ES2297892T3 - Utilizacion de 17-beta-estradiol para el tratamiento de las pieles envejecidas o dañadas por el sol y/o atrofia de la piel. - Google Patents
Utilizacion de 17-beta-estradiol para el tratamiento de las pieles envejecidas o dañadas por el sol y/o atrofia de la piel. Download PDFInfo
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Abstract
La utilización de 17-a-estradiol en la manufactura de una composición para curado de una herida o para tratamiento terapéutico del estado de la piel de un mamífero seleccionado entre piel sin dañar, atrofia de la piel y acné, donde la citada composición no contiene ningún otro compuesto dermatológicamente activo o donde la citada composición contiene otros compuestos dermatológicamente activos, siempre que estos otros compuestos dermatológicamente activos citados sean ingredientes de filtros solares, ingredientes alfa, alfa-hidroxiácidos, retinoides, beta-hidroxiácidos, anti-inflamatorios, antibacterianos, antifúngicos o anti-oxidantes.
Description
Utilización de
17-\beta-estradiol para el
tratamiento de las pieles envejecidas o dañadas por el sol y/o
atrofia de la piel.
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Los estrógenos son compuestos hormonales que
ejercen efectos biológicos de amplio espectro sobre tejidos diana.
Los órganos principales afectados por estrógenos son el tracto
reproductor, los genitales, los huesos, los vasos sanguíneos y la
piel.
El estrógeno natural más importante es el
17-\beta-estradiol, considerado
como la hormona responsable de la mayoría, si no de todos, los
procesos fisiológicos normales de esta clase de compuestos. Otros
dos estrógenos naturales son estrona, un precursor de
17-\betaestradiol y estriol, un producto
metabólico de
17-\beta-estradiol.
Otro estrógeno, el
17-\alpha-estradiol, es el isómero
o epímero de 17-\beta-estradiol y
es de potencia biológica mucho más débil que su isómero \beta
cuando se administra sistémicamente. En estudios con animales, se
ha visto que el
17-\alpha-estradiol posee solo el
0,4 a 2% de la potencia del
17-\beta-estradiol, sobre la
función reproductora de roedores. Cuando se administra a seres
humanos por vía subcutánea, el
17-\alpha-estradiol carece de
actividad biológica sobre un cierto número de marcadores de la
función reproductora. Por esta razón, se cree que el
17-\alpha-estradiol es un
estrógeno fisiológicamente de poca importancia y, por tanto, con un
valor terapéutico o uso medicinal mínimo.
Se sabe que la piel responde a algunos
estrógenos incluyendo el
17-\beta-estradiol. Los estrógenos
estimulan los fibroblastos dentro de la dermis e incrementan los
niveles de moléculas matriz de tejidos conjuntivos. La síntesis de
colágeno, elastina y moléculas no-proteína tales
como ácido hialurónico es elevada cuando se administran estrógenos
por vía sistémica o tópica. Como consecuencia, la piel mantiene o
tiene espesor e integridad potenciadas. Esta piel tiene un mejor
aspecto y es funcionalmente capaz de resistir los retos
medioambientales. El tratamiento tópico de la piel de mujeres
deficitarias en estrógeno ha demostrado también la eliminación de
arrugas, el aumento del contenido de agua y la mejora de la
elasticidad de la piel cuando se trata tópicamente con
17-\beta-estradiol. Además, cuando
la piel se hiere, es de esperar una curación más rápida en
presencia de estrógenos debido a que los fibroblastos estarían en
estado activado.
Dado que el
17-\beta-estradiol afecta a
múltiples sistemas de órganos, no es solo deseable la utilización
de este compuesto químico en el tratamiento de condiciones tópicas
relacionadas con la piel. Sería más deseable, en vez de ello,
utilizar un estrógeno más selectivo en su acción sobre la piel.
Aunque se puede administrar el
17-\beta-estradiol tópicamente y
obtener efectos locales sobre la piel, este tiene el potencial de
ser absorbido en la corriente sanguínea donde puede provocar
respuestas biológicas indeseables en tejidos no cutáneos. Por
ejemplo, la administración de
17-\beta-estradiol en una terapia
de reemplazamiento de estrógeno se realiza comúnmente por
liberación sostenida desde un dispositivo que se aplica tópicamente
a la piel. Este método de administración demuestra que el
17-\beta-estradiol sería
teóricamente adecuado como compuesto que cruza la barrera de la
piel y se acumula en la corriente sanguínea. Por esta vía, por lo
tanto, puede llegar a ejercer actividad sobre todos los sistemas de
órganos. Según esto, la administración tópica de
17-\beta-estradiol es indeseable,
aunque sus efectos puedan ser beneficiosos para la piel.
