JPH11246408A - 肝障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 急性・慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝等の肝疾患
に伴う肝機能障害、さらには黄疸症状が見られる肝機能
障害に対しても臨床的に適応し得る、より有効な肝障害
治療剤の提供。 【解決手段】 ロイコボリンまたはその薬理学的に許容
される塩を有効成分として含有する肝障害治療剤であ
り、特に、ロイコボリンの肝機能値改善作用ならびに肝
線維化抑制作用に基づく肝機能値改善剤および肝線維化
抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、肝障害治療剤に係
り、詳細には、ロイコボリンを有効成分として含有し、
特にロイコボリンの肝機能値改善作用および肝線維化抑
制作用に基づく肝障害治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】代謝の中枢的器官である肝臓は、糖質、
タンパク質、脂質、核酸、ビタミン、ホルモンなどの代
謝を活発に行っており、さらに肝臓は、内因性・外因性
物質の酸化、還元、抱合などによる解毒と、胆汁内への
排泄、あるいは水溶化して尿中への排泄を助ける等の機
能を営んでおり、人体にとって極めて重要な器官のひと
つである。

【０００３】ところで、ウィルス感染、アルコール、薬
剤、自己免疫疾患などの原因によって生じる急性・慢性
肝炎、肝硬変、脂肪肝等の肝疾患は、上記した肝臓本来
の機能に障害を与える。さらにはかかる肝機能障害によ
り、肝臓からの胆汁の分泌が抑制され、時として各種の
黄疸症状が発現する場合があり、このような黄疸症状
は、これを放置すれば肝不全や腎不全を招来し死に至る
恐れがあるため、肝機能を改善・維持することは極めて
重要なことである。

【０００４】従来から使用されている肝機能障害を改善
する薬剤としては、肝機能障害に伴って起こる栄養素の
摂取不足や利用障害を補い、また抗炎症、解毒などの肝
機能の改善を目的とする糖質製剤、脂質製剤、アミノ酸
製剤、ビタミン剤などの食餌療法である栄養素製剤、肝
水解物、肝抽出液、漢方剤などの肝庇護剤、抗ウィルス
剤、副腎皮質ホルモン剤、免疫療法剤、利尿剤など多岐
にわたっている。

【０００５】そのなかで、食餌療法は、各種の栄養素製
剤を投与するものであるが、逆に過栄養による脂肪肝等
の注意が必要とされる。また、肝庇護剤は目覚ましい効
果は期待されないが、副作用が少なく、長期投与が可能
である利点を有しているものの、あくまで対症療法とし
て使用されるものである。

【０００６】最近用いられ始めたインターフェロン製
剤、ステロイド製剤、免疫賦活剤、抗ウィルス剤などに
あっては、治療対象となる疾患に制限があり、その上副
作用が多く、各種の肝疾患に対して有効なものとはいい
難い問題がある。また、肝機能の賦活作用を有するマロ
チラートが肝障害治療剤として登場しているが、その主
たる適応としては肝硬変における肝機能障害の改善であ
り、黄疸症状がみられる患者に対しては適応が禁忌であ
るとされている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、上記現状に鑑み、ウィルス感染、アルコール、薬
剤、自己免疫疾患などの原因によって生じる急性・慢性
肝炎、肝硬変、脂肪肝等の肝疾患に伴う肝機能障害、さ
らには黄疸症状が見られる肝機能障害に対しても臨床的
に適応し得る、より有効な薬剤を提供することにある。

