el nombre químico de
ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
es un inhibidor tanto de la enzima convertidora de endopeptidasa
neutra (NEP) como de la endotelina (ECE) e inhibe la formación de
endotelina (ET). En ratas con diabetes inducida con
estreptozotocina, los efectos sobre la proteinuria de dicho
compuesto de fórmula I (30 mg/kg/día, 18 semanas) fueron estudiados
en comparación con grupos control, por ejemplo, comparando a un
grupo tratado con vehículo y control no diabético. Se dieron los
fármacos oralmente dentro del alimento.
Inducción de la diabetes y diseño del estudio:
Todos los experimentos fueron llevados a cabo conforme a directrices
para el cuidado y el uso de animales de laboratorio. Se indujo la
diabetes en ratas por una inyección individual venosa en la cola de
estreptozotocina (60 mg/kg de peso corporal), sin tratamiento de
insulina, como se ha descrito recientemente en Horcher et
al., "Renal endothelin system in diabetes: inhibition and
endothelin-A antagonism.", J. Cardiovasc.
Pharmacol. 1998; 31: 492-495). Se
confirmó la diabetes en ratas tratadas con estreptozotocina
determinando las concentraciones de glucosa en suero. Sólo fueron
incluidas aquellas ratas que tenían concentraciones de glucosa en
plasma de > 15 mmol/l (ratas hiperglucémicas, ratas diabéticas).
Tres grupos de ratas fueron investigados con n de 7 a 11 por
grupo:
- 1)
- grupo de control de ratas no diabéticas;
- 2)
- grupo de control de ratas diabéticas, tratadas con vehículo;
- 3)
- grupo de ratas diabéticas tratadas: con el compuesto de ensayo de fórmula I (ácido(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 1-acético), 30 mg/kg/día durante 18 semanas.
La concentración de proteína urinaria en la
orina fue medida con un reactivo de complejo de molibdato rojo de
pirogalol (kit analítico de ensayo) en un analizador automatizado
(por ejemplo. Hitachi 717; véase también: Watanabe N, Kamei S,
Ohkubo A, Yamanaka M, Ohsawa S, Makino K, Tokuda, K: "Urinary
protein as measured with a pyrogallol red-molybdate
complex reagent (analytic test kit) in an Hitachi 726 automated
analyzer", Clin. Chem. 1986, 32:
1551-1554).
La excreción de albúmina urinaria fue
determinada por un ensayo inmunoabsorbente de unión de enzimas. Fue
diluida 10.000 y 600 veces albúmina antirata de conejo,
respectivamente. Fue usado como bloqueante suero de conejo normal
inactivado con calor. Las curvas estándar eran lineales entre 0,3 y
40 ng de albúmina por pocillo. La adición de cantidades estándar
conocidas de albúmina a la orina causó una recuperación del 97% de
la albúmina añadida (véase también: Horcher et al.,
Nephron 2001; 87: 161-169; "Effects
of Endothelin Receptor Antagonists on the Progression of Diabetic
Nephropathy").
La velocidad de filtración glomerular fue
calculada por el aclaramiento de creatinina endógena. Fue observado
que administrando un compuesto de fórmula I como se define
anteriormente se mejora la velocidad de filtración glomerular
total.
El experimento realizado conforme a la presente
invención en más de 18 semanas de tratamiento proporcionaron los
resultados siguientes que son detallados en la Tabla I, y las
Figuras 1 y 2. En el contexto de la presente invención, los datos
más importantes que se consideran son la tensión arterial media (BP;
pletismografía en la cola), la excreción de proteínas y albúmina
(valores medios, desviaciones típicas) en la orina que fue recogida
en jaulas metabólicas a las 24 h, y el número (n) de animales en
cada grupo en cuanto a los controles no diabéticos, controles
tratados con vehículo diabético (=placebo) y el grupo tratado con el
compuesto de ensayo.
En la línea de fondo, la glucosa en suero y la
tensión arterial fueron similares en ambos grupos diabéticos.