Los autores de la presente invención han
descubierto que, sorprendentemente, una entidad relativamente poco
importante que tiene una baja potencia en sistemas biológicos, el
17-\alpha-estradiol, puede
utilizarse como tratamiento tópico más selectivo en sus efectos
sobre la piel. Los estudios de los autores de la presente invención
muestran que el
17-\alpha-estradiol es tan
efectivo como el
17-\beta-estradiol en la inducción
de la síntesis de nuevas moléculas de tejido conjuntivo en la
dermis de la piel de ratones, aunque todavía, a causa de su débil
actividad como estrógeno administrado sistémicamente, el
17-\alpha-estradiol es de esperar
que ejerza respuestas biológicas insignificantes sobre los tejidos
no cutáneos, tales como los del el tracto reproductor, si es
absorbido en la corriente sanguínea tras su aplicación tópica.
Aunque se ha publicado la utilización del
17-\alpha-estradiol en relación
con la alopecia, pérdida del cabello o crecimiento del cabello, no
hay datos que muestren su eficacia en el tratamiento de otros
estados de la piel.
Según esto, un objeto de la presente invención
es proporcionar un método para el tratamiento de estados de la piel
en los que es beneficiosa la estimulación de la síntesis de tejido
conjuntivo.
Es aún otro objeto de esta invención el de
proporcionar un método para tratamiento de estados de la piel que
incluyen piel envejecida, piel dañada por el sol, atrofia de la piel
y curado de heridas, sin efectos secundarios indebidos.
Los autores de la presente invención han
encontrado que, sorprendentemente se puede utilizar una
composición, que contiene una cantidad eficaz de
17-\alpha-estradiol y un vehículo
farmacéuticamente aceptable en un método de tratamiento de la piel,
la cual se beneficiaría de la síntesis de tejido conjuntivo, por
aplicación tópica. Contrariamente a lo que cabría esperar, estas
composiciones son capaces de generar tejido conjuntivo por
síntesis, cuando se aplican tópicamente, pero no engendran
sistémicamente otros efectos biológicos o fisiológicos. Además, los
autores de la presente invención han encontrado también que se puede
emplear una cantidad eficaz de
17-\alpha-estradiol en la
potenciación de proliferación epidérmica, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, en un método de tratamiento de la piel
que beneficiaría a la proliferación de la epidermis potenciada, tal
como en el tratamiento de acné y otros tales estados de la piel.
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Tal como aquí se reivindica en las
reivindicaciones 1 y 9, esta invención se refiere a la utilización
de 17-\alpha-estradiol como
tratamiento tópico de la piel que requiere una estimulación de la
síntesis de tejido conjuntivo, tal como el caso de piel envejecida
o dañada por el sol y/o una potenciación de la proliferación
epidérmica, tal como piel que está afectada por acné o en otras
condiciones.
Más en particular, esta invención se refiere a
métodos de utilización de una composición para el tratamiento de
piel envejecida, piel dañada por el sol, atrofia de la piel y para
curar heridas y posiblemente también para prevención de cicatrices
debidas a accidentes de la piel, entre otros. El
17-\alpha-estradiol es un
compuesto de la siguiente estructura.
Las composiciones utilizadas en la presente
invención contienen preferiblemente
17-\alpha-estradiol en una
cantidad eficaz para estimular la síntesis de tejido conjuntivo y/o
potenciar la proliferación epidérmica y/o, en general, afectar a
los procesos de crecimiento relacionados con la piel.
Preferiblemente, las composiciones de esta invención contienen de
aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5%, más preferiblemente, de
aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2% y lo más preferiblemente
0,1% a aproximadamente 1% en peso del ingrediente activo
17-\alpha-estradiol.
Los compuestos activos en los métodos de esta
invención se pueden administrar tópicamente por cualquiera de los
medios conocidos por los especialistas. Si los parámetros del
suministro del agente farmacéutico o cosmético tópicamente activo
así lo requieren, la composición tópicamente activa puede estar
compuesta preferiblemente además por otro vehículo farmacéutica o
cosméticamente aceptable capaz de funcionar como un sistema de
administración con el que sea posible la penetración del agente
tópicamente activo en la piel. De esta manera, la composición
tópicamente activa se puede formular como gel líquido o crema o
cualquier otro vehículo farmacéuticamente o cosméticamente
aceptable convencional.
Preferiblemente, la composición se aplica a la
piel a lo largo de un tiempo suficiente para afectar procesos
relacionados con la piel, por ejemplo, estimular la síntesis de
tejido conjuntivo o potenciar la proliferación epidérmica. Por lo
general, los efectos de la aplicación y uso de las composiciones se
hacen visibles al cabo de aproximadamente cuatro a aproximadamente
veinticuatro semanas de tratamiento. Es preferible aplicar las
composiciones en una cantidad eficaz una o dos veces por día.