【０００８】かかる現状のもとに上記課題を解決するべ
く検討した結果、本発明者らは、抗葉酸代謝拮抗剤とし
て知られているロイコボリンが、肝障害を改善する作
用、特に肝機能値である血漿ＧＰＴならびにＧＯＴ値を
改善する作用があり、また、慢性肝障害による肝線維化
を抑制する作用があることを新規に見出し、かかる知見
に基づいて本発明を完成させるに至った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】したがって本発明は、そ
の一態様として、ロイコボリンまたはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含有する肝障害治療剤を提
供する。本発明が提供する肝障害治療薬は、特にロイコ
ボリンが有する肝機能値改善および肝線維化抑制作用に
基づくものであって、したがって、本発明はその別の態
様としては、ロイコボリンまたはその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する肝機能値改善剤および
肝線維化抑制剤をも提供するものでもある。すなわち、
本発明が提供するこれらの治療剤は、肝障害により正常
範囲値を逸脱した血漿ＧＰＴ、ＧＯＴ等の肝機能検査値
を改善することができ、かつ肝障害の慢性化による肝線
維化を抑制し、さらには肝硬変を予防できる点に特徴を
有するものであり、そのため臨床上極めて有用な薬剤で
ある。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるロイコボ
リンは、閉塞性黄疸患者の血清総ビリルビン値を低下さ
せて、著しい減黄効果があることより、閉塞性黄疸に対
する治療剤がすでに提案（特開平７−２９１８６４号）
されている。しかしながら、ロイコボリンがウィルス感
染、アルコール、薬剤、自己免疫疾患などの原因によっ
て生じる急性・慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝等の肝疾患に
伴う肝障害、特に慢性肝障害において、好ましからざる
副作用を発現することなく、血漿ＧＰＴならびにＧＯＴ
値等の肝機能値を改善し、また肝線維化を抑制する作用
を有することは知られていなかったものである。したが
って、本発明は肝障害治療剤として、臨床上極めて有用
な薬剤であり、黄疸症状を呈する患者のみならず、慢性
肝障害等の肝疾患者にとっても多大の光明を与えるもの
である。

【００１１】本発明で有効成分として使用されるロイコ
ボリンは、化学名がＮ−［４−［［（２−アミノ−５−
ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４
−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸として知られる化合物である
が、本発明ではその薬理学的に許容される塩の形態でも
使用することができる。そのような塩は、慣用の無毒性
の塩であって、例えば塩基との塩、すなわち無機塩基と
の塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル
シウム塩、マグネシウム塩など）などを挙げることがで
きる。またこれらの薬理学的に許容される塩には、無水
物である無水塩、水和物である含水塩をともに包含す
る。さらに、本発明の有効成分であるロイコボリンには
ｄ体およびｌ体の光学異性体が存在するが、これらの混
合物およびｌ体のいずれもが本発明のロイコボリンに包
含される。しかしながら、特に好ましいロイコボリンと
してはｌ−ロイコボリンである。

【００１２】本発明の特徴は、このロイコボリンが有す
る肝機能値の改善作用に基づくものであるが、かかる改
善される肝機能値としては、血漿ＧＰＴ、ＧＰＴがあげ
られる。血漿ＧＯＴ（血漿ＡＳＴとも称される）は、ア
スパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（常用名：グル
タミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）であり、
肝機能の臨床検査値として、健常人の基準範囲数値は、
７〜４０Ｕ／Ｌにある。しかしながら、肝障害による炎
症や細胞壊死により、細胞内のＧＯＴは血中に流れ出て
その値を上昇させる。また、血漿ＧＰＴ（血漿ＡＬＴと
も称される）は、アラニンアミノトランスフェラーゼ
（常用名：グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナー
ゼ）であり、健常人の基準範囲数値は、５〜３５Ｕ／Ｌ
であり、肝細胞障害時には、肝のＧＰＴが減少し、血中
での活性が上昇する。

【００１３】これらの血漿ＧＯＴ、ＧＰＴ値の測定は、
潜在性肝障害のスクリーニング、急性肝炎発症の早期診
断期、無黄疸性肝炎の診断に不可欠な臨床検査であり、
さらには慢性肝疾患の経過診断、再発の診断や患者の生
活指導の場合に有用なものである。

【００１４】本発明での有効成分であるロイコボリン
は、慢性肝障害ラットにおけるＧＯＴ、ＧＰＴ等の肝機
能検査値を改善させる。したがって、ロイコボリンを有
効成分として含有する本発明の医薬は、肝機能値改善剤
として有用なものである。

【００１５】本発明のさらなる特徴は、ロイコボリンが
有する肝線維化の抑制作用に基づくものである。肝線維
化とは、肝における線維性結合組織の著しく増加した状
態をいい、この肝線維化に伴い肝機能障害が生じる。肝
線維化に際し重要な役割を果たす線維性結合組織の主成
分はコラーゲンであり、肝線維化が生じた場合にはコラ
ーゲンの生成が促進される。コラーゲンを構成するアミ
ノ酸の一つにヒドロキシプロリンがあり、これがほぼ特
異的にコラーゲンにのみ組み込まれているので、肝臓中
のヒドロキシプロリン含量を低下させることは、肝線維
化抑制の指標となる。