Comparado con el vehículo, el compuesto de ensayo de fórmula I no
tuvo ningún efecto sobre estos parámetros durante el período de
tratamiento. Después de un tratamiento de 18 semanas, fueron medidas
la excreción de proteína urinaria y albúmina. La excreción de
proteína en el grupo tratado por el vehículo fue de aproximadamente
18 mg/24 h, en el grupo que había recibido el compuesto de fórmula I
aproximadamente 4,8 mg/24 h (p=0,03 frente al vehículo). La
excreción de albúmina en el grupo del vehículo fue de
aproximadamente 0,5 mg/24 h, en el grupo del compuesto de fórmula I
aproximadamente 0,1 mg/24 h (p=0,04). Comparado con el vehículo, las
concentraciones en plasma de ET-1,
bigET-1 y angiotensina-II fueron
inalteradas por el compuesto de fórmula I. Ningún efecto secundario
fue observado con el tratamiento del compuesto de ensayo de fórmula
I. A partir de los experimentos puede ser concluido que el
compuesto de ensayo de fórmula I disminuye la excreción de proteína
y de albúmina en ratas diabéticas independiente a la tensión
arterial. A partir de los resultados puede ser concluido que los
compuestos de fórmula I proporcionan un efecto primario sobre la
enfermedad órgano-terminal.
\newpage
La inhibición tanto de endopeptidasa neutra como
de la enzima convertidora de endotelina reduce la excreción de
proteinuria y albúmina urinaria en ratas diabéticas independiente a
la tensión arterial. Datos de ensayo después de 18 semanas de
tratamiento. En los tres grupos no fue observado ningún efecto
principal sobre la tensión arterial durante el período de
tratamiento.
\newpage
Figura
1
Excreción de proteína después de 12 semanas
(figura 1A) y 18 semanas (figura 1B).
Excreción de proteína después de tratamiento
oral de 12 y 18 semanas de ratas diabéticas con 30 mg/kg/día de
compuesto de ensayo; los valores son el promedio \pm S.E.M. (error
estándar de los promedios), n de 7 a 11 animales.
Figura
2
Excreción de albúmina después de 18 semanas.
Excreción de albúmina después de tratamiento
oral de 1 y 18 semanas de ratas diabéticas con 30 mg/kg/día de
compuesto de ensayo; los valores son el promedio \pm S.E.M. (error
estándar de los promedios), n de 7 a 11 animales.
Los datos experimentales muestran que en
particular la proteinuria y también la albuminuria se reducen. Estos
efectos significan que la administración de un compuesto de fórmula
I puede proporcionar efectos positivos en cuanto a la remodelación
renal, por ejemplo, hay efectos positivos en el contenido de la
matriz intersticial, lo que concuerda con la reducción de
proteinuria y albuminuria. En particular, los compuestos
administrados de acuerdo con la invención muestran efectos
antifibróticos, por ejemplo, los animales tratados muestran menos
fibrosis. A partir de esto, además de la investigación de la
velocidad de filtración glomerular, la excreción de albúmina
urinaria y proteína total, también las investigaciones histológicas,
por ejemplo, el examen morfométrico de los riñones, se apoya el
efecto nefro-protector sorprendentemente positivo de
los compuestos de fórmula I como se define anteriormente de acuerdo
con la presente invención. Así, sorprendentemente el compuesto de
fórmula I como se define de acuerdo con la presente invención
muestra sustanciales efectos protectores renales.
Las investigaciones histológicas por lo general
se realizan en ratas con diabetes inducida con estreptozotocina por
la administración de un compuesto de ensayo, y luego analizando los
efectos sobre la expresión de colágeno tipo I, III y IV
intersticial y glomerular así como sobre la fibronectina y laminina
por inmunohistoquímica cuantitativa utilizando un sistema de
análisis de imagen automatizado. La deposición de matriz glomerular
global se analiza después de la tinción PAS. Una descripción más
detallada de la metodología general que puede ser empleada para
investigaciones histológicas es proporcionada por B. Horcher, et
al. en Nephron 2001; 87:161-169
("Effects of Endothelin Receptor Antagonists on the Progression of
Diabetic Nephropathy").
