ES2297758T3

ES2297758T3 - Aminas policiclicas sustituidas con arilo, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2297758T3
Application number: ES05792575T
Authority: ES
Inventors: Lothar Schwink; Siegfried Stengelin; Matthias Gossel; Gerhard Hessler; Petra Lennig
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-08-16
Filing date: 2005-08-16
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2025-08-16
Also published as: AR050603A1; US8586609B2; WO2006018279A2; PL1781656T3; NO20071271L; WO2006018280A2; EP1781656B1; IL181008A0; AU2005274315A1; US20070299077A1; US20090258872A1; PE20060626A1; MX2007001584A; SI1781656T1; US7569583B2; PE20060497A1; JP2008509957A; BRPI0514404A; CN101006091A; PT1781656E

Abstract

Compuestos de la fórmula, en donde significan A, B, D, G, de modo independiente entre sí, N, C(R3); o los grupos A y B o los grupos D y G son cada uno C(R3) y forman juntos un radical carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, de modo que resulta en total un sistema bicíclico; R3 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), O-alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquilen (C0-C8)-arilo, O-alquilen (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R4)(R5), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO2(R11), CO(R12), (CR13R14)x-O(R15); R4, R5, R6, R7, R8, R10, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C1-C8); o R4 y R5, R6 y R7 forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (C1-C6), oxígeno y azufre; R9, R11, R12, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C1-C8), arilo; R13, R14, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C1-C8); R15 H, alquilo (C1-C6), arilo; x 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R1 H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C3-C6), alquinilo (C3-C6); X N(R16), O, un enlace, (R17)C=C(R18), C=C, un grupo de la fórmula (CR19R20)y, en la que uno o dos grupos (CR19R20) pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente conveniente; Y O, S, N(R21), C=O

Description

Aminas policíclicas sustituidas con arilo, procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.

La invención se refiere a aminas policíclicas sustituidas con arilo, en especial a aminas bicíclicas, y a sus sales fisiológicamente tolerables y sus derivados fisiológicamente funcionales.

Ya se han descrito en el estado de la técnica compuestos con acción farmacológica similares en su estructura general a las aminas policíclicas sustituidas con arilo descritas aquí. El documento WO95/03302 describe aril-éteres de aminoalcoholes bicíclicos con acción antagonista del calcio. El documento WO2002010146 describe un amido-ariléter de hidroxiquinuclidina como antagonista del receptor 11CBY para el tratamiento de obesidad.

En el estado de la técnica se describen compuestos con acción antagonista de MCH para el tratamiento de la obesidad (ejemplos: documentos WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO 2003087044).

La invención se basó en la misión de proporcionar compuestos que produzcan una reducción del peso en mamíferos y que sean apropiados para la prevención y el tratamiento de obesidad y diabetes, y de sus diversas secuelas.

Sorprendentemente, se halló una serie de compuestos que modulan la actividad de los receptores de MCH. En especial, los compuestos se distinguen por un antagonismo de MCH1R.

Por ello, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

1

en donde significan

A, B, D, G,

\quad: de modo independiente entre sí, N, C(R3);

\quad: o los grupos A y B o los grupos D y G son cada uno C(R3) y forman juntos un radical carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, de modo que resulta en total un sistema bicíclico;

R3: H, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), O-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R4)(R5), SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), N(R10)SO_{2}(R11), CO(R12), (CR13R14)_{x}-O(R15);

R4, R5, R6, R7, R8, R10,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R4 y R5, R6 y R7

\quad: forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

R9, R11, R12,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo;

R13, R14,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R15: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo;

x: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R1: H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{3}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6});

X: N(R16), O, un enlace, (R17)C=C(R18), C\equivC, un grupo de la fórmula (CR19R20)_{y}, en la que uno o dos grupos (CR19R20) pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente conveniente;

Y: O, S, N(R21), C=O;

R16, R17, R18,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R19, R20,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde R19 y R20 en los grupos y pueden presentar en cada caso significados idénticos o diferentes;

y: 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R21: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

E: estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 3-14 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo de N, O y S, que puede llevar opcionalmente sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, oxo, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), O-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), O-cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R22)(R23), SO_{2}-CH_{3}, CON(R24)(R25), N(R26)CO(R27), N(R28)SO_{2}(R29), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica, en donde E no es un grupo tetrazol-5-ilo;

R22, R23, R24, R25, R26, R28,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo;

\quad: o

R22 y R23, R24 y R25

\quad: forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

R27, R29, R30,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo;

K: un enlace, C\equivC, (R31)C=C(R32), un grupo de la fórmula (CR33R34)_{z}, en la que uno o más grupos (CR33R34) pueden estar reemplazados por Z, resultando un radical químicamente conveniente, con preferencia un enlace, O, OCH_{2}, CH_{2}O, S, SO, SO_{2}, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))_{v}, CO, (R31)C=C(R32), C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2};

v: 1, 2, 3, 4;

R31, R32, R35, R36, R37, R38, R39,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

Z: O, S, N(R40), CO, SO, SO_{2};

R33, R34,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde R38 y R39 en los grupos z pueden presentar en cada caso significados idénticos o diferentes;

z: 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R40: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

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R2: H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{3}-C_{8}), alquinilo (C_{3}-C_{8}), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), hidroxi, COO(R44), N(R45)CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(R46)(R47), SO_{2}CH_{3}, SCF_{3} o S-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde R2 no es un grupo tetrazol-5-ilo;

R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R42 y R43, R46 y R47,

\quad: de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

E, K y R2

\quad: juntos forman un sistema tricíclico, en donde los anillos pueden estar, de modo independiente entre sí, saturados, parcialmente saturados o insaturados, y cada uno puede incluir 3 - 8 átomos anulares;

L: un grupo de la fórmula (CR48R49)_{m}, en la que uno o más grupos (CR48R49) pueden estar reemplazados por M, resultando un radical químicamente conveniente, en donde L es O, en el caso de que Q signifique

2

\quad: estando definido R91 a continuación;

M: O, S, N(R50), CO, SO, SO_{2}, con preferencia O, S, N(R50), CO, SO_{2}, con preferencia especial O, N(R50), con preferencia muy especial O;

m: 1, 2, 3, 4, 5, 6, con preferencia 1, 2, 3, 4, con preferencia especial 1, 2;

R48, R49, R50,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, con preferencia especial H, alquilo;

Q

3

R91: H, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), CO(R92), (CR93 R94)_{o'}-R95, CO(CR93R94)_{p'}-R96;

R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo-(C_{1}-C_{4});

o', p', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R95, R96,

\quad: de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO_{2}(R103), SO_{2}Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO(R104), oxo, OH;

R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

\quad: forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), CO(R105), (CR106R107)_{q'}-R108, CO(CR109R110)_{r'}-R111; o R101 y R102 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}), CO(R112), oxo, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO_{2}(R119), SO_{2}Me;

R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118, R119,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

\quad: de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CON(R120)(R121), N(R122)CO(R123), N(R124) (R125), CO_{2}(R126), SO_{2}Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO(R127), oxo, OH;

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

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R120 y R121, R124 y R125

\quad: forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

\vskip1.000000\baselineskip

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas enantioméricamente enriquecidas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y sus mezclas.

Los compuestos de la fórmula I se distinguen por presentar una mejor estabilidad metabólica en comparación con compuestos de estructura similar, manteniendo al mismo tiempo una elevada actividad.

Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99, R100, R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107, R108, R109, R110, R111, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118, R119, R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126 y R127 pueden ser de cadena lineal, ramificados y/o pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes, tales como arilo, heteroarilo, alcoxi o halógeno. Esto también corresponde cuando los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son parte de otro grupo, por ejemplo parte de un grupo alcoxi (tal como alcoxi (C_{1}-C_{4})-(alquilo C_{1}-C_{4})). Halógenos apropiados son flúor, cloro, bromo y yodo, con preferencia flúor, cloro y bromo, con preferencia especial flúor.

Ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. En este caso, están incluidos tanto los n-isómeros de estos radicales, como también los isómeros ramificados tales como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, ter-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo, etc. Siempre que no se describa otra cosa, el término alquilo incluye, adicionalmente, radicales alquilo que no están sustituidos o que eventualmente están sustituidos con uno o más radicales, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes, tales como arilo, heteroarilo, alcoxi-(C_{1}-C_{4}) o halógeno. Además, es posible que los sustituyentes adicionales aparezcan en cualquier posición del radical alquilo. Se prefieren los radicales alquilo - en tanto no se hayan definido de otro modo - sin sustituir.

Por cicloalquilo se entiende, para las fines de la presente solicitud, cicloalquilo así como cicloalquil-alquilo (alquilo que, a su vez, está sustituido con cicloalquilo), en donde el cicloalquilo presenta al menos 3 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. También son posibles, en caso apropiado, sistemas de anillos policíclicos, tales como decalinilo, norbornanilo, bornanilo o adamantanilo. Los radicales cicloalquilo pueden no estar sustituidos o opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más otros radicales, tal como se explicó precedentemente a modo de ejemplo para los radicales alquilo. Se prefieren los radicales cicloalquilo - en tanto no se hayan definido de otro modo - sin sustituir.

Ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo son: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 2-butinilo ó 3-butinilo.

Por cicloalquenilo se entiende, para los fines de la presente solicitud, radicales cicloalquenilo, así como radicales cicloalquenil-alquilo (alquilo que está sustituido con cicloalquenilo) que comprenden al menos tres átomos de carbono. Ejemplos de ciclo-alquenilo son: ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.

Los radicales alquenilo y cicloalquenilo pueden presentar uno a tres enlaces dobles conjugados o no conjugados (es decir, también radicales alk-dienilo y alk-trienilo), preferentemente un enlace doble en una cadena lineal o ramificada. En el caso de radicales alquinilo vale lo mismo para los enlaces triples. Los radicales alquenilo y alquinilo pueden no estar sustituidos o eventualmente pueden estar sustituidos con uno o más otros radicales, tal como se explicó precedentemente a modo de ejemplo para los radicales alquilo. Se prefieren los radicales alquenilo y alquinilo - en tanto no se hayan definido de otro modo - sin sustituir.

Arilo se refiere en la presente invención a radicales derivados de sistemas aromáticos monocíclicos o bicíclicos que no comprenden heteroátomos del anillo. Siempre que no se trate de sistemas monocíclicos, el término arilo incluye para el segundo anillo también la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo, la forma dihidro o la forma tetrahidro), en tanto las distintas formas sean conocidas y estables. El término arilo también incluye en la presente invención, por ejemplo, radicales bicíclicos, en los que los dos anillos son aromáticos, y radicales bicíclicos, en los que sólo un anillo es aromático. Ejemplos de arilo son: fenilo, naftilo, indanilo,1,2-dihidronaftenilo, 1,4-dihidronaftenilo, indenilo ó 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Se prefieren los radicales arilo - en tanto no se hayan definido de otro modo - sin sustituir. Arilo es, con preferencia especial, fenilo o naftilo.

Por radicales heteroarilo se entienden radicales derivados de sistemas aromáticos monocíclicos o bicíclicos que comprenden heteroátomos del anillo, con preferencia N, O o S. Por lo demás, para los radicales heteroarilo rige lo explicado respecto de los radicales arilo.

Por un "sistema tricíclico" se entienden estructuras con 3 anillos que están conectadas entre sí por más de un enlace. Ejemplos de sistemas de este tipo son sistemas condensados con 3 anillos y sistemas espirocíclicos con un sistema de anillos condensados.

También se incluyen en la estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente E estructuras que están unidas a través de uno y el mismo átomo a los dos grupos adyacentes K y X.

Por un grupo policíclico se entiende, para los fines de la presente solicitud, un grupo derivado de espiranos, sistemas de anillos condensados o sistemas de anillos puenteados. Los espiranos se distinguen por dos anillos que presentan sólo un átomo de carbono en común, y los planos anulares de los dos anillos son perpendiculares entre sí. En los sistemas de anillos condensados, dos anillos están unidos entre sí de forma que presentan dos átomos en común. Este tipo de unión implica una "condensación orto". Sistemas de anillos puenteados son sistemas de anillos que presentan un puente de átomos de carbono y/o heteroátomos entre dos átomos de un anillo no adyacentes.

Por un "radical químicamente conveniente" se entiende, para los fines de la presente invención, un radical que es estable a temperatura ambiente y presión atmosférica. Preferiblemente, para los fines de la presente invención, por un "radical químicamente conveniente" se entiende preferiblemente en las definiciones de los grupos L, X y K en los compuestos de fórmula (I), grupos de fórmula (CR48R49)_{m} (en la definición de L), (CR19R20)_{y} (en la definición de X) o (CR33R34)_{z} (en la definición de K), que no presentan ningún enlace heteroátomo- -heteroátomo entre los grupos individuales (CR48R49), (CR19R20) o (CR33R34).

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más centros de asimetría. Por ello, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas enriquecidas con enantiómeros, enantiómeros puros, diastereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros. La presente invención comprende todas estas formas isoméricas de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isoméricas pueden ser obtenidas, aunque no se describa en algunos casos de forma expresa, de acuerdo con métodos conocidos.

Las sales farmacéuticamente tolerables son en particular apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos apropiadas, farmacéuticamente tolerables, de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas apropiadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Sales con un anión no farmacéuticamente tolerable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o la purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional" utilizada aquí se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster que está en condiciones, al ser administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, al ser humano, de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos.

A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Profármacos de este tipo pueden ser metabolizados in vivo en un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser en sí activos o no.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la invención.

A continuación, todas las referencias de "compuesto o compuestos de la fórmula I" se refieren aquí en lo que sigue a un compuesto o compuestos de la fórmula I, tal como se describió con anterioridad, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describen en la presente.

Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos podrán tener, de modo independiente entre sí, los significados indicados y podrán ser idénticos o diferentes.

Preferiblemente, en los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, L presenta los siguientes significados:

L: un grupo de la fórmula (CR48R49)_{m}, en donde uno o más grupos (CR48R49) pueden estar reemplazados por M, resultando un radical químicamente conveniente, en donde, L es O si Q significa

4

R48, R49, R50,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, con preferencia H, alquilo (C_{1}-C_{6}), con preferencia especial H.

