ES2298552T3 - Nuevos compuestos triciclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos triciclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

Info

Publication number
ES2298552T3
ES2298552T3 ES03751096T ES03751096T ES2298552T3 ES 2298552 T3 ES2298552 T3 ES 2298552T3 ES 03751096 T ES03751096 T ES 03751096T ES 03751096 T ES03751096 T ES 03751096T ES 2298552 T3 ES2298552 T3 ES 2298552T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
carboxamide
furan
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03751096T
Other languages
English (en)
Inventor
Gopalan Balasubramanian
Laxmikant Atmaram Gharat
Aftab Dawoodbhai Lakdawala
Raghu Ram Anupindi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glenmark Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals Ltd filed Critical Glenmark Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2298552T3 publication Critical patent/ES2298552T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula general (1) (Ver fórmula) en la que: R 1 , R 2 y R 3 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenil sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R 1 , -C (O)O-R 1 , -C(O)NR 1 R 1 , -S(O)m-R 1 , -S(O)m-NR 1 R 1 , nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR 1 , -SR 1 , o un grupo protector, y cuando dos sustituyentes de R 2 se encuentran en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede de manera opcional incluir hasta dos heteroátomos seleccionados de O, NR 1 o S; P es oxígeno o azufre; n es un número entero comprendido entre 0 y 4; Ar es un arilo sustituido o no sustituido, un arilalquilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido; X es oxígeno, S(O)m ó NR 5 ; R 5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R 1 , -C(O)O-R 1 , -C(O)NR 1 R 1 , -S(O)m-R 1 , -S(O)m-NR 1 R 1 , nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR 2 , -SR 2 o un grupo protector. En la que m es 0, 1 ó 2; Y es -C(O)NR 4 , -NR 4 SO2, -SO2NR 4 ó -NR 4 C(O); R 4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR 1 , -COOR 1 , arilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; o un análogo, tautómero, regioisómero, estereoisómero, enantiómero, o diastereómero, polimorfo, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Nuevos compuestos tricíclicos útiles para el tratamiento de desórdenes inflamatorios y alérgicos; proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Sector técnico al que pertenece la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos tricíclicos, sus análogos, sus tautómeros, sus regioisómeros, sus estereoisómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención se refiere más particularmente a nuevos inhibidores fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) de la fórmula (1A), sus análogos, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus regioisómeros, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los nuevos compuestos tricíclicos poseen la siguiente fórmula general (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1}, grupos protectores o cuando dos sustituyentes de R^{2} se encuentran en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede de manera opcional incluir hasta dos heteroátomos seleccionados de O, NR^{1} o S;
\quad
En la que P es oxígeno o azufre;
\quad
En la que n es 0-4;
\quad
Ar es un arilo sustituido o no sustituido, un arilalquilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido;
\quad
Preferentemente Ar es fenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente bencilo sustituido, opcionalmente piramidina sustituida, opcionalmente piridilo sustituido seleccionado de 4-piridilo, 3-piridilo y 2-piridilo u opcionalmente piridil-N-óxido sustituido seleccionado de 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido y 2-piridil-N-óxido en el cual los sustituyentes opcionales (uno o más) pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, trifluoroalquilo, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquilcarboniloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, o mono o di alquilamino sustituido o no sustituido.
\quad
X es oxígeno, S(O)_{m} o NR^{5};
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno,-OR^{1}, -SR^{1} y grupos protectores.
\quad
En la que m es 0, 1 ó 2;
\quad
Y es -C(O)NR^{4}, -NR^{4}SO_{2}, -SO_{2}NR^{4} o -NR^{4}C(O);
\quad
R^{4} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR^{1}, -COOR^{1}, arilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;
\quad
y sus análogos, sus tautómeros, sus regioisómeros, sus estereoisómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más particularmente, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula (1)
2
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilaquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1}, grupos protectores o cuando dos sustituyentes de R^{2} se encuentran en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede de manera opcional incluir hasta dos heteroátomos seleccionados de O, NR^{1} o S;
\quad
En la que P representa oxígeno o azufre;
\quad
En la que n representa 0-4;
\quad
Ar es un arilo sustituido o no sustituido, un arialquilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido;
\quad
Preferentemente Ar es fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, piramidina opcionalmente sustituida, piridilo opcionalmente sustituido seleccionado de 4-piridilo, 3-piridilo y 2-piridilo o piridil-N-óxido opcionalmente sustituido seleccionado de 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido y 2-piridil-N-óxido en el cual los sustituyentes opcionales (uno o más) pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, trifluoroalquilo, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilocarbonilo sustituido o no sustituido, alquilocarboniloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, o mono o di alquilamino sustituido o no sustituido.
\quad
X es oxígeno, S(O)_{m} ó NR^{5};
\quad
R^{5} representa hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno,-OR^{1}, -SR^{1} y grupos protectores.
\quad
En la que m es 0, 1 ó 2;
\quad
Y es -C(O)NR^{4}, -NR^{4}SO_{2}, -SO_{2}NR^{4} o -NR^{4}C(O);
\quad
R^{4} hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR^{1}, -COOR^{1}, arilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;
\quad
y sus análogos, sus tautómeros, sus regioisómeros, sus estereoisómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sales farmacéuticas aceptables de las mismas.
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de los nuevos compuestos heterocíclicos indicados anteriormente de la fórmula 1 tal como se ha definido anteriormente. Más particularmente los compuestos de la fórmula general (1), regulan de modo descendente o inhiben la producción de TNF-\alpha (FNT-alfa - Factor de Necrosis Tumoral-alfa) debido a que son inhibidores PDE4 y por lo tanto son útiles en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades inflamatorias y alérgicas incluyendo asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoidea, shock séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusión del miocardio y lesión de reperfusión del cerebro, glomerulenefritis crónica, shock endotóxico y síndrome de afección respiratoria en adultos. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento del asma.
Antecedentes de la invención
La inflamación de las vías respiratorias caracteriza a una serie de enfermedades pulmonares severas incluyendo asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD). Los episodios de obstrucción de las vías respiratorias incluyen edema de las paredes de las vías respiratorias, infiltración de células inflamatorias dentro del pulmón, producción de varios mediadores inflamatorios y aumento de la producción de mucosa. Las vías respiratorias de los pacientes asmáticos son infiltradas por leucocitos inflamatorios, de los cuales el eosinófilo es el componente más prominente. La magnitud de las reacciones asmáticas se correlaciona con el número de eosinófilos presente en los
pulmones.
La acumulación de eosinófilos se encuentra de manera llamativa en los pulmones de pacientes asmáticos aunque hay muy pocos en los pulmones de los individuos normales. Son capaces de lisis y activación de células y destrucción de tejidos. Cuando están activados sintetizan y liberan citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-3, TNF-\alpha y mediadores inflamatorios tales como PAF, LTD4 y especies de oxígeno relacionadas que pueden producir edema y broncoconstricción. El factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha) también se supo que estaba involucrado en la patogénesis de un número de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. En consecuencia, la manipulación de señalización de citoquinas o las vías biosintéticas asociadas con estas proteínas pueden proporcionar beneficios terapéuticos en aquellos estados de enfermedad. Ha sido fehacientemente demostrado que la producción de TNF-\alpha en células pro-inflamatorias se atenúa por una elevación de adenosina cíclica intracelular 3',5'-monofosfato (cAMP). Este segundo mensajero es regulado por la familia de enzimas de fosfodiesterasa (PDE). Las enzimas fosfodiesterasa juegan un papel integral en los mecanismos de señalización celular mediante la hidrolización de cAMP y cGP a sus formas inactivas 5'. La inhibición de las enzimas PDE entonces resulta en una elevación de niveles de cAMP y/o cGP y altera las respuestas intracelulares a señales celulares extras afectando los procesos mediados por nucleótidos cíclicos. Dado que se cree que la eosinófilis es un objetivo proinflamatorio crítico para el asma, la identificación de la expresión de la familia de gen PDE 4 en eosinófilos conduce a PDE 4 como objetivo terapéutico potencial para el asma [Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol. Sci., 19, 160-164(1998); Barnes, P.J., Trends Pharmacol. Sci., 19, 415-423 (1998), que se incorpora a la presente en su totalidad como referencia].
Las fosfodiesterasas nucleótidas cíclicas de los mamíferos (PDEs) son clasificadas en diez familias en base a las secuencias de aminoácido y/o secuencia de DNA, especificidad y sensibilidad del substrato a los agentes farmacológicos [Soderling, S.H., Bayuga, S.J., y Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96, 7071-7076 (1999); Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. y Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438-18445 (1999) las cuales se incorporan a la presente en su totalidad a modo de referencia]. Muchos tipos de células expresan más de un PDE y la distribución de isoenzimas entre las células varía marcadamente. Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores PDE altamente selectivos de isoenzimas proporciona una oportunidad única para la manipulación selectiva de varios procesos patofisiológicos.
La fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) es una enzima que regula las actividades en las células que conducen a la inflamación en los pulmones. PDE4, un cAMP-específico y Ca^{+2}-enzima dependiente, es una isozima clave en la hidrólisis de cAMP en los mastocitos, basofilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos. La asociación entre la elevación de cAMP en células inflamatorias con relajación muscular suave de las vías respiratorias y la inhibición de liberación mediadora ha conducido a extender el interés en el diseño de inhibidores PDE4 [Trophy, T.J., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 351-370 (1998) incorporada a la presente en su totalidad a modo de referencia]. La producción excesiva o no regulada de TNF-\alpha ha sido implicada en la mediación o exacerbación de una serie de estados fisiológicos no deseados tales como enfermedades incluyendo osteoartritis, y otros estados artríticos; shock séptico, shock endotóxico, síndrome de afección respiratoria y enfermedad de resorción ósea dado que TNF-\alpha también participa en el principio y progreso de enfermedades autoinmunes, los inhibidores PDE4 pueden ser útiles como agentes terapéuticos para artritis reumatoidea, esclerosis múltiple o enfermedad de Crohn. [Nature Medicine, 1, 211-214 (1995) y ibid., 244-248 incorporada a la presente en su totalidad a modo de referencia].
El gran interés en medicamentos capaces de inhibición selectiva de PDE 4 se debe a múltiples factores. La distribución de tejidos PDE-4 sugiere que las patologías relacionadas con el sistema nervioso central y el sistema inmune podrían ser tratadas con inhibidores selectivos PDE-4. Además, el aumento en la concentración intracelular cAMP, la consecuencia bioquímica obvia de la inhibición PDE-4, ha sido bien caracterizada en células inmuno-competentes en donde actúa como una señal de desactivación.
Recientemente, la familia PDE4 ha crecido para incluir cuatro subtipos - PDE4A a PDE4D, cada uno codificado por un gen distinto (British Journal of Pharmacology; 1999; v.128; p.1393-1398), incorporado a la presente en su totalidad a modo de referencia.
Se ha demostrado que el aumento de los niveles de cAMP dentro de estas células resulta en la supresión de la activación celular, la cual a su vez inhibe la producción y liberación de citoquinas proinflamatorias tales como TNF-\alpha. Debido a que se cree que los eosinofilos constituyen un blanco crítico pro-inflamatorio para el asma, la identificación de la expresión de la familia de gen PDE-4 en los eosinofilos conduce a la PDE-4 como un potencial objetivo terapéutico para el asma.
La utilidad de muchos inhibidores PDE-4, desafortunadamente, se encuentra limitada debido al perfil de los efectos colaterales no deseados, los cuales comprenden náuseas y vómitos (debido a la acción sobre PDE-4 en el sistema nervioso central) y secreción ácida gástrica debido a la acción sobre PDE-4 en células parietales en los intestinos. Barnette, M.S., Grous, M., Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 1396-1402 (1995) incorporada en su totalidad a modo de referencia. Uno de los primeros inhibidores PDE-4, Rolipram^{TM}, fue retirado de los desarrollos clínicos debido a la gravedad del perfil de los efectos colaterales no deseados. Zeller E. y otros, Pharmacopsychiatr., 17, 188-190 (1984) incorporada a la presente en su totalidad a modo de referencia. La causa de los efectos colaterales severos de muchas moléculas de inhibición PDE-4 en pruebas clínicas en humanos ha sido puesta de manifiesto recientemente.
Existen dos sitios de enlace en mamíferos PDE-4 en los cuales las moléculas inhibidoras se pueden unir. También existen PDE-4 en dos formas distintas que representan diferentes conformaciones. Las mismas son designadas como sitio de enlace PDE-4H Rolipram de alta afinidad y PDE-4L de sitio de enlace Rolipram de baja afinidad. [Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol. Pharmaco., 50, 891-899 (1996), que se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia]. Se demostró que ciertos efectos colaterales (vómitos y secreción ácida gástrica) están asociados con inhibición de PDE-4H en donde algunas acciones beneficiosas están asociadas con la inhibición PDE-4L. También fue demostrado que el recombinante humano PDE-4 existe en 4 isoformas A, B,C y D [Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmacol. Sci., 17, 294-298 (1996) incorporada a la presente en su totalidad a modo de referencia]. En consecuencia, los compuestos que exhiben una mayor selectividad a la isoenzima PDE-4D sobre A, B o C poseen menores efectos colaterales que Rolipram [Hughes. B y otros, Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183-1191 incorporada a la presente en su totalidad a modo de referencia]. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de isozimas PDE-4 tendrían efectos terapéuticos en enfermedades terapéuticas tales como asma y otras enfermedades respiratorias.
A pesar de que varios grupos de investigación en todo el mundo se encuentran trabajando para descubrir inhibidores de isozimas PDE-4 altamente efectivos, hasta ahora el éxito ha sido limitado. Varios compuestos han demostrado inhibición de PDE-4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
3
"Ariflo" de SmithKline Beecham que posee la fórmula A, Roflumilast de Byk Goulden que posee la fórmula D y Bay-19-8004 de Bayer que posee la fórmula E han alcanzado un grado avanzado en los ensayos clínicos humanos. Otros compuestos que han demostrado una potente actividad de inhibición PDE-4 incluye CDP-840 de la fórmula B de Celltech, D-4418 de la fórmula C de Schering Plough, 5CP-220,629 de Pfizer que posee la fórmula F, PD-168787 de Parke Davis que posee la fórmula G y Filaminast de Wyeth que posee la fórmula H. Sin embargo, recientemente, dado a la eficacia y los problemas de los efectos colaterales, Ariflo, CDP-840 y Bay-19-8004 fueron interrumpidos en ensayos clínicos humanos como un tratamiento de asma. Otros compuestos de la fórmula C y F actualmente están pasando por la etapa 1 de los ensayos clínicos.
La patente U.S.A. 4.933.351 describe las amidas 2-carboxi benzofurano que son útiles como inhibidores de la biosíntesis de leucorieno, un compuesto de la fórmula I y portador farmacéuticamente aceptable:
4
en la que
Z es un enlace, CR_{14}=CR_{15};
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{2} es H, OH,C_{1} a C_{20} alcoxi, incluyendo cadena simple o ramificada, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo o tetracicloalquilo;
Ar_{1}-C_{1} a C_{3} alcoxi;
NR_{8}Ar_{1}, en la que R_{8} y Ar_{1} pueden opcionalmente ser unidos para formar un anillo heterocíclico que posee de 5 a 8 átomos;
-NR_{8}Het;
-N(R_{8})CH_{2}Ar_{1}
-N(R_{13})-N(R_{13})_{2} en la que R_{13} es independientemente hidrógeno, R_{8}, R_{9},Ar_{1} o Het:
-NH-CH=C(Ar_{1})_{2};
-O(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9} en la que N es de 2 a 4;
-Z-Ar_{1};
5
aciloxi inferior - alcoxi inferior
6
-CH_{2}OH;
-(CH_{2})_{n}Ar_{1} en la que n es 0 a 3;
-(CH_{2})_{n}COOR_{6} en la que n es 0 a 6;
C_{1} a C_{20} alquilo; Ar_{1}; Het; (CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}
\vskip1.000000\baselineskip
En la que n es 1 a 3; o Het;
7
y R_{1}, R_{3} R_{4}, T y V son seleccionados independientemente de:
1.
hidrógeno;
2.
alquilo que posee de 1 a 6 átomos de carbono;
3.
alquenilo que posee de 2 a 6 átomos de carbono;
4.
-(CH_{2})_{n}M en la que n es 0 a 6 excepto cuando X es S y M es OR_{5}, en el cual n es 1 a 6 y M es
a)
-OR_{5};
b)
halógeno;
c)
-CF_{3};
d)
-SR_{5};
e)
Ar_{1};
f)
-COOR_{6};
\hskip0.9cm
g) 8
En la que R_{12} es H, C_{1} a C_{6} alquilo, o Ar_{1};
h)
tetrazol;
\hskip0.65cm
800 en la que R_{10} es OH, C_{1} a C_{6} alquilo, CF_{3}, C_{1} a C_{6} alcoxi, o Ar; 
\hskip0.8cm
801
p)
-SOR_{5}
q)
-CONR_{8}R_{9};
r)
-SO_{2}NR_{8}R_{9};
s)
-SO_{2}R_{5};
t)
-NO_{2}; o
u)
-CN
o cualesquiera dos de R_{3},R_{4},T y V pueden ser unidos para formar un anillo saturado que posee de 5 a 6 átomos en el anillo, comprendiendo dichos átomos de los anillos 0, 1 ó 2 átomos seleccionados entre oxígeno y azufre, siendo carbono los átomos de anillos restantes;
cada R_{5} es independientemente H, C_{1} a C_{6} alquilo, benceno, Ar_{1}, perfluor-C_{1} a C_{4} alquilo, CH_{2}-R_{11} es C_{1} a C_{5} alquildimetilamino, hidroxilo-C_{2} a C_{5} alquilo, CH_{2}COOR_{6}, o CH_{2}CO-R_{7};
cada R_{6} es independientemente H, o C_{1} a C_{6} alquilo;
cada R_{7} es independientemente C_{1} a C_{6} alquilo, bencilo, Ar_{1}, NR_{8}R_{9}, NHAr_{1} o O-C_{1} a C_{4} alquilo;
cada R_{8} y R_{9} es independientemente H o C_{1} a C_{4} alquilo, o R_{8} y R_{9} pueden ser unidos a través de N a la cual se encuentran unidas para formar un anillo heterocicloalquilo que posee de 5 a 8 átomos;
cada Het es independientemente un anillo heterocíclico aromático que posee 5 a 6 átomos de anillos, uno o más de los cuales es seleccionado de N, O y S;
cada Ar_{1} es independientemente 1- ó 2-naftil, fenil o mono- o fenil disustituido, en donde los sustituyentes sobre fenilo son seleccionados independientemente de C_{1} a C_{3} alquilo, I Br, Cl, F, COOR_{6},(CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9} en donde n es 0 a 2, metilenodioxi, C_{1} a C_{3} alcoxi, OH, CN,NO_{2}, CF_{3}, C_{1} a C_{4} acilo, NR_{8}R_{9}, S-C_{1} a C_{6} alquilo, SO-C_{1} a C_{6} alquilo, y SO_{2}-C_{1} a C_{6} alquilo; y R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H, C_{1} a C_{6} alquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 94/08995 describe los derivados del ácido benzoico condensado heterocíclico como receptor 5-HT4 antagonista de la fórmula (I-1) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
9
En la que
X es O, o S;
R_{1} es hidrógeno, amino, halo, C_{1-6} alquilo, hidroxilo o C_{1-6} alcoxi;
R_{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, nitro, amino, o C_{1-6} alquiltio;
R_{3} es hidrógeno, halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, o amino; y
R_{4} es hidrógeno o C_{1-6} alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 94/08995 también describe:
\vskip1.000000\baselineskip
10
En la que
X es O o S
A representa un enlace simple, -CH_{2}- o CO o A es (CH_{2})_{a}-E-(CH_{2})_{b} en la que uno de a y b es 0 y el otro es 0 o 1 y E es O,S o NH;
R_{1} es hidrógeno, amino, halo, C_{1-6} alquilo, hidroxilo o C_{1-6} alcoxi;
R_{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, nitro, amino, o C_{1-6} alquiltio;
R_{3} es hidrógeno, halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, o amino; y
R_{4} es hidrógeno o C_{1-6} alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 94/08995 también describe:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11
En la que
X es O o S
A representa un enlace simple,-CH_{2}- o CO o A es (CH_{2})_{a}-E-(CH_{2})_{b} en la que uno de a y b es 0 y el otro es 0 ó 1 y E es O,S o NH;
f y g son ambos hidrógeno o juntos son un enlace;
R_{1} es hidrógeno, amino, halo, C_{1-6} alquilo, hidroxilo o C_{1-6} alcoxi;
R_{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, nitro, amino, o C_{1-6} alquiltio;
R_{3} es hidrógeno, halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, o amino; y
R_{4} es hidrógeno o C_{1-6} alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 94/08995 también describe:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12
En la que
X es O o S;
R_{1} es hidrógeno, amino, halo, C_{1-6} alquilo, hidroxilo o C_{1-6} alcoxi;
R_{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, nitro, amino, o C_{1-6} alquiltio;
R_{3} es hidrógeno, halo, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi, o amino; y
R_{4}^{1} y R_{4}^{11} son independientemente hidrógeno o C_{1-6} alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas (I-1) a (I-4) inclusive:
Y es O o NH;
Z es de la sub-fórmula (a), (b) o (c):
13
En las que
n^{1} es 0,1,2,3 ó 4; n^{2} es 0,1,2,3 ó 4; n^{3} es 2,3,4 ó 5;
q es 0,1,2 ó 3; p es 0,1 ó 2; m es 0,1 ó 2;
R_{5} es hidrógeno, C_{1-12} alquilo, aralquilo o R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en la que z es 2 ó 3 y R_{10} es seleccionado de ciano, hidroxilo, C_{1-6} alcoxi, fenoxi, C(O)C_{1-6} alquilo, COC_{6}H_{5},
-CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} o NR_{11}SO_{2}R_{12}, en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o C_{1-6} alquilo; y
R_{6}, R_{7} y R_{8} son independientemente hidrógeno o C_{1-6} alquilo; y
R_{9} es hidrógeno o C_{1-10} alquilo;
o un compuesto de la fórmula (I) en la que el enlace CO-Y es reemplazado por una bioisóstera heterocíclica.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 01/58895-A1 describe compuestos nuevos que poseen la fórmula (i):
14
en la que
R_{1} es C_{1-3} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más flúores;
R_{2} es CH_{2}OCH_{3} ó 2 ó 3-tetrahidrofuranilo;
R_{3} es un pirazol, imidazol o grupo isoxazol de una fórmula parcial (A), (B) o (C)
15
R_{4} es C_{1-3} alquilo; y
R_{5} y R_{6}, que puede ser igual o diferente, cada uno representa C_{1-3} alquilo, halógeno, CF_{3} o CN.
\vskip1.000000\baselineskip
La patente U.S. 4.769.387 describe compuestos de la fórmula:
16
en la que
R es (1) hidrógeno, (2) C_{1} a C_{4} alquilo, (3) C_{2} a C_{4} alquenilo, o (4) NR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1} a C_{4} alquilo o hidroxilo, pero R_{2} y R_{3} no son simultáneamente hidroxilo;
X (1) oxígeno, (2) azufre, (3) SO_{2}, o (4) NR_{4} en donde R_{4} es (1) hidrógeno, (2) C_{1} a C_{6} alquilo, (3) C_{1} a C_{6} alcoílo, o (4) aroílo;
A es seleccionada de C_{1} a C_{6} alquileno y C_{2} a C_{6} alquenileno;
Y es seleccionada independientemente de (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxi, (4) ciano (5) alquilo halosustituido, (6) C_{1} a C_{12} alquilo, (7) C_{2} a C_{12} alquenilo, (8) C_{1} a C_{12} alcoxi, (9) C_{3} a C_{8} cicloalquilo, (10) arilo, (11) ariloxi, (12) aroilo, (13) C_{1} a C_{12} arilalquilo, (14) C_{2} a C_{12} arilalquenilo, (15) C_{1} a C_{12} arilalcoxi, (16) C_{1} a C_{12} ariltioalcoxi, y derivados sustituidos de (17) arilo, (18) aril-oxi, (19) aroilo, (20) C_{1} a C_{12} arilalquilo, (21) C_{2} a C_{12} arilalquenilo, (22) C_{1} a C_{12} arilalcoxi, o (23) C_{1} a C_{12} ariltioalcoxi, en donde los sustituyentes son seleccionados de halo, nitro, ciano C_{1} a C_{12} alquilo, alcoxi, y alquilo halosustituido; el número n es 0-4; el grupo o grupos Y pueden ser sustituidos de cualquiera de las posiciones en los anillos arilos;
y M es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, aroilo, o C_{1} a C_{12} alcoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La Patente de Estados Unidos 3.897.453 describe los derivados de dibenzofurano y dibenzotiofeno de la fórmula general I
(I)Z-CHR_{1}R_{2}
En la que Z es
18
en la que R_{1} es COOH, CHO, o CH_{2}OH incluyendo derivados funcionales de los mismos; R_{2} es H o alquilo de 1-4 átomos de carbono; R_{3} es H, alquilo, alcoxi, alcanoilo, monoalquilamino, dialquilamino, o acilamino, cada uno hasta 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, NO_{2}, CN, o CF_{3}; e Y es O o S; con la condición de que al menos una de R_{2} y R_{3} es distinta de H; y las sales fisiológicamente aceptables de las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 98/09934 describe compuestos de la fórmula I
19
En la que M es un derivado del aminoácido alfa natural (L) derivado que posee la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
20
X es O, S, S(O)_{n}, CH_{2}, CO, o NR_{Q};
R_{Q} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo o -C_{1}-C_{6} alquilo-fenilo; R es una cadena aparte de un aminoácido alfa natural;
R_{1} es C_{1}-C_{5} alcoxi, hidroxi, o -NHOR_{5};
R_{2} y R_{4} son independientemente hidrógeno, -C_{1}-C_{5} alquilo, fenilo-NO_{2}, halógeno, -OR_{5}, -CN, -CO_{2}R_{5}, -SO_{3}R_{5}, -CHO, -COR_{5}, -CONR_{5}R_{6},-(CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, -CF_{3}, o -NHCOR_{5};
Cada R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{5} alquilo; y n es 0 a 2, y las sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento US-A-3 759 948 describe compuestos de la fórmula siguiente:
21
R es seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, alcoxi inferior, alquilamino inferior, di(alquilamino) inferior, dialquilamino inferior alcoxi inferior, hidroxil alcoxi inferior, polihidroxilalcoxi inferior, alcoxi inferior alcoxi inferior, ariloalcoxi inferior, fenoxi, fenoxi sustituido, carboxi y carboalcoxi inferior, alcanoilo inferior aminoalcoxi inferior, hidracino, hidroxilamino, N-morfolino, N-(4-alquilo inferior) piperidino, N-(4-hidroxialquilo inferior)-piperidino, e hidroxilo inferior alquilamino;
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, alquilo y alcoxicarbonilo;
X se selecciona en el grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, dialquilamino inferior, acilamino, mercapto, alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, alquilmercaptoalquilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, y arilo; e
Y se selecciona del grupo que consiste en oxi, sulfo, sulfinilo, sulfonilo, amino, y alquilamino;
a condición de que el grupo OR_{2} y el grupo
22
se encuentren en posición orto entre sí.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos descritos en el documento US-A-3 759 948 tienen actividad antiinflamatoria, antipirética y analgésica.
