ES2297560T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados del acido difluorobenzo-(1-3)-dioxidol-5-carboxilico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), (Ver fórmula) en la que R 1 representa alquilo C1-C12, fluoroalquilo C1-C12, alcoxilo C1-C12, fluoroalcoxilo C1-C12, bromo, cloro o flúor y n representa 0, 1, 2, ó 3, pudiendo estar sustituidos adicionalmente los restos alquilo y alcoxilo mencionados eventualmente con restos alcoxilo C1-C4, caracterizado porque se hacen reaccionar en primer lugar compuestos de fórmula (II) (Ver fórmula) en presencia ¿ de trifluoruro de boro y ¿ ácido fluorhídrico para que resulten compuestos de fórmula (III), (Ver fórmula) y se hidrolizan los compuestos de fórmula (III) eventualmente tras la separación por destilación al menos de manera parcial del trifluoruro de boro y/o ácido fluorhídrico en medio alcalino o ácido acuoso para que resulten compuestos de fórmula (I).
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
del ácido
difluorobenzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de ácido
difluorobenzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico
y sus derivados, así como a su uso para la producción de fármacos y
productos fitosanitarios.
El ácido
difluorobenzodioxol-5-carboxílico y
sus derivados desempeñan un papel importante como precursores de
principios activos agroquímicos y farmacéuticos, véase también el
documento US 4.895.871.
El documento DE 10038019 da a conocer un
procedimiento, en el que se hace reaccionar
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol
con urotropina y fluoruro de hidrógeno para que resulte
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxaldehído,
después de lo cual el aldehído obtenido se convierte en el
correspondiente cloruro de ácido carboxílico.
Hasta ahora se conocen dos procedimientos para
la preparación de ácido
difluorobenzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico
y sus derivados. Así se describe en el documento US 4.895.871 una
secuencia de síntesis de dos etapas partiendo de
difluorobenzo-[1,3]-dioxol, que prevé una etapa de
bromación así como una litiación, extinción con dióxido de carbono
y tratamiento ácido acuoso. Debido a los compuestos intermedios
organolíticos altamente sensibles, este procedimiento es
impracticable para una aplicación industrial. Además se conoce
partir de Yagupolski, Troitskaya, Russ. J. Org. Chem., 30.9.1960,
3129-3132, clorar ácido
benzodioxol-5-carboxílico en primer
lugar con pentacloruro de fósforo para que resulte cloruro del
ácido
diclorobenzodioxol-5-carboxílico y
realizar la reacción posterior con trifluoruro de antimonio para
que resulte fluoruro del ácido
difluorobenzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico.
Debido al alto precio y a la toxicidad del fluoruro de antimonio
este procedimiento tampoco puede aplicarse a escala industrial.
Por tanto existía la necesidad de un
procedimiento que permita la preparación de ácido
difluorobenzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico
y sus derivados partiendo de eductos fácilmente disponibles también
a escala técnica.
Se encontró ahora un procedimiento para la
producción de compuestos de fórmula (I),
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo C_{1}-C_{12}, fluoroalquilo C_{1}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{12}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{12}, bromo, cloro o flúor y
- n
- representa 0, 1, 2, ó 3,
que se caracteriza porque se hacen
reaccionar en primer lugar compuestos de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
en
presencia
\bullet de trifluoruro de boro y
\bullet ácido fluorhídrico
\newpage
para que resulten compuestos de fórmula
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
y se hidrolizan los compuestos de
fórmula (III) eventualmente tras la separación por destilación al
menos de manera parcial del trifluoruro de boro y/o ácido
fluorhídrico en medio alcalino o ácido acuoso para que resulten
compuestos de fórmula
(I).
El marco de la invención comprende todas las
definiciones de restos, parámetros y aclaraciones entre sí, citados
anteriormente y representados a continuación, mencionados en general
o en intervalos de preferencia, o sea también entre los respectivos
intervalos e intervalos de preferencia en cualquier combinación.
Alquilo o alcoxilo representa en cada caso
independientemente un resto alquilo o alcoxilo, de cadena lineal,
cíclico, ramificado o no ramificado, pudiendo estar sustituidos
además los restos mencionados eventualmente con restos alcoxilo
C_{1}-C_{4}.