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Con preferencia, los símbolos en los compuestos de la fórmula I presentan los siguientes significados:

A, B, D, G,

\quad: de modo independiente entre sí, N, C(R3), o los grupos A y B o D y G son en cada caso C(R3) y forman conjuntamente una unidad de orto-fenileno que resulta en su conjunto en un sistema de naftaleno 1,4-bisustituido; con preferencia de modo independiente entre sí, N o C(R3), ascendiendo el número total de átomos de nitrógeno en el anillo a 0 - 2, con preferencia 0 ó 1,

\quad: con preferencia especial A, B, D y G son C(R3);

R3: H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, N(R4)(R5), SO_{2}-CH_{3}, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)_{x}-O(R15); con preferencia H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CH_{3}, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)_{x}-O(R15), con preferencia especial H, F, Cl, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), (C(R13)(R14))_{x}- -O(R15); con preferencia muy especial H, F, alquilo (C_{1}-C_{6}); con más preferencia H, F, CH_{3}; con la preferencia más especial H;

R4, R5, R6, R7, R8,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R4 y R5, R6 y R7,

R9, R12,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R13, R14

\quad: H;

R15: H, alquilo (C_{1}-C_{6});

x: 0, 1, 2, con preferencia 0, 1, con preferencia especial 1;

R1: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

X: N(R16), un enlace, (R17)C=C(R18), C\equivC, CH_{2}-CH_{2}, YCH_{2}, CH_{2}Y, con preferencia N(R16), un enlace;

Y: O, S, N(R21);

R16, R17, R18,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R21: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

E: estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 3-8 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), O-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, S-arilo, N(R22)(R23), SO_{2}-CH_{3}, N(R26)CO(R27), N(R28)SO_{2}(R29), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica, en donde E no es un grupo tetrazol-5-ilo;

\quad: con preferencia estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), O-alquileno (C_{0}-C_{8}), S-arilo, N(R22)(R23), SO_{2}-CH_{3}, N(R26)CO(R27), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica; con preferencia especial estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-2 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), N(R22)(R23), SO_{2}-CH_{3}, CO(R30), con preferencia H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}); por ejemplo, E está seleccionado del grupo que consiste en

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5

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\quad: que puede llevar opcionalmente sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), N(R22)(R23), SO_{2}-CH_{3}, CO(R30), con preferencia H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});

\newpage

\quad: con preferencia

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6

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\quad: que puede llevar opcionalmente los sustituyentes mencionados con anterioridad;

R22, R23, R26, R28,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R22 y R23

R27, R29, R30,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

K: un enlace, O, OCH_{2}, CH_{2}O, S, SO, SO_{2}, N(R35), N(R36)CO, N-SO_{2}, CON(R37), (C(R38)(R39))_{v}, CO, (R31)C=C(R32), C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2}, con preferencia un enlace, O, OCH_{2}, CH_{2}O, S, SO, SO_{2}, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))_{v}, CO, (R31)C=C(R32), C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2}, con preferencia especial OCH_{2}, CH_{2}O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))_{2}, (R31)C=C(R32), C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2}, con preferencia muy especial OCH_{2}, CH_{2}O, CON(R37), C\equivC, SCH_{2};

v: 1, 2, 3, con preferencia 2;

R31, R32, R35, R36, R37, R38, R39,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R2: alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilen (C_{0}-C_{2})-arilo, oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), hidroxi, N(R45)CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(R46)(R47) o SO_{2}CH_{3}; con preferencia alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros que puede incluir 0 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el sistema de anillos puede estar sustituido adicionalmente con F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), oxo, CO(R41), CON(R42)(R43), N(R45)CO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o SO_{2}CH_{3};

R41, R42, R43, R45, R46, R47,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R42 y R43, R46 y R47

\quad: forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

L: un grupo de la fórmula (C(R48)(R49))_{m}, en donde 0 ó 1 miembro puede estar reemplazado por un elemento del grupo de O, N(R50), con preferencia O, en donde L es O si Q significa

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7

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m: 1, 2, 3, 4, con preferencia 1 ó 2;

R48, R49,

\quad: H;

R50: H, alquilo (C_{1}-C_{8}), con preferencia H;

Q

8

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9

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R91: H, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), CO(R92), (CR93 R94)_{o'}-R95, CO(CR93R94)_{p'}-R96; con preferencia H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CR93R94)_{o'}-R95;

R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), OH, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), con preferencia H, alquilo (C_{1}-C_{8});

o', p', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, con preferencia 0, 1, 2, 3;

R95, R96,

\quad: de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO_{2}(R103), SO_{2}Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO(R104), oxo, OH, con preferencia de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CON(R97)(R98), un sistema de anillos de 4-6 miembros con 0 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo de N y O, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO(R104), oxo, OH, en donde el sistema de anillos está, con preferencia especial, sin sustituir;

R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), CO(R105), (CR106R107)_{q'}-R108, CO(CR109R110)_{r'}-R111; o R101 y R102 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}), CO(R112), oxo, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO_{2}(R119), SO_{2}Me;

\quad: R105, R106, R107, R108, R109, R110, R112, R113, R114, R115, R116, R117, R118, R119, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R120 y R121, R124 y R125

\quad: forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre.

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Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que

A, B, D, G significan, de modo independiente entre sí, N o C(R3), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0-2, con preferencia 0 ó 1, con preferencia especial 0.

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En los compuestos de la fórmula se produce la unión entre el grupo Q y el grupo

10

preferentemente a través de un heteroátomo, con preferencia especial O o N, con preferencia muy especial O del enlazador L.

Con preferencia especial, el grupo Q en los compuestos de la fórmula I presenta los siguientes significados:

11

con preferencia

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12

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R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

R95, R96,

\quad: de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO_{2}(R103), SO_{2}Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO(R104), oxo, OH; con preferencia de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CON(R97)(R98), un sistema de anillos de 4-6 miembros con 0 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo de N y O, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO(R104), oxo, OH, en donde el sistema de anillos, con preferencia especial, está sin sustituir;

R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R120 y R121, R124 y R125

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Con preferencia muy especial, Q significa en los compuestos de la fórmula I

13

En otra forma de realización muy especialmente preferida Q presenta el siguiente significado:

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14

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en donde R91 tiene los significados antes mencionados, y L es O.

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L significa en los compuestos de fórmula I, con preferencia, O o CH_{2}O, con preferencia especial O, en donde L es O si Q significa

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15

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Son muy especialmente preferidos compuestos de la fórmula I en la cual L-Q presenta los siguientes significados:

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16

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con preferencia

17

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con preferencia especial

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18

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con preferencia muy especial

19

R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

R95, R96,

R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R120 y R121, R124 y R125

\quad: forman, de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre.

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En una forma de realización especialmente preferida de la presente invención el grupo L-Q en los compuestos de la fórmula I significa

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20

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En otra forma de realización especialmente preferida el grupo L-Q en los compuestos de la fórmula I significa

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21

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en donde R91 tiene los significados antes mencionados.

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Además, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que

A, B, D, G

\quad: significan, de modo independiente entre sí, N o C(R3), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0-2, con preferencia 0 ó 1, con preferencia especial 0;

\quad: en donde los otros símbolos en la fórmula I ya fueron definidos precedentemente.

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En una forma de realización preferida, la presente solicitud se refiere a compuestos de la fórmula I

en donde significan

A, B, D, G

\quad: C(R3);

R3: H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, N(R4)(R5), SO_{2}-CH_{3}, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)_{x}-O(R15); con preferencia H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CH_{3}, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)_{x}-O(R15), con preferencia especial H, F, Cl, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), (C(R13)(R14))_{x}-O(R15); con preferencia muy especial H, F, alquilo (C_{1}-C_{6}); con más preferencia H, F, CH_{3}; con la preferencia más especial H;

R4, R5, R6, R7, R8,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R4 y R5, R6 y R7

R9, R12,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R13, R14

\quad: H;

R15: H, alquilo (C_{1}-C_{6});

x: 0, 1, 2, con preferencia 0, 1, con preferencia especial 1.