Características de la invención
En consecuencia, la presente invención da a conocer nuevos compuestos heterocíclicos de la fórmula general (1)
23
La invención por tanto se refiere a compuestos de la fórmula 1,
en la que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y son independientemente seleccionados de los grupos que consisten en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1}, grupos protectores o cuando dos sustituyentes R^{2} en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede opcionalmente incluir hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, NR^{1} o S;
En la que P representa oxígeno o azufre preferentemente O;
En la que n representa 0-4;
Ar es un arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, o anillo heteroarilo sustituido o no sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente Ar es opcionalmente fenilo sustituido, opcionalmente bencilo sustituido, opcionalmente piramidina sustituida, opcionalmente piridilo sustituido seleccionado de 4-piridilo, 3-piridilo y 2-piridilo u opcionalmente piridilo-N-óxido sustituido seleccionado de 4-piridilo-N-óxido, 3-piridilo-N-óxido y 2-piridilo-N-óxido en el cual los sustituyentes opcionales (uno o más) pueden ser iguales o diferentes y son independientemente seleccionados de los grupos que consisten en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, trifluoroalquilo, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquilcarboniloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, o mono o di alquilamino sustituido o no sustituido. Otros Ar preferentes seleccionados de grupos que consisten en 4-piridila sustituido o no sustituido; 4-piridil-N-óxido sustituido o no sustituido; 3 piridila sustituido o no sustituido, 3 piridil-N-óxido sustituido o no sustituido; 2 piridila sustituido o no sustituido; 2 piridila N-óxido sustituido o no sustituido. Otro preferente es la Ar seleccionada de un grupo que consiste en:
24
Otro Ar preferente es
25
X es oxígeno, S(O)_{m} o NR^{5};
R^{5} representa hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilaquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1} y grupos protectores
En donde m es 0, 1 ó 2;
Y es -C(O)NR^{4}, -NR^{4}SO_{2}, -SO_{2}NR^{4} o -NR^{4}C(O) preferentemente Y es -C(O)NH-;
R^{4} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR^{1}, -COOR^{1}, arilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;
y sus análogos, sus tautómeros, sus regioisómeros, sus estereoisómeros, sus enantiómeros, sus diastómeros, sus poliformes, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustitutos en el "alquilo sustituido", "alcoxi sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "cicloalquilalquilo sustituido", "cicloalquenilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "arilo sustituido", "anillo heterocíclico sustituido", "anillo heteroarilo sustituido", "heteroarilalquilo sustituido", "anillo heterociclilalquílico sustituido", "amino sustituido", "alcoxicarbonilo sustituido", "anillo cíclico sustituido", "alquilcarbonilo sustituido", "alquilcarboniloxi sustituido" pueden ser iguales o diferentes y uno o más seleccionado de los grupos tales como hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio(=S), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, "anillo heterociclilalquílico sustituido", heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COOR^{x}, -C(O)R^{x}, -C(S)R^{x}, -C(O)NR^{x}R^{y}, -C(O)ONR^{x}R^{y}, -NR^{x}CONR^{y}R^{z}, -N(R^{x})SOR^{y}, -N(R^{x})SO_{2}R^{y}, -(=N-N(R^{x})R^{y}), -NR^{x}C(O)OR^{y}, -NR^{x}R^{y}, -NR^{x}C(O)R^{y}-,
-NR^{x}C(S)R^{y} -NR^{x}C(S)NR^{y}R^{z}, -SONR^{x}R^{y}-, -SO_{2}NR^{x}R^{y}-, -OR^{x}, -OR^{x}C(O)NR^{y}R^{z}, -OR^{x}C(O)OR^{y}-, -OC(O)R^{x}, -OC(O)NR^{x}R^{y}, -R^{x}NR^{y}C(O)R^{z}, -R^{x}OR^{y}, -R^{x}C(O)OR^{y}, -R^{x}C(O)NR^{y}R^{z}, -R^{x}C(O)R^{x}, -R^{x}OC(O)R^{y}, -SR^{x}, -SOR^{x}, -SO_{2}R^{x}, -ONO_{2}, en donde R^{x}, R^{y} y R^{z} en cada uno de los grupos indicados antes puede ser un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, "anillo heterociclilalquilo sustituido", heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
Más preferente es R^{1} que es un alquilo sustituido. Más preferente es R^{1} que es CHF_{2}. Todavía más preferente es R^{1} que es un alquilo no sustituido, más preferentemente metilo. Preferentemente R^{2} es alquilo, halógeno, ciano, nitro, amino, heterocíclico sustituido y SO_{2}NR^{1}R^{1} y n= 1, más preferentemente R^{2} es cloro. Aún más preferente es R^{2} que es alquilo sustituido, más preferentemente CF_{3}. Aún más preferente es R^{2} que es -NH_{2}. Aún más preferente es R^{2} que es SO_{2}NR^{1}R^{2}. Más preferentemente R^{2} es SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
Breve descripción de los dibujos
Gráfico 1 muestra el efecto el Ejemplo 1 sobre la inhibición de LPS inducido por TNF \alpha liberado en ratones machos Balb/C.
Gráfico 2 muestra el efecto el Ejemplo 1 sobre edema de oído inducido por ácido araquidónico en ratones.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo simple o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, que no contienen insaturación, y poseen desde uno a ocho átomos de carbono, y el cual se encuentra unido al resto de la molécula a través de un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), y similares.
El término "Alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarbono alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono y la cual puede ser simple o ramificada o una cadena ramificada que posee aproximadamente de 2 a hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metilo-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "Alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbílicos de cadena simple o ramificada que posee al menos un enlace triple de carbono-carbono, y posee aproximadamente de 2 a 12 átomos de carbono (con radicales que poseen aproximadamente de 2 hasta 10 átomos de carbono actualmente preferentes) por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo y similares.
El término "Alcoxi" indica un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente unido vía un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Los ejemplos representativos de aquellos grupos son -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5} y similares.
El término "Alquilcarbonilo" indica un grupo alquilo como se ha definido antes unido vía un enlace carbonilo al resto de la molécula. Los ejemplos representativos de aquellos grupos son -C(O)CH_{3}, -C(O)C_{2}H_{5} y similares.
El término "Alcoxicarbonilo" indica un grupo alcoxi como se ha definido antes unido vía un enlace carbonilo al resto de la molécula. Ejemplos representativos de dichos grupos son -C(O)-OCH_{3}, -C(O)-OC_{2}H_{5} y similares.
El término "Alquilcarboniloxi" indica un grupo alquilcarbonilo como se ha definido antes unido vía un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Ejemplos representativos de dichos grupos son -O-C(O)CH_{3}, -O-C(O)C_{2}H_{5} y similares.
El término "Alquilamino" indica un grupo alquilo como se ha definido antes unido a través de un enlace de amino al resto de la molécula. Ejemplos representativos de dichos grupos son -NH_{2}CH_{3}, -NH(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{3} y similares.
El término "cicloalquilo" indica un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a 12 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ejemplos de grupos cicloalquilos multicíclicos que incluyen grupos perhidronaftilos, adamantilos y norbornilos, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobicíclicos, por ejemplo sprio (4,4) no-2-il.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a radicales que contienen anillos cíclicos que contienen desde aproximadamente de 3 hasta 8 átomos de carbono directamente unidos a un grupo alquilo que luego son unidos a la estructura principal en cualquier carbono de un grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable tal como ciclopropilmetilo, ciclobutiletil, ciclopentiletil y similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a radicales que contienen anillos cíclicos que contienen aproximadamente de 3 a 8 átomos de carbono con al menos un enlace doble de carbono-carbono tales como ciclopropenil, ciclobutenil, y ciclopentenilo y similares.
El término "arilo" se refiere a radicales aromáticos que contienen aproximadamente de 6 a 14 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo y similares.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se ha definido antes directamente unido a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C_{2}H_{5}C_{6}H_{5} y similares.
El término "anillo heterocíclico" se refiere a un radical de anillo de 3- a 15 miembros estables que consisten en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para el objeto de la presente invención, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillos condensados, puenteados o espirales, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente separado en cuatro; y el radical de anillo puede estar parcial o totalmente saturado (es decir, heteroaromático o heteroaril aromático). Ejemplos de dichos radicales de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se encuentran limitados, azetidinila, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofurnilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, peridroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoilo, imidazolilo, tetrahidroisouinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxasolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxasolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, furilo, tetrahidrofurtilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinila sulfona, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo, isocromanilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a radicales de anillos heterocíclicos de acuerdo a como se han definido anteriormente. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable.
El radical de anillo heterocíclico puede ser unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a radicales de anillos heteroarilos como se han definido antes directamente unidos a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se ha definido antes. El radical de anillo heterocíclico puede ser unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se ha definido antes directamente unido al grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede ser unido a la estructura principal en un átomo de carbono en el grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable.
El término "anillo cíclico" se refiere a un anillo cíclico que contiene 3-10 átomos de carbono.
El término "grupo de protección" se refiere a carbobenciloxi (CBZ) o Tert.butiloxi carbonilo (BOC) y similares.
El término "halógeno" se refiere a radicales de flúor, cloro, bromo y iodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales derivadas de bases inorgánicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; sales de bases orgánicas tales como N,N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina, tiamina, y similares; bases quirales como alquilfenilamina, glicinol, fenilo glicinol y similares, sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxi prolina, histidina, omitina, lisina, arginina, serina, y similares; sales de amonio cuaternarias de los compuestos de la invención con haluros alquilos, sulfatos alquilos como MeI, (Me)_{2}SO_{4} y similares, los aminoácidos no naturales tales como D-isómeros o aminoácidos no saturados; guanidina, guanidina sustituida en la que los sustitutos son seleccionados de sales de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquilino, amonio o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adición ácida en la que sea apropiado, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, benzenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, quetoglutaratos y similares. Los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprenden otros solventes de cristalización tales como alcoholes.
Otro objetivo de la invención es el uso de un compuesto según la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden inflamatorio o inmune en mamíferos.
Los estados inflamatorios y desórdenes inmunes son elegidos preferentemente de un grupo que consiste en asma, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, granuloma eosinofílico, nefritis, artritis reumatoidea, fibrosis cística, bronquitis crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, psoriasis, urticaria, conjuntivitis vernal adulta, síndrome de afección respiratoria, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, artritis gotosa, utelitis, conjuntivitis alérgica, estados intestinales inflamatorios, colitis ulcerosa, eczema, dermatitis atópica e inflamación crónica. Más preferidas son los estados inflamatorios alérgicos.
Más preferentes son los estados inflamatorios y desórdenes inmunes seleccionados del grupo que consiste en estados inflamatorios o desórdenes inmunes de los pulmones, articulaciones, ojos, intestinos, piel y corazón.
Más preferentes son los estados inflamatorios seleccionados del grupo que consiste en asma bronquial, nefritis, y rinitis alérgica.
Otro objeto de la invención es un compuesto según la Fórmula I para la preparación de un medicamento para reducir la inflamación en un órgano afectado o tejido afectado.
Otro objeto de la invención es el uso de un compuesto según la Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
Las enfermedades de preferencia del sistema nervioso central son seleccionadas de un grupo que consiste en depresión, amnesia, demencia, enfermedad de Alzheimer, ataque cardíaco, shock y enfermedad cerebrovascular.
Además, la invención está dirigida al uso de un compuesto según la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes resistente a la insulina.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado, desorden o situación comprende:
(1)
la prevención o demora de la aparición de síntomas clínicos del estado, desorden o situación que se desarrolla en un mamífero que puede estar afectado o predispuesto al estado, desorden o situación pero que todavía no experimenta o exhibe síntomas clínicos o subclínicos del estado, desorden o situación.
(2)
la inhibición del estado, desorden o situación, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos los síntomas clínicos o subclínicos de los mismos, o
(3)
el alivio de la enfermedad, es decir, causar el retroceso del estado, desorden o situación o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El beneficio de ser tratado es significativo estadísticamente o al menos perceptible para el paciente o el médico.
Los cuatro síntomas clásicos de inflamación aguda son el color rojo, temperatura elevada, hinchazón y dolor en el área afectada, y pérdida de la función del órgano afectado.
Los síntomas y signos de inflamación asociados con situaciones específicas son los siguientes:
\bullet
artritis reumatoidea - dolor, hinchazón, ardor y sensibilidad de las articulaciones involucradas; rigidez generalizada y por la mañana;
\bullet
diabetes mellitus insulino dependiente - insulitis; esta situación puede conducir a una variedad de complicaciones con un componente inflamatorio, incluyendo: retinopatía, neuropatía, nefropatía, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular;
\bullet
tiroiditis-debilidad autoinmune, estreñimiento, falta de aire, hinchazón del rostro, pies y manos, edema periférico, bradicardía;
\bullet
esclerosis espástica múltiple, visión borrosa, vértigo, debilidad muscular, parestesia;
\bullet
uveoretinitis - visión nocturna disminuida, pérdida de la visión periférica;
\bullet
lupus eritematoso - dolor articular, sarpullido, rash, fotosensibilidad, fiebre, dolor muscular, hinchazón de las manos y pies, urinálisis anormal (hematuria, cilinduria, proteinuria), glomerulonefritis, disfunción cognitiva, trombosis vasal, pericarditis;
\bullet
escleroderma - enfermedad de Raynaud; hinchazón de las manos, brazos, piernas y rostro; engrosamiento de la piel; dolor, hinchazón y rigidez de los dedos y rodillas, disfunción gastrointestinal, enfermedad pulmonar restrictiva, pericarditis; ataque renal;
\bullet
otros estados artríticos que poseen un componente inflamatorio tales como espondilitis reumatoidea, osteoartritis, artritis séptica y poliartritis - fiebre, dolor, hinchazón y sensibilidad;
\bullet
otros desórdenes cerebrales inflamatorios, tales como meningitis, enfermedad de Alzheimer, SIDA, demencia encefalitis-fotofobia, disfunción cognitiva, pérdida de la memoria;
\bullet
otras inflamaciones oculares, tales como retinitis - disminución de la agudeza visual;
\bullet
desórdenes inflamatorios de la piel, tales como eczema, otras dermatitis (por ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por radiación UV (rayos solares y fuentes UV similares) - eritema, dolor, descamación, hinchazón, sensibilidad;
\bullet
enfermedad inflamatoria del intestino, tales como enfermedad de Crohn, colitis - dolor ulcerosa, diarrea, estreñimiento, sangrado rectal, fiebre, artritis;
\bullet
asma - falta de aire, dificultad para respirar;
\bullet
otros desórdenes alérgicos, tales como rinitis alérgica - estornudo, picazón, moqueo.
\bullet
Estados asociados con trauma agudo tales como lesión cerebral seguida de ataque de apoplejía - pérdida sensorial, motora y sensitiva;
\bullet
Lesión de tejido cardiaco debido a isquemia de miocardio, dolor, falta de aire;
\bullet
lesión pulmonar tales como las que ocurren en el síndrome de afección respiratoria en adultos - falta de aire, hiperventilación, oxigenación disminuida, infiltración pulmonar;
\bullet
inflamación acompañada de infección, tal como septicemia, shock séptico, síndrome de shock tóxico - fiebre, dificultad respiratoria, taquicardia, hipotensión, leucocitosis;
\bullet
otros estados inflamatorios asociados con órganos particulares o tejidos particulares, tales como nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis)-oliguria, uroanálisis anormal;
\quad
apéndice inflamada - fiebre, dolor, sensibilidad y leucocitosis;
\quad
gota - dolor, sensibilidad, hinchazón y eritema de la articulación implicada, suero elevado y/o ácido úrico urinario;
\quad
vesícula biliar inflamada - dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, náusea, leucocitosis;
\quad
enfermedad pulmonar obstructiva crónica - falta de aire, dificultada para respirar;
\quad
ataque cardíaco congestivo - falta de aire, estertores, edema periférico;
\quad
Diabetes Tipo II - complicaciones de órganos extremos incluyendo enfermedad cardiovascular, ocular, renal y vascular periférica
\quad
Fibrosis pulmonar - hiperventilación, falta de aire, oxigenación disminuida;
\quad
Enfermedad vascular, tal como arterosclerosis y restenosis - dolor, pérdida de la sensación, pulsos disminuidos, pérdida de función
\quad
y aloinmunidad que conduce a rechazo de transplante - dolor, sensibilidad, fiebre.
Los síntomas subclínicos incluyen sin limitación marcadores de diagnóstico para la inflamación, cuya aparición puede preceder la manifestación de síntomas clínicos. Una clase de síntomas subclínicos son los síntomas inmunológicos, tales como la invasión o acumulación en un órgano o tejido de células linfoides proinflamatorias o la presencia local o periférica de células linfoides pro-inflamatorias activadas que reconocen un patógeno o un antígeno específico al órgano o tejido. La activación de las células linfoides puede medirse por medio de técnicas conocidas en el sector.
El "envío" de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo a un lugar particular en un paciente significa que se provoca una concentración terapéuticamente efectiva en sangre del ingrediente activo en el lugar particular. Esto puede ser llevado a cabo, por ejemplo, por la administración del ingrediente activo en el paciente.
Alguno de los compuestos representativos de acuerdo con la presente invención se especifican a continuación pero no deben limitarse a los mismos:
1)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
2)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
3)
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
4)
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
5)
N-(2-cloropirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
6)
N-(4-fluorofenilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
7)
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
8)
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
9)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
10)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
11)
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
12)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
13)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
14)
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
15)
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
16)
N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
17)
N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
18)
N-(pirid-2-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
199
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
20)
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
21)
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
22)
N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
23)
N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
24)
N-(5-cloropirid-2-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
25)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
26)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
27)
N-(pirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
28)
N-(pirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
29)
N-(pirid-3-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
30)
N-(pirid-3-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
31)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
32)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
33)
N-(pirid-4-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
34)
N-(pirid-4-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
35)
N-(pirid-3-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
36)
N-(pirid-3-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
37)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-benciloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
38)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
39)
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
40)
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
41)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-cloro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
42)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
43)
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
44)
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
45)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
46)
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
47)
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
48)
N-(4-metilpirimid-2-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
49)
N-(2,5-diclorofenilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
50)
a. N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-etoxicarbometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
\quad
b. N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-hidroxicarbometoxidibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
51)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-2-carboxamida
52)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-3-carboxamida
53)
N4-(4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-ilo)isonicotinamida
54)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-sulfonamida
55)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
56)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N-óxido
57)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-ciano-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
58)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
59)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
60)
3,5-Dicloro-4-(4-etoxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina
61)
N1-Bencilo-4-ciclopentiloxidibencilo[b,d]furan-1-carboxamida
62)
4-(4-Ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamida)piridina
63)
3,5-Dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamida)piridina
64)
4-(4-Metilsulfanildibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamida)piridina
65)
N3-(4-Metoxidibenzo[b,d]furan-1-ilo)nicotinamida
66)
N1-Bencilo-4-metoxidibenzo[b,d]furan-1-sulfonamida
67)
4-(4-Metoxidibenzo[b,d]furan-1-ilsulfonamida)piridina
68)
3,5-Dicloro-4-(4-etoxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamida)piridina-N-óxido
69)
3,5-Dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamida)piridina-N-óxido
70)
N-Formilo-1-metoxi-4-[4-metoxifenilaminosulfonilo]-9H-carbazol
71)
1-metoxi-4-[4-metoxifenilaminosulfonilo]-9H-carbazol.
72)
N-Formilo-1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo]-9H-carbazol.
73)
1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo]-9H-carbazol.
74)
1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo-N'-metilo]-9H-carbazol.
75)
1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo-N'-metilo]-9metil carbazol.
76)
1-metoxi-4-[4-piridinilaminosulfonilo]-9H-carbazol.
77)
N4-(2,6-Diclorofenilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol sulfonamida.
78)
N4-(2,6-Diclorofenilo)-9-formil-1-metoxi-9H-4-carbazol sulfonamida.
79)
N4-(4-piridil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
80)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
81)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
82)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
83)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-ciclohexilmetilo-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
84)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
85)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-metoxibencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida.
86)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
87)
N4-(4-piridil)-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
88)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida.
89)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxamida.
90)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
91)
N4-(4-piridil)-9-bencilo-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
92)
N4-(3-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida.
93)
N4-(4-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
94)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil) 8-cloro-9-ciclohexilmetilo-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
95)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-cloro-9-(4-Fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
96)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-1-metoxi-9-metilo-9H-4-carbazol carboxamida.
97)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil N-óxido)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida.
98)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil N-óxido)-6-cloro-9-(4-metoxibencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida.
99)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil N-óxido)-6-cloro-9-ciclohexilmetilo-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida.
100)
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-metilo-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida.
101)
3,5-Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina
102)
3,5-dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina
103)
N1-(4-metoxifenilo)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxamida
104)
N1-(4-metoxifenilo)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxamida-5,5-dióxido
105)
N1-(4-clorofenilo)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxamida
106)
4-(4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilcarboxamida)piridina
107)
4-(4-cilopentiloxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilcarboxamida)piridina
108)
3,5-dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamida)piridina-N-óxido
109)
3,5-dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamida)piridina-N-óxido
110)
3,5 Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamida)piridina.
111)
3,5 Dicloro-4-(4-difluorometoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina.
112)
N1-(4-metoxifenilo)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-sulfonamida.
113)
2-(4-Metoxidibenzo[b,d] tiofen-1-ilcarboxamida)-piridina.
114)
4-(4-Etoxidibenzo[b,d] tiofen-1-ilcarboxamida)-piridina.
115)
N1-(4-metoxifenilo)-N8, 8-dimetilo-4-metoxidibenzo[b,d] tiofen-8,1-disulfonamida.
116)
3-(4-Metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilcarboxamida)-piridina.
117)
3,5-Dicloro-4-(6-etil-4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamido)piridina
118)
3,5,dicloro-4-(4-etoxi-dibenzo[b,d]tiofen-1-ilo-carboxamido)piridina.
119)
3-(4-Metoxidibenzo[b,d] tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamida)-piridina.
120)
3,5-Dicloro-4-(4-benciloxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina
121)
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-(pirrolidina-2-ona-1-ilo)-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser preparados mediante los siguientes procesos. Los símbolos P, Ar, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} cuando son utilizados en las fórmulas que siguen a continuación se entienden que presentan aquellos grupos descritos antes en relación con la fórmula (1) a no ser que se indique lo contrario.
La presente invención da a conocer un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general (1).
26
En una realización, los compuestos de la fórmula 1 en la que Y es -CONR^{4}, pueden ser preparados mediante la reacción del ácido haluro o el anhídrido mezclado del producto intermedio común de la fórmula (10) (en la que FG es COOH) o de la fórmula (11) (el cual es obtenido de la fórmula (10) en la que FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino y similares por métodos convencionales) con un amino apropiado de la fórmula ArNHR^{4} utilizando condiciones estándares conocidas en la literatura.
27
El producto intermedio común de la fórmula (10) y/o de la fórmula (11) puede ser sintetizado mediante la utilización de cualquiera de los procesos generales descritos en los esquemas de síntesis I a VI.
Los compuestos deseados obtenidos de la fórmula 1 son después convertidos en sus sales y/o los N-óxidos y, si se desea, sales de los compuestos de la fórmula 1 obtenidos y luego convertidos en compuestos libres.
En el esquema anterior 1 en el que P, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los significados mencionados antes, el intermedio (14) puede ser sintetizado mediante la reacción de nitrobenceno sustituido apropiado de
Esquema sintético general I
28
la fórmula (12) (en la que Z es un halógeno) con un grupo aromático apropiadamente sustituido o no sustituido de la fórmula (13) (en la que FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, grupo de ácido carboxílico y similares) en condiciones básicas apropiadas. El intermedio (14) puede ser reducido en condiciones estándares de reducción (níquel de Raney/hidrazina, hierro/cloruro de amonio, hidrogenación utilizando Pd/C, y similares) al compuesto amino de la fórmula (15). El intermedio (15) puede ser ciclizado al intermedio tricíclico de la fórmula (10) mediante la diazotización seguida de métodos de acoplamiento estándares (óxido cuproso en 0,1N ácido sulfúrico, cobre en DMSO). Si el grupo funcional FG en (13) es otro que el ácido carboxílico, entonces puede ser convertido en ácido carboxílico en cualquier etapa del proceso sintético como lo permite la química del proceso sintético. Si en el intermedio de la fórmula (10) FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, entonces el intermedio (10) puede ser transformado al intermedio de la fórmula (11) mediante medios convencionales descritos en la literatura (por ejemplo si FG es metilo entonces el grupo metilo puede ser oxidado utilizando reactivos de manganeso o cromo del grupo de ácido carboxílico; si FG es un grupo ciano entonces el grupo ciano puede ser hidrolizado al ácido carboxílico; si FG es bromo entonces puede ser transformado al ácido carboxílico a través de litiación seguida del tratamiento con dióxido de carbono).
Alternativamente, el producto intermedio común de la fórmula (10) y/o de la fórmula (11) pueden ser sintetizados mediante el proceso descrito en el esquema II
Esquema II
29
En el esquema anterior II en el que P, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los significados descritos anteriormente y en el que A es un halógeno, o -OMs o -OTs (Ms = grupo metanosulfonilo; Ts = grupo p-toluensulfonilo) o -B(OH)_{2}, B_{1} es un halógeno, G es un grupo protector apropiado (benciloxi carbonilo, t-butiloxicarbonilo, isopropilo, ciclopentilo, alilo, acetilo, bencilo y similares), FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, grupo ácido carboxílico y similares y Z es un halógeno, preferentemente bromo o yodo, el intermedio (18) puede ser sintetizado mediante el acoplamiento del grupo arilo sustituido de la fórmula I con un grupo arilo sustituido apropiadamente de la fórmula (17) utilizando métodos estándar conocidos en la literatura (acetato de paladio en DMF o ácido acético glacial, níquel catalístico en piridina o DMF, tetrakistrifenilfosfinapaladio en DMF y similares). El intermedio (18) puede ser desprotegido para obtener el intermedio (19) el cual luego ciclizado en condiciones básicas (sales de potasio en DMF o DMSO, NaH en DMF o DMSO y similares) al producto intermedio tricíclico de la fórmula (10). Si el grupo funcional FG en (17) es otro que el ácido carboxílico, entonces puede ser convertido al ácido carboxílico en cualquier etapa del proceso sintético como lo permite la química del proceso sintético. Si en el intermedio de la fórmula (10) FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, entonces el intermedio (10) puede ser transformado al intermedio de la fórmula (11) mediante métodos convencionales descritos en la literatura (por ejemplo si FG es metilo entonces el grupo metilo puede ser oxidado utilizando reactivos de manganeso o cromo del grupo de ácido carboxílico; si FG es un grupo ciano entonces el grupo ciano puede ser hidrolizado al ácido carboxílico; si FG es bromo entonces puede ser transformado a ácido carboxílico a través de la litiación seguida del tratamiento con dióxido de carbono).
De manera alternativa, el producto intermedio común de la fórmula (10) y/o de fórmula (11) puede ser sintetizado mediante el proceso descrito en el esquema III.
Esquema III
30
En el anterior esquema III el que P, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los significados descritos anteriormente y en el que Z es un halógeno, FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, grupo de ácido carboxílico y similares, el intermedio (21) puede ser sintetizado mediante la reacción de la halociclohexanona de la fórmula (20) con un grupo arilo sustituido apropiadamente de la fórmula (13) en condiciones básicas (sales de potasio en DMF o DMSO, NaH en DMF o DMSO y similares). El producto intermedio (21) puede ser ciclizado en condiciones ácidas (ácido polifosfórico o ácido metansulfónico) y oxidado (Pd/C en éter difenilo o diclorobenceno, DDQ y similares) al intermedio de dibenzofurano de la fórmula (3). Los sustituyentes R^{2} pueden ser introducidos por reacciones de sustitución electrofílicas estándares en la literatura en el intermedio (22) para conseguir el intermedio de la fórmula (10). Si el grupo funcional FG en (13) distinto de ácido carboxílico, entonces puede ser convertido a ácido carboxílico en cualquier etapa del proceso de síntesis como lo permite la química del proceso de síntesis. Si en el intermedio de la fórmula (10) FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, entonces el intermedio (10) puede ser transformado al intermedio de la fórmula (11) mediante métodos convencionales descritos en la literatura (por ejemplo si FG es metilo, entonces el grupo metilo puede ser oxidado mediante el uso de reactivos de manganeso o cromo al grupo ácido carboxílico; si FG es un grupo ciano entonces el grupo ciano podría ser hidrolizado al ácido carboxílico; si FG es bromo entonces podría ser transformado al ácido carboxílico vía litiación seguida de tratamiento con dióxido de carbono).
De manera alternativa, el producto intermedio común de la (10) y/o de la fórmula (11) puede ser sintetizado mediante el proceso descrito en el esquema IV.