Alquilo C_{1}-C_{12}
representa por ejemplo y preferiblemente metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
tert-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, neo-pentilo,
1-etilpropilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-decilo y
n-dodecilo.
Alcoxilo C_{1}-C_{12}
representa por ejemplo y preferiblemente metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, iso-propoxilo,
n-butoxilo, sec-butoxilo,
tert-butoxilo, n-pentoxilo,
ciclohexoxilo, ciclopentoxilo, n-hexoxilo,
n-heptoxilo, n-octoxilo,
n-decoxilo y n-dodecoxilo.
Fluoroalquilo o fluoroalcoxilo representa en
cada caso independientemente un resto alquilo o resto alcoxilo de
cadena lineal, cíclico, ramificado o no ramificado, que está mono-,
poli- o completamente sustituido con átomos de flúor.
A modo de ejemplo fluoroalquilo
C_{1}-C_{12} representa trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo, heptafluoroisopropilo, perfluorooctilo y
perfluorododecilo.
A modo de ejemplo fluoroalcoxilo
C_{1}-C_{12} representa trifluorometoxilo,
2,2,2-trifluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo,
nonafluorobutoxilo, heptafluoroisopropoxilo, perfluorooctoxilo y
perfluorododecoxilo.
A continuación se definen los modelos de
sustitución preferidos:
- R^{1}
- representa con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo, cloro, flúor y bromo, representa con muy especial preferencia cloro o flúor.
- n
- representa preferiblemente 0, 1 ó 2, representa con especial preferencia 0 ó 1 y representa con muy especial preferencia 0.
Los compuestos de fórmula (II) preferidos son
2,2-difluorobenzo-[1,3]-dioxol,
2,2-difluoro-5-clorobenzo)-[1,3]-dioxol
y
2,2-difluoro-(5-bromobenzo)-[1,3]-dioxol.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos son
ácido
2,2-difluorobenzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico,
ácido
6-cloro-2,2-difluorobenzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico
y ácido
2,2-difluoro-(6-bromobenzo)-[1,3]-dioxol-5-carboxílico.
Los compuestos de fórmula (III) no se han
descrito hasta el momento y por tanto están comprendidos igualmente
en la invención como compuestos intermedios indispensables. A este
respecto, el significado incluyendo los intervalos preferidos
mencionados es válido para R^{1} y n de manera idéntica.
Los compuestos de fórmula (III) preferidos son
éster 2-hidroxifenílico del ácido
2,2-difluorobenzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico,
éster
5-cloro-2-hidroxi-fenílico
del ácido
6-cloro-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
y éster 2-hidroxifenílico del ácido
5-bromo-2,2-difluoro-benzo-[1,3]-dioxol-5-carboxílico.
\newpage
El procedimiento según la invención se realiza
en presencia de trifluoruro de boro y ácido fluorhídrico. A este
respecto está claro para el experto que los dos componentes se unen
para que resulte el ácido tetrafluorobórico, sin que esto se
mencione aparte en cada caso.
La proporción molar de trifluoruro de boro a
compuestos de fórmula (I) puede ascender por ejemplo a 0,1 a 10,
sin embargo preferiblemente a 0,3 a 3 y con especial preferencia a
0,4 a 0,7. Son posibles cantidades mayores, pero no rentables.
La proporción molar de ácido fluorhídrico a
compuestos de fórmula (I) puede ascender por ejemplo a 0,1 a 100,
sin embargo preferiblemente a 1 a 30 y con especial preferencia a 2
a 15. Son posibles cantidades mayores, pero no rentables.
La temperatura de reacción puede ascender en la
primera etapa por ejemplo a -30ºC a 100ºC, preferiblemente a 0ºC a
50ºC, la presión de reacción a 50 kPa (0,5 bar) a 10.000 kPa (100
bar), preferiblemente a 90 kPa (0,9 bar) a 1.200 kPa (12 bar).
El orden de dosificación entre el compuesto de
fórmula (I), trifluoruro de boro y ácido fluorhídrico es cualquiera,
sin embargo, por motivos de practicabilidad se mezcla
preferiblemente ácido fluorhídrico con trifluoruro de boro y a
continuación con el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de
fórmula (I) en primer lugar con ácido fluorhídrico y después con
trifluoruro de boro.