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En otra forma de realización preferida, A, B, G y D en los compuestos de la fórmula I significan CH.

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R2 está seleccionado, con preferencia, del grupo consistente en:

n-propilo, n-butilo, iso-butilo, iso-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclohex-(1)-enilo, fenilo, p-fluorofenilo, p-clorofenilo, p-bromofenilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, p-trifluorometilfenilo,

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22

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K está seleccionado, con preferencia, del grupo consistente en:

O, OCH_{2}, CH_{2}O, S, SO, SO_{2}, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))_{v}, CO, (R31)C=C(R32), C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2}, con preferencia OCH_{2}, CH_{2}O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))_{2}, (R31)C=C(R32), C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2}, con preferencia especial OCH_{2}, CH_{2}O, CON(R37), C\equivC, SCH_{2}; en donde

v: es 1, 2, 3, con preferencia 2;

R31, R32, R36, R37, R38, R39

son, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}).

X está seleccionado, con preferencia, del grupo consistente en un enlace y N(R16), en donde R16 es H o alquilo (C_{1}-C_{8}), con preferencia especial un enlace y NH.

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En los compuestos de la fórmula I el grupo E ya ha sido definido precedentemente. De acuerdo con las definiciones precedentes para E, puede ser que E sea, por ejemplo, un anillo de cinco o seis miembros. Si el grupo E es un anillo de cinco miembros, en una forma de realización preferida los grupos K y X están dispuestos en los compuestos de la fórmula I en las posiciones 1 y 3 del anillo de cinco miembros. Si el grupo E es un anillo de seis miembros, en una forma de realización preferida los grupos K y X están dispuestos en las posiciones 1 y 4 (es decir, en posición para entre sí) del anillo de seis miembros.

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E está seleccionado, con preferencia especial, del grupo consistente en:

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23

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Esta invención se refiere, además, al uso de compuestos de la fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor de MCH. Los ligandos del receptor de MCH de la invención son apropiados en especial como moduladores de la actividad del MCH1R.

En el ínterin se documentó bien el papel de MCH en la regulación del equilibrio energético (Qu, D. et al.; Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y. et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Síntesis: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).

También hay indicios de que los antagonistas de MCH pueden influir favorablemente sobre trastornos de origen central, tales como, por ejemplo, depresiones (Borowsky, B. et al.; Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Síntesis: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511).

Son especialmente apropiados los compuestos de ese tipo para el tratamiento y/o la prevención de

1. Obesidad

2. Diabetes mellitus, en especial diabetes de tipo 2, incluido el impedimento de las secualas asociadas con ella.

En este caso son aspectos especiales

-: la hiperglucemia,

-: la mejora de la resistencia a la insulina,

-: la mejora de la tolerancia a la glucosa,

-: la protección de las células ß del páncreas

-: la prevención de enfermedades macro- y microvasculares

3. Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, trastornos cerebrovasculares, etc, en especial de aquellas (pero sin limitarse a ellas) que están caracterizadas por uno o más de los siguientes factores:

-: altas concentraciones de triglicéridos en plasma, altas concentraciones de triglicéridos postprandiales en plasma

-: baja concentración de colesterol HDL

4. Diversos otros estados que pueden estar asociados con el síndrome metabólico, tales como:

-: trombosis, estadios de hipercoagulabilidad y tendencia a la trombosis (arterial y venosa)

-: hipertensión arterial

-: insuficiencia cardíaca, tales como, por ejemplo (pero sin estar limitados a ellos), estado después de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca hipertensiva o cardiomiopatía

5. Indicaciones psiquiátricas, tales como

-: depresiones

-: estados de angustia

-: perturbaciones del ritmo circadiano

-: trastornos afectivos

-: esquizofrenia

-: trastornos adictivos

Galénica

La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico seleccionado, del uso pretendido, del tipo de administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria varía en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1 -10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede oscilar, por ejemplo, dentro del intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que puede ser administrada adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Disoluciones apropiadas para infusión para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis individuales pueden incluir, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden incluir, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis individuales de administración oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados precedentemente mencionados, los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados en sí como compuesto, pero con preferencia existen con un portador aceptable en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el portador debe ser aceptable, en el sentido que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y no sea nocivo para la salud del paciente. El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede incluir de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser producidas de acuerdo con uno de los métodos farmacéuticos conocidos que, esencialmente, consisten en mezclar los ingredientes con portadores y/o excipientes farmacológicamente tolerables.

Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas apropiadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la forma de administración más apropiada depende, en cada caso particular, del tipo y la gravedad del estado por tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I utilizado en cada caso. También pertenecen al marco de la invención las formulaciones en grageas y las formulaciones en grageas de acción retardada. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Revestimientos apropiados resistentes a los jugos gástricos comprenden acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Preparaciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden estar presentes en unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas en oblea, comprimidos para chupar o comprimidos que comprenden, cada uno, una cantidad definida del compuesto de fórmula I; como polvos o granulados; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, tal como se acaba de mencionar, pueden ser preparadas de acuerdo por cualquier método farmacéutico adecuado que incluye un paso en el que se ponen en contacto el ingrediente activo y el portador (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un portador líquido y/o sólido finamente distribuido, tras lo cual, de ser necesario, se moldea. De esta manera, se puede preparar, a modo de ejemplo, un comprimido comprimiendo o moldeando un polvo o un granulado, eventualmente con uno o más ingredientes adicionales. Se pueden preparar comprimidos prensados por tableteado del compuesto en forma libremente fluyente, tal como, por ejemplo, un polvo o un granulado, mezclado eventualmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (más) agentes tensioactivos / dispersantes en una máquina apropiada. Los comprimidos moldeados pueden ser preparados por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humecta con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.

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Composiciones farmacéuticas que son apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un saboreante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I que son preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran preferentemente por vía intravenosa, aunque la administración también se puede efectuar por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones pueden ser producidas, preferentemente, mezclando el compuesto con agua y esterilizando la disolución resultante y haciéndola isotónica con la sangre. Composiciones inyectables de la invención contienen, en general, de 0,1 a 5% en peso del ingrediente activo.

Composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración rectal existen preferentemente como supositorios en dosis individuales. Éstos pueden producirse mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más soportes sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.

Composiciones farmacéuticas apropiadas para uso tópico sobre la piel están presentes preferentemente en forma de ungüento, crema, loción, pasta, spray, aerosol o aceite. Soportes que se pueden emplear son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente, en general, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.

También es posible una administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas apropiadas para aplicaciones transdérmicas pueden estar presentes en forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto íntimo a largo plazo con la epidermis del paciente. Emplastos de este tipo contienen convenientemente el ingrediente activo en una disolución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración apropiada de ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, con preferencia de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener acciones favorables sobre el metabolismo de los lípidos, y son particularmente adecuados para la reducción del peso y, una vez reducido el peso, para conservar un peso reducido en mamíferos, y como agentes anoréxicos. Los compuestos se distinguen por su baja toxicidad y sus escasos efectos secundarios. Los compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros ingredientes activos reductores del peso o anoréxicos. Ingredientes activos anoréxicos adicionales de este tipo se mencionan, por ejemplo, en la Rote Liste, capítulo 01 bajo Adelgazantes/inhibidores del apetito y también pueden incluir aquellos ingredientes activos que aumentan el metabolismo energético del organismo y que, con ello, llevan a una reducción del peso, o incluso aquellos que afectan el metabolismo general del organismo de forma tal que un mayor suministro de calorías no conduce a un aumento del depósito de grasa y un suministro calórico normal conduce a una disminución del depósito de grasa del organismo. Los compuestos son apropiados para la prevención, así como en especial para el tratamiento de sobrepeso u obesidad. Los compuestos son apropiados, además, para la prevención y, en particular, para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la arteriosclerosis, y para la normalización del metabolismo de los lípidos y el tratamiento de la hipertensión arterial.