Esquema IV
31
En el anterior esquema IV en el que P, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los significados anteriormente descritos y en el que Z es un halógeno, FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, grupo de ácido carboxílico y similares, Hal es Br o I, el intermedio (24) puede ser sintetizado mediante la reacción del grupo arilo sustituido de la fórmula A con el grupo arilo sustituido apropiadamente de la fórmula (13.a) en condiciones básicas estándares (sales de potasio en DMF o DMSO, NaH en DMF o DMSO y similares). El intermedio (24) puede ser ciclizado en condiciones de acoplamiento estándar catalizado con paladio (acetato de paladio en DMF o ácido acético glacial, catalizador de níquel en piridina o DMF, tetraquistrifenilfosfinopaladio en DMF y similares) al intermedio dibenzofurano de la fórmula (10). Si el grupo funcional FG en (13.a) distinto del ácido carboxílico, entonces puede ser convertido en ácido carboxílico en cualquier etapa del proceso sintético como lo permite la química del proceso sintético. Si el intermedio de la fórmula (10) FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, entonces el intermedio (10) puede ser transformado al intermedio de la fórmula (11) mediante métodos convencionales descritos en la literatura. (por ejemplo si FG es metilo entonces el grupo metilo puede ser oxidado utilizando reactivos de manganeso o cromo del grupo de ácido carboxílico; si FG es un grupo ciano entonces el grupo ciano puede ser hidrolizado al ácido carboxílico; si FG es bromo entonces puede ser transformado al ácido carboílico vía litiación seguida del tratamiento con dióxido de carbono).
De manera alternativa, el producto intermedio común de la fórmula (10) y/o de la fórmula (11) puede ser sintetizado mediante el proceso descrito en el esquema V.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema V
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
En el anterior esquema V, en el que P, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los significados descritos anteriormente y en el que FG es alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino, grupo de ácido carboxílico y similares, los sustituyentes R^{2} y/o R^{3} pueden ser también introducidos mediante reacciones sustitutivas electrofílicas estándar en el producto intermedio tricíclico de fórmula (25) el cual puede ser sintetizado utilizando cualquier de los métodos descritos anteriormente en los esquemas I, II, III o IV para obtener los productos intermedios comunes deseados de fórmula (10) y/o fórmula (11).
De manera alternativa, el producto intermedio común de fórmula (11) puede ser sintetizado mediante el proceso descrito en el esquema VI.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema VI
33
En el anterior esquema VI en el que P, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los significados descritos anteriormente, el producto intermedio común (11) puede ser sintetizado mediante la formilación del intermedio (26) utilizando métodos de formilación estándares (diclorometil metiléter en presencia de cloruro de estaño o cloruro de titanio, POCl_{3} en DMF, hexametilentetramina en TFA y similares) seguido de la oxidación (reactivos de manganeso o cromo, clorito de sodio, permanganato de potasio y similares) del grupo aldehído de fórmula (27) al grupo de ácido carboxílico mediante métodos convencionales conocidos en la literatura. El producto intermedio común (11) puede también ser sintetizado directamente del compuesto de la fórmula (26) mediante métodos de carboxilación estándares (por ejemplo a través de la bromación secuencial, litiación seguida del tratamiento con dióxido de carbono).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (1) en la que Y es -SO_{2}NR^{4}, pueden ser sintetizados utilizando el proceso descrito en el esquema VII.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema VII
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
En el anterior esquema VII en el que P, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los significados descritos anteriormente, los compuestos deseados de fórmula 1 pueden ser preparados mediante clorosulfonilación utilizando ácido clorosulfónico del compuesto de fórmula (26) para obtener el intermedio de la fórmula (28) seguido de la formación de sulfonamida mediante la reacción del intermedio (28) con la amina de la fórmula ArNHR^{4} utilizando métodos convencionales tales como la utilización de piridina o diisopropiletilamina o trietilamina en THF o diclorometano y similares. Los compuestos deseados de la fórmula (1) obtenidos son después convertidos en sus sales y/o N-óxidos y, si se desea, sales de los compuestos de la fórmula (1) obtenidos y después convertidos en los compuestos libres.
Según otra realización, los compuestos de fórmula (1) en la que Y es NR^{4}SO_{2} pueden ser sintetizados mediante el proceso descrito en el esquema VIII.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema VIII
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
En el anterior esquema VIII en el que P, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} poseen los significados descritos anteriormente, los compuestos deseados de fórmula 1 pueden ser preparados por nitración del compuesto de fórmula (26) para obtener un intermedio de fórmula (29) seguido de la reducción (níquel de Raney/hidrazina, hierro/cloruro de amonio, hidrogenación utilizando Pd/C, y similares) del grupo nitro a amino para obtener el intermedio (30) utilizando métodos convencionales. El intermedio (30) puede ser reaccionado con cloruro de sulfonilo apropiado ArSO_{2}Cl para obtener la sulfonamida (31) que puede ser alquilada a los compuestos deseados de la fórmula 1 utilizando métodos convencionales (hidruro de sodio o carbonato de potasio en THF o DMF y similares). La sulfonamida (31) es también uno de los compuestos deseados en el que R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos deseados de fórmula 1 obtenidos son convertidos después en sus sales y/o N-óxidos y, si se desea, en sales de los compuestos de la fórmula 1 son convertidos después en compuestos libres.
En otra realización de los compuestos de la fórmula 1 en la que Y es -NR^{4}CO, puede ser sintetizado utilizando el proceso descrito en el esquema IX.
\newpage
Esquema IX
36
En el anterior esquema IX en el que P, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} poseen los significados descritos anteriormente, los compuestos deseados de la fórmula 1 pueden ser preparados por nitración utilizando ácido nítrico en ácido sulfúrico, nitrato de potasio en ácido sulfúrico y similares, del compuesto de fórmula (26) para obtener un intermedio de fórmula (29) seguido de la reducción (níquel de Raney/hidrazina, hierro/cloruro de amonio, hidrogenación utilizando Pd/C, y similares) del grupo nitro a amino para obtener intermedios (30) utilizando métodos convencionales. El intermedio (30) puede ser reaccionado con un cloruro ácido apropiado de la fórmula ArCOCl o un anhídrido mezclado apropiado de la fórmula ArCOOCOR^{5} (R^{5} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo) para obtener la amida (32) la cual puede ser alquilada a los compuestos deseados de la fórmula (1) utilizando métodos convencionales. La amida (32) es también uno de los compuestos deseados en el que R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos deseados obtenidos de la fórmula (1) son convertidos después en sus sales y/o N-óxidos y, si se desea, las sales obtenidas de los compuestos de fórmula (1) son convertidas después en compuestos libres.
La N-oxidación es llevada a cabo en un modo conocido para una persona entendida en la materia, por ejemplo, con ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclormetano a temperatura ambiente. Una persona entendida en la materia está familiarizada con las condiciones de reacción que son necesarias para llevar a cabo el proceso en base a sus conocimientos.
Las sustancias de acuerdo con la invención son aisladas y purificadas en una manera conocida per se, por ejemplo, mediante la destilación del solvente en vacío y recristalización del residuo obtenido de un solvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación acostumbrados, tales como cromatografía en columna sobre un material de soporte adecuado.
Se obtienen sales por la disolución del compuesto libre en un solvente adecuado, por ejemplo en un hidrocarbono clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular (etanol, isopropanol) el cual contiene el ácido o base deseado, o al cual se agrega luego el ácido o base deseado. Las sales son obtenidas mediante filtrado, reprecipitación, precipitación con un no-solvente para la sal de adición o por evaporación del solvente. Las sales obtenidas pueden ser luego convertidas mediante basificación o por acidificación en los compuestos libres, los cuales, a su vez, pueden ser convertidos en sales.
En general, los solventes de éter utilizados en los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (1) son seleccionados a partir de éter dietilo, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, éter diisopropilo, 1,4 dioxano y similares. El solvente clorado que puede ser utilizado puede ser seleccionado a partir de diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares. Los solventes aromáticos que pueden ser utilizados pueden ser seleccionados a partir de benceno y tolueno. Los solventes alcohólicos que pueden ser utilizados pueden ser seleccionados a partir de metanol, etanol, n-propanol, iso propanol, tert-butanol y similares. Los solventes apróticos que pueden ser utilizados pueden ser seleccionados a partir de N,N-dimetilformamida, dimetil sulfoxida y similares.
En general, los compuestos preparados en los procesos descritos anteriormente son obtenidos en forma pura mediante la utilización de técnicas conocidas tales como cristalización utilizando solventes tales como pentano, éter dietilo, éter isopropilo, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetona, metanol, etanol, isopropanol, agua o sus combinaciones, o cromatografía en columna utilizando gel de alúmina o de sílice y lavando la columna con solventes tales como hexano, éter de petróleo, cloroformo, acetato de etilo, acetona, metanol o sus combinaciones.
Varios polimorfos de un compuesto de la fórmula general (1) que forman parte de la presente invención pueden ser preparados mediante la cristalización del compuesto de fórmula (1) en diferentes situaciones: por ejemplo, utilizando diferentes solventes comúnmente utilizados o sus mezclas para recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas, varios modos de enfriamiento, que oscilan desde muy veloces a muy lentos durante las cristalizaciones. Los polimorfos pueden también ser obtenidos por el calentamiento o fusión del compuesto seguido de enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede ser determinada por espectroscopia NMR de sonda sólida, espectroscopia IR, calorimetría de exploración diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas.
La presente invención proporciona nuevos compuestos heterocíclicos, sus análogos, sus tautómeros, sus regioisómeros, sus estereoisómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos adecuados y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (1) como se han definido anteriormente, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con los usuales portadores farmacéuticamente empleados, diluyentes y similares. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser utilizados para el tratamiento de desórdenes alérgicos.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula general (I) definidos anteriormente de acuerdo con la invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos en los compuestos de la fórmula general (1) puede originar estereoisómeros y en cada caso la invención debe ser entendida que se extiende a todos los estereoisómeros dichos, incluyendo enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, incluyendo mezclas recémicas. La invención puede también incluir isómeros geométricos E & Z dondequiera sea posible en los compuestos de fórmula general (1), lo cual incluye el isómero solo o mezcla de ambos isómeros.
Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar las formas normalmente utilizadas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares y pueden contener sustancias de sabor, edulcorantes, etc. en portadores o diluyentes sólidos o líquidos apropiados, o en medios estériles adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Los compuestos activos de fórmula (1) se encontrarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en las cantidades suficientes como para proporcionar la dosis deseada en la proporción mencionada anteriormente. Por lo tanto, para la administración oral, los compuestos de la fórmula (1) pueden ser combinados con un portador o diluyente líquido o sólido apropiado para formar cápsulas, tabletas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Las composiciones farmacéuticas, pueden, si se desea, contener componentes adicionales tales como sustancias de sabor, edulcorantes, excipientes y similares. Para administración parenteral, los compuestos de fórmula (1) pueden ser combinados con medios orgánicos o acuosos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, soluciones en aceite de cacahuetes o sésamo, propilenglicol acuoso y similares pueden ser utilizadas también como soluciones acuosas de sales de adición ácida solubles en agua farmacéuticamente aceptables con base en los compuestos de fórmula (1). Las soluciones inyectables preparadas de esta manera pueden ser administradas de manera intravenosa, intraperitonealmente, subcutáneamente, o intramuscularmente, siendo la administración intramuscular la preferente en seres humanos.
Los compuestos pueden también ser administrados mediante inhalación cuando se intenta la aplicación dentro del sistema respiratorio. La formulación de los presentes compuestos es especialmente significativa para la inhalación respiratoria, siendo el compuesto de la Fórmula (1) suministrado en la forma de un aerosol bajo presión. Se prefiere micronizar el compuesto de la (1) después de haber sido homogeneizado, por ejemplo, en lactosa, glucosa, ácidos grasos de cadena larga, sal sódica de ácido dioctilsulfosuccínico o, más preferentemente, en carboximetilcelulosa, para lograr un tamaño de micropartículas de 5 \mum o menor para la mayoría de las partículas. Para la formulación de inhalación, el aerosol puede ser mezclado con un gas o un líquido propulsor para distribuir la sustancia activa. Se puede utilizar un inhalador o atomizador o nebulizador. Dichos dispositivos son conocidos. Ver, por ejemplo, Newman y otros, Thorax, 1985, 40_61-676; Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92; que se incluyen a la presente patente en su totalidad a modo de referencia. Ver también se puede utilizar un nebulizador Bird. Ver también las Patentes estadounidenses 6.402.733; 6.273.086; y 6.228.346, las que se incorporan a la presente patente a modo de referencia. El compuesto de la estructura (1) para la inhalación es preferentemente formulado en la forma de un polvo seco con partículas micronizadas. Los compuestos de la invención pueden también ser utilizados en un inhalador dosificado divulgado utilizando los métodos dados a conocer en la patente estadounidense 6.131.566, incorporada a la presente en su totalidad a modo de referencia.
Además de los compuestos de la fórmula (1), las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también contener o ser co-administradas con uno o más medicamentos conocidos seleccionados de otros agentes terapéuticos útiles clínicamente.
La invención es explicada en detalle en los ejemplos que se dan a continuación, los cuales son proporcionados sólo a modo ilustrativo y por lo tanto no deberían constituir un límite para el alcance de la invención.
Los siguientes intermedios son utilizados para sintetizar los ejemplos representativos de los compuestos de la invención.
Intermedio 1
3-(2-nitrofenoxi)-4-metoxi benzaldehído
A una suspensión en agitación de fluoruro de potasio (5,71 g, 0,0985 mol) en DMSO seco (20 ml) se añadió una solución de isovanilina (10,0 g, 0,0657 mol) en DMSO (20 ml). El contenido de la reacción fue calentado a 140ºC durante 10 min. Una solución de 2-fluoronitrobenceno (9,27 g, 0,0657 mol) en DMSO (10 ml) fue agregada a la suspensión antes mencionada y la mezcla de reacción fue agitada a 140ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el contenido fue vertido en agua (200 ml) y extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con hidróxido de sodio 1N (50 ml x 2), agua y salmuera y secados sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica secada fue concentrada en vacío para obtener el producto en forma de sólido de color amarillo pálido (13,6 g). IR (KBr) 2940, 2842, 2748, 1690, 1602, 1578, 1523, 1509, 1432, 1345, 1285, 1117, 1017,815,737 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,91 (s, 3H), 6,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,2 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz,), 9,82 (s, 1 H).
Intermedio 2
Ácido carboxílico 3-(2-nitrofenoxi)-4-metoxi-fenil
A una solución del intermedio 1 (10 g, 0,036 mol) en mezcla de acetona-agua en una proporción de 4:1 (75 ml) se añadió ácido sulfámico (5,32 g, 0,054 mol) mientras se agita a 0ºC. Una solución de 80% de clorito de sodio (3,4 g, 0,045 mol) en agua (15,0 ml) fue agregada gota a gota a la mezcla de reacción antes mencionada durante un período de 10 min. y fue dejada en agitación a 0ºC durante otros 30 min. El precipitado obtenido fue filtrado, lavado con agua y secado con aire para proporcionar 12 g del producto en forma de sólido blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,8 (s, 3 H), 6,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,6 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz,), 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Intermedio 3
Ácido 3-(2-aminofenoxi)-4-metoxifenil carboxílico
A una suspensión del intermedio 2 (10 g) en diclorometano (500 ml) se añadió 5% Pd/C (10% peso/peso) y la mezcla hidrogenada a 40 psi durante 3 h (horas) bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado sobre celite. El lecho de celite fue lavado con metanol. El filtrado combinado fue concentrado en vacío para proporcionar el producto deseado en forma de sólido amarillo pálido (8,5 g).
IR (KBr) 3450, 3368, 2925, 1683, 1601, 1578, 1501, 1438, 1307, 1276, 1217, 1017, 788, 761 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,93 (s, 3 H), 6,63-6,68 (brm, 1 H), 6,75 (m, 3 H), 6,91-7,0 (brm, 3H), 7,53 (s, 1 H), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Intermedio 4
Ácido 4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
Una suspensión del intermedio 3 (2 g, 0,0077 mol) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado:agua (1:1) (20 ml) es calentada a 45ºC durante 10 min. y enfriada a -5ºC. Una solución de nitrito de sodio (630 mg, 0,0092 mol) en agua (5 ml) es agregada gota a gota a la suspensión indicada anteriormente a -5ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 min y una solución enfriada de fluoroborato de sodio (1,26 g, 0,0115 mol) fue agregada a la mezcla de reacción indicada anteriormente y agitada a -5ºC durante 30 min. La sal de fluoroborato de diazonio obtenida (2,3 g) como resultado fue filtrada y lavada con 5% de solución de fluoroborato de sodio y secada con aire. La sal de fluoroborato de diazonio seca fue agregada a una suspensión en agitación de óxido cuproso (1,76 g, 0,0077 mol) en 0,1 N ácido sulfúrico (600 ml) a 35ºC y agitada 10 min. El precipitado resultante (2,0 g) fue filtrado, lavado con agua, secado con aire y cromatografiado sobre columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en cloroformo para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco (200 mg); p.f.: 280ºC.
IR (KBr) 2925, 2853, 1688, 1607, 1512, 1490, 1437, 1277, 1221, 1023, cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,05 (s, 3 H), 7,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), (8,85 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Intermedio 5
3-(2-nitro-4-trifluorometilo fenoxi)-4-metoxi benzaldehído
A una suspensión de fluoruro de potasio (457 mg, 7,8 mmol) en DMSO seco (20 ml) se agregó una solución de isovanilina (1,0 g, 6,57 mmol) en DMSO seco (20 ml). El contenido de la reacción fue calentado a 140ºC durante 10 min. Una solución de 4-flúor-3-nitrobenzotrifluoruro (1,37 g, 6,57 mmol) en DMSO seco (10 ml) fue agregada a la suspensión indicada anteriormente y la mezcla de reacción fue agitada a 140ºC durante 4,0 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el contenido fue vertido en agua (200 ml) y extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con hidróxido de sodio 1N (50 ml x 2), agua y salmuera sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica fue concentrada en vacío para obtener 3-(2-nitro-4-trifluorometilo fenoxi)-4-metoxi benzaldehído en forma de sólido amarillo pálido (2,0 g).
IR (KBr) 3098, 3031, 2953, 2745, 2649, 1694, 1629, 1606, 1540, 1509, 1439, 1333, 1275, 1158, 1118, 1095, 1015, 912, 820 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,86 (s, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,45 (s, 1H), 9,87 (s, 1H).
Intermedio 6
Ácido 3-(2-nitro-4-trifluorometilo fenoxi)-4-metoxi-fenil carboxílico
A una solución del intermedio 5 (10 g, 0,036 mol) en mezcla de acetona-agua en una proporción de 4:1 (75 ml) se añadió ácido sulfámico (5,32 g, 0,054 mol) mientras se agitaba a 0ºC. Una solución de 80% de clorito de sodio (3,4 g, 0,045 mol) en agua (15,0 ml) fue agregado gota a gota a la reacción de mezcla indicada anteriormente durante un período de 10 min. y se dejó en agitación a 0ºC durante otros 30 min. El precipitado obtenido fue filtrado, lavado con agua y secado con aire para obtener 12 g de producto sólido blanco. IR (KBr) 3445, 2944, 2568, 1694, 1629, 1609, 1542, 1517, 1442, 1334, 1289, 1133, 1016, 766 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,87 (s, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
Intermedio 7
Ácido 3-(2-amino-4-trifluorometilo fenoxi)-4-metoxi-fenil carboxílico
A una suspensión del intermedio 6 (10 g) en diclorometano (500 ml) se añadió 5% Pd/C (10% peso/peso) y se hidrogenó a 40 psi durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado sobre celite. El lecho de celite fue lavado con metanol. El filtrado combinado fue concentrado en vacío para proporcionar el producto deseado.
IR (KBr) 3452, 3367, 3063, 3006, 2937, 2842, 2545, 1692, 1625, 1611, 1514, 1444, 1334, 1278, 1211, 1116, 1023, cm^{-1}.
1H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,85 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (s, 1H).
Intermedio 8
Ácido 4-metoxi-8-trifluorometil dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
Una suspensión del intermedio 7 (2 g, 0,0077 mol) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado:agua (1:1) (20 ml) es calentada a 45ºC durante 10 min. y enfriada a -5ºC. Una solución de nitrito de sodio (630 mg, 0,0092 mol) en agua (5 ml) se agrega gota a gota a la suspensión indicada anteriormente a -5ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 min y una solución enfriada de fluoroborato de sodio (1,26 g, 0,0115 mol) fue agregada a la mezcla de reacción indicada anteriormente y agitada a -5ºC durante 30 min. La sal de fluoroborato de diazonio obtenida (2,3 g) como resultado fue filtrada y lavada con 5% de solución de fluoroborato de sodio frío y secada con aire. La sal de fluoroborato de diazonio seca fue agregada a la suspensión en agitación del óxido cuproso (1,76 g, 0,0077 mol) en 0,1 N ácido sulfúrico (600 ml) a 35ºC y agitada durante 10 min. El precipitado resultante (2,0 g) fue filtrado, lavado con agua, secado con aire y cromatografiado sobre columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato etílico en cloroformo para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco, fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito antes en la etapa 4 del ejemplo 1 del 3-(2-amino-4-trifluorometilo fenoxi)-4-metoxi-fenil ácido carboxílico.
IR (KBr) 3132, 3024, 2975, 2941, 2916, 2844, 2648, 2546, 1693, 1592, 1575, 1421, 1328, 1278, 1154, 1105, 912, 824 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,1 (s, 3H), 7,4 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,29 (s, 1H).
Intermedio 9
3-(2-nitro-4-trifluorometilfenoxi)-4-difluorometoxi benzaldehído
Una solución de 4-difluorometoxi-3-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 10,63 mmol) en DMSO (5 ml) fue agregada a una suspensión en agitación de fluoruro de potasio (0,740 g, 12,76 mmol) en DMSO seco (10 ml). Una solución de 4-flúor-3-nitrobenzotrifluoruro (3,22 g, 10,63 mmol) en DMSO (5 ml) fue agregada a la suspensión indicada anteriormente y la mezcla de reacción fue agitada a 160ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el contenido fue vertido en agua (100 ml) y extraído con acetato de etilo (25 ml x 3). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con 1N hidróxido de sodio (25 ml x 2), agua y salmuera y secados sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica secada fue concentrada en vacío para obtener el producto en forma de sólido amarillo pálido (2,2 g).
IR (KBr) 3092, 2878, 1697, 1629, 1537, 1352, 1331, 1280, 1155, 1134, 1075, 827 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,23 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,35 (t, 1 H, J = 72,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,94 (s, 1H).
Intermedio 10
Ácido 3-(2-nitro-4-trifluorometilo fenoxi)-4-difluorometoxi-fenil carboxílico
A una solución del intermedio 9 (10 g, 0,036 mol) en una mezcla de acetona-agua en una proporción 4:1 (75 ml) se añadió ácido sulfámico (5,32 g, 0,054 mol) mientras se agitaba a 0ºC. Una solución de 80% de clorito de sodio (3,4 g, 0,045 mol) en agua (15,0 ml) fue agregada gota a gota a la mezcla de reacción antes mencionada durante un período de 10 min. y fue dejada en agitación a 0ºC durante otros 30 min. El precipitado obtenido fue filtrado, lavado con agua y secado con aire para proporcionar 12 g del producto en forma de sólido blanco.
IR (KBr) 3436, 3095, 2997, 2889, 2665, 2566, 1695, 1633, 1545, 1447, 1379, 1355, 1284, 1270, 1155, 1120, 1099, 1063, 917, 765 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 6,60 (t, 1 H, J = 72,6 Hz), 6,96 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55 (dd, 1 H, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
Intermedio 11
Ácido 3-(2-amino-4-trifluorometilfenoxi)-4-difluorometoxi-fenil carboxílico
A una suspensión del intermedio 10 (10 g) en diclorometano (500 ml) se añadió 5% Pd/C (10% peso/peso) y fue hidrogenada a 40 psi durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado sobre celite. El lecho de celite fue lavado con agua con metanol. El filtrado combinado fue concentrado en vacío para proporcionar el producto deseado en forma de sólido amarillo pálido (8,5 g).
IR (KBr) 3377, 2926, 1702, 1627, 1582, 1515, 1447, 1419, 1335, 1276, 1198, 1116, 1064, 813, 786 cm^{-1}.
Intermedio 12
Ácido 4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
Una suspensión del intermedio 11 (2 g, 0,0077 mol) en una mezcla de concentrado de ácido clorhídrico:agua (1:1) (20 ml) es calentada a 45ºC durante 10 min. y enfriada a -5ºC. Una solución de nitrito de sodio (630 mg, 0,0092 mol) en agua (5 ml) es agregada gota a gota a la suspensión indicada anteriormente a -5ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 min y una solución fría de fluoroborato de sodio (1,26 g, 0,0115 mol) fue agregada a la mezcla de reacción anterior y agitada a -5ºC durante 30 min. La sal de fluoroborato de diazonio obtenida (2,3 g) como resultado fue filtrada y lavada con 5% de una solución fría de fluoroborato de sodio y secada con aire. La sal de fluoroborato de diazonio secada fue agregada a una suspensión en agitación de óxido cuproso (1,76 g, 0,0077 mol) en 0,1 N ácido sulfúrico (600 ml) a 35ºC y agitada durante 10 min. El precipitado resultante (2,0 g) fue filtrado, lavado con agua, secado con aire y cromatografiado en columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en cloroformo para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco (200 mg); p.f.: 280ºC.
IR (KBr) 3020, 2928, 2855, 1698, 1513, 1422, 1326, 1273, 1215, 1066, 757, 669 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 6,57 (t, 1H, J = 72,6 Hz) 7,03 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,25 (s, 1H).
Intermedio 13
3-(2-nitrofenoxi)-4-difluorometoxi benzaldehído
A una suspensión en agitación de fluoruro de potasio (372 mg, 6,4 mmol) en DMSO seco (10 ml) se añadió una solución de 3-hidroxi-4-difluorometoxi benzaldehído (1,0 g, 5,3 mmol) en DMSO (10 ml). El contenido de la reacción fue calentado a 140ºC durante 10 min. Una solución de 2-fluoronitrobenceno (747 mg, 5,3 mmol) en DMSO (5 ml) fue agregada a la suspensión indicada anteriormente y la mezcla de reacción fue agitada a 140ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el contenido fue vertido en agua (200 ml) y extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con 1N hidróxido de sodio (50 ml x 2), agua y salmuera y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca fue concentrada en vacío para obtener 3-(2-nitrofenoxi)-4-difluorometoxi benzaldehído en forma de sólido amarillo pálido (1,4 g).
IR (KBr) 2916, 1692, 1616, 1530, 1446, 1350, 1283, 1112, 1063, 845, 737 cm^{-1}.
Intermedio 14
Ácido 3-(2-nitrofenoxi)-4-difluorometoxi-fenil carboxílico
A una solución del intermedio 13 (10 g, 0,036 mol) en una mezcla de acetona-agua en una proporción de 4:1 (75 ml) se añadió ácido sulfámico (5,32 g, 0,054 mol) mientras se agitaba a 0ºC. Una solución de 80% cloruro de sodio (3,4 g, 0,045 mol) en agua (15,0 ml) fue agregada gota a gota a la reacción indicada anteriormente durante un período de 10 min. y fue dejada en agitación a 0ºC durante otros 30 min. El precipitado obtenido fue filtrado, lavado con agua y secado con aire para proporcionar 12 g de producto en forma de sólido blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,64 (t, 1H, J = 72 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz,), 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
Intermedio 15
Ácido 3-(2-aminofenoxi)-4-difluorometoxi-fenil carboxílico
A una suspensión del intermedio 14 (10 g) en diclorometano (500 ml) se añadió 5% Pd/C (10% peso/peso) y fue hidrogenada a 40 psi durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado sobre celite. El lecho de celite fue lavado con metanol. El filtrado combinado fue concentrado en vacío para proporcionar el producto deseado.