Las composiciones pueden contener, además de
17-\alpha-estradiol, otros
compuestos dermatológicamente activos y materiales seleccionados
entre ingredientes de filtro solar,
alfa-hidroxiácidos, retinoides,
beta-hidroxiácidos, antiinflamatorios,
antibacterianos, antifúngicos y antioxidantes. Estos otros
ingredientes activos se pueden combinar con
17-\alpha-estradiol para tratar
y/o prevenir estados dermatológicos particulares presentes tales
como eritema, acné, foto-lesiones, psoriasis y otros
conocidas por cualquier especialista en esta área.
Las composiciones se pueden formular como
cremas, aceites, geles, emulsiones, pomadas u otras formas
conocidas por los especialistas en esta área.
La actividad estimuladora del
17-\alpha-estradiol sobre la
síntesis de tejido conjuntivo de la dermis se puede demostrar por
los dos métodos siguientes. En uno de los métodos, se induce un
déficit en la síntesis de tejido conjuntivo por exposición de la
piel del ratón durante largo tiempo a radiación ultravioleta (UV).
Este modelo ha sido utilizado para demostrar los efectos reparativos
de retinoides sobre la síntesis de tejido conjuntivo tras el cese
de la exposición a rayos UV. La reparación se puede visualizar como
una región de tejido conjuntivo nuevo que se forma como una banda
sub-epidérmica en la dermis papilar después de
tratamiento tópico con retinoide (Kligman LH, Capítulo 10. "Animal
Models of Photodamage and its Treatment", páginas
136-156, en Photodamage, editado por B.A.
Gilchrest, 1995, Blackwell Science, Cambridge, MA). El viejo tejido
elastótico, producido durante la exposición a UV, es comprimido por
la zona de nuevo tejido conjuntivo inducido por retinoide.
En el segundo método, los estrógenos tópicos
incrementan el espesor de la piel completa por potenciación de su
contenido de agua. Esto se debe a incrementos estimulados por
estrógeno en ácido hialurónico, que es una biomolécula que tiene
una ávida capacidad de unión con agua (Grosman y col. Acta
Pharmac. Toxicol., 1971, Vol. 30, páginas
458-464).
458-464).
\newpage
Se indujo la foto-lesión de
tejido conjuntivo en ratones albinos sin pelo
(Skh-1) (de seis a ocho semanas de edad) por
exposición de la piel dorsal del tronco a UV de tubos fluorescentes
FS40, tres días por semana (lunes, miércoles y viernes) durante
diez semanas. La dosis de UV comenzó con una dosis eritemal mínima
(MED) y se incrementó gradualmente a 4,5 MEDs en 5 semanas y luego
se continuó a 4,5 MEDs durante tres semanas más. Al comienzo de la
semana 11, los ratones se trataron tópicamente con 0,1 ml de
material de ensayo sobre la piel dorsal del tronco, tres veces por
semana (lunes, miércoles, viernes) durante 6 a 10 semanas. Al
terminar el tratamiento. se cortó extrayendo la piel dorsal y se
introdujo en formalina tamponada al 10%. Las muestras se
embebieron, seccionaron y tiñeron con aldehído fuchsina de Luna para
fibras elásticas. La zona de reparación de la dermis definida como
área de unión epidermis-dermis en la parte de arriba
del material elastótico comprimido, se cuantificó por medida de la
profundidad de las zonas empleando un analizador de imagen.
El espesamiento de la piel inducido por
estrógeno se valoró en ratones albinos sin pelo
(Skh-1). La piel se trata tópicamente durante tres
días con 0,1 ml de material de ensayo. El día siguiente de la última
dosis, se midió el espesor del doble pliegue de piel con calibres
vernier de ingeniero.
Los siguientes ejemplos sirven como ilustración
de las composiciones de esta invención, pero no son limitativos del
alcance de la invención aquí descrita.
Ejemplo
1
Se trataron ratones albinos durante 10 semanas
como se ha señalado entes y se midió la profundidad de la zona de
reparación.
Los resultados muestran que el
17-\alpha-estradiol al 0,50%
estimula la reparación del tejido conjuntivo más que el
17-\beta-estradiol e iguala la del ácido todo-trans-retinoico, este último bien conocido por sus efectos beneficiosos sobre la piel envejecida o dañada por el sol.
17-\beta-estradiol e iguala la del ácido todo-trans-retinoico, este último bien conocido por sus efectos beneficiosos sobre la piel envejecida o dañada por el sol.
Ejemplo
2
El ejemplo muestra las relaciones
dosis-respuesta de
17-\alpha-estradiol cuando se
utiliza durante 6 a 10 semanas
Los resultados muestran una respuesta
dependiente de la dosis del compuesto así como el efecto del tiempo
de tratamiento. De nuevo, el
17-\alpha-estradiol, es
equivalente en sus efectos sobre la reparación del tejido
conjuntivo comparado con el
17-\beta-estradiol y ácido
todo-trans-retinoico y tanto después
de seis como de diez semanas de tratamiento.