Combinaciones con otros medicamentos

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser administrados solos o en combinación con una o más otras sustancias farmacológicamente activas, que tienen, por ejemplo, efectos favorables sobre las perturbaciones metabólicas o los trastornos asociados frecuentemente con ellos. Medicamentos de este tipo son, por ejemplo

1.: medicamentos hipoglucemiantes, antidiabéticos,

2.: ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,

3.: medicamentos antiateroscleróticos,

4.: agentes antiobesidad,

5.: ingredientes activos antiinflamatorios,

6.: ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos,

7.: ingredientes activos antitrombóticos,

8.: ingredientes activos para el tratamiento de hipertensión arterial,

9.: ingredientes activos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca, y

10.: ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que son provocadas por la diabetes o que están asociadas con la diabetes.

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Se pueden combinar con los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I en especial para mejorar el efecto sinérgico. La administración de la combinación de ingredientes activos puede efectuarse por administración separada de los ingredientes activos en el paciente o en forma de preparados combinados, en donde está presente una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica.

Ejemplos que se pueden mencionar son:

Antidiabéticos

Antidiabéticos apropiados son, por ejemplo, los descritos en la Rote Liste 2001, capítulo 12, o USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de rápida acción (véase el documento US 6.221.633), moduladores del receptor GLP-1, tal como se describen en el documento WO 01/04146, o también como, por ejemplo, aquellos que se describieron en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S.

Los ingredientes activos hipoglucemiantes de acción oral incluyen preferentemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinida, oxadiazolidindiona, tiazolidindiona, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 orales, inhibidores de DPP-IV, abridores del canal de potasio, tales como, por ejemplo, aquellos que se divulgaron en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861, sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que participan en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de la glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos y que conducen a un cambio en la composición lipídica de la sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos o la absorción de productos alimenticios, moduladores de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de células beta dependiente de ATP.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con sustancias que tienen influencia sobre la producción hepática de la glucosa, tales como, por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa (véanse: documentos WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.

En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tales como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en especial 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de DPP IV, tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541, WO03/040174, en especial P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]-pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 (monobencenosulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]-pirrolidin-2-carbonitrilo).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARgamma, tales como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con compuestos con acción inhibidora sobre SGLT-1 y/ó 2, tal como se describe, directa o indirectamente, por ejemplo, en los documentos PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 y PCT/EP03/13455.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, tales como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados precedentemente, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

Moduladores de lípidos

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa, tales como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831, EP 0683 773, EP 0683 774).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbedor polimérico de ácidos biliares, tales como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes de relleno, preferentemente agentes de relleno insolubles (véanse, por ejemplo, alagarroba / Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que comprende algarroba de la empresa Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main). La combinación con Caromax® puede realizarse en una preparación o por administración separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En este caso, Caromax® también puede ser administrado en forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, en productos de panificación o barras de cereales.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPARalfa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tales como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con ácido nicotínico o niacina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, CP-529, 414 (torcetrapib).

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a).

Agentes antiobesidad

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistato.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra forma de realización, el otro ingrediente activo es sibutramina.

En otra forma de realización, el otro ingrediente activo es rimonabant.

En una forma de realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida del ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo, 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea; hidrocloruro (SB-334867-A)), antagonistas de CB1 / agonistas inversos, antagonistas H3 /
agonistas inversos (por ejemplo, sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3 (por ejemplo, 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol; hidrocloruro (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (documento WO 99/15525)); inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal de ácido oxálico de 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de BRS3, antagonistas de galanina, antagonistas de grelina, antagonistas de MCH, antagonistas de mGluR5, antagonistas de opioides, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona humana del crecimiento), compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (éster ter-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), CNTF, derivados de CNTF (por ejemplo, axoquina), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores desacoplantes de la proteína 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.

En una forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos con efectos sobre el sistema cardiocirculatorio y vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo, ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta-bloqueantes, etc.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos de acción antiinflamatoria.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se emplean para la terapia y la prevención del cáncer.

Se apreciará que toda combinación apropiada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos precedentemente mencionados y, de manera optativa, una o más otras sustancias farmacológicamente activas se considera que cae dentro de la protección conferida por la presente invención.

La eficacia de los compuestos se ensayó de la siguiente manera:

La clonación del ADNc para el receptor humano de MCH, la preparación de una línea de células HEK293 recombinantes que expresa el receptor humano de MCH, así como las mediciones funcionales con la línea de células recombinantes se realizaron en analogía a la descripción por Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001). Sin embargo, a diferencia de la referencia, se usó para la construcción del vector de expresión el plásmido pEAK8 de la empresa EDGE Biosystems (EE.UU.). El huésped utilizado para la transfección era una línea de células HEK transformada denominada "PEAK Stable Cells" (asimismo de EDGE Biosystems). Las mediciones funcionales del flujo de calcio celular después de la adición de agonistas (MCH) en presencia del ligando según la invención se realizaron con ayu-
da del equipo FLIPR de la empresa Molecular Devices (EE.UU.), empleando los protocolos del fabricante del equipo.

Modelo de ensayo biológico

El ensayo de la acción anoréxica se realizó en ratones hembras NMRI. Después de privarlos de alimento durante 17 horas, se administró el producto de ensayo a través de una sonda esofágica. Manteniéndolos aislados y con libre acceso al agua potable, se ofreció a los animales leche condensada 30 minutos después de la administración del producto. El consumo de leche condensada se determinó cada media hora durante 7 horas, y se observó el estado general de salud de los animales. El consumo de leche medido se comparó con los animales de control tratados con vehículo.

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TABLA 1 Acción anoréxica respecto de los compuestos de la fórmula I, medida como reducción del consumo de leche acumulada de animales tratados en comparación con animales de control

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Los Ejemplos y Métodos de preparación detallados a continuación sirven para explicar la invención, pero sin limitarla.

Métodos de preparación

Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I pueden ser preparados con ayuda de reacciones en principio conocidas. Por ejemplo, los compuestos se obtuvieron de acuerdo con los siguientes esquemas generales de reacción.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Las descripciones de los métodos generales empleados se hallan a modo de ejemplo en los siguientes sitios:

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Métodos A, B y C en el Ejemplo 1;

Método D en el Ejemplo 2;

Método E en el Ejemplo 5;

Método F en el Ejemplo 78.

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Ejemplos Explicaciones generales a) Modo de dibujar las fórmulas estructurales

En las fórmulas estructurales de los ejemplos indicados sólo están representados átomos de no hidrógeno para simplificar.

b) Formas salinas

Muchos de los compuestos de acuerdo con la invención son bases y pueden formar sales con ácidos correspondientemente fuertes. En especial, los compuestos pueden estar presentes después de la purificación por cromatografía HPLC como hidrotrifluoroacetatos, utilizando un eluyente que comprende ácido trifluoroacético. Pueden ser convertidos por tratamiento simple de una disolución de las sales, por ejemplo con disolución de carbonato de sodio, en las bases libres indicadas.

c) Unidades de los datos de caracterización

La unidad de los pesos moleculares indicados es "g/mol". Los picos observados en el espectro de masa se indican como cociente de número entero de la masa molar del ion de la molécula y la carga del ion de la molécula (m/z).