IR (KBr) 3367, 2925, 1624, 1579, 1501, 1481, 1384, 1272, 1196, 1170, 1052, 785 cm^{-1}
Intermedio 16
Ácido 4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
Una suspensión del intermedio 15 (2 g, 0,0077 mol) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado:agua (1:1) (20 ml) es calentada a 45ºC durante 10 min. y enfriada a -5ºC. Una solución de nitrito de sodio (630 mg, 0,0092 mol) en agua (5 ml) es agregada gota a gota a la suspensión indicada anteriormente a -5ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 min y una solución enfriada de fluoroborato de sodio (1,26 g, 0,0115 mol) fue agregada a la mezcla de reacción indicada anteriormente y agitada -5ºC durante 30 min. La sal de fluoroborato de diazonio obtenida (2,3 g) como resultado fue filtrada y lavada con 5% de una solución fría de fluoroborato de sodio y secada con aire. La sal de fluoroborato de diazonio seca fue agregada a la suspensión en agitación de óxido cuproso (1,76 g, 0,0077 mol) en 0,1 N ácido sulfúrico (600 ml) a 35ºC y agitada durante 10 min. El precipitado resultante (2,0 g) fue filtrado, lavado con agua, secado con aire y cromatografiado sobre columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en cloroformo para proporcionar el producto deseado.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,48 (m, 2 H), 7,64 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,02 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Intermedio 17
4-Ciclopentiloxidibenzo[b,d]furano
La reacción de dibenzo [b,d]furan-4-ol (1 g, 5,43 mmol) con bromuro de ciclopentilo (1,60 g, 10,86 mmol) en la presencia de 60% de hidruro de sodio (326 m, 8,12 mmol), proporcionó 1,25 g (92%) del producto en forma de líquido viscoso, IR (puro) 2957, 2870, 1449, 1269, 1193 cm^{-1}. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,57-1,72 (m, 2 H), 1,84-1,89 (m, 2 H), 1,93-2,04 (m, 4 H), 5,01 (quint., 1 H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
Intermedio 18
4-Ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
La reacción de 4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan (1,0 g, 3,96 mmol) con diclorometilmetiléter (456 mg, 3,96 mmol) en presencia de (IV)cloruro de estaño (1,55 g, 5,95 mmol), dio 350 mg (31,5%) del producto en forma de sólido blanco, IR (KBr)) 2960, 2730, 1686, 1565, 1276, 1099 cm^{-1}. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,64-1,75 (m, 2 H), 1,85-1,98 (m, 2 H), 2,03-2,09 (m, 4 H), 5,11 (quint, 1 H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 10,17 (s, 1 H).
Intermedio 19
4-hidroxi dibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
El intermedio 18 fue calentado en HBr (30-33%) en ácido acético glacial (25 ml) a 50ºC durante 7-8 horas. El contenido de la reacción fue vertido en agua helada y extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio saturado, y extraída con 10% de una solución de hidróxido de sodio (3 x 25 ml). La capa acuosa fue acidificada con un concentrado de HCl para proporcionar un precipitado blanco el cual fue filtrado y secado con aire para obtener el producto en bruto en forma de sólido blanco (3,2 g).
Intermedio 20
4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
El intermedio 19 (500 mg, 2,358 mmol) fue disuelto en DMF seco (5 ml). El carbonato de potasio anhidro (650 mg, 4,716 mmol) fue agregado a la solución indicada anteriormente y fue agitada durante 10 min. a 80ºC. A la misma se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (500 mg, 3,537 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (100 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (50 ml) y solución de salmuera (25 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporcionó un producto en forma de sólido blanco (550 mg).
IR (KBr) 3110, 2890, 2865,1642, 1567, 1478, 1444, 1358, 1278, 1267, 1206, 1038, 842, 657 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), \delta 4,18 (d, 2H, J = 7,2 Hz), \delta 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), \delta 7,44 (t, 1H, J = 7,2 Hz), \delta 7,62 (t, 1H, J = 8,1 Hz), \delta 7,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), \delta 8,1 (d, 1H, J = 8,4 Hz), \delta 8,8,(d, 1H, J = 7,2 Hz), \delta 10,15 (s, 1H).
Intermedio 21
Ácido 4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una solución del intermedio 20 (500 mg, 1,879 mmol) en una mezcla de acetona-agua en una proporción de 2:1 (20 ml) se añadió ácido sulfámico (280 mg, 2,818 mmol) mientras se agitaba a 0ºC. Una solución de 80% de clorito de sodio (200 mg, 2,215 mmol) en agua (5 ml) fue agregada gota a gota a la mezcla de reacción indicada anteriormente durante un período de 10 min. y fue dejada en agitación a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La reacción fue diluida con agua (200 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (100 ml) y solución de salmuera (50 ml) y secado sobre sulfato sódico anhidro. El solvente orgánico fue evaporado para proporcionar 500 mg del producto en forma de sólido blanco.
IR (KBr) 3108, 2885, 2867, 1652, 1558, 1469, 1441, 1349, 1282, 1271, 1204, 1032, 845, 655 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,6 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Intermedio 22
4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
El intermedio 19 (500 mg, 2,358 mmol) fue disuelto en DMF seco (5 ml). Se añadió carbonato de potasio anhidro (650 mg, 4,716 mmol) a la solución anterior y fue agitado durante 10 min. a 80ºC. A esta se añadió bromuro de isopropilo (431 mg, 3,537 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (100 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (50 ml) y solución de salmuera (25 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporcionó el producto sólido blanco (600 mg).
Intermedio 23
Ácido 4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una solución del intermedio 22 (600 mg, 2,35 mmol) en mezcla de acetona-agua en una proporción de 2:1 (20 ml) se añadió ácido sulfámico (348 mg, 3,52 mmol) mientras se agitaba a 0ºC. Una solución de 80% de clorito de sodio (232 mg, 2,58 mmol) en agua (5 ml) fue agregada gota a gota a la mezcla de reacción indicada anteriormente durante un período de 10 min. y fue dejado en agitación a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La reacción fue diluida con agua (200 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (100 ml) y solución de salmuera (50 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico fue evaporado para proporcionar el producto sólido blanco (600 mg).
Intermedio 24
4-benciloxi dibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
El intermedio 19 (1 g, 5,10 mmol) fue disuelto en DMF seco (10 ml). Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,05 g, 7,65 mmol) a la solución indicada antes y fue agitada durante 10 min. a 80ºC. A la misma se añadió bromuro de bencilo (0,87 g, 5,10 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (100 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (50 ml) y solución de salmuera (25 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporcionó un producto sólido marrón (1,4 g).
Intermedio 25
Ácido 4-benciloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una solución del intermedio 24 (1,4 g, 4,89 mmol) en mezcla de acetona-agua en una proporción de 2:1 (22 ml) se añadió ácido sulfámico (711 mg, 7,33 mmol) mientras se agitaba a 0ºC. Una solución de 80% de clorito de sodio (550 mg, 6,11 mmol) en agua (5 ml) fue agregada gota a gota a la mezcla de reacción indicada anteriormente durante un período de 10 min. y fue dejada en agitación a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La reacción fue diluida con agua (200 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (100 ml) y solución de salmuera (50 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico fue evaporado para proporcionar un producto sólido amarillo (1,0 g).
Intermedio 26
2-Bromoisovanilina
La isovanilina (5 g, 0,033 mol) fue disuelta en ácido acético glacial (30 ml). Se añadió acetato de sodio anhidro (5,4 g) a la solución indicada anteriormente seguida de hierro en polvo (0,15 g). El sistema fue lavado completamente con nitrógeno. Una solución de bromo (5,79 g, 0,0362 mol) en ácido acético glacial (10 ml) fue agregada a la suspensión en agitación anterior a 105ºC durante un período de 15 min. La mezcla de reacción fue enfriada y agitada a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción fue vertida en 2% de bisulfito de sodio acuoso (200 ml) y agitada durante 10 min. El precipitado fue filtrado lavado con agua (100 ml), y secado para obtener 3,5 g de 2-bromoisovanilina en forma de polvo blanco p.f.: (200-202ºC).
IR (KBr) 3233, 2990, 2891, 2844, 1669, 1593, 1564, 1494, 1463, 1286, 1238, 1205, 1019, 987, 805, 786 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,99 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,23 (s, 1H).
Intermedio 27
2-Bromo-3-(p-nitrofenoxi)-4-metoxi benzaldehído
A una suspensión en agitación de fluoruro de potasio (1,89 g, 0,0326 mol) en DMSO seco (10 ml) se añadió una solución del intermedio 26 (5,0 g, 0,0217 mol) en DMSO (10 ml). Una solución de 4-fluoronitrobenceno (5,0 g, 0,0260 mol) en DMSO (5 ml) fue agregada a la suspensión indicada anteriormente y la mezcla de reacción fue agitada a 140ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el contenido fue vertido en agua (150 ml) y extraído con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con 1N hidróxido de sodio (25 ml x 2), agua y salmuera y secados sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica secada fue concentrada en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo-éter de petróleo como eluyente para proporcionar 2-bromo-3-(p-nitrofenoxi)-4-metoxi benzaldehído en forma de sólido amarillo pálido (5,0 g) p.f.: 132-140ºC.
IR (KBr) 3084, 2874, 1689, 1584, 1506, 1486, 1348, 1285, 1253, 1234, 1114, 1025, 848, 815, 747 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,86 (s, 3H), 6,89 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,24 (s, 1H).
Intermedio 28
4-metoxi-8-nitro-1-formil dibenzo[b,d]furano
El intermedio 26 (3,5 g, 0,0087 mol), carbonato de sodio anhidro (1,125 g, 0,0106 mol) y acetato de paladio (II) (0,19 g, 0,0008 mol), en dimetilacetamida (15 ml) son calentados y agitados bajo nitrógeno a 170ºC durante 2 horas. Se agrega agua (90 ml) a la mezcla de reacción enfriada. El sólido precipitado es recogido mediante filtración y lavado con 5% de ácido clorhídrico seguido de agua. El producto obtenido fue un sólido amarillo (3,4 g).
IR (KBr) 3115, 2925, 2856, 1682, 1609, 1576, 1522, 1343, 1295, 1076, 846, 829 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,13 (s, 3H), 7,53 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,48 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 9,79 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 10,1 (s, 1H).
Intermedio 29
Ácido 4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
El intermedio 28 (1,1 g, 0,0034 mol) en acetona (5 ml) fue calentado a 60-70ºC durante 10 min. A la suspensión indicada anteriormente se añadió gota a gota una solución caliente de permanganato de potasio (1,07 g, 0,0068 mol) en agua:acetona (1:3) (15 ml) durante 10 min. La reacción fue calentada a 60-70ºC durante 10 min., enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El residuo fue lavado con acetona y el filtrado fue extraído con 10% de solución de hidróxido de sodio. La acidificación, seguida de filtración y lavado del precipitado, proporcionó ácido 4-metoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico (0,6 g) en forma de sólido blanco; p.f.: 178ºC (desc.)
IR (KBr) 3467, 2942, 1711, 1694, 1633, 1610, 1574, 1522, 1453, 1417, 1344, 1278, 1069, 846, 826, 743 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,08 (s, 3H), 7,36 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 9,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Intermedio 30
Ácido 4-metoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una suspensión del intermedio 29 (1,05 g, 3,105 mmol) en metanol (20 ml) se añadió níquel de Raney activado (300 mg, 30% peso/peso) y fue sometido a reflujo durante 1 hora. Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (0,77 g, 15,5 mmol) a la suspensión indicada antes un período de 30 min. A la mezcla de reacción se le permitió el reflujo bajo agitación durante 30 min. El metanol fue evaporado y solución acuosa de amoniaco (25-28%) fue agregada al residuo para obtener una solución clara. El níquel de Raney suspendido fue filtrado y el filtrado fue acidificado para obtener un producto sólido blanco (700 mg) p.f.: 264-273ºC.
IR (KBr): 3391, 2938, 1709, 1608, 1581, 1495, 1451, 1396, 1278, 1183, 933, 786, 634 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,01 (s, 3H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 (d, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,1), 7,84 (d, 1H), 8,1 (s, 1H),
Intermedio 31
Ácido 4-metoxi-8-cloro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
El intermedio 29 (350 mg, 1,13 mmol) fue suspendido en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado:agua (1:1) (5 ml) y agitado a 50ºC durante 30 min. La suspensión fue enfriada a 0ºC y una solución de nitrito de sodio (83 mg, 1,2 mmol) en agua (2 ml) fue agregada gota a gota durante 15 min. La reacción fue agitada durante 90 min. a 0-5ºC y luego esta suspensión fue agregada a una solución preenfriada de CuCl (123 mg, 1,24 mmol) en HCl (5 ml)concentrado. A la reacción se le permitió tomar la temperatura ambiente y luego calentada a 80-90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue luego vertida en agua (100 ml) y el sólido fue filtrado y luego purificado por cromatografía en columna utilizando 20% de acetato de etilo-cloroformo como eluyente para obtener 250 mg del producto sólido blanco; p.f.: 264-276ºC.
IR (KBr): 3432, 2924, 2853, 1739, 1687, 1601, 1571, 1416, 1292, 1259, 1107, 1017, 907, 810, 630 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,05 (s, 3H), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,88 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Intermedio 32
Ácido 4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
El intermedio 30 (500 mg, 1,62 mmol) fue suspendido en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado:agua (1:1) (5 ml) y agitado a 50ºC durante 30 min. La suspensión fue enfriada a 0ºC y una solución de nitrito de sodio (118 mg, 1,72 mmol) en agua (2 ml) fue agregada gota a gota en 15 min. La reacción fue agitada durante 90 min. a 0-5ºC y luego una solución fría de fluoroborato de sodio (25 mg, 1,62 mmol) en agua (4 ml) fue agregada a la suspensión indicada anteriormente y agitada durante 30 min. El sólido fue filtrado rápidamente y lavado con 5% de solución de fluoroborato de sodio. El sólido secado al vacío (400 mg) fue suspendido en 47% HBr (5 ml) y se añadió bromuro cuproso CuBr (512 mg, 1,78 mmol). La reacción fue calentada aproximadamente a 80-90ºC durante 2 horas y luego vertida en agua (100 ml). El sólido resultante fue filtrado, lavado con agua y secado al vacío y luego purificado por cromatografía en columna utilizando 20% de acetato de etilo-cloroformo como eluyente para obtener 120 mg del producto en forma de sólido blanco; p.f.: 275ºC (desc).
IR (KBr): 3069, 2957, 2924, 2853, 1685, 1598, 1414, 1384, 1292, 1259, 1104, 1056, 978, 808, 728, 628 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,06 (s, 3H), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,74 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,04 (s, 1H).
Intermedio 33
Ácido 4-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
El intermedio 30 (500 mg, 1,62 mmol) fue suspendido en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado:agua (1:1) (5 ml) y agitado a 50ºC durante 30 min. La suspensión fue enfriada a 0ºC y una solución de nitrito de sodio (118 mg, 1,72 mmol) en agua (2 ml) fue agregada gota a gota en 15 min. La reacción fue agitada durante 90 min. a 0-5ºC y luego una solución fría de fluoroborato de sodio (25 mg, 1,62 mmol) en agua (4 ml) fue agregada a la suspensión indicada anteriormente y agitada durante 30 min. El sólido fue filtrado rápidamente y lavado con 5% de solución de fluoroborato de sodio. El sólido secado al vacío (400 mg) fue suspendido en una solución de potasio yoduro en una solución de yoduro de potasio (400 mg, 2,23 eq.) en agua (25 ml). La reacción fue calentada a aproximadamente 80-90ºC durante 2 horas, luego diluida con agua (100 ml) y extraída con acetato de etilo. El acetato de etilo fue evaporado y el sólido en bruto resultante fue luego purificado por cromatografía en columna utilizando 20% de acetato de etilo-cloroformo como eluyente para obtener 320 mg del producto sólido blanco; p.f.: 249ºC.
IR (KBr): 3079, 2973, 2934, 2856, 1686, 1628, 1595, 1571, 1412, 1291, 1209, 1104, 892, 722, 628 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,97 (s, 3H), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,66 (s, 1H).
Intermedio 34
4-(2-nitrofenoxi)-3-metoxi benzaldehído
A una suspensión en agitación de fluoruro de potasio (2,3 g, 0,0395 mol) en DMSO seco (15 ml) se añadió una solución de vanilina (5,0 g, 0,0329 mol) en DMSO (15 ml). Una solución de 2-fluoronitrobenceno (4,63 g, 0,0329 mol) en DMSO (15 ml) fue agregada a la suspensión indicada anteriormente y la mezcla de reacción fue agitada a 140ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el contenido fue vertido en agua (300 ml) y extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con 1N hidróxido de sodio (50 ml x 2), agua y salmuera y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca fue concentrada en vacío para obtener un producto sólido amarillo pálido (7,15 g); p.f.: 70-77ºC.
IR (KBr) 3064, 2982, 2821, 1692, 1588, 1531, 1355, 1238, 1161, 1024, 863, 778 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,91 (s, 3 H), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,0 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 9,90 (s, 1 H).
Intermedio 35
Ácido 4-(2-nitrofenoxi)-3-metoxi-fenil carboxílico
A una solución del intermedio 34 (7,15 g, 0,0262 mol) en acetona (60 ml) se añadió ácido sulfámico (3,81 g, 0,0393 mol) mientras se agitaba a 0ºC. Una solución de 80% de clorito de sodio (3,31 g, 0,0366 mol) en agua (15,0 ml) fue agregada gota a gota a la mezcla de reacción indicada antes durante un período de 10 min. y fue dejada en agitación a 0ºC durante otros 30 min. La reacción fue diluida con 120 ml de agua y agitada durante 30 min. El precipitado obtenido fue filtrado, lavado con agua y secado para proporcionar 7,0 g del producto en forma de sólido blanco; p.f.: 153-155ºC.
IR (KBr): 3084, 2901, 2655, 1699, 1593, 1531, 1425, 1301, 1228, 1027, 876, 760 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3 H), 6,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 36
Ácido 4-(2-aminofenoxi)-3-metoxi-fenil carboxílico
A una suspensión del intermedio 35 (7,0 g) en diclorometano (500 ml) se añadió 5% Pd/C (10% peso/peso) y fue hidrogenada a 40 psi durante 5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado sobre celite. El lecho de celite fue lavado con metanol. El filtrado combinado fue concentrado en vacío para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco (5,68 g); p.f.: 192-194ºC.
IR (KBr) 3391, 3285, 2914, 2587, 1705, 1590, 1501, 1458, 1276, 1205, 1113, 1029, 836, 750 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,98 (s, 3 H), 6,71-6,77 (brm, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (s, 1 H),
Intermedio 37
Ácido 4-metoxi dibenzo[b,d]furan-2-carboxílico
Una suspensión del intermedio 36 (5,1 g, 0,0197 mol) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado:agua (1:1) (50 ml) es calentada a 45ºC durante 30 min. y enfriada a -5ºC. Una solución de nitrito de sodio (1,628 g, 0,0236 mol) en agua (5 ml) es agregada en forma de agua a la suspensión indicada anteriormente a -5ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 min y una solución enfriada de fluoroborato de sodio (3,43 g, 0,0315 mol) fue agregada a la mezcla de reacción indicada antes y agitada a -5ºC durante 30 min. La sal de fluoroborato de diazonio obtenida como resultado fue filtrada y lavada con 5% de solución fría de fluoroborato de sodio y secado con aire. La sal de fluoroborato de diazonio seca fue agregada a una suspensión en agitación de óxido cuproso (5,63 g, 0,0394 mol) en 0,1 N ácido sulfúrico (1800 ml) a 35ºC y agitada durante 15 min. El precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua, secado con aire y cromatografiado en columna de gel de sílice utilizando 5% metanol en cloroformo para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco (700 mg); p.f.: 229-240ºC.
IR (KBr): 3066, 2919, 2850, 2590, 1686, 1588, 1413, 1348, 1276, 1195, 1037, 835, 760, 744 cm ^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,06 (s, 3 H), 7,45 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 13,07 (brs, 1H).
Intermedio 38
4-Metoxidibenzo[b,d]furano
Una solución de dibenzo[b,d]furan-4-ol (5 g, 27,1 mmol) en DMF (5 ml) fue agregada a una suspensión en agitación y enfriada (0ºC) de 60% hidruro de sodio (1,62 g, 40,62 mmol) en DMF (20). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 5 min y se añadió yoduro de metilo (7,71 g, 54,34 mmol) en DMF (5 ml) gota a gota durante un período de 10 min. El baño de enfriamiento fue eliminado y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua helada (100 ml) y extraída con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 5,1 g (95%) del producto en forma de sólido de bajo punto de fusión, p.f. 45-47ºC.
IR (KBr) 3053, 2968, 2838, 1451, 1272, 1196, 1095 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 4,06 (s, 3 H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Intermedio 39
1-nitro-4-metoxi-dibenzo[b,d]furano
El intermedio 38 (1,0 g, 5 mmol) fue disuelto en ácido acético glacial (15 ml) y al mismo se le añadió ácido nítrico concentrado (10 ml) a 20-25ºC en 10 min. La reacción fue agitada durante 2 horas, luego vertida en agua fría (200 ml). El sólido amarillo resultante fue filtrado y lavado con 5% de una solución de bicarbonato de sodio y purificado a través de una columna de gel de sílice utilizando 5% de acetato de etilo-éter de petróleo para proporcionar 600 mg de producto puro; p.f.: 130-132ºC.
IR (KBr): 3086, 2926, 1631, 1588, 1571, 1513, 1448, 1321, 1300, 1280, 1209, 1129, 1096, 1008, 987, 814, 742 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,12 (s, 3 H), 7, 38 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Intermedio 40
1-amino-4-metoxi-dibenzo[b,d]furano
El intermedio 38 (550 mg, 2,26 mmol) fue tomado en metanol (10 ml) y se añadió catalizador de níquel de Raney (100 mg, 18% peso/peso). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo y a la misma se añadió lentamente una solución de hidrato de hidrazina (99%) (2 ml) durante un período de 10 min. El reflujo continuó durante 2 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado fue concentrado y diluido con agua (100 ml) y extraído con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica fue lavada con agua y concentrada para proporcionar el producto en forma de sólido marrón (500 mg); p.f.: 167-169ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,84 (s, 3 H), 5,37 (s, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Intermedio 41
4-etoxicarbometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
El intermedio 19 (500 mg, 2,358 mmol) fue disuelto en DMF seco (5 ml). Carbonato de potasio anhidro (650 mg, 4,716 mmol) fue añadido a la solución indicada anteriormente y esta fue agitada durante 10 min. a 80ºC. A la misma se añadió etilbromocetato (2,0 eq.) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (100 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (50 ml) y solución de salmuera (25 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporcionó el producto en forma de sólido blanco (550 mg).
Intermedio 42
Ácido 4-etoxicarbometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una solución del intermedio 41 (500 mg) en una mezcla de acetona-agua en una proporción de 2:1 (20 ml) se añadió ácido sulfámico (280 mg, 2,818 mmol) con agitación a 0ºC. Una solución al 80% de clorito de sodio (200 mg, 2,215 mmol) en agua (5 ml) fue añadida gota a gota a la mezcla indicada anteriormente durante un período de 10 min. y fue dejada en agitación a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La reacción fue diluida con agua (200 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (100 ml) y solución de salmuera (50 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico fue evaporado para proporcionar el producto en forma de sólido blanco.
Intermedio 43
4-metoxi dibenzo[b,d]furan-3-carbaldehído
El intermedio 38 (3,7 g, 0,0186 mol) fue disuelto en diclorometano (30 ml) y la solución fue enfriada a 0ºC. Se añadió cloruro de estaño (IV) (8,3 g, 0,0317 mol) de una vez a la solución indicada anteriormente seguido de la adición gota a gota de 1,1-diclorometil metil éter (2,2 g, 0,0186 mol). La reacción fue agitada y se la dejó enfriar a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada en baño de hielo y se interrumpió con agua helada (25 ml) con agitación vigorosa seguida de la extracción con cloroformo (2 x 100 ml). La capa de cloroformo fue lavada con agua (3 x 50 ml) y secada sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo vacío proporcionó un producto sólido en bruto de color blanco oscurecido (3,4 g) que era una mezcla de 4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído y 4-metoxi dibenzo[b,d]furan-3-carbaldehído (80:20). Ambos isómeros fueron separados por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20% acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente para proporcionar 4-metoxi dibenzo[b,d]furan-3-carbaldehído en forma de sólido blanco (500 mg); p.f.: 178-180ºC
IR (KBr): 2925, 2847, 1660, 1626, 1597, 1453, 1395, 1255, 1199, 1092, 1005, 820, 754 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) d 4,36 (s, 3 H), 7,46 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 10,41 (s, 1H).
Intermedio 44
Ácido 4-metoxi dibenzo[b,d]furan-3-carboxílico
A una solución del intermedio 43 (250 mg, 1,106 mmol) en mezcla de acetona-agua en una proporción de 2:1 (15 ml) se añadió ácido sulfámico (130 mg, 1,327 mmol) con agitación 0ºC. Una solución de 80% clorito de sodio (150 mg, 1,659 mmol) en agua (5 ml) fue añadido gota a gota a la mezcla de reacción indicada anteriormente durante un período de 10 min. y fue dejada en agitación a temperatura ambiente durante otra 1 hora. La reacción fue diluida con agua (100 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (50 ml) y solución de salmuera (50 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico fue evaporado para proporcionar 200 mg del producto en forma de sólido blanco; p.f.: 208-209ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (KBr): 2940, 2830, 2692, 1677, 1632, 1598, 1574, 1442, 1414, 1301, 1198, 1091, 1001, 937, 780, 746 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,11 (s, 3 H), 7,44 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Intermedio 45
4-ciclopentoxi-3-hidroxi-benzaldehído
Una suspensión de 3,4-dihidroxibenzaldehído (5,0 g, 0,0362 mol), carbonato de potasio anhidro (6,0 g, 0,0434 mol) y bromuro de ciclopentilo (6,5 g, 0,0434 mol) en DMF seco (50 ml) fue calentado y agitado a 80ºC durante 24 horas. Después la mezcla de reacción fue enfriada y diluida con agua (500 ml), acidificada con 1N HCl y extraído con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto de acetato de etilo fue lavado con 5% de bicarbonato de sodio y salmuera y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del extracto seco proporcionó un residuo que fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente para conseguir 5,0 g del producto del título p.f.: 87-89ºC.
IR (KBr) 2964, 1670, 1605, 1580, 1500, 1463, 1358, 1271, 1122, 976, 806, 748 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65-2,04 (m, 8H), 4,93 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 9,82 (s, 1H).
Intermedio 46
2-bromo-4-ciclopentoxi-3-hidroxi-benzaldehído
El intermedio 45 (1,0 g, 4,84 mmol) fue disuelto en ácido acético glacial (20 ml). Se añadió acetato de sodio anhidro (0,8 g, 9,7 mmol) a la solución indicada anteriormente seguido de la adición de hierro en polvo (0,022 g). El sistema fue lavado completamente con nitrógeno. Una solución de bromo (0,854 g, 5,32 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) fue añadida a la suspensión en agitación indicada anteriormente a 15ºC durante un período de 15 min. La mezcla de reacción fue agitada a 15ºC durante 45 min. La mezcla de reacción fue vertida en bisulfito de sodio acuoso al 2% (100 ml) y se agitó durante 10 min. El precipitado fue filtrado y lavado con agua (100 ml), y secado para obtener 800 mg de 2-bromo-4-ciclopentoxi-3-hidroxibenzaldehído en forma de polvo blanco p.f.: 107-109ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66-2,03 (m, 8H), 4,92 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 10,25 (s, 1H).