Ejemplo
3
En este ejemplo, se comparan los efectos de
17-\alpha-estradiol y
17-\beta-estradiol al incrementar
las concentraciones comparando con el efecto de ácido
todo-trans-retinoico. Los
tratamientos fueron durante 10 semanas.
Se muestra una respuesta dependiente de la dosis
de 17-\alpha-estradiol y
17-\beta-estradiol. Aunque el
17-\beta-estradiol es más potente,
el 17-\alpha-estradiol muestra un
efecto terapéutico idéntico.
Ejemplo
4
Este ejemplo compara los efectos de
17-\alpha-estradiol y
17-\beta-estradiol sobre el
espesamiento de la piel al cabo de tres días de tratamiento
tópico.
Se demuestra que el
17-\alpha-estradiol es tan
efectivo como el
17-\beta-estradiol en sus efectos
sobre el espesamiento de la piel debido a la retención de agua
mediada por cantidades incrementadas de ácido hialurónico.
Todos estos ejemplos muestran una inesperada
actividad tópica del
17-\alpha-estradiol sobre el
tejido conjuntivo de la piel. Además, dado que el
17-\alpha-estradiol no muestra
otras respuestas estrogénicas, no tiene ninguna de las desventajas
de otros estrógenos conocidos tales como
17-\beta-estradiol.
Ejemplo
5
Este ejemplo muestra las relaciones
dosis-respuesta de
17-\alpha-estradiol sobre el
espesor de la epidermis cuando se utiliza durante 10 semanas.
Estos resultados muestran que el
17-\alpha-estradiol y el
17-\beta-estradiol actúan como el
retinoide, ácido
todo-trans-retinoico, por incremento
del espesor de la epidermis. Según esto, el
17-\alpha-estradiol será
beneficioso para estados de la piel en los que la epidermis esté
atrofiada, ya sea debido a envejecimiento intrínseco de la piel o
por estados patológicos causados por una excesiva exposición al sol,
heridas, etc. La proliferación epidérmica potenciada será valiosa
también en aquellos estados, tales como acné, en los que la
estimulación del epitelio folicular tendrá un efecto comedolítico
ayudando a la expulsión de material hiperqueratinizado.
Claims (9)
1. La utilización de
17-\alpha-estradiol en la
manufactura de una composición para curado de una herida o para
tratamiento terapéutico del estado de la piel de un mamífero
seleccionado entre piel sin dañar, atrofia de la piel y acné, donde
la citada composición no contiene ningún otro compuesto
dermatológicamente activo o donde la citada composición contiene
otros compuestos dermatológicamente activos, siempre que estos otros
compuestos dermatológicamente activos citados sean ingredientes de
filtros solares, ingredientes alfa,
alfa-hidroxiácidos, retinoides,
beta-hidroxiácidos,
anti-inflamatorios, antibacterianos, antifúngicos o
anti-oxidantes.
2. La utilización según la reivindicación 1,
donde la composición comprende de 0,001% a 5% de
17-\alpha-estradiol.
3. La utilización según la reivindicación 1,
donde la composición comprende de 0,05% a 1% de
17-\alpha-estradiol.
4. La utilización según la reivindicación 1,
donde la citada composición comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable adecuado para aplicación tópica a la piel de un
mamífero.
5. La utilización según la reivindicación 4,
donde la citada composición es para el tratamiento de un estado
crónico de la piel.
6. La utilización según la reivindicación 5,
donde la composición es para tratamiento de la piel durante un
período de al menos tres meses que comprende la aplicación de la
composición de una a tres semanas dos veces al día.
7. La utilización según la reivindicación 6
donde la composición comprende otro agente seleccionado del grupo
consistente en una cantidad segura y eficaz de un agente de filtro
solar y un anti-oxidante.
8. La utilización según la reivindicación 1
donde la composición es para administración por vía oral.
9. Un método no terapéutico de tratamiento
cosmético de estados de la piel de un mamífero, seleccionados entre
piel envejecida y atrofia de la piel, que comprende el tratamiento
de la piel con una cantidad segura y eficaz de una composición que
comprende:
- (a)
- una cantidad segura y eficaz de 17-\alpha-estradiol; y
- (b)
- un vehículo cosméticamente aceptable,
donde la citada composición no contiene ningún
otro compuesto dermatológicamente activo o la citada composición
contiene además compuestos dermatológicamente activos, siempre que
los citados compuestos dermatológicamente activos sean ingredientes
de filtros solares, alfa-hidroxi-ácidos, retinoides,
beta-hidroxi-ácidos, o antioxidantes.
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