Ejemplo 1 1-{4-[(1R,9aR)-1-(octahidroquinolizin-1-il)metoxi]fenil}-3-(4-fenoxi-fenil)urea

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Método A

A una disolución enfriada a 0ºC de carbonildiimidazol (162 mg) en DMF (1 ml) se añadió gota a gota una disolución de 4-fenoxianilina (185 mg) en DMF (1 ml). Al cabo de 30 minutos se añadió gota a gota 4-[(1R,9aR)-1-(octahidroquinolizin-1-il)metoxi]fenilamina (289 mg) en DMF (1 ml). La disolución de reacción se mantuvo primero durante 2 horas a temperatura ambiente y luego durante 30 minutos a 80ºC. La mezcla se añadió gota a gota a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtró por succión y se lavó con agua. De modo alternativo, el producto también se puede extraer con acetato de etilo y purificar por cromatografía después de concentrar. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 471,60 (C29H33N3O3); EM (ESI): 472 (M+H+).

4-[(1R,9aR)-1-(octahidroquinolizin-1-il)metoxi]fenilamina

Método B

Se agitó vigorosamente una suspensión de (1R,9aR)-1-(4-nitro-fenoximetil)-octahidroquinolizina (800 mg) e hidróxido de paladio (II) (al 20% sobre carbono; 0,15 g) en etanol (30 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) durante 3 horas. Luego se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 260,38 (C16H24N2O); EM (ESI): 261 (M+H+).

(1R,9aR)-1-(4-nitrofenoximetil)octahidroquinolizina

Método C

A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 710 mg) en DMF (20 ml) se añadió (1R,9aR)-1-(octahidro-
quinolizin-1-il)metanol (2,5 g) y, una vez terminado el desprendimiento de gas, se añadió 4-fluoronitrobenceno (2,51 g). Al cabo de 2 horas, se hidrolizó la mezcla de reacción con agua y luego se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa se alcalinizó con disolución de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las dos fases de acetato de etilo se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 290,37 (C16H22N2O3); EM (ESI): 291 (M+H+).

Ejemplo 2 4-butoxi-N-{4-[(1R,9aR)-1-(octahidroquinolizin-1-il)metoxi]fenil}benzamida

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27

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Método D

Se añadió a una disolución de ácido 4-butoxibenzoico (46,4 mg) en DMF (2 ml) a 0ºC TOTU (78 mg) y etildiisopropilamina (31 mg), seguido de 4-[(1R,9aR)-1-(octahidroquinolizin-1-il)metoxi]fenilamina (62 mg). Al cabo de un tiempo de reacción de tres horas a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con disolución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 436,60 (C27H36N2O3); EM (ESI): 437 (M+H+).

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Ejemplo 3 1-[4-((1S*,3R*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-3-(4-fenoxifenil)urea

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28

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Por el método A se hizo reaccionar 4-fenoxianilina con 4-((1S*,3R*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 443,55 (C27H29N3O3); EM (ESI): 444 (M+H+).

4-((1S*,3R*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina

Se hizo reaccionar (1S*,3R*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol por los métodos C y B con 4-fluoronitrobenceno y luego se hidrogenó. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 232,33 (C14H20N2O); EM (ESI): 233 (M+H+).

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Ejemplo 4 4-butoxi-N-[4-((1S*,3R*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]benzamida

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29

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Por el método D se hizo reaccionar ácido 4-butoxibenzoico con 4-((1S*,3R*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 408,55 (C25H32N2O3); EM (ESI): 409 (M+H+).

Ejemplo 5 [4-((1S*,3S*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-fenil]amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-carboxílico

30

Método E

A una suspensión agitada de trifenilfosfina (polímero, 80 mg) en diclorometano (3 ml) a 0ºC se añadió azodicarboxilato de di-ter.-butilo (69,5 mg) y, al cabo de 5 minutos, se añadió una mezcla de tropina, (4-hidroxifenil)-amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-carboxílico (100 mg) y diclorometano (3 ml). Después de 12 horas a temperatura ambiente, se filtró del polímero por succión y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 454,02 (C26H32ClN3O2); EM (ESI): 454 (M+H+).

(4-hidroxifenil)-amida del ácido 4-(4-clorofenil)-piperidin-1-carboxílico

Se añadió a una disolución de 4-aminofenol (1,0 g) en DMF (10 ml) a 0ºC carbonildiimidazol (1,48 g). Al cabo de 10 minutos se añadió una mezcla de 4-(4-cloro-fenil)-piperidina (hidrocloruro; 2,13 g), base de Hünig (1,18 g) y DMF (10 ml). Después de dos horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 330,82 (C18H19ClN2O2); EM (ESI): 331 (M+H+).

Ejemplo 6 4-((1S*,3R*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)piperidin-1-carboxílico

31

Por el método A se hizo reaccionar 4-(4-clorofenil)piperidina con [4-((1S*,3R*,5R*)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]amida. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 454,02 (C26H32ClN3O2); EM (ESI): 454 (M+H+).

Ejemplo 7 [4-(4-oxo-octahidroquinolizin-1-iloxi)fenil]amida del ácido 4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxílico

32

Por el método E se hizo reaccionar 4-(4-clorofenil)piperidina con (hexahidro-pirrolizin-1-il)metanol. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 454,02 (C26H32ClN3O2); EM (ESI): 454 (M+H+).

(Hexahidropirrolizin-1-il)-metanol

Se añadió a una disolución de éster etílico del ácido hexahidropirrolizin-1-carboxílico (0,97 g) en THF (3 ml) con hidruro de litio y aluminio (0,3 g). Al cabo de 12 horas se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico y se hidrolizó añadiendo cuidadosamente agua (0,7 ml). El precipitado resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 141,21 (C8H15NO); EM (ESI): 142 (M+H+).

Éster etílico del ácido hexahidropirrolizin-1-carboxílico

Se calentó a reflujo una mezcla de rac-prolina (1,15 g), acrilato de etilo (1,20 g), tolueno (80 ml) y paraformaldehído (3,6 g) durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se filtró a través de gel de sílice. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 183,25 (C10H17NO2); EM (ESI): 184 (M+H+).

Por el método A (para ureas) o el método D (para amidas) se obtuvieron los compuestos en la Tabla 2a y la Tabla 2b.

TABLA 2a

33

34

35

36

37

38

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TABLA 2b

39

40

41

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Ejemplo 78 {4-((1S*,3R*,5R*)-[8-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]fenil}-amida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-carboxílico

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42

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Método F

Una mezcla de [4-((1S*,3R*,5R*)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-fenil]-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-carboxílico (50 mg), tetrahidrofuran-3-carbaldehído (10 mg), ácido acético (7 mg) y THF (2 ml) se combinó con cianoborohidruro de sodio (fijado a polímero; 0,12 mmol), y se agitó durante 12 h. Se separó por filtración el polímero, y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 524,11 (C30H38ClN3O3); EM (ESI): 524 (M+H+).

[4-((1S*,3R*,5R*)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]amida de ácido 4-(4-clorofenil)-piperidin-1-carboxílico

Se protegió (1S*,3R*,5R*)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol según un procedimiento estándar (dicarbonato de di-ter.-butilo, hidróxido sódico, THF/agua), se hizo reaccionar el carbonato resultante, según los métodos C y B, primeramente con 4-fluoro-nitrobenceno, y después se hidrogenó. Se hizo reaccionar la anilina resultante (éster ter.-butílico de ácido ((1S,3R,5R)-3-(4-amino-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico), por el método A, con 4-(4-clorofenil)piperidina, y finalmente se liberó la amina con ácido trifluoroacético en diclorometano. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 439,99 (C25H30ClN3O2); EM (ESI): 440 (M+H+).