Intermedio 47
2-bromo-4-ciclopentoxi-3-(p-nitrofenoxi)-benzaldehído
A una suspensión en agitación de fluoruro de potasio (125 mg, 2,104 mmol) en DMSO seco (2,5 ml) se añadió una solución del intermedio 46 (500 mg, 1,754 mmol) en DMSO (2,5 ml). Una solución de 4-fluoronitrobenceno (500 mg, 2,631 mmol) en DMSO (2,5 ml) fue añadida a la suspensión indicada antes y la mezcla de reacción fue agitada a 140ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el contenido fue vertido en agua (100 ml) y extraído con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con 1N hidróxido de sodio (25 ml x 2), agua y salmuera y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca fue concentrada en vacío proporcionando 2-bromo-3-(p-nitrofenoxi)-4-metoxi benzaldehído en forma de amarillo pálido (500 mg) p.f.: 115-117ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18-1,23 (m, 2H), 1,39-1,53 (m, 4H), 1,73-1,81 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,24 (dd, 2H), 10,13 (s, 1H).
Intermedio 48
4-ciclopentiloxi-8-nitro-1-formil dibenzo[b,d]furano
El intermedio 47 (500 mg, 1,09 mmol), carbonato de sodio anhidro (150 mg, 1,325 mmol) y acetato de paladio (II) (25 mg, 0,096 mmol), en dimetilformamida (10 ml) son calentados y agitados en nitrógeno a 130ºC durante 7 horas. Se añadió agua (90 ml) a la mezcla de reacción enfriada y fue extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada fue lavada con 5% de ácido clorhídrico seguido de agua y secado sobre sulfato de sodio anhidro para proporcionar el producto en forma de sólido amarillo (200 mg). p.f.: 230-240ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,70 (m, 2H), 1,77-1,92 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 10,14 (s, 1H).
\newpage
Intermedio 49
4-hidroxi-8-nitro-1-formil dibenzo[b,d]furano
El intermedio 48 (200 mg, 0,530 mol) fue calentado en HBr (47% de ácido acético) (5 ml) en ácido acético glacial (10 ml) a 50ºC durante 7-8 horas. El contenido de la reacción fue vertido en agua helada (200 ml) y extraído con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada fue lavada con bicarbonato de sodio saturado, y agua y secada sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente orgánico en vacío proporcionó el producto en bruto en forma de sólido blanco (150 mg). El sólido en bruto blanco fue utilizado como tal sin purificación adicional. p.f.: >270ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,28 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,92 (s, 1H).
Intermedio 50
4-difluorometoxi-8-nitro-1-formil dibenzo[b,d]furano
Una suspensión del intermedio 49 (150 mg, 0,485 mmol) y carbonato de potasio anhidro (200 mg, 1,455 mmol) en DMF seco (5,0 ml) fue agitada a 80ºC durante 10 min. Gas clorodifluorometano fue purgado en la mezcla de reacción durante 45 min. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con agua (50 ml), y extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada fue lavada con agua y secada sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente orgánico en vacío proporcionó el producto en forma de sólido blanco (150 mg). p.f.: 245-248ºC.
Intermedio 51
Ácido 4-difluorometoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
El intermedio 50 (150 mg, 0,48 mmol) en acetona (20 ml) y agua (5 ml) fue calentado a 60-70ºC durante 10 min. A la solución indicada anteriormente se añadió gota a gota una solución de permanganato de potasio (150 mg, 0,973 mmol) en agua (5 ml) durante 10 min. La reacción fue calentada a 60-70ºC durante 30 min., y filtrada en caliente a través de un lecho de celite. La acidificación del filtrado resultó en un precipitado el cual en la filtración y lavado con agua proporcionó ácido 4-difluorometoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furano-1-carboxílico (100 mg) en forma de sólido blanco; p.f.: >270ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,61 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,60 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,77 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
Intermedio 52
4-Etoxidibenzo[b,d]furano
Una solución de Dibenzo[b,d]furan-4-ol (1 g, 5,43 mmol) en DMF (5 ml) fue añadida a una suspensión en agitación y enfriada (0ºC) de 60% hidruro de sodio (326 mg, 8,12 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 5 min y se añadió gota a gota yoduro de etilo (1,18 g, 10,86 mmol) en DMF (5 ml) en un período de 10 min. El baño de enfriamiento fue eliminado y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua helada (100 ml) y extraída con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}), proporcionando 0,95 g (82%) del producto en forma de líquido viscoso.
IR (neto) 3058, 2980, 1449, 1272, 1193 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,55 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30-7,52 (m, 3 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Intermedio 53
4-Ciclopropilmetoxidibenzo[b,d]furano
Una solución de Dibenzo[b,d]furan-4-ol (1 g, 5,43 mmol) en DMF (5 ml) fue añadida a una suspensión en agitación y enfriada (0ºC) de 60% de hidruro de sodio (326 mg, 8,12 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 5 min y se añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmetilo (1,31 g, 10,85 mmol) en DMF (5 ml) durante un período de 10 min. El baño de enfriamiento fue eliminado y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua helada (100 ml) y extraída con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}), proporcionando 1,16 g (90%) del producto en forma de líquido viscoso.
IR (neto) 3080, 2923, 1449, 1273, 1192 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,44-0,49 (m, 2 H), 0,70-0,77 (m, 2 H), 1,44-1,52 (m, 1 H), 4,10 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
Intermedio 54
Dibenzo[b,d]furan-4-il metil sulfuro
A una solución en agitación y enfriada de dibenzofurano (-40ºC) (5 g, 29,76 mmol) en THF (50 ml) seco se añadió 15% de n-butil-litio en hexano (20 ml, 46,87 mmol) en 5 min. La mezcla fue dejada calentar a temperatura ambiente en 20 min y agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución marrón fue enfriada nuevamente a -40ºC se añadió azufre en polvo (1,04 g, 32,50 g atom) en una porción y mantenida a la misma temperatura durante 1 hora bajo agitación. Luego se añadió gota a gota yoduro de metilo (5,5 g, 38,73 mmol) durante un período de 10 min. El baño de enfriamiento fue eliminado después de 30 min y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua helada (100 ml) y extraída con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 x 100 ml), salmuera (100 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5% de acetato de etilo en éter de petróleo proporcionando 4,5 g (70%) del producto en forma de líquido amarillo viscoso.
IR (KBr) 3054, 2919, 1448, 1407, 1196, 1182 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,64 (s, 3 H), 7,27-7,38 (m, 3 H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
Intermedio 55
4-Etoxidibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
A una solución en agitación del intermedio 52 (850 mg, 4,01 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se añadió cloruro de estaño (IV) (1,56 g, 6,0 mmol) de una vez, seguido de la adición gota a gota de éter de diclorometilmetilo (460 mg, 4,01 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla fue mantenida a 0ºC durante un período de 20 min y la mezcla oscura fue enfriada mediante adición de agua helada (50 ml). La capa acuosa fue extraída con diclorometano (20 ml) y la capa orgánica combinada fue lavada con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 25% de acetato de etilo en éter de petróleo proporcionando 260 mg (21%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 92-94ºC;
IR (KBr) 2986, 2936, 1686, 1567, 1281, 1099 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,62 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 10,18 (s, 1 H).
Intermedio 56
4-Ciclopropilmetoxidibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
A una solución del intermedio 53 (1,0 g, 4,2 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se añadió cloruro de estaño(IV) (1,6 g, 6,30 mmol) de una vez seguido de la adición gota a gota de diclorometilmetiléter (485 mg, 4,2 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla fue mantenida a 0ºC durante un período de 20 min y la mezcla oscura fue enfriada por adición de agua helada (50 ml). La capa acuosa fue extraída con diclorometano (20 ml) y la capa orgánica combinada fue lavada con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). El producto en bruto después de la evaporación del solvente proporcionó 120 mg (10,8%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 93-95ºC;
IR (KBr) 2929, 2850, 2729, 1682, 1568, 1280, 1098 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,45-0,50 (m, 2 H), 0,72-0,79 (m, 2 H), 1,41-1,51 (m, 1 H), 4,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 10,17 (s, 1 H).
Intermedio 57
4-Metilsulfonildibenzo[b,d]furan-1-carbaldehído
A una solución vigorosamente agitada y enfriada (0ºC) del intermedio 54 (4 g, 18,89 mmol) y éter de diclorometilmetilo (3,26 g, 28,36 mmol) en diclorometano seco (80 ml) se añadió cloruro de titanio (IV) (10,64 g, 56,08 mmol) de una vez. Después de 1 hora, el baño helado fue eliminado y la mezcla marrón oscuro fue enfriada por la adición de agua helada (200 ml). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (200 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en éter de petróleo 2,0 g (40%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 130-133ºC;
IR (KBr) 2923, 2849, 1685, 1586, 1557, 1371, 1058 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,75 (s, 3 H), 7,46 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,58-7,66 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 10,24 (s, 1 H).
Intermedio 58
Ácido 4-Etoxidibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una solución del intermedio 55 en agitación y enfriada (ºC) (240 mg, 1,0 mmol) y ácido sulfámico (135 mg, 1,5 mmol) en acetona (5 ml) se añadió clorito de sodio acuoso (126 mg, 1,30 mmol) durante un período de 5 minutos. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y dejada en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue diluida con agua (15 ml) y extraída con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cristalización a partir de cloroformo-hexano proporcionado 180 mg (70%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 254-256ºC;
IR (KBr) 3434, 2982-2540 (br), 1681, 1283, 1094 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}\delta 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 4,34 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
Intermedio 59
Ácido 4-Ciclopropilmetoxidibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una solución en agitación y enfriada (ºC) del intermedio 56 (100 mg, 0,37 mmol) y ácido sulfámico (51 mg, 0,56 mmol) en acetona (5 ml) se añadió clorito de sodio acuoso (50 mg, 0,48 mmol) durante un período de 5 minutos. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y dejada en agitación durante 3 horas. La mezcla fue diluida con agua (15 ml) y extraída con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente proporcionó 75 mg (71%) del producto en forma de sólido de un color blanco oscurecido.
IR (KBr) 2998-2538 (br), 1682, 1570, 1278, 1093 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,40-0,45 (m, 2 H), 0,62-0,68 (m, 2 H), 1,33-1,39 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 13,02 (brs, 1 H).
Intermedio 60
Ácido 4-Ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una solución en agitación y enfriada (ºC) de intermedio 18 (300 mg, 1,06 mmol) y ácido sulfámico (160 mg, 1,6 mmol) en acetona (5 ml) se añadió clorito de sodio acuoso (140 mg, 1,36 mmol) durante un período de 5 minutos. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y dejada en agitación durante 3 horas. La mezcla fue diluida con agua (15 ml) y extraída con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente proporcionó 220 mg (69,4%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 233-235ºC;
IR (KBr) 3435, 2969-2543 (br), 1674, 1278, 1093 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,57-1,65 (m, 2 H), 1,75-1,88 (m, 2 H), 1,93-1,97 (m, 4 H), 2,50 (brs, 1 H), 4,99 (quint., J = 3,9 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 8,6 Hz, 1 H).
\newpage
Intermedio 61
Ácido 4-Metilsulfanildibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
A una solución en agitación y enfriada (ºC) de intermedio 57 (1 g, 4,13 mmol) y ácido sulfámico (800 mg, 8,26 mmol) en acetona (5 ml) se añadió clorito de sodio acuoso (600 mg 6,63 mmol) durante un período de 5 minutos. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y dejada en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue diluida con agua (15 ml) y extraída con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente proporcionó 1 g (93%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 250-253ºC;
IR (KBr) 3421 (br), 2970-2540, 1709, 1379, 1264, 1008 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,01 (s, 3 H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
Intermedio 62
N-Formilo-1-metoxi-9H-carbazol
En un frasco de fondo redondo de 50 mL se disolvió POCl_{3} (0,6 mL, 15,23 mM) en 20 mL de DMF seco. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC en un baño helado. A la misma se añadió lentamente 1-metoxi-9H-carbazol (1 g, 5,07 mM) disuelto en 30 mL de DMF seco. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto precipitado fue filtrado. El residuo fue disuelto en EtOAc y fue lavado con salmuera y secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El acetato de etilo fue luego evaporado para obtener el producto deseado en forma de sólido blanco esponjoso con un rendimiento del 96% (1,1 g); p.f. 161-163ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 4,02 (3H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,43 (1H, d de t, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz), 7,52 (1H, d de t, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,14 (1H, s).
IR (en bruto): 1683, 1429, 1339, 1266, 1139, 743 cm^{-1}.
Intermedio 63
N-Formilo-1-metoxi-4-clorosulfonilo-9H-carbazol
En un frasco de fondo redondo de 50 mL se tomaron 0,5 g de cloruro de tionilo y 2 g de ácido clorosulfónico. Al mismo se añadió el intermedio 62 (1 g, 4,44 mM) manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción se puso negra. 1 ml de cloruro de tionilo fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego fue enfriado con hielo y agua. El sólido blanco formado fue extraído con etilacetato y la capa orgánica fue lavada con agua, salmuera y secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Luego fue evaporada para obtener el compuesto deseado en forma de sólido de color beis con un rendimiento de 63% (0,91 g); p.f. 201-203ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 4,04 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, d de t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7,49 (1H, d de t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 10,26 (1H, s).
IR (KBr): 1693, 1567, 1453, 1393, 1358, 1306, 1278, 1167, 1141 cm^{-1}.
Intermedio 64
9-tetrahidro-2H-2-piranil-9H-carbazol
A una solución en agitación de carbazol (20,0 g, 0,119 moles) en cloroformo seco (300 ml) a 0ºC, se añadió D-10 ácido sulfónico de alcanfor (5% peso/peso, 1,0 g) seguido de una solución de 3, 4-dihidro 2H-pirano (0,149 moles, 13,6 ml) en cloroformo seco (50 ml) gota a gota durante un período de 30 min. La mezcla de reacción fue gradualmente calentada a temperatura ambiente y agitada a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (400 ml) y lavada con una solución de NaHCO_{3} saturado (150 ml), seguido de agua (150 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 31 g de material en bruto el cual fue recristalizado a partir de 500 ml de iso-propanol para proporcionar 24 g del producto del título en forma de polvo cristalino blanco, p.f.: 131-133ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3435, 2949, 1594, 1482, 1451, 1334, 1044 y 751.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,8-3,9 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 4,3-4,4 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,75-5,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,2-7,3 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,4-7,5 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,6-7,7 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,1-8,2 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 65
1-hidroxi 9-tetrahidro-2H-2-piranil-9H-carbazol
A una solución en agitación del intermedio 64 (20 g, 0,0796 moles) en hexano seco sódico (2400 ml) a temperatura ambiente, se añadió 1,6 M n-BuLi (0,175 moles, 110 ml) gota a gota y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 15 horas. La mezcla fue entonces sometida a reflujo durante 4 horas, THF seco (250 ml) fue añadido a la misma, enfriada a 0ºC y se hizo pasar gas de oxígeno seco a través de la mezcla durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se añadió 1N HCl (200 ml), se agitó durante 10 minutos y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue después extraída con acetato de etilo (300 ml). Las capas orgánicas fueron mezcladas, lavadas con salmuera (300 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas para proporcionar 24 g de material en bruto el cual fue luego purificado por cromatografía en columna para proporcionar 7,0 g del producto del título en forma de sólido amarillo pálido, p.f.: 137-140ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3191, 2927, 1580, 1453, 1329, 1238, 1029 y 755.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,7-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 4,0 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,5 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,8-5,9 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,0-7,1 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,4 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,6-7,7 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,0-8,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H).
Intermedio 66
1-metoxi 9-tetrahidro-2H-2-piranil-9H-carbazol
A una solución en agitación del intermedio 65 (3,0 g, 11 mmoles) en DMF seco (45 ml), a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% suspensión, 0,64 g, 14 mmoles) en partes y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, y a la misma se añadió yoduro de metilo (1,05 ml, 16 mmoles) gota a gota y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada (100 ml), se añadió 1N HCl (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 50 ml) seguida de salmuera (50 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 3,4 g del producto del título en forma de líquido espeso.
IR (en bruto, cm^{-1}): 3400, 2927, 1579, 1455, 1440, 1336, 1262, 1040 y 743.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 3,8 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,6-6,7 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,9-7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,2 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,3-7,4 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,6-7,7 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,9-8,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,0-8,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Intermedio 67
1-Metoxi 9H-carbazol
A una solución en agitación del intermedio 66 (3,4 g, 12,08 mmoles) en THF (40 ml), se añadió 6N HCl (40 ml) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante dos horas. El solvente fue evaporado de la mezcla de reacción bajo presión reducida y extraída con acetato de etilo (2 x 40 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (40 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 2,9 g del producto del título en forma de líquido espeso.
IR (en bruto, cm^{-1}): 3422, 2925, 1579, 1456, 1258, 1024 y 743.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,0 (s, 3H), 6,9-7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,0-7,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,2 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,3-7,4 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,4-7,5 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6-7,7 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,2 (s, 1H)
Intermedio 68
1-Metoxi 9H-9-carbazol carbaldehído
A una solución en agitación del intermedio 67 (2,9 g, 15,21 mmoles) en DMF seco (30 ml) a 0ºC, se añadió oxicloruro fosforoso (4,25 ml, 45,64 mmoles) gota a gota y la mezcla de reacción fue dejada en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 50 ml) seguida de salmuera (50 ml), secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 2,5 g del producto del título en forma de sólido cristalino de color marrón, p.f.: 143-148ºC (desc).
IR (en bruto, cm^{-1}): 3469, 3019, 1691, 1589, 1430, 1266, 1215 y 757.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 4,0 (s, 3H), 7,0-7,1 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,3-7,4 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,4-7,5 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,5-7,6 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6-7,7 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,9-8,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,6-8,7 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,3 (s, 1H)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 69
4-bromo-1-metoxi 9H-9-carbazol carbaldehído
A una solución en agitación del intermedio 68 (2,5 g, 11,1 mmoles) en ácido acético glacial (25 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de bromo (0,6 ml, 11,6 mmoles) en ácido acético glacial (10 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml), agitada durante 10 min. y el sólido separado fue filtrado. El sólido fue lavado con agua (3 x 100 ml) y secado para proporcionar 3,1 g del producto del título en forma de sólido cristalino marrón, p. f.: 142-144ºC (desc).
IR (KBr, cm^{-1}): 3374, 2926, 1695, 1575, 1448, 1392, 1262, 1013 y 759.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,6 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,6-7,7 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,6-8,7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,7 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 10,2 (s, 1H).
Intermedio 70
4-bromo-1-metoxi 9H-carbazol
A una solución en agitación del intermedio 69 (0,6 g, 1,97 mmoles) en etanol (10 ml), se añadió 6M NaOH en solución acuosa (3,5 ml) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora. El etanol fue evaporado de la mezcla de reacción bajo presión reducida y extraído con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (2 x 20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,5 g del producto del título en forma de líquido espeso.
IR (en bruto, cm^{-1}): 3463, 2933, 2848, 1573, 1497, 1454, 1402, 1287, 1254, 1099, 1014 y 757.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,0 (s, 3H), 6,9-7,0 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2-7,3 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,4-7,5 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,5-7,6 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,5 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,7 (s, 1H).
Intermedio 71
1-metoxi 9H-4-carbazol carbaldehído
A una solución en agitación del intermedio 70 (0,5 g, 1,81 mmoles) en éter sódico seco (20 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota 2,5 M n-BuLi (5,43 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió DMF seco (0,42 ml, 5,43 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron trozos de hielo a la mezcla de reacción seguido de 1N HCl (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (15 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,5 g del material en bruto el cual fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 0,35 g del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido,
p.f.: 173-177ºC (desc).
IR (KBr, cm^{-1}): 3246, 1657, 1553, 1290, 1167 y 739.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,2 (s, 3H), 7,1-7,2 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,2 (s, 1H), 11,8 (s, 1H).
Intermedio 72
Ácido 1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 71 (0,3 g, 1,333 mmoles) en una mezcla con la proporción 2:1 de acetona y agua (15 ml) a 0ºC, se añadió ácido sulfámico (0,259 g, 2,666 mmoles) seguido de una solución de clorito de sodio (0,181 g, 2,0 mmoles) en agua (5 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La acetona se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (25 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada proporcionando 0,3 g del material en bruto, el cual fue purificado por cromatografía en columna, proporcionando 0,25 g del compuesto del título en forma de sólido marrón pálido, p.f.: 216-218ºC (desc).
IR (KBr, cm^{-1}): 3461, 2927, 1682, 1566, 1421, 1294, 1263, 1096, 1011 y 741.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,21 (s, 3H), 7,0-7,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,1-7,2 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,9 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,6 (s, 1H), 12,6 (s, 1H).
Intermedio 73
Derivados de ácido 1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico metil éster
A una solución del intermedio 71 (0,3 g, 1,333 mmoles) en una mezcla de acetona y agua con la proporción 2:1 (15 ml) a 0ºC, se añadió ácido sulfámico (0,259 g, 2,666 mmoles) seguido de una solución de clorito de sodio (0,181 g, 2,0 mmoles) en agua (5 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La acetona se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (25 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,3 g del material en bruto el cual fue suspendido en cloroformo seco (15 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,0 mmoles) seguido de dos gotas de DMF seco y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió metanol seco (15 ml) a la mezcla de reacción y continuó la agitación durante 10 min. La mezcla de reacción fue adsorbida sobre gel de sílice y purificada por cromatografía en columna para obtener los productos deseados que se detallan a continuación.
Intermedio 73a
Ácido 1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico metil éster
IR (KBr, cm^{-1}): 3326, 2927, 1694, 1623, 1569, 1434, 1299, 1262, 1012, 753 y 646.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,94 (s, 3H), 4,065 (s, 3H), 7,063-7,091 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,112-7,165 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,377-7,427 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,510-7,537 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,8-7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,77-8,8 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,69 (s, 1H).
Intermedio 73b
Ácido 6 cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico metilo éster
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,94 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,11-7,138 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,419-7,455 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,52-7,547 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86-7,887 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,894-8,901 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 11,91 (s, 1H).
Intermedio 73c
Ácido 8 cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico metil éster
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,94 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,49-7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86-7,887 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,763-8,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,79 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 74
1-etoxi 9-tetrahidro-2H-2-piranil-9H-carbazol
A una solución en agitación del intermedio 65 (3,0 g, 11 mmoles) en DMF seco (45 ml), a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% suspensión, 0,64 g, 14 mmoles) en partes y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, a la misma se añadió yoduro de etilo (1,05 ml, 16 mmoles) gota a gota y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada (100 ml), se añadió 1N HCl (50 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 75 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 50 ml) seguido de salmuera (50 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 3,4 g de del producto del título en forma de líquido espeso.
IR (en bruto, cm^{-1}): 3400, 2927, 1579, 1455, 1440, 1336, 1262, 1040 y 743. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 3,8 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,6-6,7 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,9-7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,2 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,3-7,4 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,6-7,7 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,9-8,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,0-8,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 75
1-etoxi 9H-carbazol
A una solución en agitación del intermedio 74 (6,2 g, 20,99 mmoles) en THF (30 ml), se añadió 6N HCl (30 ml) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. El solvente fue evaporado de la mezcla de reacción bajo presión reducida y extraído con acetato de etilo (3 x 40 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (40 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 4,4 g del producto del título en forma de líquido espeso.
IR (en bruto, cm^{-1}): 669, 755, 929, 1039, 1215, 1257, 1389, 1456, 1507, 1581, 2400, 2942, 3019, y 3473.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,714-1,763 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,194-4,262 (q, J = 6,9 Hz 2H), 6,918-6,943 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,009-7,060 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,076-7,126 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,297-7,351 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,456-7,482 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,628-7,654 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,009-8,033 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 11,153 (s, 1H).
Intermedio 76
1-etoxi 9H-9-carbazol carbaldehído
A una solución en agitación del intermedio 75 (4,4 g, 20,83 mmoles) en DMF seco (30 ml) a 0ºC, se añadió oxicloruro fosforoso (5,9 ml, 62,50 mmoles) gota a gota y la mezcla de reacción fue dejada en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 50 ml) seguida de salmuera (50 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrado para proporcionar 5,5 g del producto del título en forma de sólido cristalino marrón.
IR (en bruto, cm^{-1}): 652, 753, 953, 1037, 1160, 1220, 1266, 1308, 1335, 1357, 1404, 1428, 1452, 1591, 1693, 1723, y 2936.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,451-1,496 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,263-4,332 (q, J = 6,9 Hz 2H), 7,212-7,237 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,331-7,355 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,417-7,471 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,502-7,557 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,760-7,788 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,139-8,165 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,503-8,530 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,204 (s, 1H).
Intermedio 77
4-bromo-1-etoxi 9H-9-carbazol carbaldehído
A una solución en agitación del intermedio 76 (5,5 g, 23 mmoles) en ácido acético glacial (30 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de bromo (1,3 ml, 25,29 mmoles) en ácido acético glacial (15 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción fue vertida en agua (60 ml), agitada durante 10 min. y el sólido separado fue filtrado. El sólido fue lavado con agua (3 x 100 ml) y secado para proporcionar 6,2 g del producto del título en forma de sólido cristalino marrón.
IR (en bruto, cm^{-1}): 671, 772, 1020, 1096, 1219, 1246, 1316, 1384, 1594, 2928, y 3368.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,449-1,495 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,267-4,337 (q, J = 6,9 Hz 2H), 7,193-7,222 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,495-7,654 (m, 3H), 8,600-8,628 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,667-8,691 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 10,244 (s, 1H).
Intermedio 78
4-bromo-1-etoxi 9H-carbazol
A una solución en agitación del intermedio 77 (6,2 g, 19,48 mmoles) en etanol (30 ml), se añadió 6M NaOH en solución acuosa (3,5 ml) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora. El etanol se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (2 x 20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 1,7 g del producto del título en forma de un líquido espeso.
IR (KBr, cm^{-1}): 489, 566, 628, 663, 715, 731, 748, 792, 800, 1039, 1093, 1108, 1207, 1229, 1254, 1286, 1326, 1387, 1409, 1451, 1474, 1487, 1571, 2976, y 3378.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,443-1,490 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,208-4,278 (q, J = 6,9 Hz 2H), 6,902-6,930 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,175-7,243 (m, 2H), 7,403-7,453 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,529-7,555 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,494-8,522 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,554 (s, 1H).
Intermedio 79
1-etoxi 9H-4-carbazol carbaldehído
A una solución en agitación del intermedio 78 (1,5 g, 5,169 mmoles) en éter seco sódico, se agrega éter seco (30 ml) a temperatura ambiente, se agregó gota a gota 2,5 M n-BuLi (41,35 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se agregó DMF seco (3,20 ml, 41,35 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron trozos de hielo a la mezcla de reacción seguido de 1N HCl (10 ml) y extraído con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (15 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,9 g de material en bruto, el cual fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 0,75 g del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido.
IR (KBr, cm^{-1}): 505, 566, 578, 633, 667, 710, 740, 777, 788, 882, 944, 1029, 1052, 1106, 1191, 1271, 1292, 1325, 1325, 1391, 1419, 1456, 1469, 1552, 1609, 1623, 1658, 2870, 2931, 2957 y 3197.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,500-1,547 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,374-4,442 (q, J = 6,9 Hz 2H), 7,143-7,230 (m, 2H), 7,409-7,464 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,557-7,585 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,799-7,825 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,993-9,021 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,144 (s, 1H), 11,713 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 80
Derivados de metil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
A una solución del intermedio 79 (0,75 g, 3,318 mmoles) en una mezcla de proporción 2:1 de acetona y agua (15 ml) a 0ºC, se añadió ácido sulfámico (0,61 g, 6,276 mmoles) seguido de una solución de clorito de sodio (0,43 g, 4,707 mmoles) en agua (5 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La acetona se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml).La capa orgánica fue lavada con salmuera (25 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,81 g de material que contiene mezcla de los compuestos deseados y su isómero sustituido de 6-cloro. A una solución de la mezcla indicada anteriormente (0,8 g) en cloroformo seco (15 ml) se introdujo cloruro de tionilo (0,69 ml), seguido de dos gotas de DMF seco a 25ºC en condiciones anhidras. Después de la completa conversión del ácido a cloruro ácido, se agregó metanol (15 ml) a la mezcla de reacción a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción fue agitada durante 15 min. La mezcla de reacción fue adsorbida en gel de sílice y purificada por cromatografía en columna para proporcionar metil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (475 mg) en forma de sólido marrón y metil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (91 mg) en forma de sólido marrón.