【００１６】また、コラーゲン合成酵素の一つで肝線維
化の血中での指標となるのがプロリルヒドロキシラーゼ
であり、血中での当該酵素濃度の上昇は、肝線維化と相
関関係を有することが知られている。本発明の有効成分
であるロイコボリンは、肝線維化を伴う慢性肝障害ラッ
トにおける肝臓中でのヒドロキシプロリン含量および血
漿中プロリルヒドロキシラーゼを低下させることが判明
した。したがって、ロイコボリンを有効成分として含有
する本発明の医薬は、肝線維化抑制剤としても有用なも
のである。

【００１７】本発明の治療剤としてのロイコボリンの投
与量は、特に厳密に制限されるものではなく、投与方法
および対象となる肝機能障害の種類・程度等によって異
なるが、一般に、ｄｌ−ロイコボリンもしくはｌ−ロイ
コボリンとして１ｍｇないし１，０００ｍｇ／日、好ま
しくは５ｍｇないし８００ｍｇ／日の範囲内で適宜選択
することができる。

【００１８】本発明の治療剤は、医薬品の製剤において
慣用されている無機もしくは有機の固体または液体の製
剤担体もしくは希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、白
糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形
剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギ
ン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、水添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カ
ルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性
剤、アニオン性界面活性剤等の溶解補助剤等とともに、
経口的、非経口的または局所的投与に適した剤形に製剤
化することができる。

【００１９】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。これらの製剤は、製剤学の分野でそれ自体周知の方
法を用いて調製することができる。

【００２０】

【実施例】以下に本発明の治療剤の有用性を、薬理試験
の結果、安全性および具体的製剤例を記載することによ
り明らかにする。

【００２１】［薬理試験］ Ｉ．慢性肝障害ラットにおけるロイコボリンの肝機能値
改善効果 １．試験方法 １１週にわたり、ラットに四塩化炭素０．５ｍｌ／ｋｇ
を週２回（月曜日および木曜日）皮下投与し、同時に１
２週にわたり週５回（月曜日から金曜日の毎日）ｌ−ロ
イコボリンを静脈内投与し、四塩化炭素による慢性肝障
害を発症させるとともに、ｌ−ロイコボリンの肝障害改
善効果を検討した。

【００２２】ロイコボリンの投与群としては、ｌ−ロイ
コボリンの４ｍｇ／ｋｇ／日の投与群（ｎ＝２０）およ
び１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与群（ｎ＝２０）の２群と
し、比較コントロール群として、ｌ−ロイコボリンを同
時投与しない四塩化炭素のみの投与群（ｎ＝２０）をお
いた。本試験による四塩化炭素投与による慢性肝障害の
発症を確認するために、正常ラットの無処置群（ｎ＝
５）およびオリーブ油（四塩化炭素の溶媒）のみを皮下
投与した群（ｎ＝５）の２群をおいた。四塩化炭素処置
開始後２，４，６，８および１０週目の水曜日に、各群
の試験ラットから採血を行い、血漿中のＧＯＴ（ＡＳ
Ｔ）およびＧＰＴ（ＡＬＴ）値を測定した。

【００２３】２．結果 各群における血漿ＧＯＴおよびＧＰＴの経時的変化を図
１（ＧＯＴ）および図２（ＧＰＴ）に示した。図中の結
果からも明らかなように、四塩化炭素のみの投与群（ベ
ヒクルコントロール群）においては、慢性肝障害の発症
により、肝機能検査値である血漿ＧＯＴ（血漿ＡＳＴ）
および血漿ＧＰＴ（血漿ＡＬＴ）値は経時的に上昇して
いるのに対して、ｌ−ロイコボリンの同時投与により、
その上昇が抑制されているのが判明した。したがって、
本発明の有効成分であるｌ−ロイコボリンは、肝機能値
を改善し、それに基づく肝障害治療剤として有効である
ことが示された。

【００２４】II．慢性肝障害ラットにおけるロイコボリ
ンの肝線維化抑制効果 １．試験方法 上記の試験Ｉにおいて、１２週目の金曜日にラットを屠
殺し、ロイコボリンの肝線維化に対する効果をみる目的
で肝臓の肥大状況を観察し、肝臓中ヒドロキシプロリン
含量を測定した。なお、肝臓の肥大状況の評価は、肝臓
重量／体重の比率により行った。また、試験期間中の８
週目の水曜日に、各群の試験ラットから採血を行い、肝
線維化の血中での指標である血漿中プロリルヒドロキシ
ラーゼ濃度を測定した。