Mediante reacción de [4-((1S*,3R*,5R*)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-carboxílico con los compuestos carbonílicos correspondientes según el método F, se obtuvieron los Ejemplos de la Tabla 3.

TABLA 3

43

Síntesis de materiales de partida que no se pueden adquirir por compra Ácido 4-(ciclopentancarbonilamino)benzoico

Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 4-aminobenzoico por el método E con ácido ciclopentancarboxílico, y el éster resultante se hidrolizó por cocción con hidróxido de sodio en etanol acuoso. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 233,27 (C13H15NO3); EM (ESI): 234 (M+H+).

De modo análogo se puede obtener ácido 4-[(ciclopent-1-encarbonil)amino]-benzoico.

Ácido 4-ciclobutoximetilbenzoico

Se añadió cuidadosamente a una disolución de ciclobutanol (0,7 g) en DMF (8 ml) con hidruro de sodio (50% en aceite; 0,42 g). Una vez terminado el desprendimiento de gas, se añadió éster metílico del ácido 4-bromometil-benzoico (1,0 g). Al cabo de 4 horas, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El éster obtenido como producto bruto se hidrolizó por cocción con hidróxido de sodio en etanol acuoso. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 206,24 (C12H14O3); EM (ESI): 207 (M+H+).

Ácido 4-ciclobutoximetil-3-fluorobenzoico

Se añadió cuidadosamente a una disolución de ciclobutanol (2,7 g) en DMF (12 ml) hidruro de sodio (50% en aceite; 1,63 g). Una vez terminado el desprendimiento de gas, se añadió 4-bromo-1-bromometil-2-fluorobenceno (10 g) a 0ºC. Al cabo de 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo después de una cuidadosa hidrólisis. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvo así 4-bromo-1-ciclobutoximetil-2-fluoro-benceno como producto bruto.

Se añadió a una disolución de 4-bromo-1-ciclobutoximetil-2-fluorobenceno (2,6 g) en THF (50 ml) a -78ºC n-butil-litio (1,6 M en hexano; 7,0 ml). Al cabo de 15 minutos se añadió hielo seco (4,4 g). Tras calentar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa y se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 224,23 (C12H13FO3); EM (ESI): 225 (M+H+).

Ácido 4-(piridin-2-iloximetil)benzoico

Se calentó una mezcla de 2-fluoropiridina (1,6 g), alcohol 4-bromobencílico (3,08 g), ter.-butóxido de potasio (2,03 g) y N-metilpirrolidona (12,8 ml) durante un minuto por radiación de microondas hasta 100ºC. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo de esta manera 2-(4-bromobenciloxi)piridina.

Se añadió a una disolución de 2-(4-bromobenciloxi)piridina (4,2 g) en THF (120 ml) a -78ºC n-butil-litio (1,6 M en hexano; 11,4 ml). Al cabo de 15 minutos, se añadió hielo seco (7 g). Tras calentar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa y se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 229,24 (C13H11NO3); EM (ESI): 230 (M+H+).

Ácido 5-butoxipiridin-2-carboxílico

Se añadió a éster benzhidrílico de ácido 5-hidroxipiridin-2-carboxílico (2,0 g) disuelto en DMF (20 ml) hidruro de sodio (50% en aceite, 250 mg) y, una vez terminado el desprendimiento de gas, se añadió 1-bromobutano (0,72 g). La mezcla se calentó durante 6 horas a 90ºC. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se hidrogenó de modo análogo al método B. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 195,22 (C10H13NO3); EM (ESI): 196 (M+H+).

5-cloro-2',3',5',6'-tetrahidro-[2,4']bipiridinilo

Se añadió gota a gota a una disolución de 2-bromo-5-cloropiridina (2,0 g) en éter dietílico (50 ml) a -78ºC con butil-litio (15% en hexano; 7,6 ml) y al cabo de una hora se añadió gota a gota una disolución de N-ter.-butoxicarbonil-4-piperidinona (2,1 g) en éter dietílico (10 ml). Al cabo de 30 minutos, se añadió cuidadosamente agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trató durante 24 horas con cloruro de tionilo (3 g), y la disolución de reacción concentrada se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 194,67 (C10H11ClN2); EM (ESI): 195 (M+H+).

\newpage

4-ciclopentiloxianilina

Se calentó una mezcla de 4-nitrofenol (63,7 g), bromociclopentano (68,2 g), carbonato de potasio (63,3 g) y DMF (300 ml) durante 24 horas a 80ºC. Tras enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se hidrogenó por el método B. Se obtuvo así el producto con el peso molecular de 177,25 (C11H15NO); EM (ESI): 178 (M+H+).

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Partiendo de los aminoalcoholes cíclicos correspondientes, por reacción con 4-fluoro-nitrobenceno según el método C y posterior hidrogenación, se obtuvieron las siguientes anilinas:

4-((S)-2-bencil-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-6-iloxi)-fenilamina;

4-((7R,8aS)-2-metil-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-iloxi)-fenilamina;

4-[(4R*,5S*)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-fenilamina;

4-[(1R*,7aS*)-(hexahidro-pirrolizin-1-il)oxi]-fenilamina;

4-(octahidro-quinolizin-1-iloxi)-fenilamina y

4-((3aS*,4S*,6aR*)-2-metil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-4-iloxi)-fenilamina.

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Los aminoalcoholes cíclicos requeridos se obtuvieron según métodos de la bibliografía:

(7R,8aS)-2-metil-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-ol (J. Heterocyclic Chem. 1999, 27, 2181);

(4R*,5S*)-1-aza-biciclo[3.3.1]nonan-4-ol (reducción con hidruro de litio y aluminio de 1-aza-biciclo[3.3.1]nonan-4-ona (J. Med. Chem. 2003, 46, 2216));

(1R*,7aS*)-hexahidro-pirrolizin-1-ol (Tetrahedron Lett. 1996, 52, 3757);

octahidro-quinolizin-1-ol (J. Org. Chem. 1964, 29, 2248) y

((3aS*,4S*,6aR*)-2-metil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-4-ol (se calentó (3aS*,4S*,6aR*)-2-tritil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-4-ol (Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 889) en una mezcla de ácido fórmico y formaldehído acuoso).

Claims

1. Compuestos de la fórmula I,

45

en donde significan

A, B, D, G,

\quad: de modo independiente entre sí, N, C(R3);

\quad: o

\quad: los grupos A y B o los grupos D y G son cada uno C(R3) y forman juntos un radical carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, de modo que resulta en total un sistema bicíclico;

R4, R5, R6, R7, R8, R10,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R4 y R5, R6 y R7

R9, R11, R12,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo;

R13, R14,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R15: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo;

x: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

Y: O, S, N(R21), C=O;

R16, R17, R18,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R19, R20,

y: 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R21: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R22, R23, R24, R25, R26, R28,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo;

\quad: o

R22 y R23, R24 y R25

R27, R29, R30,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo;

v: 1, 2, 3, 4;

R31, R32, R35, R36, R37, R38, R39,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

Z: O, S, N(R40), CO, SO, SO_{2};

R33, R34,

z: 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R40: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R42 y R43, R46 y R47,

\newpage

E, K y R2

L: un grupo de la fórmula (CR48R49)_{m}, en la que uno o más grupos (CR48R49) pueden estar reemplazados por M, resultando un radical químicamente conveniente, en donde, en donde L es O si Q significa

46

\quad: estando definido R91 a continuación;

R48, R49, R50,

Q

47

R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

o', p', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R95, R96,

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R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R120 y R121, R124 y R125

sus N-óxidos, y sus sales fisiológicamente tolerables.