Intermedio 80a
Metil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
IR (KBr, cm^{-1}): 491, 524, 595, 637, 743, 758, 779, 953, 1043, 1095, 1127, 1141, 1202, 1228, 1260, 1281, 1308, 1359, 1389, 1406, 1438, 1485, 1513, 1566, 1608, 1621, 1677, 2971 y 3403.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,479-1,524 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,930 (s, 3H), 4,309-4,377 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,042-7,071 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,107-7,157 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,375-7,425 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,533-7,559 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,778-7,807 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,763-8,790 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,564 (s, 1H).
Intermedio 80b
Metil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
IR (KBr, cm^{-1}): 466, 569, 638, 725, 745, 774, 801, 886, 917, 970, 1026, 1043, 1065, 1104, 1120, 1135, 1184, 1197, 1223, 1259, 1309, 1361, 1390, 1429, 1444, 1459, 1569, 1612, 1725, 2930, 2973, y 3418.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,475-1,522 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,932 (s, 3H), 4,317-4,387 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,089-7,117 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,417-7,453 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,544-7,573 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,836-7,864 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,891-8,897 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 11,781 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 81
Metil-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una solución del intermedio 73b (500 mg 1,727 mmoles) en DMF seco (10 ml), bajo atmósfera de N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (113,05 mg, 2,591 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 15 min y a 25ºC durante 30 min. luego se agregó bromuro de 4-fluorobencilo (0,22 ml,1,727 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC, se agitó durante 15 min a 0ºC y luego a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y acidificada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con acetato de etilo (2 x 10 ml), combinado con capas orgánicas y lavado con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 396 mg del compuesto del título en forma de sólido cremoso.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,943 (s, 3H), 3,968 (s, 3H), 5,932 (s, 2H), 7,045-7,078 (m, 4H), 7,156-7,183 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,481-7,516 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,705-7,734 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,853-7,880 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,902-8,910 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 82
Ácido 6-Cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 81 (394 mg 0,991 mmoles) en 5 mL de metanol, se añadieron 5 mL de 50% de solución de hidróxido de sodio y se sometió a reflujo durante una noche. El metanol de la mezcla de reacción fue evaporado bajo presión reducida, y la capa acuosa fue acidificada con 1N HCl y filtrada para proporcionar 324 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,961 (s, 3H), 5,931 (s, 2H), 7,049-7,078 (m, 4H), 7,135-7,163 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,469-7,498 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,687-7,716 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,846-7,874 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,992-8,998 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Intermedio 83
4-Hidroxidibenzotiofeno
Se añadió n-Butil-litio (26,25 g, 406 mmoles, 175 ml de 2,4 M solución en hexano) a la solución en agitación de dibenzotiofeno (25 g, 135,7 moles) en THF seco (200 ml) a 0ºC durante un período de 1 hora bajo atmósfera de N_{2} seca. Esta mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente y gas oxígeno seco y fue burbujeado en la mezcla de reacción durante 5 horas. Esta mezcla de reacción fue vertida lentamente sobre 1N HCl (500 ml) frío. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 X 500 ml). Las capas orgánicas fueron mezcladas y concentradas hasta sequedad para obtener producto en bruto (32 g). El producto en bruto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 9 g (33%). En forma de sólido de color marrón claro. ^{1}H-NMR: (GDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 5,30 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) y 8,22 (m, 1H).
Intermedio 84
4-metoxidibenzotiofeno
A una solución del intermedio 83 (1,2 g, 6 mmoles) en acetona seca (10 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (1,65 g, 12 mmoles) seguido de sulfato de dimetilo (1,5 g, 12 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas y agitada durante una noche a temperatura ambiente para completar la reacción. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua, salmuera, y secada sobre sulfato de sodio y concentrada para obtener el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice en forma de sólido de color amarillo claro.
Rendimiento: 0,88 g (68, 75%).
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,03 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,24-7,45 (mezclado, 3H), 7,78 (d, 1H) 7,87 (m, 1H), 8,12 (m, 1H).
Intermedio 85
1-bromo-4-metoxidibenzotiofeno
A una solución del producto intermedio 84 (0,88 g, 4,1 mmoles) en ácido acético glacial (40 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (0,66 g, 4,1 mmoles) en ácido acético (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción fue vertida en agua helada. El producto precipitado fue filtrado y secado. El producto en bruto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un sólido blanco.
Rendimiento: 0,88 g (73%), p.f.: 108-110ºC
^{1}H NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,02 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 9,17 (m, 1H).
Intermedio 86
Ácido 4-metoxidibenzotiofen-1-carboxílico
n-Butil-litio (3,4 mmoles, 1,45 ml de 2,4M solución en hexano) fue añadido a una solución del intermedio 85 (0,8 g, 2,7 mmoles) en éter seco (30 ml) a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. Después de 20 minutos, se hirvió CO_{2} seco en la mezcla de reacción a la misma temperatura durante un período de 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en 1 N HCl helado (100 ml) y extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con 5% de solución de NaHCO_{3} (50 ml). La capa de NaHCO_{3} fue luego acidificada con 1N HCl, el precipitado blanco así obtenido fue lavado con agua y secado para obtener el producto puro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 0,41 g (60%), p.f.: 248-249ºC
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,11 (s, 3H), 6,94 (d, 1H), 7,25-750 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,92 (dd, 1H).
Intermedio 87
Metil 4-metoxidibenzotiofen-1-carboxilato
A una solución del intermedio 86 (1,5 g, 5,8 mmoles) en benceno seco (25 ml) se añadió una gota de DMF seco y oxalilcloruro (0,75 ml, 8,7 mmoles) bajo atmósfera de N_{2}. Esta mezcla de reacción fue dejada en agitación durante una noche a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se añadió metanol seco (5 ml) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada hasta sequedad para obtener producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo y gradiente de éter de petróleo.
Rendimiento: 1,42 g
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,075 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,2-75 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,6 (d, 1H).
Intermedio 88
4-ciclopentiloxidibenzotiofeno
A una solución del intermedio 83 (2 g, 9,98 mmoles) en DMF seco (10 ml) se añadieron carbonato de potasio (2,8 g, 20 mmoles) y bromuro de ciclopentilo (3,72 g, 25 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla de reacción fue calentada a 80ºC durante 5 horas para completar la reacción. Esta mezcla de reacción fue enfriada con agua y extraída con acetato de etilo para obtener el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice en forma de sólido pegajoso.
Rendimiento: 1,45 g (54%)
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,62-1,70 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 6H), 5,00 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,30-7,45 (mezclado, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) y 8,11 (m, 1H).
Intermedio 89
1-bromo-4-ciclopentiloxi dibenzotiofeno
A una solución del intermedio 88 (1,4 g, 5,21 mmoles) en ácido acético glacial (40 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (0,26 ml, 5,21 mmoles) en ácido acético (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción fue vertida en agua helada. El producto precipitado fue filtrado y secado. El producto en bruto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un sólido blanco.
Rendimiento: 1,7 g (77%), sólido blanco, p.f.: 110-112ºC.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,65-1,70 (m, 2H), 1,82-2,00 (m, 6H), 4,96 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) y 9,15 (m, 1H).
Intermedio 90
Ácido 4-ciclopentiloxidibenzotiofen-1-carboxílico
Se agregó n-Butil-litio (3,4 mmoles, 1,45 ml de 2,4M solución en hexano) a una solución del intermedio 89 (1 g, 2,87 mmoles) en éter seco (30 ml) a 0ºC bajo atmósfera N_{2}. Después de 20 minutos se burbujeó CO_{2} seco en la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada 1 N HCl (100 ml) y extraída con acetato de etilo. La capa de etil acetato fue lavada con 5% de solución de NaHCO_{3} (50 ml). La capa de NaHCO_{3} fue luego acidificada con 1N HCl, el precipitado blanco obtenido de esta manera fue lavado con agua y secado para obtener el producto puro.
Rendimiento: 0,52 g, (58%), sólido blanco, p.f.: 205-206ºC
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}+1 gota de DMSO-d_{6}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,50-1,60 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 6H), 4,88 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,19-7,3 (m, 2H), 7,65-7,68 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), y 8,67 (m, 1H).
\newpage
Intermedio 91
4-etoxi dibenzotiofeno
Se añadió hidruro de sodio (50%dispersión,0,24 g, 0,01 moles, 1 eq) a una solución del intermedio 83 (2 g, 0,01 moles, 1 eq) en 10 ml de DMF (seco) a 0ºC durante 30-35 minutos y se agregó yoduro de etilo (3,2 g, 0,02 moles). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, luego la reacción fue enfriada con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica en concentración proporcionó un producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 2 g,
IR (KBr, cm^{-1}): 3685, 3400, 3067, 3019, 2986, 2932, 2400, 1906, 1601, 1570, 1459, 1485, 1475, 1442, 1392, 1306, 1322, 1263, 1216, 1087, 1119, 1052, 755 y 669.
^{1}H NMR(CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,52 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,34-7,45 (mezclado, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 8,07-8,12 (m, 1H)
Intermedio 92
1-bromo-4-etoxi dibenzotiofeno
A una solución del intermedio 91 (1,7 g, 7,45 mmoles) en ácido acético glacial (40 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (0,38 ml, 7,45 mmoles) en ácido acético (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción fue vertida en agua helada. El producto precipitado fue filtrado y secado. El producto en bruto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un sólido amarillo. Rendimiento: 2 g,
IR (KBr, cm^{-1}): 3330, 2970, 2882, 1557, 1471, 1433, 1394, 1360, 1309, 1294, 1250, 628
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,53 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 9,14-9,17 (m, 1H)
Intermedio 93
Ácido 4-etoxi dibenzo tiofen 1-carboxílico
Se añadió n-Butil-litio (6,5 mmoles, 2,78 ml de 2,4 M en hexano) a una solución del intermedio 92 (1,98 g, 6,51 mmoles) en éter seco (30 ml) a 0ºC bajo atmósfera N_{2}. Después de 20 minutos se burbujeó CO_{2} seco en la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en 1 N HCl helada (100 ml) y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con 5% de solución NaHCO_{3} (50 ml). La capa de NaHCO_{3} fue luego acidificada con 1N HCl, el precipitado blanco obtenido fue lavado con agua y secado para obtener el producto puro.
Rendimiento: 0,7 g, sólido blanco.
IR (KBr, cm^{-1}): 3069, 2937, 2978, 2682, 1683, 1583, 1553, 1442, 1392, 1295, 1238, 1271, 1163, 1129, 1116, 1066, 756, 703, 643, 518.
^{1}H-NMR (DMSO, 300 MHz, TMS, \delta): 1,47 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,69 (d, 1H)
Intermedio 94
4-benciloxi dibenzotiofeno
Se añadió hidruro de sodio (50% dispersión, 0,24 g, 0,01 moles, 1 eq) a una solución del intermedio 83 (2 g, 9,9 mmoles) en 10 ml de DMF (seco) a 0ºC durante 30-35 minutos y se añadió bromuro de bencilo (1,88 g, 9,9 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y luego la reacción fue enfriada con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica en concentración proporcionó un producto en bruto que fue purificado por cromatografía en gel de sílice.
Rendimiento: 2,6 g,
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 5,29 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,31-7,50 (mezclado, 8H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) y 8,11 (m, 1H)
\newpage
Intermedio 95
1-bromo-4-benciloxi dibenzotiofeno
A una solución del intermedio 94 (2,6 g, 8,96 mmoles) en ácido acético glacial (40 ml) se agregó gota a gota una solución de bromo (0,46 ml, 8,96 mmoles) en ácido acético (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción fue vertida en agua helada. El producto precipitado fue filtrado y secado. El producto en bruto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un sólido blanco.
Rendimiento: 2,6 g,
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 5,28 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,45-7,52 (mezclado, 5 H), 7,86 (m, 1H) y 9,15 (m, 1H)
Intermedio 96
Ácido 4-benciloxidibenzo tiofen-1-carboxílico
Se añadió n-Butil-litio (5,4 mmoles, 2,31 ml de 2,4 M en hexano) a una solución del intermedio 95 (2 g, 5,42 mmoles) en éter seco (30 ml) a 0ºC bajo atmósfera N_{2}. Después de 20 minutos se hirvió CO_{2} seco en una mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada 1N HCl (100 ml) y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con una solución de 5% NaHCO_{3} (50 ml). La capa de NaHCO_{3} fue luego acidificada con 1N HCl, mientras el precipitado obtenido fue lavado con agua y secado hasta obtener el producto puro.
Rendimiento: 0,5 g,
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 5,38 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,34-7,43 (mezclado, 7H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (d, 1H) y 8,89 (d, 1H)
Intermedio 97
4-Etildibenzotiofeno
Se añadió n-Butil-litio (108 mmoles, 46 ml de 2,4 M solución en hexano) a una solución en agitación de dibenzotiofeno (10 g, 54 mmoles) en THF secado (150 ml) a 0ºC durante 1 hora bajo atmósfera seca N_{2}. La mezcla de reacción fue agitada 5 horas a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción fue enfriada a -70ºC y una solución de yoduro de etilo en THF seco fue agregada gota a gota y agitada a temperatura ambiente durante una noche. Esta mezcla de reacción fue vertida lentamente en 1N HCl frío (200 ml). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 X 500 ml). Las capas orgánicas mezcladas y concentradas hasta sequedad para obtener producto en bruto. El producto en bruto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 9,72 g (84,81%) en forma de sólido de color blanco oscurecido.
^{1}H-NMR: (DMSO, 300 MHz, TMS, \delta): 1,34 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,44-7,52 (mezclado, 3H), 8,02 (m, 1H), 8,19 (d, 1H) y 8,33 (m, 1H).
Intermedio 98
6-Etil-4-Hidroxidibenzotiofeno
Se añadió n-Butil-litio (18,8 mmoles, 8,04 ml de 2,4 M solución en hexano) a una solución en agitación del intermedio 97 (2 g, 9,4 mmoles) en THF seco (30 ml) a 0ºC durante 30 minutos bajo atmósfera seca de atmósfera N_{2}. Esta mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente y se burbujeó gas de oxígeno seco en la mezcla de reacción durante 5 horas. Esta mezcla de reacción fue vertida lentamente en 1N HCl (50 ml) fría. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas mezcladas y concentradas hasta sequedad para obtener el producto en bruto (32 g). El producto en bruto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 0,5 g (23%). En forma de sólido amarillo claro.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,42 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,32 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (mezclado, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,97 (d, 1H)
\newpage
Intermedio 99
6-Etil-4-metoxi-dibenzotiofeno
Se añadió hidruro de sodio (50% dispersión, 0,06 g, 2,60 mmoles) a una solución del intermedio 98 (0,5 g, 2,2 mmoles) en 10 ml de DMF (seco) a 0ºC durante 30-35 minutos y se agregó yoduro de metilo (0,62 g, 4,3 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a temperatura ambiente y la reacción fue enfriada con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera que al concentrarse proporcionó un producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 0,5 g (97%), sólido de color blanco oscurecido
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,41 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,97 (d, 1H),
Intermedio 100
6-Etilo-4-metoxi-dibenzotiofen-1-carbaldehído
A una solución del intermedio 99 (0,15 g, 0,61 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) se añadió SnCl_{4} (0,1 g, 0,418 mmoles) seguido de la adición gota a gota de una solución de dicloro(metoxi)metano (0,05 g, 0,478 mmoles) en diclorometano (5 ml) a 0ºC. Después de la adición la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con cloroformo, el cual después de concentración proporcionó un producto en bruto el cual fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 0,09 g (52%) sólido blanco
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,43 (t, 3H), 2,98 (q, 2H), 4,13 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,96 (d, 1H) y 10,51 (s, 1H)
Intermedio 101
Ácido 6-Etil-4-metoxi-dibenzotiofen-1-carboxílico
A una mezcla del intermedio 100 (0,08 g, 0.29 mmoles) en acetona-agua (2:1, 50 ml) se agregó ácido sulfámico (0,043 g, 0,44 mmoles) seguido de la adición de clorito de sodio (0,04 g, 0,44 mmoles) en 4 porciones a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La acetona se evaporó y la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo en concentración proporcionó producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 0,05 g (62%) sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,43 (t, 3H), 2,97 (q, 2H), 4,11 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,11 (d, 1H) y 8,73 (d, 1H).
Intermedio 102
Metil 4-hidroxi dibenzotiofen 1-carboxilato
Trozos de papel de aluminio seco (0,039 g, 1,44 mmoles) y Yodo (0,59 g, 4,6 mmoles) fueron sometidos a reflujo en CS_{2} hasta que desapareció el color del yodo. A esta solución se añadió gota a gota una solución del intermedio 87 (0,2 g, 0,7 mmoles) en CS_{2} a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de la adición, la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora y después la mezcla de reacción enfriada fue vertida sobre hielo triturado y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo en concentración proporcionó producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento: 0,17 g (93%), sólido blanco.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,04 (s, 3H), 5,91 (br s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,40-7,50 (p, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), y 8,59 (d, 1H)
Intermedio 103
Metil 4-diflurometoxidibenzotiofen-1-carboxilato
A una solución del intermedio 102 (0,2 g, 4,16 mmoles) en DMF seco, se agregó NaH (0,2 g 50% dispersión en aceite, 4,16 mmoles) a 0ºC. y se agitó durante 30 min. a 50ºC. A esta mezcla de reacción, se hizo pasar gas CHF_{2}Cl durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo en concentración proporcionó producto en bruto que fue purificado en cromatografía en columna de gel de sílice
Rendimiento: 0,15 g (70%)
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,06 (s, 3H), 6,73 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) y 8,47 (d, 1H)
Intermedio 104
Ácido 4-diflurometoxidibenzotiofen-1-carboxílico
El intermedio 103 (0,14 g, 0,5 mmoles) fue hidrolizado con KOH (0,05 g, 0,99 mmoles) en MeOH (5 ml) y agua (5 ml) a 50ºC durante 2 horas. El MeOH fue eliminado y la mezcla de reacción fue acidificada con 1N HCl y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo después de concentración proporcionó el producto puro.
Rendimiento: 0,12 g (87%), P.F.: 196-198ºC
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 6,77 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,06 (d, 1H) y 8,79 (d, 1H)
Los siguientes ejemplos son compuestos representativos de la invención por lo que no deberían ser tomados como limitativos.
Ejemplo 1 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 4 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (9,0 mg, 1,5 equiv., 0,61 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (68 mg, 0,41 mmol) en DMF (2 ml) a -10ºC. Se añadió, en una sola vez, una solución preenfriada del cloruro ácido antes indicado en THF (2 ml) a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La evaporación del solvente y el lavado del sólido en bruto resultante con metanol proporcionó N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (15 mg); p.f.: 302ºC.
IR (KBr) 3171, 2974, 1654, 1607, 1491, 1450, 1293, 1202, 1098, 1011, 756 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,77 (s, 2H), 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 2 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (200 mg, 0,518 mmol)
(ejemplo 1) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (880 mg, 2,5 mmol) en cloroformo (10 ml) fue sometida a reflujo durante 2 horas. La reacción fue enfriada y lavada con bicarbonato sódico saturado y agua. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna utilizando 20% de acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 150 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 265-270ºC
IR (KBr) 3214, 3060, 3007, 2931, 1655, 1474, 1454, 1282, 1245, 1099, 1011, 751 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,76 (s, 2H), 10,64 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 4 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
Una solución del cloruro ácido antes mencionado (0,249 mmol) en THF seco (5 ml) fue agregado a una solución de 4-aminopiridina (22 mg, 0,249 mmol) y diisopropiletilamina (50 mg, 0,49 mmol) en THF seco (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (25 ml) y extraída con acetato de etilo (15 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 15% de acetona-cloroformo como eluyente para obtener 20 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 215ºC.
IR (KBr) 3294, 2923, 2852, 1657, 1585, 1411, 1281, 1096, 814 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,15 (s, 3 H), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (m, 4H), 7,93 (brs, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,61 (brs, 2H).
Ejemplo 4 N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (150 mg, 0,47 mmol) (ejemplo 3) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (406 mg, 2,3 mmol) en cloroformo (2,5 ml) fue agitado a temperatura ambiente durante 16 horas. El cloroformo se evaporó y el sólido resultante fue lavado con solución de bicarbonato de sodio saturado, agua, secado y luego purificado por cromatografía en columna utilizando 20% de acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 70 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 246-251ºC; IR (KBr): 3207, 3116, 3056, 2931, 2840, 2797, 1678, 1626, 1603, 1530, 1485,1458, 1439, 1391, 1330, 1277, 1214, 1174, 1122, 1099, 1023, 851, 829, 791,749 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,96 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 N-(2-cloropirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 4 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión de hidruro de sodio prelavada (41 mg, 2.5 equiv., 1,0 mol, 60% dispersión en aceite) en DMF (4 ml) se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-3-aminopiridina (79 mg, 0,61 mmol) en DMF (4 ml) a -10ºC. Una solución preenfriada del cloruro ácido antes mencionado en THF (2 ml) fue añadida, en una sola vez, a una mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La evaporación del solvente proporcionó un sólido en bruto que fue purificado por cromatografía en columna utilizando 5% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar N-(2-cloropirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (30 mg); p.f.: 192ºC.
IR (KBr): 3254, 2924, 1651, 1579, 1525, 1505, 1451, 1389, 1297, 1283, 1202, 1098, 1010, 748 cm^{-1}
^{1}H NMR: (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 10,36 (s, 1H).
Ejemplo 6 N-(4-fluorofenil)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
42
Una suspensión del intermedio 4 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 4-fluoroanilina (45 mg, 0,406 mmol) y diisopropiletilamina (79 mg, 0,6 mol) en THF seco (5 ml) a temperatura ambiente se añadió la solución indicada anteriormente de cloruro ácido (0,406 mmol) en THF seca (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 10-12 horas. La mezcla de reacción fue diluida con 5% de ácido clorhídrico en solución acuosa (10 ml) para precipitar el producto. El producto fue lavado con solución de bicarbonato de sodio saturado seguido de agua y éter de petróleo. El sólido fue secado y purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando éter de petróleo: acetato de etilo (8:2) como eluyente para obtener 10 mg de N-(4-fluorofenilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 246ºC
IR (KBr) 3304, 2923, 1646, 1604, 1509, 1406, 1296, 1278, 1096, 823, 831 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,11 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,5 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,81 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
43
Una suspensión del intermedio 4 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
Una solución de cloruro ácido (0,61 mmol) en THF seco (5 ml) fue añadida a una solución de 3-aminopiridina (57 mg, 0,61 mmol) y diisopropiletilamina (157 mg, 1,32 mmol) en THF seco (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (25 ml) y extraída con acetato de etilo (15 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 15% de acetona-cloroformo como eluyente para obtener 60 mg de N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 226ºC
IR (KBr): 3272, 2936, 1646, 1582, 1520, 1484, 1409, 1340, 1286, 1204, 1180, 1117, 1069, 826, 703 cm^{-1}.
^{1}H NMR: (300 MHz, DMSO): \delta 4,20 (s, 3H), 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 6,9), 8,95 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 8 N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (50 mg, 0,15 mmol) (ejemplo 8) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (135 mg, 0,78 mmol) en cloroformo (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El cloroformo se evaporó y el sólido resultante fue lavado con solución de bicarbonato de sodio saturado y agua, secado y después purificado por cromatografía en columna utilizando 20% de acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 15 mg de N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 239-241ºC
IR (KBr): 2931, 2840, 2797, 2389, 1678, 1626, 1603, 1530, 1511, 1485, 1439, 1395, 1313, 1277, 1294, 1214, 1203, 1174, 1099, 1122, 1036, 851, 749 cm^{-1}.
^{1}H NMR: (300 MHz, DMSO): \delta 4,06 (s, 3H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,56 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,94 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,96 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 8 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado al vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (27,0 mg, 2,0 equiv., 1,16 mmol, 60% dispersión de aceite) en DMF (2 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (94 mg, 0,58 mmol) en DMF (2 ml) a -10ºC. Una solución preenfriada del cloruro ácido antes mencionado (0,58 mmol) en THF (2 ml) fue añadida, en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. Después de la eliminación del solvente orgánico en vacío, el sólido fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 12% de acetato de etilo: cloroformo como eluyente para obtener N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (80 mg); p.f.: 298ºC.
IR (KBr): 3203, 2936, 2848, 1669, 1554, 1489, 1392, 1327, 1286, 1217, 1166, 1117, 1105, 809 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,11 (s, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,8 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo 10 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (70 mg, 0,175 mmol) (ejemplo 10) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (121 mg, 0,703 mmol) en cloroformo (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El cloroformo se evaporó y el sólido resultante fue lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua secada y después purificada por cromatografía en columna utilizando 25% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 18 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 272ºC
IR (KBr) 3184, 3067, 2934, 1658, 1537, 1479, 1429, 1326, 1284, 1241, 1165, 1107, 896 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,10 (s, 3 H), 7,43 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,91-8,02 (brm, 3H) 8,77 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 10,74 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 8 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado bajo vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 4-aminopiridina (52 mg, 0,645 mmol) y diisopropiletilamina (0,3 ml) en THF seco (3 ml) se añadió una solución de cloruro ácido (0,645 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 20% de acetona-cloroformo como eluyente para obtener 60 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 259ºC
IR (KBr) 3308, 2936, 2848, 1660, 1587, 1494, 1411, 1324, 1283, 1207, 1156, 1120, 1104, 818 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,10 (s, 3H), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,51 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 8,7 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 12 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
48
Una suspensión del intermedio 12 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
Una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (75 mg, 0,46 mmol) en DMF (2,5 ml) fue añadida gota a gota a una suspensión prelavada de hidruro de sodio (44 mg, 2,0 equiv., 0,92 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2,5 ml) a -10ºC. Una solución preenfriada de cloruro ácido (0,462 mmol) en THF (2 ml) fue añadida, en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. El extracto orgánico fue lavado con agua, 5% de ácido clorhídrico, 5% de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 12% de etil-acetato cloroformo como eluyente para obtener N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometil dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (30 mg); p.f.: 228ºC.
IR (KBr) 3200, 2930, 1664, 1555, 1492, 1389, 1325, 1286, 1272, 1168, 1141, 1117, 827 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,60 (t, 1H, J = 72,6 Hz) 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,8 0 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 11,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
49
Una suspensión de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometoxi-dibenzo-[b,d]-furan-1-carboxamida (120 mg, 0,244 mmol) (ejemplo 13) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (168 mg, 0,477 mmol) en cloroformo (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 36 horas. El cloroformo se evaporó y el sólido resultante fue lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, secado y purificado por cromatografía en columna utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 40 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 249,5ºC
IR (KBr) 3221, 3067, 2927, 2324, 1662, 1539, 1483, 1453, 1359, 1326, 1284, 1240, 1116, 1101, 1056, 1033, 896 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,60 (t, 1 H, J = 72 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99-8,09 (brm, 3H), 8,73 (s, 2H), 8,88 (s, 1H) 11,08 (s, 1H).
Ejemplo 14 N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 12 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado bajo vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido. A una solución de 4-aminopiridina (65 mg, 0,0794 mmol) y diisopropiletilamina (0,3 ml) en THF seco (3 ml) se añadió una solución de cloruro ácido indicado anteriormente (0,645 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 24% de acetona-cloroformo como eluyente para obtener 45 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 228ºC
IR (KBr) 3245, 3075, 2988, 1685, 1590, 1519, 1508, 1355, 1331, 1297, 1272, 1196, 1120, 1096, 822 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,60 (t, 1H, J = 72,6 Hz) 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,52 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 8,69 (s, 1H), 11,06 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (100 mg, 0,236 mmol) (ejemplo 15) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (163 mg, 0,947 mmol) en cloroformo (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El cloroformo se evaporó y el sólido resultante fue lavado con solución de bicarbonato de sodio saturada y agua, secado y purificado por cromatografía en columna utilizando 8% de metanol-cloroformo como eluyente para proporcionar 40 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 257ºC (desc).