【００２５】２．結果 肝臓の肥大状況を図３に示した。図中の結果からも明ら
かなように、四塩化炭素のみを投与した群（コントロー
ル群）においては、四塩化炭素を投与しない無処置群な
らびにオリーブ油投与群に比較して、慢性肝障害の発症
による肝臓の肥大が顕著に観察された。しかしながら、
四塩化炭素と同時にｌ−ロイコボリンを併用投与する
と、コントロール群に比較して肝臓の肥大が軽減してい
ることが判明した。

【００２６】肝臓中ヒドロキシプロリン含量を図４に示
した。図中の結果から、肝線維化の指標である肝臓中ヒ
ドロキシプロリン含量は、四塩化炭素のみの投与群にお
いて、無処置群ならびにオリーブ油投与群に比較して高
値を示し、慢性肝障害による肝線維化が示唆されたが、
ｌ−ロイコボリンの同時投与により肝臓中ヒドロキシプ
ロリン含量が低下し、肝線維化の抑制が示唆された。

【００２７】血漿中プロリルヒドロキシラーゼ濃度を図
５に示した。図中の結果から、ｌ−ロイコボリンの投与
により、コラーゲン合成酵素で肝線維化の指標である血
漿中プロリルヒドロキシラーゼ濃度の低下が認められ、
ｌ−ロイコボリンがコラーゲン合成酵素誘導抑制作用に
基づき肝線維化の進行を抑制していることが確認され
た。以上の結果から、本発明の有効成分であるｌ−ロイ
コボリンは、肝線維化を有意に軽減させ、肝障害改善剤
として有効であることが示された。

【００２８】［安全性］ロイコボリンが医薬として使用
された場合に、このものが十分に安全な薬剤であること
はすでに知られている。具体的には、マウスに対するＬ
Ｄ₅₀値にあっては、経口投与では５，０００ｍｇ／ｋｇ
以上であり、静脈内投与では５００〜８００ｍｇ／ｋｇ
である。

【００２９】 ［製剤例］ 錠剤 組成：ｌ−ロイコボリン ５ｇ 乳糖 １２０ｇ 微結晶セルロース ２５ｇ トウモロコシデンプン ２５ｇ ５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 １００ｍｌ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 上記成分を常法により練合、造粒、乾燥後打錠し、１錠
中ｌ−ロイコボリン５ｍｇを含有する重量１８０ｍｇの
錠剤とした。

【００３０】注射剤 １バイアル中にｌ−ロイコボリン１２．５ｍｇを粉末の
まま充填する。用時、注射用蒸留水約３〜４ｍｌを添加
し溶解させ、注射剤とする。

【００３１】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明の有効成分
であるロイコボリンは、肝機能値である血漿ＧＯＴ、Ｇ
ＰＴ値を改善し、肝線維化を抑制する。したがって、ウ
ィルス感染、アルコール、薬剤、自己免疫疾患などの原
因によって生じる急性・慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝等の
肝障害治療剤として有効なものである。その点から判断
すると、本発明の治療剤は、肝機能値を改善させ、肝線
維化を抑制する肝障害治療剤、さらには黄疸症状をも併
せて軽減する治療剤として臨床上極めて有用なものであ
り、その安全性も高く、医療上の有用性は顕著なもので
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】［薬理試験Ｉ］に記載した、血漿中ＧＯＴ（Ａ
ＳＴ）の変動に対するｌ−ロイコボリンの効果を示すグ
ラフである。

【図２】［薬理試験Ｉ］に記載した、血漿中ＧＰＴ（Ａ
ＬＴ）の変動に対するｌ−ロイコボリンの効果を示すグ
ラフである。

【図３】［薬理試験II］に記載した、慢性肝障害を伴う
肝臓の肥大状況に対するｌ−ロイコボリンの効果を示す
図である。

【図４】［薬理試験II］に記載した、肝臓中ヒドロキシ
プロリン含量を示す図である。

【図５】［薬理試験II］に記載した、血漿中プロリルヒ
ドロキシラーゼ濃度を示す図である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ロイコボリンまたはその薬理学的に許容
   される塩を有効成分として含有する肝障害治療剤。
2. 【請求項２】 ロイコボリンの肝機能値改善作用に基づ
   く請求項１記載の肝障害治療剤。
3. 【請求項３】 ロイコボリンの肝線維化抑制作用に基づ
   く請求項１記載の肝障害治療剤。
4. 【請求項４】 ロイコボリンまたはその薬理学的に許容
   される塩を有効成分として含有する肝機能値改善剤。
5. 【請求項５】 ロイコボリンまたはその薬理学的に許容
   される塩を有効成分として含有する肝線維化抑制剤。