Los efectos observados de acuerdo con la
presente invención son primarios, por ejemplo efectos directos, lo
que significa que estos efectos son independientes de los efectos de
reducción de la tensión arterial de los compuestos de fórmula I
como se define anteriormente de acuerdo con la presente invención.
En particular, los resultados de los experimentos conforme a la
presente invención muestran que los compuestos de fórmula I
administrados de acuerdo con la invención satisfacen
beneficiosamente el tratamiento a largo plazo y/o la
profilaxis.
En vista de sus efectos
nefro-protectores descritos anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres biolábiles, y/o
solvatos son adecuados como composiciones farmacéuticas para
mamíferos superiores y seres humanos para el tratamiento de una
disfunción, enfermedad y/o trastorno renal que es una nefropatía,
preferiblemente una nefropatía en pacientes diabéticos (nefropatía
diabética), y/o condiciones patológicas como se describe
anteriormente más detalladamente.
Los compuestos usados de acuerdo con la
invención son particularmente adecuados para el tratamiento de
aquellas formas de nefropatía diabética que pueden darse en
asociación con riesgos cardiovasculares, por ejemplo, en pacientes
con el síndrome X. Preferiblemente, los compuestos usados de acuerdo
con la invención pueden ser beneficiosos para el tratamiento y/o la
profilaxis de pacientes con una disfunción, enfermedad y/o trastorno
renal, cuyos pacientes son además hipertensos, obesos,
hiperglucémicos y/o tienen un trastorno metabólico. Los compuestos
usados de acuerdo con la invención ofrecen así un enfoque directo
ventajoso para el tratamiento y/o la prevención de disfunción,
enfermedad y/o trastorno renal, en particular, la nefropatía en
pacientes diabéticos, en particular, por separado de la tensión
arterial sistémica.
Por esta razón, los ácidos dicarboxílicos de
fórmula I y sus sales son usados de manera apropiada en formas
farmacéuticas para una administración parenteral, particularmente
i.v., y los mono- o di-ésteres de fórmula I se usan de manera
apropiada en formas farmacéuticas administradas oralmente. Las dosis
que se usan pueden diferenciarse entre individuos y varían
naturalmente de acuerdo con la naturaleza de la condición que se
trate, la sustancia usada y la forma de administración. Por
ejemplo, las formulaciones parenterales generalmente contendrán
sustancia menos activa que las preparaciones orales. Sin embargo,
las formas farmacéuticas con un contenido de sustancia activa de 1
a 200 mg por dosis individual son generalmente adecuadas para la
administración a mamíferos superiores, particularmente seres
humanos. Los compuestos de fórmula I, incluyendo sus sales de
ácidos y sus ésteres biolábiles, pueden ser administrados por esta
razón en composiciones farmacéuticas tanto para liberación
inmediata como también retrasada y/o controlada de la sustancia
activa.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la
invención más detalladamente.
\newpage
Los ejemplos siguientes 1 y 2 describen
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, que
contienen una sustancia activa de fórmula I, y la producción de
tales composiciones farmacéuticas. Los compuestos de fórmula I
usados de acuerdo con la invención pueden ser producidos con este
propósito por los métodos descritos en la solicitud de patente
alemana DE 195 10 566 antes citada. El ejemplo 3 cita las
realizaciones preferidas para el uso de acuerdo con la
invención.
Ejemplo
1
Los comprimidos con la composición siguiente por
comprimido fueron producidos:
- Ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
- \\[2.1mm]{}\hskip1cm 20 mg
- Almidón de maíz
- 60 mg
- Lactosa
- 135 mg
- Gelatina (como solución del 10%)
- 6 mg
La sustancia activa, el almidón de maíz y la
lactosa fueron espesados con la solución de gelatina del 10%. La
pasta fue pulverizada y los gránulos resultantes fueron colocados
sobre una hoja adecuada y secados a 45ºC. Los gránulos secos fueron
alimentados a través de una máquina aplastante y fueron mezclados
con los adyuvantes siguientes en un mezclador:
- Talco
- 5 mg
- Estearato de magnesio
- 5 mg
- Almidón de maíz
- 9 mg
y luego fueron comprimidos para formar los
comprimidos de 240 mg.