Los compuestos de fórmula (III) que se producen
en la primera etapa, se hidrolizan preferiblemente tras la
separación por destilación al menos de manera parcial del
trifluoruro de boro y/o ácido fluorhídrico en medio alcalino o
ácido acuoso para que resulten compuestos de fórmula (I).
A este respecto, de manera parcial significa
preferiblemente la separación por destilación desde el 60% hasta el
98% del trifluoruro de boro y/o ácido fluorhídrico en exceso.
Preferiblemente se realiza la hidrólisis en
medio alcalino acuoso, significando alcalino acuoso como normalmente
en general un valor de pH superior a 7 a 25ºC. A este respecto,
para la hidrólisis pueden usarse por ejemplo hidróxidos o
carbonatos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo,
preferiblemente hidróxidos de metal alcalino o en cada caso
disoluciones acuosas de los mismos, con especial preferencia es una
solución acuosa de hidróxido de potasio al 1% en peso al 50% en
peso.
En el caso de la hidrólisis alcalina se producen
en primer lugar los fenolatos correspondientes a la fórmula (III),
que están comprendidos igualmente en la invención, antes de que se
formen las sales de ácido carboxílico de los compuestos de fórmula
(I).
Para la separación de los ácidos carboxílicos
libres según la fórmula (I) se acidifica preferiblemente en el caso
de la hidrólisis alcalina, y concretamente con un ácido que tiene un
valor de pKa a 25ºC, que es superior, preferiblemente es superior
al menos en 2 unidades, al del ácido que va a separarse. Por ejemplo
puede usarse eventualmente ácido sulfúrico diluido con agua.
De la manera según la invención pueden obtenerse
de manera sencilla los compuestos de fórmula (I) con alta pureza y
rendimiento.
La invención comprende además un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y n tienen los significados e intervalos
preferidos mencionados anteriormente,
que se caracteriza porque es el procedimiento
descrito anteriormente y comprende como etapa adicional la reacción
con un agente de cloración.
Como agente de cloración son adecuados por
ejemplo y especialmente el cloruro de tionilo, fosgeno y cloruro de
fosforilo.
Los compuestos de fórmula (III) según la
invención y sus fenolatos son adecuados especialmente para su
aplicación en un procedimiento para la producción de fármacos,
productos agroquímicos o productos intermedios de los mismos.
Ejemplo
1
Se disponen a 0ºC 880 ml de HF y se introducen a
presión 259 g de BF3 en el plazo de 30 min. A continuación se
añaden 1000 g de difluorobenzodioxol en el plazo de 30 min. y se
aplica una presión de 100 kPa (1 bar) de nitrógeno. Se aumenta la
temperatura en el plazo de 30 min. hasta 15ºC y a continuación se
vuelve a agitar durante 10 horas a 15ºC.
Se carga la preparación en 1500 g de agua con
hielo y se disuelve el precipitado cristalino mediante la adición
de cloruro de metileno. Se separa la fase orgánica y se ajusta hasta
pH 5 con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. De
nuevo se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca y se
concentra. Se obtienen 811 g de un sólido incoloro (\cong 43,3% o
86,6% con respecto al difluorobenzodioxol utilizado).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D_{6}): 9,83 (b, 1 H), 8,07 (m, 2 H), 7,59
(m, 1H), 7,15 (m, 2 H), 7,02 (m, 1 H), 6,87 (m, 1H)
Ejemplo
2
Se disponen a 0ºC 1012 g de HF y se introducen a
presión 257 g de BF3 en el plazo de 60 min. A continuación se
añaden 1000 g de difluorobenzodioxol en el plazo de 60 minutos y se
aumenta la temperatura en el plazo de 30 min. hasta 15ºC. A
continuación se vuelve a agitar durante 16 horas a 15ºC. A
continuación se separan por destilación
773 g de HF a presión normal hasta 55ºC de temperatura interna.
773 g de HF a presión normal hasta 55ºC de temperatura interna.
Se disponen 5 l de solución de KOH al 10% y se
añade gota a gota con refrigeración el residuo de la destilación.