IR(KBr): 2925, 2854, 1692, 1611, 1510, 1487, 1385, 1356, 1322, 1278, 1214, 1197, 1178, 1119, 1055, 1036, 848, 820, 797, 688 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,60 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,96 (m, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,73 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Ejemplo 16 N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 12 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado bajo vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 3-aminopiridina (26 mg, 0,317 mmol) y diisopropiletilamina (0,2 ml) en THF seco (5 ml) se añadió una solución de cloruro ácido (0,289 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 60 mg de N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 235-236ºC
IR (KBr): 3273, 1652, 1586, 1529, 1509, 1413, 1423, 1325, 1284, 1270, 1169, 1134, 1121, 1046, 828, 800, 705 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta; 7,45 (m, 1H), 7,6 (t, 1H, J = 85,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,00 (m, 2H, J = 6 Hz), 8,1 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,36 (brs, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 10,91 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometoxi-dibenzo[b,d]-furan-1-carboxamida (40 mg, 0,094 mmol) (ejemplo 17) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (65 mg, 0,379 mmol) en cloroformo (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El cloroformo se evaporó y el sólido resultante fue lavado con agua y solución de bicarbonato de sodio saturada, secado y purificado por cromatografía en columna utilizando 8% metanol-cloroformo como eluyente para proporcionar 12 mg de N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 225-226ºC.
IR (KBr); 3181, 3097, 3030, 2923, 1682, 1578, 1493, 1416, 1385, 1325, 1278, 1205, 1165, 1143, 1118, 1090, 1040, 1053, 849, 824, 672 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,46 (t, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,69 (q, 2H), 8,01 (m, 4H), 8,73 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).
Ejemplo 18 N-(pirid-2-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
54
Una suspensión del intermedio 12 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado bajo vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
Una solución de 2-aminopiridina (47 mg, 0,578 mmol) en THF (2,5 ml) fue añadida gota a gota a una suspensión prelavada de hidruro de sodio (27 mg, 2,0 equiv., 0,57 mmol, 60% de dispersión de aceite) en THF (2,5 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido anterior (0,289 mmol) en THF (2 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a 20ºC durante 60 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. El extracto orgánico fue lavado con agua, 5% de ácido clorhídrico, 5% de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 5% de acetona-cloroformo como eluyente para obtener N-(pirid-2-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (18 mg); p.f.: 169-170ºC.
IR(KBr): 3293, 3023, 1655, 1596, 1577, 1529, 1506, 1437, 1399, 1355, 1325, 1315, 1267, 1147, 1113, 1056, 823, 774, 611 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,22 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 77,7), 7,606 (s, 1H), 7,947 (m, 3H), 8,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 6 Hz)8,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
55
Una suspensión del intermedio 16 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (29,0 mg, 2,5 equiv., 0,73 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2,5 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (47 mg, 0,29 mmol) en DMF (2,5 ml) a -10ºC. Una solución preenfriada del cloruro ácido indicado anteriormente en THF (2,5 ml) fue añadida, en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente se evaporó y el sólido en bruto resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5% acetato de etilo-cloroformo como eluyente para obtener N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (25 mg); p.f.: 270ºC.
IR (KBr) 3195, 2921, 2851, 1661, 1494, 1381, 1282, 1149, 1029, 755 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,93 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,55 (m, 2 H), 7,66 (m, 2 H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,61 (s, 2H).
Ejemplo 20 N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 16 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 4-aminopiridina (42 mg, 0,452 mmol) y diisopropiletil amino (68 mg, 0,67 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió una solución del cloruro ácido anterior (0,452 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 15% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 80 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 230ºC
IR (KBr): 3218, 2956, 2879, 1678, 1642, 1549, 1511, 1448, 1397, 1298, 1200, 1130, 993, 828, 754, 645 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,81 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 11,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (50 mg, 0,14 mmol) (ejemplo 21) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (120 mg, 0,70 mmol) en cloroformo (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El cloroformo se evaporó y el sólido resultante fue agitado en solución de bicarbonato de sodio saturado, filtrado, secado y purificado por cromatografía en columna utilizando 40% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 30 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 244ºC
IR (KBr): 3393, 2790, 1677, 1509, 1487, 1394, 1278, 1198, 1111, 1052, 852, 756 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,42 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,563 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,72-7,85 (m, 4H), 8,19-8,25 (m, 3H), 11,14 (s, 1H).
Ejemplo 22 N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 16 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 3-aminopiridina (42 mg, 0,452 mmol) y diisopropiletilamina (68 mg, 0,679 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió una solución del cloruro ácido anterior (0,452 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (20 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatrografía de gel de sílice utilizando 15% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 100 mg de N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 209-211ºC
IR (KBr): 3210, 2954, 2868, 1671, 1152, 5496, 1509, 1442, 1387, 1292, 1205, 1134, 995, 830, 748, 642 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,82 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,261 (1H, m, J = 7,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,95 (1H, s), 10,88 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (50 mg, 0,14 mmol) (ejemplo 23) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (120 mg, 0,704 mmol) en cloroformo (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El cloroformo se evaporó y el sólido resultante fue agitado en solución de bicarbonato de sodio saturado, filtrado, secado y purificado por cromatografía en columna utilizando 40% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 25 mg de N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 252ºC (desc)
IR (KBr): 3243, 3057, 2921, 1677, 1575, 1450, 1304, 1281, 1198, 1042, 997, 844, 740 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,43 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,57-7,70 (m, 4H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,86 (s, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 24 N-(5-cloropirid-2-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
60
Una suspensión del intermedio 16 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (28 mg, 2,5 equiv., 0,71 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2,5 ml) se añadió gota a gota una solución de 2-amino-5-cloropiridina (92 mg, 0,71 mmol) en DMF (2,5 ml) a -10ºC. Una solución preenfriada del cloruro ácido anterior (0,35 mmol) en THF (2,5 ml) fue añadida, en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente se evaporó y el producto en bruto resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20% etil acetato-éter de petróleo como eluyente para obtener N-(5-cloropirid-2-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (10 mg); p.f.: 155-157ºC.
IR (KBr): 3256, 2849, 1659, 1571, 1522, 1503, 1450, 1381, 1249, 1282, 1221, 1197, 1166, 1150, 1132, 1110, 1034, 1011, 754 cm^{-1}.
^{1}H NMR: (300 MHz, DMSO): \delta 7,32-7,64 (m, 3H), 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,79-7,84 (m, 2H,), 8,02 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,45 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
Ejemplo 25 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
61
Una suspensión del intermedio 21 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (18 mg, 2,5 equiv., 0,443 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (28 mg, 0,17 mmol) en DMF (2 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido indicado anteriormente en THF (5 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La evaporación del solvente y la purificación del sólido en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10% acetona-cloroformo como eluyente proporcionó N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (38 mg); p.f.: 242ºC.
IR (KBr) 3202, 2922, 2853, 1665, 1552, 1484, 1396, 1281, 1198, 1095, 903, 835, 750, 672 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,18 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 9,5 Hz), \delta 8,78 (s, 1H), \delta 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 26 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (370 mg,
0,936 mmol) (ejemplo 26) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (1,0 g, 4,68 mmol) en cloroformo (20 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El contenido de la reacción fue lavado con bicarbonato de sodio saturado y agua. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna utilizando 30% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 200 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 263-265ºC
IR (KBr) 3228, 3061, 1662, 1576, 1476, 1395, 1280, 1198, 1097, 895, 750 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 10,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 N-(pirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 21 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 4-aminopiridina (33 mg, 0,354 mmol) y diisopropiletilamina (54 mg) en THF seco (3 ml) se añadió una solución del cloruro ácido antes mencionado (0,354 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 65 mg de N-(pirid-4-ilo)-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 243-244ºC
IR (KBr) 3278, 2925, 1657, 1583, 1487, 1396, 1282, 1195, 1094, 993, 886, 781, 631 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 0,452 (m, 2H), \delta 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,15 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,73-7,81 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 10,84 (s, 1H).
Ejemplo 28 N-(pirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(pirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (50 mg, 0,139 mmol) (ejemplo 28) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (120 mg, 0,698 mmol) en cloroformo (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 12-16 horas. El contenido de la reacción fue lavado con bicarbonato de sodio saturado y agua. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna utilizando 40% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 25 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 266-268ºC.
IR (KBr) 3228, 3061, 1662, 1576, 1476, 1395, 1280, 1198, 1097, 895, 750 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J =7,2 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 10,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 N-(pirid-3-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio 21 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 3-aminopiridina (33 mg, 0,354 mmol) y diisopropiletilamina (0,3 ml) en THF seco (3 ml) se añadió una solución del cloruro ácido antes mencionado (0,0354 mmol) (en THF seco 3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 70 mg de N-(pirid-3-ilo)-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 238-240ºC
IR (KBr) 3303, 2927, 2874, 1651, 1526, 1450, 1329, 1288, 1129, 1093, 999, 808, 748 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,1 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,31-8,33 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).
Ejemplo 30 N-(pirid-3-ilo)-4-ciclopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
66
Una suspensión de N-(pirid-3-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (15 mg, 0,139 mmol) (ejemplo 30) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (120 mg, 0,698 mmol) en cloroformo (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El contenido de la reacción fue lavado con bicarbonato de sodio saturado y agua. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna utilizando 40% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 30 mg de N-(pirid-3-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 272-275ºC
IR (KBr): 3232, 3069, 2872, 1673, 1571, 1417, 1277, 1154, 1095, 1006, 840, 743 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,58 (m, 2H), 7,68-7,81 (m, 4H), 8,02 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,86 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 31 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
67
Una suspensión del intermedio 23 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el cloruro ácido correspondiente.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (30,0 mg, 2,0 equiv., 0,74 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (60 mg, 0,37 mmol) en DMF (3 ml) a -10ºC. Se añadió, en una sola vez, una solución preenfriada del cloruro ácido antes mencionado en THF (2 ml) a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La evaporación del solvente y la purificación del sólido en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 15% etil acetato-cloroformo como eluyente proporcionó N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-isopropilmetoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (100 mg); p.f.: 209-211ºC.
IR(KBr) 3193, 2973, 1665, 1602, 1555, 1452, 1387, 1279, 1110, 1093, 964, 802, 751, 682 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,43 (d, 6H, J = 5,7 Hz), \delta 5,06 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,54 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,78 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 32 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
68
Una suspensión de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (60 mg, 0,144
mmol) (ejemplo 32) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (120 mg, 0,722 mmol) en cloroformo (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El contenido de la reacción fue lavado con bicarbonato de sodio saturado y agua. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna utilizando 30% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 57 mg de N-(3,5dicloropirid-4-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 247-248ºC.
IR (KBr) 3213, 2978, 1655, 1574, 1474, 1384, 1280, 1127, 1098, 988, 824, 748 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,41 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 5,0 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,4 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,7 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 N-(pirid-4-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
69
Una suspensión del intermedio 23 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 4-aminopiridina (35 mg, 0,37 mmol) y diisopropiletilamina (60 mg, 0,55 mmol) en THF seco (3 ml) se añadió la solución de cloruro ácido indicada anteriormente (0,37 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 90 mg de N-(pirid-4-ilo)-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 151ºC (desc)
IR (KBr) 3278, 2925, 1657, 1583, 1487, 1396, 1282, 1195, 1094, 993, 886, 781, 631 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,15 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,73-7,81 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 10,84 (s, 1H).
Ejemplo 34 N-(pirid-4-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido
70
Una suspensión de N-(pirid-4-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (50 mg, 0,144 mmol) (ejemplo 34) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (125 mg, 0,722 mmol) en cloroformo (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El contenido de la reacción fue lavado con bicarbonato de sodio saturado y agua. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna utilizando 40% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 27 mg de N-(pirid-4-ilo)-4-isopropiloxidibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 247-248ºC (desc)
IR (KBr): 3061, 2918, 2851, 1682, 1594, 1487, 1311, 1293, 1194, 1036, 959, 844, 767 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,43 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 5,06 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 7,72-7,86 (m, 5H), 8,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 10,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 N-(pirid-3-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
71
Una suspensión del intermedio 23 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 3-aminopiridina (35 mg, 0,37 mmol) y diisopropiletilo amina (60 mg, 0,55 mmol) en THF seco (3 ml) se añadió la solución de cloruro ácido mencionada anteriormente (0,37 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 80 mg de N-(pirid-3-ilo)-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 209-211ºC
IR (KBr): 3283, 2925, 1657, 1525, 1486, 1410, 1293, 1277, 1106, 1092, 994, 884, 788, 671 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,43 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 5,06 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 7,45 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 8,94 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
Ejemplo 36 N-(pirid-3-ilo)-4-isopropiloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de N-(pirid-3-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (50 mg, 0,144 mmol) (ejemplo 36) y ácido m-cloroperbenzoico (50-55%) (125 mg, 0,722 mmol) en cloroformo (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El contenido de la reacción fue lavado con bicarbonato de sodio saturado y agua. El solvente orgánico fue destilado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna utilizando 40% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 30 mg de N-(pirid-3-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido en forma de sólido blanco; p.f.: 242ºC (desc).
IR (KBr): 3081, 2975, 1683, 1546, 1385, 1278, 1156, 1093, 970, 813, 745 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,43 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 5,00 (m, 1H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,56 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,68-7,79 (m, 3H), 8,01 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,62 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-benciloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 25 (250 mg, 0,786 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2,0 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (75 mg, 2,0 equiv., 1,57 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (128 mg, 0,78 mmol) en DMF (3 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido antes mencionado en THF (5 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La evaporación de solvente y la purificación del sólido en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5% acetato de etilo-cloroformo como eluyente proporcionó N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-benciloxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (10 mg); p.f.: 269-270ºC (desc).
IR (KBr): 3376, 3244, 2928, 1664, 1603, 1556, 1484, 1399, 1383, 1278, 1195, 1092, 999, 830, 808, 754 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 5,45 (s, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,77 (s, 2H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 38 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
74
Una suspensión del intermedio 29 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro de tionilo.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (52 mg, 2,5 equiv., 1,3 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2 ml) se agregó gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (93 mg, 0,52 mmol) en DMF (2 ml) a -10ºC. Una solución preenfriada del cloruro ácido anterior (0,52 mmol) en THF (2 ml) fue añadida, en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y filtrada para proporcionar un sólido en bruto que fue lavado con etanol para proporcionar N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (80 mg); p.f.: 315-317ºC.
IR (KBr): 3245, 3092, 2845, 1662, 1614, 1581, 1554, 1519, 1483, 1461, 1439, 1391, 1337, 1282, 1205, 1181, 1067 cm-^{1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,12 (s, 3H), 7,48 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 8,81 (s, 2H), 9,43 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 10,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
75
Una suspensión del intermedio 29 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 4-aminopiridina (31 mg, 0,34 mmol) y diisopropiletil amina (0,3 ml) en THF seco (3 ml) se añadió una solución de cloruro ácido antes mencionado (0,34 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 30 mg de N-(pirid-4-ilo)-metoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 222ºC.
IR (KBr): 3272, 2838, 1647, 1522, 1447, 1406, 1296, 1280, 1259, 1174, 1100, 1019 cm^{-1}.
^{1}H NMR: (300 MHz, DMSO) \delta 4,00 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,82-8,84 (m, 2H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 40 N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
76
Una suspensión del intermedio 29 (50 mg, 0,177 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (0,5 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 3-aminopiridina (49 mg, 0,52 mmol) y diisopropiletil amina (0,3 ml) en THF seco (3 ml) se añadió una solución del cloruro ácido indicado anteriormente (0,52 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 20 mg de N-(pirid-3-ilo)-metoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 263-266ºC.
IR (KBr): 3273, 3090, 3842, 1647, 1611, 1582, 1520, 1484, 1340, 1286, 1204, 1069, 703 cm^{-1}.
^{1}H NMR: (300 MHz, DMSO) \delta 4,10 (s, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,29 (brs, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,95 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-cloro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
77
Una suspensión del intermedio 31 (110 mg, 0,422 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (20 mg, 2,0 equiv., 0,844 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (68 mg, 0,42 mmol) en DMF (2 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido indicado anteriormente en THF (3 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente se evaporó y el sólido en bruto resultante fue purificado por cromatografía en columna utilizando 40% de etil acetato-cloroformo como eluyente para obtener 60 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-cloro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 300ºC.
IR (KBr): 3173, 2956, 2851, 1660, 1544, 1492, 1454, 1390, 1285, 1257, 1132, 1107, 905, 806, 634 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,05 (s, 3H), 7,38 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,47 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 8,79 (s, 2H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 42 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
78
Una suspensión del intermedio 32 (120 mg, 0,403 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
Una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (68 mg, 0,42 mmol) en DMF (3 ml) a -10ºC fue añadida gota a gota a una suspensión prelavada de hidruro de sodio (24 mg, 2,5 equiv., 1,08 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (3 ml). Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido antes mencionado en THF (3 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente fue evaporado y el sólido en bruto resultante fue purificado por cromatografía en columna utilizando 10% de acetona-cloroformo como eluyente para obtener 110 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 308ºC.
IR (KBr): 3144, 3040, 2977, 2944, 2846, 1660, 1542, 1496, 1301, 1282, 1203, 1106, 1018, 914, 803, 726, 662 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,08 (s, 3H), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,62 (s, 1H, J = 2,1 Hz), 8,79 (s, 2H), 10,87 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
79
Una suspensión del intermedio 32 (120 mg, 0,403 mmol) (desde la anterior etapa 2) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 4-aminopiridina (29 mg, 0,310 mmol) y diisopropiletil amina (59 mg, 0,591 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió una solución del cloruro ácido (0,295 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 65 mg de N-(pirid-4-ilo)-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 270-273ºC
IR (KBr): 3309, 3037, 2923, 2852, 1660, 1585, 1505, 1410, 1330, 1282, 1256, 1181, 1106, 902, 886, 750, 654 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,51 (s, 2H), 10,5 (s, 1H).
Ejemplo 44 N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
80
Una suspensión del intermedio 32 (120 mg, 0,403 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 3-aminopiridina (29 mg, 0,31 mmol) y diisopropiletil amina (59 mg, 0,591 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió una solución del cloruro ácido indicado anteriormente (0,295 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 30% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 45 mg de N-(pirid-3-ilo)-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 265ºC (desc)
IR (KBr): 3257, 2924, 2853, 1645, 1602, 1525, 1483, 1409, 1390, 1284, 1263, 1107, 1022, 882, 795, 705, 634 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,55 (s, 1H, J = 1,8 Hz), 8,92 (s, 1H, J = 2,7 Hz), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 45 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
81
Una suspensión del intermedio 33 (140 mg, 0,44 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (26 mg, 2,5 equiv., 1,10 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (75 mg, 417 mmol) en DMF (2 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido en THF (5 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 90 mg N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 304ºC (desc).
IR (KBr): 3194, 2924, 2853, 1668, 1627, 1552, 1488, 1389, 1286, 1265, 1183, 1107, 893, 808, 778, 658 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,79 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 46 N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
82
Una suspensión del intermedio 33 (140 mg, 0,44 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 4-aminopiridina (100 mg, 0,257 mmol) y diisopropiletil amina (52 mg, 0,515) en THF seco (5 ml) se añadió una solución del cloruro ácido indicado anteriormente (0,257 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 30% de acetona-cloroformo como eluyente para obtener 52 mg de N-(pirid-4-ilo)-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 255-257ºC
IR (KBr): 3292, 2929, 1692, 1659, 1582, 1504, 1410, 1330, 1276, 1200, 1104, 888, 805, 780, 718 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,4), 7,79 (d, 1H, J = 4,8), 7,85 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,87 (d, 2H), 8,50 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 8,69 (s, 1H, J = 2,1 Hz), 10,86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
83
Una suspensión del intermedio 33 (140 mg, 0,44 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 3-aminopiridina (100 mg, 0,257 mmol) y diisopropiletilamina (52 mg, 0,515 mmol) en THF seco (3 ml) se añadió una solución del cloruro ácido (0,257 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 64 mg de N-(pirid-3-ilo)-metoxi-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 286-287ºC
IR (KBr): 3256, 2930, 1645, 1599, 1524, 1504, 1408, 1333, 1283, 1266, 1105, 1019, 884, 795, 705 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7), 7,84 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,72 (s, 1H, J = 1,2 Hz), 8,92 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 48 N-(4-metilpirimid-2-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
84
Una suspensión del intermedio 4 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (82 mg, 2,5 equiv., 2,0 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (4 ml) se añadió gota a gota una solución de 2-amino-4-metil pirimidina (108 mg, 0,90 mmol) en DMF (4 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido indicado antes (0,826 mmol) en THF (3 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 60 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 15% acetona-cloroformo como eluyente para obtener 80 mg N-(4-metilpirimid-2-ilo)-4-metoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 272-274ºC.
IR (KBr) 3246, 2927, 2847, 1693, 1629, 1593, 1510, 1438, 1394, 1269, 1175, 1096, 1010, 749 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,49 (s, 3H), 4,05 (s, 3 H), 7,13 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,72-7,76 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 11,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 N-(2,5-diclorofenilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
85
Una suspensión del intermedio 4 (100 mg, 0,00413 mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El cloruro de tionilo excedente fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una solución de 2,5-dicloroanilina (117 mg, 0,73 mmol) y diisopropiletil amina (157 mg, 1,2 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió una solución de cloruro ácido (0,61 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto de acetato de etilo fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 30% éter etil acetato-petróleo como eluyente para obtener 40 mg de N-(2,5-diclorofenilo)-metoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: 202ºC
IR (KBr) 3353, 2934, 1665, 1579, 1506, 1452, 1480, 1395, 1280, 1270, 1253, 1148, 1090, 1013, 754 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,40-7,75 (m, 4H), 7,87 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 10,27 (s, 1H).
Ejemplo 50a N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-etoxicarbometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
86
Una suspensión del intermedio 41 (140 mg, 0,44 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El exceso de cloruro de tionilo fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (100 mg, 2,0 equiv., 2,48 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (5 ml) se añadió gota a gota una solución de 3,5-dicloro-4-aminopiridina (200 mg, 1,24 mmol) en DMF (5 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido indicado anteriormente en THF (15 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 1 hora. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente se evaporó y el producto en bruto resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20% etil acetato-cloroformo proporcionó N-(3,5-dicloro-pirid-4-ilo)-4-etoxicarbometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco (53a) (30 mg); p.f.: 255-257ºC (desc).
IR (KBr) 3183, 2924, 1743, 1664, 1548, 1489, 1400, 1297, 1196, 1025, 809, 756 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,23 (t, 3H), 4,22 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,77 (s, 2H), 10,84 (s, 1H)
Ejemplo 50b N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-hidroxicarbometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
87
Una suspensión del intermedio 41 (140 mg, 0,44 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El cloruro de tionilo excedente fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (100 mg, 2,0 equiv., 2,48 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (5 ml) se añadió gota a gota una solución de 3,5-dicloro-4-aminopiridina (200 mg, 1,24 mmol) en DMF (5 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada de cloruro ácido en THF (15 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 1 hora. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente se evaporó y el sólido en bruto resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20% etil acetato-cloroformo para obtener el producto deseado en forma de sólido blanco (53b) (30 mg); p.f.: 230ºC (desc).
IR (KBr) 3433, 3128, 2890, 1732, 1632, 1487, 1399, 1297, 1193, 1009, 830, 723 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 5,42 (s, 2H), 7,47 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,74 (s, 2H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 51 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 37 (260 mg, 1,079 mmol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El cloruro de tionilo excedente fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (107 mg, 2,5 equiv., 2,68 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2,5 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (175 mg, 1,074 mmol) en DMF (2,5 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido indicado anteriormente en THF (5 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La evaporación del solvente y el lavado del sólido en bruto resultante con éter proporcionó N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-2-carboxamida en forma de sólido blanco (255 mg); p.f.: 165-166ºC.
IR (KBr) 3252, 3060, 2946, 2848, 1665, 1552, 1485, 1398, 1351, 1197, 1099, 812, 749 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,08 (s, 3 H), 7,46 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 10,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio 44 (200 mg, 0,826mol) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. El cloruro de tionilo excedente fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (82 mg, 2,5 equiv., 2,066 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2,5 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (134 mg, 0,826 mmol) en DMF (2,5 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro ácido indicado anteriormente (de la etapa 5a) en THF (10 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La evaporación del solvente y la purificación del sólido en bruto resultante por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5% etil acetato-cloroformo proporcionó N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-3-carboxamida en forma de sólido blanco (230 mg); p.f.: 176ºC (desc).
IR (KBr) 3301, 2923, 1683, 1629, 1544, 1485, 1315, 1265, 1199, 1095, 906, 886, 750, cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,32 (s, 3 H), 7,46 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,74 (s, 2H), 10,49 (s, 1H).
Ejemplo 53 N4-(4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-ilo)isonicotinamida
90
El ácido isonicotínico (200 mg, 1,62 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml) fue sometido a reflujo durante 3 horas. El cloruro de tionilo excedente fue destilado y una solución del sólido resultante en THF seco (2,5 ml) fue añadida a una solución del intermedio 39 (345 mg, 1,62 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. El THF fue evaporado, y el residuo fue dividido entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). El extracto de acetato de etilo fue lavado con agua, concentrado para proporcionar 180 mg de la amida cruda, la cual fue purificada por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20% acetona-cloroformo como eluyente para proporcionar 80 mg de N4-(4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-ilo)isonicotinamida en forma de sólido blanco; p.f. 221ºC
IR (KBr) 3272, 3059, 2838, 1647, 1594, 1522, 1447, 1406, 1296, 1280, 1259, 1174, 1100, 745 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,00 (s, 3 H), 7,20-7,35 (brm, 3H), 7,50 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,53-7,71 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 8,82 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 54 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-sulfonamida
91
Etapa 1
Cloruro de 4-metoxi-dibenzo[b,d]furan-1-sulfonilo
El intermedio 40 (400 mg, 1,87 mmol) fue disuelto en ácido acético glacial (20 ml) y 17% HCl (10 ml). Esta solución fue enfriada a 5ºC y se añadió lentamente una solución de nitrito de sodio (260 mg, 3,74 mmol) en agua (5 ml) durante 10 min. La reacción fue agitada durante 1 hora a 5ºC. La mezcla de reacción fue luego añadida a la solución saturada de dióxido de azufre (generada a partir de sulfito de sodio y conc. HCl) en ácido acético: benceno (3:2) que contiene dihidrato de cloruro cúprico (100 mg, 0,513 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas y luego el agua vertida (500 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto fue lavado con agua (5 x 100 ml) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para proporcionar el producto en forma de sólido marrón (350 mg) que fue usado directamente para hacer la sulfonamida.
Etapa 2
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-sulfonamida
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (33 mg, 2,0 equiv., 0,827 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (2,5 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (67 mg, 0,413 mmol) en DMF (2,5 ml) a -10ºC. Se añadió una solución preenfriada del cloruro de sulfonilo indicado antes (de la etapa 1) en THF (10 ml), en una sola vez, a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La evaporación del solvente y la purificación del sólido en bruto resultante por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5% acetato-cloroformo etílico proporcionó N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-sulfonamida en forma de sólido marrón oscuro (25 mg); p.f.: 242-244ºC.
IR (KBr): 2919, 2850, 1628, 1572, 1451, 1392, 1280, 1165, 1097, 952, 889, 752 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 3H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74-7,81 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,52 (s, 2H).
Ejemplo 55 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
92
A una suspensión de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (ejemplo 38) (4,8 g, 0,011 mol) en metanol (25 ml) se añadió níquel de Raney activado (1,44 g, 30% peso/peso) y fue agitada a reflujo durante durante 10 min. Se añadió hidrato de hidrazina (1,117 g, 0,022 mol) gota a gota a la mezcla de reacción sometida a reflujo antes mencionada. La reacción fue sometida a reflujo durante otros 30 min. y filtrada a través de un lecho de celite. El filtrado fue concentrado en vacío y el residuo fue purificado utilizando cromatografía de gel de sílice utilizando 15% de acetona en cloroformo como eluyente para soportar 3,5 g de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco. p.f.: 249ºC (desc).