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2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que significan

L: un grupo de la fórmula (CR48R49)_{m}, en la que uno o más grupos (CR48R49) pueden estar reemplazados por M, resultando un radical químicamente conveniente, en donde L es O si Q significa

48

M: O;

\global\parskip1.000000\baselineskip

R48, R49, R50,

\vskip1.000000\baselineskip

3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,

en la que significan

A, B, D, G,

\quad: con preferencia especial A, B, D y G son C(R3);

R3: H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, O-alquilen (C_{0}-C_{8})-arilo, N(R4)(R5), SO_{2}-CH_{3}, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)_{x}-O(R15); con preferencia H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-CH_{3}, CON(R6)(R7), N(R8)CO(R9), CO(R12), (CR13R14)_{x}-O(R15), con preferencia especial H, F, Cl, CF_{3}, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), (C(R13)(R14))_{x}--O(R15); con preferencia muy especial H, F, alquilo (C_{1}-C_{6}); con más preferencia H, F, CH_{3}; con la preferencia más especial H;

R4, R5, R6, R7, R8,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R4 y R5, R6 y R7,

R9, R12,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R13, R14

\quad: H;

R15: H, alquilo (C_{1}-C_{6});

x: 0, 1, 2, con preferencia 0, 1, con preferencia especial 1;

R1: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

Y: O, S, N(R21);

R16, R17, R18,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R21: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: con preferencia estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo de N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), O-alquileno (C_{0}-C_{8}), S-arilo, N(R22)(R23), SO_{2}-CH_{3}, N(R26)CO(R27), CO(R30), y que puede ser mono- o bicíclica;

\quad: con preferencia especial estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica bivalente de 5-7 miembros con 0-2 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo de H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), N(R22)(R23), SO_{2}-CH_{3}, CO(R30), con preferencia H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});

\quad: por ejemplo, E está seleccionado del grupo que consiste en

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49

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: con preferencia

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50

\vskip1.000000\baselineskip

R22, R23, R26, R28,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R22 y R23

R27, R29, R30,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

v: 1, 2, 3, con preferencia 2;

R31, R32, R35, R36, R37, R38, R39,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R41, R42, R43, R45, R46, R47,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R42 y R43, R46 y R47

\vskip1.000000\baselineskip

51

\vskip1.000000\baselineskip

m: 1, 2, 3, 4, con preferencia 1 ó 2;

R48, R49,

\quad: H;

R50: H, alquilo (C_{1}-C_{8}), con preferencia H;

Q

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52

\vskip1.000000\baselineskip

R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

R95, R96,

R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R120 y R121, R124 y R125

sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

\newpage

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizados porque Q presenta los siguientes significados:

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53

\vskip1.000000\baselineskip

con preferencia

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

R95, R96,

R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R120 y R121, R124 y R125

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizados porque Q presenta los siguientes significados:

55

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Q presenta el siguiente significado:

56

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R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), OH, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), con preferencia H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R95, R96,

\quad: de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CON(R97)(R98), N(R99)CO(R100), N(R101)(R102), CO_{2}(R103), SO_{2}Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros con 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO(R104), oxo, OH; con preferencia, de modo independiente entre sí, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CON(R97)(R98), un sistema de anillos de 4-6 miembros con 0 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo de N y O, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{8}), CO(R104), oxo, OH, en donde el sistema de anillos, con preferencia especial, está sin sustituir;

R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), CO(R105), (CR106R107)_{q'}-R108, CO(CR109R110)_{r'}-R111; o R101 y R102 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}), CO(R112), oxo, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO_{2}(R119), SO_{2}Me;

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

\global\parskip1.000000\baselineskip

R120 y R121, R124 y R125

\quad: forman de modo independiente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

en donde, en los compuestos de la fórmula I

L: significa O.

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7. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque L está seleccionado de O y CH_{2}O, con preferencia O, en donde L es O si Q significa

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57

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8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el grupo L-Q presenta los siguientes significados:

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\vskip1.000000\baselineskip

58

\newpage

con preferencia

59

con preferencia especial

60

con preferencia muy especial

61

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R92: H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R93, R94,

R95, R96,

R97, R98, R99, R100, R103, R104,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R97 y R98

\quad: forman, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede incluir otros 0-1 heteroátomos del grupo de NH,N-alquilo (C_{1}-C_{6}), oxígeno y azufre;

R101, R102,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), CO(R105), (CR106R107)_{q'}-R108, CO(CR109R110)_{r'}-R111; o R101 y R102 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 4 a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno, comprende 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo de N, O y S y que, adicionalmente, puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}), CO(R112), oxo, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), CON(R113)(R114), N(R115)CO(R116), N(R117)(R118), CO_{2}(R119), SO_{2}Me;

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R117 y R118

q', r', de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R108, R111,

R120, R121, R122, R123, R124, R125, R126, R127,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

\global\parskip1.000000\baselineskip

R120 y R121, R124 y R125

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9. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque

A, B, D, G

\quad: son, de modo independiente entre sí, N o C(R3), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0-2, con preferencia 0 ó 1, con preferencia especial 0.

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10. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que significan

K: O, OCH_{2}, CH_{2}O, S, SO, SO_{2}, N(R35), N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))_{v}, CO, (R31)C=C(R32), C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2}, con preferencia OCH_{2}, CH_{2}O, N(R36)CO, CON(R37), (C(R38)(R39))_{2}, (R31)C=C(R32), C\equivC, SCH_{2}, SO_{2}CH_{2}, con preferencia especial OCH_{2}, CH_{2}O, CON(R37), C\equivC, SCH_{2}; en donde

v: 1, 2, 3, con preferencia 2;

R31, R32, R35, R36, R37, R38, R39

\quad: son, de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}).

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11. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9,

en los cuales significan

A, B, D, G

\quad: C(R3);

R4, R5, R6, R7, R8,

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

\quad: o

R4 y R5, R6 y R7

R9, R12

\quad: de modo independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8});

R13, R14

\quad: H;

R15: H, alquilo (C_{1}-C_{6});

x: 0, 1, 2, con preferencia 0, 1, con preferencia especial 1.

12. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque X significa un enlace o N(R16), en donde R16 es H o alquilo (C_{1}-C_{8}).

13. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más ingredientes activos que tienen efectos favorables sobre perturbaciones metabólicas o trastornos asociados con ellos.

15. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más antidiabéticos.

16. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más moduladores de lípidos.

17. Uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa.

18. Uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que la resistencia a la insulina desempeña un papel importante.

19. Uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de diabetes mellitus y las secuelas asociadas con ella.

20. Uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y sus secuelas.

21. Uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados que están asociados con el síndrome metabólico.

22. Uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de obesidad y las secuelas asociadas con ella.

23. Uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con al menos otro ingrediente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos en la utilización de la glucosa.

24. Uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con al menos otro ingrediente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en los que la resistencia a la insulina desempeña un papel importante.

25. Procedimiento para producir un medicamento que contiene uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el ingrediente activo se mezcla con un portador farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para administración.