Después de finalizar la adición se vuelve a agitar durante 6 horas a
50ºC, manteniéndose el valor de pH mediante la adición de KOH entre
10 y 11. A continuación se enfría la preparación, se separa por
succión el precipitado y se ajusta la solución madre hasta pH 5 con
ácido sulfúrico. Después de separar por succión y secar se obtienen
529 g de un sólido beige. Rendimiento: 40,7% \cong 81,4% con
respecto al difluorobenzodioxol.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D_{6}): 13,52 (b, 1 H), 7,87 (m, 2 H), 7,53
(d, 1H).
Ejemplo
3
Se disponen a 0ºC 830 g de HF y se introducen a
presión 211 g de BF3 en el plazo de 30 min. A continuación se
añaden 1000 g de
5-cloro-difluorobenzodioxol en el
plazo de 30 min. y se aumenta la temperatura en el plazo de 30 min.
hasta 15ºC. A continuación se vuelve a agitar durante 10 horas a
15ºC.
Se añade la preparación a 1500 g de agua con
hielo y se disuelve el precipitado cristalino mediante la adición
de cloruro de metileno. Se separa la fase orgánica y se ajusta hasta
pH 5 con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. De
nuevo se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca y se
concentra. Se obtienen 1122 g de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D_{6}): 10,32 (b, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 7,9
(s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,92 (m, 1 H).
Ejemplo
4
Se disponen a 0ºC 723 ml de HF y se introducen a
presión 212 g de BF3 en el plazo de 60 min. A continuación se
añaden 1000 g de 5-clorodifluorobenzodioxol en el
plazo de 60 minutos y se aumenta la temperatura en el plazo de 30
min. hasta 15ºC. A continuación se vuelve a agitar durante 16 horas
a 15ºC. Después se separa por destilación HF a presión normal hasta
55ºC de temperatura interna.
Se disponen 5 l de solución de KOH al 10% y se
añade gota a gota con refrigeración el residuo de la destilación.
Después de finalizar la adición se vuelve a agitar durante 6 horas a
50ºC, manteniéndose el pH mediante la adición de KOH entre 10 y 11.
Se enfría la preparación, se separa por succión el precipitado y se
ajusta la solución madre hasta pH 5 con ácido sulfúrico. Después de
separar por succión y secar se obtienen 466 g de un sólido beige
claro.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D_{6}): 13,52 (b, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,65
(s, 1H).
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{12}, fluoroalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, fluoroalcoxilo
C_{1}-C_{12}, bromo, cloro o flúor y
n representa 0, 1, 2, ó 3, pudiendo estar
sustituidos adicionalmente los restos alquilo y alcoxilo mencionados
eventualmente con restos alcoxilo
C_{1}-C_{4},
caracterizado porque se hacen reaccionar
en primer lugar compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en
presencia
\bullet de trifluoruro de boro y
\bullet ácido fluorhídrico
para que resulten compuestos de fórmula
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y se hidrolizan los compuestos de
fórmula (III) eventualmente tras la separación por destilación al
menos de manera parcial del trifluoruro de boro y/o ácido
fluorhídrico en medio alcalino o ácido acuoso para que resulten
compuestos de fórmula
(I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa metilo, etilo,
n-propilo, cloro, flúor y bromo y n representa 0, 1
ó 2.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque como compuestos de fórmula (II) se
utilizan
2,2-difluorobenzo-[1,3]-dioxol,
2,2-difluoro-(5-clorobenzo)-[1,3]-dioxol
o
2,2-difluoro-(bromobenzo)-[1,3]-dioxol.
4. Compuestos de fórmula (III) y sus
fenolatos
con el significado indicado en la
reivindicación
1.
5. Los siguientes compuestos según la
reivindicación 4: éster
2-hidroxi-fenílico del ácido
6-cloro-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico,
éster 2-hidroxi-fenílico del ácido
6-bromo-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (IV)
en la
que
R^{1} y n tienen el significado indicado en la
reivindicación 1,
caracterizado porque comprende
\bullet un procedimiento según la
reivindicación 1 y
\bullet la reacción con un agente de
cloración.
7. Uso de compuestos según la reivindicación 4 ó
5 en un procedimiento para la producción de fármacos, productos
agroquímicos o productos intermedios de los mismos.
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