Ejemplo
2
Las solución de inyección contenía ácido
(3S,2'R)-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenilbutil)ciclopentan-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
Una solución de inyección con la composición
siguiente por 5 ml fue producida:
- (3S,2'R)-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenilbutil)-ciclopentan-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ácido acético
- \\[2.1mm]{}\hskip1cm 10 mg
- Na_{2}HPO_{4}\cdot7H_{2}O
- 43,24 mg
- NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O
- 7,72 mg
- NaCl
- 30,0 mg
- agua purificada
- 4948,0 mg
Los sólidos fueron disueltos en agua, la
solución fue esterilizada y rellena en ampollas en porciones de 5
ml.
Ejemplo
3
Las realizaciones preferidas de fórmula I para
el uso de acuerdo con la invención para la producción de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión,
particularmente, para el tratamiento de las formas secundarias de
hipertensión tal como la hipertensión, por ejemplo, pulmonar, son
por ejemplo (incluyendo las sales de ácidos):
terc-butiléster del ácido
3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
ácido
3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
terc-butiléster del ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(carboxi-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
terc-butiléster del ácido
3-{1-[2'-(terc-butoxicarbonil)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
ácido
3-[1-(2'-carboxi-4'-fenilbutil)ciclopentan-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-
acético.
acético.
éster bencílico del ácido
3-{1-[2'-(terc-butoxicarbonilo)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
éster bencílico del ácido
3-[1-(2'-carboxi-4'-fenilbutil)ciclopentan-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
éster bencílico del ácido
3-{1-[2'-(terc-butilcarboniloximethoxicarbonil)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carboni-
lamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
lamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
ácido
3-{1-[2'-(pivaloiloximethoxicarbonil)-4'-fenilbutil]ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto de fórmula general I:
en el
que
- R^{1}
- significa un grupo fenil-alquilo C_{1-4} que puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o halógeno, o por un grupo naftil-alquilo C_{1-4},
- R^{2}
- significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y
- R^{3}
- significa hidrógeno o un grupo que forma un grupo biolábil,
en el que un grupo que forma un
éster biolábil se selecciona independientemente en cada caso de un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}; un grupo fenilo o
fenil-alquilo C_{1}-C_{4},
particularmente fenilo, bencilo o indanilo, que opcionalmente está
sustituido en el anillo fenilo por alquilo
C_{1}-C_{4} o por una cadena de alquileno
C_{1}-C_{4} unida a dos átomos de carbono
adyacentes, o un grupo dioxolanilmetilo, particularmente
(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo,
que opcionalmente está sustituido en el anillo de dioxolano por
alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo alcano
C_{2}-C_{6}-iloximetilo
opcionalmente sustituido en el grupo oximetilo por alquilo
C_{1}-C_{4};
y/o de una sal fisiológicamente aceptable de los
ácidos de fórmula I, y/o su solvato fisiológicamente aceptable para
la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento
y/o la profilaxis de nefropatía que comprende la excreción de
proteinuria, albúmina urinaria y/o cicatrización renal en un
paciente humano.
2. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la nefropatía es de origen
diabético.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el tratamiento
y/o la profilaxis de la nefropatía es en pacientes humanos que
muestran mayores riesgos cardiovasculares, en particular en
pacientes con el síndrome X, y preferiblemente en pacientes con una
disfunción, enfermedad y/o trastorno renal, cuyos pacientes son
además hipertensos, obesos, hiperglucémicos y/o tienen un trastorno
metabólico.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} y/o
R^{3} significan un grupo que forma un éster biolábil.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es un
grupo que forma un éster biolábil y R^{3} es hidrógeno.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que se usa el ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicar-
bonil)-4'-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético o sus sales fisiológicamente aceptables.
bonil)-4'-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético o sus sales fisiológicamente aceptables.
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