IR (KBr): 3373, 3300, 2925, 1669, 1605, 1482, 1395, 1281, 1198, 1100, 919, 803 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,03 (s, 3H), 5,00 (brs, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,53 (s, 1H), 7, 82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,75 (s, 2H), 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 56 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N-óxido
93
A una solución en agitación de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
(ejemplo 19) (800 mg, 0,0018 mol) en cloroformo (25 ml) se añadió 50% m-CPBA (1,63 g, 0,0094 mol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción fue enfriada con 10% de solución acuosa de sulfito de sodio (20 ml) y agitada durante 5 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con 1N de solución de hidróxido de sodio (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 30% de acetona en cloroformo para proporcionar 700 mg del producto en forma de sólido blanco, p.f. ºC;
IR (KBr): 3218, 3057, 3000, 1659,1535, 1481, 1452, 1281, 1245, 1219, 1195, 1078, 1033, 831, 754 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,58 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7,44 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,84 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,80 (s, 2H), 10,85 (s, 1 H).
Ejemplo 57 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-ciano-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Ácido 4-metoxi-8-ciano-dibenzo[b,d]furan-1-carboxílico
El intermedio 30 (500 mg, 1,99 mmol) fue suspendido en mezcla de ácido clorhídrico concentrado:agua (1:1) (20 ml) y agitado a 50ºC durante 30 min. La suspensión fue enfriada a 0ºC y una solución de nitrito de sodio (161 mg, 2,33 mmol) en agua (2 ml) fue añadida gota a gota en 15 min. La reacción fue agitada durante 30 min. a 0-5ºC y luego neutralizada a pH neutro con solución de carbonato de sodio saturado. La suspensión de reacción fue entonces añadida a la solución preenfriada de CuCN (174 mg, 1,99 mmol) y NaCN (238 mg, 4,86 mmol) en agua (10 ml). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue entonces vertida en agua (100 ml) y luego el sólido fue filtrado y luego purificado por cromatografía en columna utilizando 15% acetato-cloroformo etílico como eluyente para obtener 250 mg del producto en forma de sólido blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,08 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,00-8,12 (m, 2H), 9,29 (s, 1H), 12,25 (brs, 1H).
Etapa 2
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-ciano-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
Una suspensión de 4-metoxi-8-ciano-dibenzo[b,d]furan-1-ácido carboxílico (80 mg, 0,299 mmol) (de la etapa anterior) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 3-4 horas. El cloruro de tionilo excedente fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido, el cual se encontraba sujeto a la reacción siguiente como tal.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (29 mg, 2,5 equiv., 0,749 mmol, 60% dispersión en aceite) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (51 mg, 0,314 mmol) en DMF (2 ml) a -10ºC. Se añadió, en una sola vez, una solución preenfriada del cloruro ácido indicado anteriormente (de la etapa 3a) en THF (3 ml) a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, 5% HCl, 5% bicarbonato de sodio y solución de salmuera. El solvente fue evaporado para soportar el sólido en bruto fue purificado por cromatografía en columna utilizando 10% de acetato-cloroformo etílico como eluyente para obtener 60 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-cloro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco; p.f.: >250ºC.
IR (KBr): 3183, 3025, 2921, 2226, 1654, 1553, 1488, 1396, 1289, 1185, 1096, 1020, 808 cm^{-1}
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,11 (s, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,04-8,09 (m, 3H), 8,83 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 58 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio 51 (100 mg, 0,30 mmol) (de la etapa 7) en una mezcla de benceno (2 ml) y cloruro de tionilo recién destilado (2 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 4 horas. El cloruro de tionilo excedente fue eliminado en vacío para obtener el correspondiente cloruro ácido.
A una suspensión prelavada de hidruro de sodio (25 mg, 60% dispersión en aceite) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (53 mg, 0,30 mmol) en DMF (2 ml) a -10ºC. Se añadió, en una sola vez, una solución preenfriada del cloruro ácido indicado antes (0,30 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla de reacción y el contenido fue agitado a -10ºC durante 30 min. La reacción fue enfriada con salmuera, diluido con agua y filtrado para proporcionar un sólido en bruto que fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 10% de acetona en cloroformo como eluyente para proporcionar 100 mg de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco. p.f.: >270ºC.
IR (KBr): 3213, 2926, 1664, 1555, 1526, 1488, 1339, 1285, 1199, 1090, 904, 823 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,63 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,77 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 9,3 Hz, 2,4 Hz), 8,86 (s, 2H), 9,39 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 11,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (ejemplo 58) (100 mg), metanol (10 ml) y 10% Pd/C (10 mg) fue hidrogenada a 60 psi durante 12 horas. La filtración de la mezcla de reacción sobre lecho de celite y la eliminación del metanol solvente bajo presión reducida proporcionó N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida en forma de sólido blanco. p.f.: >270ºC.
IR (KBr): 3436, 3360, 3185, 2921, 1659, 1555, 1484, 1391, 1292, 1195, 1133, 1055, 910, 811, 674 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 5,14 (brs, 2H), 6,86 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,80 (s, 2H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 60 3,5-Dicloro-4-(4-etoxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión en agitación y enfriada (-10ºC) de 60% de hidruro de sodio (58 mg, 1,4 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 3,5-dicloro-4-aminopiridina (120 mg, 0,70 mmol) y la mezcla fue agitada durante 30 min. El cloruro ácido, preparado a partir del intermedio 58 (150 mg 0,58 mmol) en THF (5 ml) fue añadido a la mezcla de reacción de una vez y la mezcla fue entonces agitada a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (25 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados orgánicos fueron lavados con 1N HCl (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 50% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 85 mg (36%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 289-292ºC; IR (KBr) 3207, 2928, 1665, 1488, 1281 cm^{-1}. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,61 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,58 (s, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 N1-Bencil-4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de bencilamina (30 mg, 0,27 mmol) y trietilamina (0,5 g, 4,9 mmol) en diclorometano seco (5 ml) se añadió cloruro ácido, preparado a partir del intermedio 60 (40 mg 0,135 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (25 ml) y extraída con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 1N HCl (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando 25% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 15 mg (29%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 172-175ºC; IR (KBr) 3286, 2958, 2869, 1641, 1537, 1293, 1275 cm^{-1}, ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,59-1,70 (m, 2 H), 1,89-1,94 (m, 2 H), 2,00-2,04 (m, 4 H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,05 (quint., J = 4,5 Hz, 1 H), 6,33 (brs, 1 H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26-7,49 (m, 7 H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 62 4-(4-Ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 4-aminopiridina (30 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (0,5 g, 4,9 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió cloruro ácido, preparado a partir del intermedio 60 (50 mg 0,16 mmol) en THF seco (5 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (25 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 1N HCl (20 ml), agua (20 ml), salmuera(20 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 35% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 23 mg (37%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 250-253ºC; IR (KBr) 3291, 2964, 2870, 1655, 1586, 1507, 1278 cm^{-1}. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,68-1,79 (m, 2 H), 1,89-1,94 (m, 2 H), 2,02-2,06 (m, 4 H), 5,09 (quint., J = 4,5 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,63-7,67 (m, 4 H), 7,98 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 3,5-Dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión en agitación y enfriada (-10ºC) de 60% de hidruro de sodio (50 mg, 1,4 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 3,5-dicloro-4-aminopiridina (100 mg, 0,70 mmol) y la mezcla fue agitada durante 30 min. El cloruro ácido, preparado a partir del intermedio 60 (150 mg, 0,50 mmol) en THF (5 ml) fue añadido a la mezcla de reacción de una vez y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (25 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 1N HCl (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml) y secado (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto fue obtenido después de la evaporación del solvente en forma de sólido blanco 90 mg (40%), p.f. 284-286ºC;
IR (KBr) 3191, 2953, 1659, 1487, 1277 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70-1,77 (m, 2 H), 1,92-2,00 (m, 2 H), 2,05-2,11 (m, 4 H), 5,13 (quint., J = 4,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,60 (s, 2 H).
Ejemplo 64 4-(4-Metilsulfanildibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio 61 (100 mg, 0,38 mmol), diciclohexilcarbodimida (88 mg, 0,42 mmol), y dimetilaminopiridina (4 mg, 0,03 mmol) en THF (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió una solución de 4-aminopiridina (40 mg, 0,42 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue filtrada para eliminar DCU y el filtrado fue diluido con acetato de etilo (50 ml) y lavado con agua (3 x 50 ml), salmuera (50 ml) y secado (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 3% de metanol en cloroformo para proporcionar 30 mg (23%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 242-245ºC;
IR (KBr) 3273, 3063, 2925, 1640, 1537, 1445, 1197 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,02 (s, 3 H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,83-7,87 (m, 3 H), 7,97 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,54 (brs, 2 H), 11,22 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 N3-(4-Metoxidibenzo[b,d]furan-1-ilo)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación y enfriada (0ºC) del intermedio 40 (100 mg, 0,47 mmol) y trietilamina (95 mg, 0,94 mmol), en diclorometano seco (10 ml) se añadió hidrocloruro de cloruro de nicotinilo (80 mg, 0,56 mmol) en diclorometano seco (5 ml). El baño de enfriamiento fue eliminado y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue diluido con EtOAc (30 ml). La solución de EtOAc fue lavada con agua (30 ml), salmuera (20 ml) y secada(Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 1% de metanol en cloroformo para proporcionar 35 mg (21%) del producto en forma de sólido de color blanco oscurecido, p.f. 200-203ºC;
IR (KBr) 3247, 1636, 1523, 1278, 1101 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,06 (s, 3 H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,30 (brs, 2 H), 8,81 (s, 1H), 9,24 (s, 1 H).
Ejemplo 66 N1-Bencil-4-metoxidibenzo[b,d]furan-1-sulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio 38 (200 mg, 1,08 mmol) en cloroformo seco (5 ml) fue añadida de una vez a una solución en agitación y enfriada (0ºC) de ácido clorosulfónico (118 mg, 1,08 mmol) en cloroformo seco (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar cloruro de 4-metoxidibenzo[b,d]furan-1-sulfonilo en bruto;
A una solución en agitación de bencilamina (75 mg, 0,68 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió el cloruro de sulfonilo indicado anteriormente (100 mg) en THF seco (5 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (25 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 1N HCl (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml) y secados (Na_{2}SO_{4}). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 50% de acetato de etilo en petróleo para proporcionar 30 mg (38%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 180-185ºC;
IR (KBr) 3306, 2929, 2845, 1599, 1573, 1391, 1279, 1159 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,06 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,13 (s, 3 H), 4,91 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,99-7,02 (m, 3 H), 7,08-7,14 (m, 3 H), 7,40 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, 8,7 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 4-(4-Metoxidibenzo[b,d]furan-1-ilsulfonamido)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio 38 (200 mg, 1,08 mmol) en cloroformo seco (5 ml) fue añadida de una vez a una solución en agitación y enfriada (0ºC) de ácido clorosulfónico (118 mg, 1,08 mmol) en cloroformo seco (5 ml). La mezcla de reacción fue dejada calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar cloruro 4-metoxidibenzo[b,d]furan-1-sulfonilo en bruto;
La reacción de 4-aminopiridina (65 mg, 0,70 mmol) con cloruro 4-metoxidibenzo[b,d]-furan-1-sulfonilo en bruto (100 mg) en presencia de trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) como se describe en el Ejemplo 8 seguido de cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10% MeOH en cloroformo proporcionó 30 mg (25%) del producto en forma de sólido blanco; IR (KBr) 2920, 2850, 1634, 1481, 1344, 1111, 1093 cm^{-1}; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,02 (s, 3 H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87-7,90 (m, 3 H), 8,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 12,7 (brs, 1 H).
Ejemplo 68 3,5-Dicloro-4-(4-etoxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina-N-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 3,5-dicloro-4-(4-etoxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)-piridina (ejemplo 60) (40 mg, 0,099 mmol) en cloroformo (20 ml) se añadió 50% m-CPBA (100 mg, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo mediante agitación durante 2,5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada con 10% de solución acuosa de sulfito de sodio (20 ml) y agitada durante 5 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con 1N de solución de hidróxido de sodio (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5% de metanol en cloroformo para proporcionar 20 mg (48%) del producto en forma de sólido blanco, p.f. 265-267ºC;
IR (KBr) 3216, 2924, 2854, 1657, 1475, 1280, 1098 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,61 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,59 (brs, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 3,5-Dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina-N-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 3,5-dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamida)-piridina (ejemplo 63) (50 mg, 0,113 mmol) en cloroformo (20 ml) se añadió 50% m-CPBA (110 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo con agitación durante 2,5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada con 10% de solución acuosa de sulfito de sodio (20 ml) y agitada durante 5 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con 1N de solución de hidróxido de sodio (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). El producto en bruto obtenido después de la evaporación del solvente proporcionó 25 mg (48%) del producto en forma de sólido blanco; p.f. 255-258ºC;
IR (KBr) 3212, 3185, 2923, 2852, 1657, 1474, 1281, 1242, 1100 cm^{-1};
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71-1,77 (m, 2 H), 1,90-2,02 (m, 2 H), 2,03-2,12 (m, 4 H), 5,11 (quint., J = 4,5 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 70 N-Formil-1-metoxi-4-[4-metoxifenilaminosulfonilo]-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio 63 (0,2 g, 0,62 mM) fue disuelto en 40 ml de cloroformo. A la misma se añadió p-anisidina (0,21 g, 1,66 mM), 0,19 g trietilamina y la reacción fue sometida a reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo fue extraído en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con 10% de solución HCl, salmuera y secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Luego se evaporó para obtener el residuo en bruto que fue luego purificado sobre columna de gel de sílice utilizando sistema de etilacetato-hexano para obtener el compuesto deseado en forma de sólido beis con un rendimiento de 65% (0,16 g); p.f. 190-192ºC
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 3,62 (3H, s), 4,08 (3H, s), 6,72-6,91 (4H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, d de t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7,65 (1H, d de t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,26 (1H, s), 10,35 (1H, br s).
IR (KBr): 1708, 1574, 1509, 1454, 1393, 1312, 1275, 1167, 1136, 1011 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 1-metoxi-4-[4-metoxifenilaminosulfonilo]-9H-carbazol 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
N-Formilo-1-metoxi-4-[4-metoxifenilaminosulfonilo]-9H-carbazol (ejemplo 70) (0,1 g, 0,24 mM) fue disuelto en 18 mL de 20% de solución de THF acuosa. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC en un baño de hielo. A la misma se añadió NaBH_{4} (0,055 g, 1,45 mM) por partes. La mezcla de reacción fue agitada durante una noche. El solvente se evaporó y la capa acuosa fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La misma fue filtrada y concentrada para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto fue purificado sobre columna de gel de sílice utilizando EtOAc-hexano como sistema solvente para proporcionar el compuesto deseado en forma de semi-sólido blanco con un rendimiento de 66% (0,062 g).
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) 3,60 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, d de t, J = 6,9 Hz, J = 1,2 Hz), 7,44 (1H, d de t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,05 (1H, s), 11,85 (1H, s).
IR (KBr): 3342, 2925, 1624, 1566, 1508, 1458, 1402, 1324, 1290, 1153, 1128, 1100, 1011, 963, 804, 753, 672 cm^{-1}.
Ejemplo 72 N-Formilo-1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonil]-9H-carbazol
109
El intermedio 63 (0,2 g, 0,62 mM) fue disuelto en 50 ml de cloroformo. Al mismo se añadió p-toluidina (0,165 g, 1,54 mM) y 0,16 g trietilamina. La reacción fue sometida a reflujo durante 15 horas. El solvente se evaporó y el residuo fue absorbido en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con 10% de solución HCl, salmuera y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Luego fue evaporada para obtener el residuo de producto en bruto que luego fue purificado sobre columna de gel de sílice utilizando sistema de etilacetato-hexano para obtener el compuesto deseado en forma de sólido beis con un rendimiento de 75% (0,18 g); p.f. 193-199ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) 2,19 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,9-7,04 (4H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,7 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,3 (1H, s), 10,63 (1H, s).
IR (KBr): 3258, 1706, 1572, 1511, 1451, 1393, 1305, 1273, 1078, 1009, 806 cm^{-1}.
Ejemplo 73 1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo]-9H-carbazol
110
N-Formil-1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonil]-9H-carbazol (ejemplo 72) (0,14 g, 0,35 mM) fue disuelto en 15 mL de 20% solución de THF acuosa. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC en un baño de hielo. A la misma se añadió NaBH_{4} (0,08 g, 2,1 mM) por porciones. La mezcla de reacción fue agitada durante 4-5 horas. El solvente se evaporó y la capa acuosa fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Fue filtrada y concentrada para proporcionar el compuesto deseado en forma de sólido blanco con un rendimiento de 99% (0,13 g). p.f. 199-203ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 2,11 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,8-6,93 (4H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,28 (1H, s), 11,86 (1H, s).
IR (KBr): 3393, 1562, 1512, 1322, 1290, 1150, 1100, 813 cm^{-1}.
Ejemplo 74 1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonil-N'-metil]-9H-carbazol
111
En un matraz de 50 ml se tomó 1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonil]-9H-carbazol (ejemplo 73) (0,095 g, 0,26 mM) disuelto en 10 ml de acetona. Al mismo se añadió 0,071 g de K_{2}CO_{3} y yoduro metilo (0,146 g, 1,03 mM). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado y el residuo obtenido fue purificado en columna de gel de sílice. El compuesto deseado fue obtenido en forma de sólido blanco con un rendimiento del 76% (0,074 g). p.f. 184-189ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 2,2 (3H, s), 3,13 (1H, s), 4,07 (3H, s), 6,93-7,02 (5H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,88 (1H, s).
IR (KBr): 3350, 2925, 1627, 1563, 1446, 1338, 1269, 1146, 1100, 681, 573 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonil-N'-metil]-9metil carbazol
112
En un matraz de 100 ml se tomaron 5,2 mg NaH. Se lavó con éter de PET y al mismo se añadió THF seco. El matraz fue enfriado en baño de hielo y al mismo se le añadió una solución de 1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonil-N'-metil]-9H-carbazol. (ejemplo 73) (0,042 g, 0,1 mM) en THF seco. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora y se añadió yoduro de metilo (0,031 g, 0,22 mM). La reacción fue agitada durante otras 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue enfriada con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera y secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Luego fue evaporada para obtener el compuesto deseado en forma de sólido blanco con un rendimiento del 68% (0,029 g); p.f. 174-180ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 2,21 (3H, s), 3,15 (1H, s), 4,04 (3H, s), 4,19 (3H, s), 6,96-7,14 (6H, m), 7,45-7,64 (3H, m), 8,4 (1H, d, J = 7,8 Hz).
IR (KBr): 2922, 1563, 1508, 1473, 1298, 1268, 1164, 1110, 935, 871, 747 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 1-metoxi-4-[4-piridinilaminosulfonil]-9H-carbazol
113
El intermedio 63 (0,2 g, 0,62 mM) fue disuelto en 5 ml de piridina. Al mismo se añadió 4-aminopiridina (0,35 g, 3,7 mM) y la mezcla de reacción fue calentada a 100ºC durante tres horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado en columna de gel de sílice utilizando MeOH/CHCl3 para obtener el compuesto deseado deformilado en forma de sólido blanco con un rendimiento del 41% (0,097 g); p.f. 311-313ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 4,03 (3H, s), 6,8 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72-7,9 (3H, m), 8,90 (1H, br s), 11,62 (1H, br s).
IR (KBr): 3452, 2612, 1624, 1568, 1493, 1479, 1342, 1287, 1194, 1114, 960, 933, 778 cm^{-1}.
Ejemplo 77 N4-(2,6-Diclorofenil)-1-metoxi-9H-4-carbazolsulfonamida
114
Una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,3 g, 1,85 mM) en THF seco fue añadida gota a gota a una solución en agitación de EtMgBr (1 eq, recién preparada). A dicha solución se añadió el intermedio 63 (0,2 g, 0,62 mM) en THF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 18 horas. La reacción fue enfriada con aq. NH_{4}Cl y después de la preparación estándar el residuo fue purificado utilizando cromatografía en columna para obtener el producto deseado en forma de sólido beis con un rendimiento del 15% (0,04 g). p.f. 201-205ºC.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 4,07 (3H, s), 7,03-7,09 (2H, m), 7,2-7,26 (1H, m), 7,35-7,42 (3H, m), 7,5-7,58 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,9 (1H, s), 11,79 (1H, s). IR (KBr): 3377, 3276, 1627, 1611, 1564, 1444, 1403, 1369, 1322, 1292, 1268, 1156, 1131, 1100, 1014, 957, 884, 785, 675 cm^{-1}. MS Obsd & Calcd [M+NH_{4}] 438.
Ejemplo 78 N4-(2,6-Diclorofenilo)-9-formilo-1-metoxi-9H-4-carbazolsulfonamida
115
Una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,45 g, 2,77 mM) en THF seco fue añadida gota a gota a una solución en agitación de EtMgBr (1 eq, recién preparada). A esta solución se añadió el intermedio 63 (0,3 g, 0,924 mM) en THF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción fue enfriada con NH_{4}Cl en solución acuosa y después de la evaporación estándar el residuo fue purificado utilizando cromatografía en columna para obtener el producto deseado en forma de semi-sólido beis con un rendimiento del 9% (0,04 g).
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 4,12 (3H, s), 6,90 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,45 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,48 (1H, s), 12,05 (1H, s).
IR (KBr): 1697, 1606, 1573, 1509, 1453, 1393, 1308, 1273, 1167, 1134, 1011, 984 cm^{-1}. MS Obsd & Calcd [M-H] 447.
Ejemplo 79 N4-(4-piridil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
116
A una solución del intermedio 72, con agitación, (0,1 g, 0,4145 mmoles) en DMF seco (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió 4-aminopiridina (0,043 g, 0,456 moles) seguido de N-etil N'-dietilaminopropil carbodiimida HCl (0,104 g, 0,539 mmoles) y DMAP (5,0 mg, 0,04 mmoles). A la solución anterior se añadió trietilamina (0,08 ml, 0,58 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 15 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua (20 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 20 ml) seguida de salmuera (15 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,1 g del material en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 20 mg del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido, p. f.: > 250ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3413, 2931, 1710, 1662, 1601, 1507, 1414, 1325, 1288, 1178, 1099, 1011 y 700.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,1 (s, 3H), 7,1 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,0 (b s, 2H), 8,2 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,6 (b s, 2H), 11,2 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).
Ejemplo 80 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
117
A una solución del intermedio 72 (202 mg, 0,838 mmoles) en DMF seco (5 ml), se introdujo carbonildiimidazol (136 mg, 0,838 mmoles) a 25ºC, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas.
En otros dos matraces se añadió 60% de hidruro de sodio (84 mg, 2,095 mmoles) a una solución de 3,5 dicloro-4-amino piridina(136,62 mg, 0,838 mmoles) en DMF seco (3 ml), a -10ºC y fue agitada durante 1 hora, bajo atmósfera de nitrógeno. A esta solución se añadió una solución de complejo inicial de material-diimidazol en DMF seco a -10ºC. La mezcla de reacción fue agitada a -10ºC durante 30 min y a 25ºC durante 48 horas bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió agua (5 ml) y se neutralizó con 1N HCl. El sólido precipitado fue filtrado para proporcionar 20 mg del compuesto del título en forma de sólido de color marrón pálido, p.f.: > 250ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 668, 730, 745, 1014, 1102, 1232, 1268, 1283, 1307, 1402, 1462, 1480, 1546, 1561, 1573, 1660, 2938 y 3185.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,070 (s, 3H), 7,040-7,127 (m, 2H), 7,340-7,389 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,489-7,516 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,621-7,647 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,368-8,394 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,772 (s, 2H), 10,638 (s, 1H), 11,627 (s, 1H)
Ejemplo 81 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
118
Etapa 1
Ácido 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,38 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 ml) (110 mg, 2,76 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol fue evaporado de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 380 mg del producto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 y 3461.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol ácido carboxílico (375 mg, 1,36 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,08 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF seco y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente fueron evaporados de la mezcla de reacción y secados en vacío. A este residuo se añadió cloroformo seco (15 ml) seguido de 4-nitrofenol (190 mg, 1,36 mmoles) y se añadió trietilamina (0,29 ml, 2,04 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,38 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
Etapa 3
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-Nitrofenilo-6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxilato (100 mg, 0,345 mmoles) en DMF seco (5 ml), se añadió 3,5-dicloro-4-amino piridina (56 mg, 0,345 mmoles) seguido de hidruro de sodio (60% suspensión, 30 mg, 0,7 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron trozos de hielo a la mezcla de reacción y fueron diluidos con agua. El pH de la emulsión indicada anteriormente fue ajustado a neutro con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua, seguido de éter de PET y secado en vacío para proporcionar 50 mg del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido, p.f.: >359ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3190, 2937, 1660, 1574, 1485, 1463, 1305, 1230, 1114, 1022, 918 y 798.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,083 (s, 3H), 7,154-7,182 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,383-7,419 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,507-7,536 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,684-7,711 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,462-8,470 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,792 (s, 2H), 10,701 (s, 1H), 11,855 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencil-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
119
Etapa
Ácido 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,38 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió una solución acuosa (5 ml) de hidróxido de sodio (110 mg, 2,76 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío, para proporcionar 380 mg del producto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 y 3461.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de ácido 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico (375 mg, 1,36 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,08 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF seco y se agitó la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente fueron evaporados de la mezcla de reacción y secados en vacío. A este residuo, se añadió cloroformo seco (15 ml) seguido de 4-nitrofenol (190 mg, 1,36 mmoles) y se añadió trietilamina (0,29 ml, 2,04 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,38 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil 9-bencil-6-cloro-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución de 4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato (0,38 g, 0,958 mmoles) en DMF seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC, se añadió hidrato de sodio (60% de suspensión, 60 mg, 1,44 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, se añadió bromuro de bencilo (0,12 ml, 0,958 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron pedazos de hielo a la mezcla de reacción seguido de agua (20 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. El material en bruto fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 130 mg del compuesto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 3436, 3129, 2968, 1728, 1522, 1353, 1208, 1132, 1042, 937 y 695.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,032 (s, 3H), 6,016 (s, 2H), 7,026-7,049 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,186-7,312 (m, 4H), 7,509-7,546 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,707-7,769 (m, 3H), 8,24-8,268 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,39-8,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,898-8,905 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencil-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-Nitrofenil 9-bencil-6-cloro-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (124 mg, 0,255 mmoles) en DMF seco (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 3,5-dicloro-4-amino piridina (41,5 mg, 0,255 mmoles) seguido de hidruro de sodio (60% de suspensión, 16,7 mg, 0,382 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron pedazos de hielo a la mezcla de reacción, diluidos con agua (15 ml) y neutralizados con 1N HCl. El producto precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado y purificado por cromatografía en columna para proporcionar 60 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido, p.f.: 210-213ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3193, 2923, 1658, 1482, 1462, 1255, 1128, 1073, 1020, 795 y 703.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,97 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 7,032-7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,165-7,229 (m, 5H), 7,429-7,466 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 7,641-7,669 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,441-8,447 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,802 (s, 2H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 83 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Ácido 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,38 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió una solución acuosa (5 ml) de hidróxido de sodio (110 mg, 2,76 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío, para proporcionar 380 mg del producto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 y 3461.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de ácido 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico (375 mg, 1,36 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,08 mmoles) seguido por 2 gotas de DMF seco y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente se evaporaron de la mezcla de reacción y se secaron en vacío. A este residuo, se añadió cloroformo seco (15 ml) seguido de 4-nitrofenol (190 mg, 1,36 mmoles) y se añadió trietilamina (0,29 ml, 2,04 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,38 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil 6-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución de 4-Nitrofenil 6-cloro-9H-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (200 mg, 0,69 mmoles) en DMF seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% suspensión, 42 mg, 1,036 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, se le añadió bromuro de ciclohexil metilo (0,096 ml, 0,69 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), se le agregó 1N HCl (15 ml), fue batida y se separaron las capas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml), combinadas las capas orgánicas, lavadas con agua (3 x 15 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas. El material en bruto fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 60 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,082 (m, 6H), 1,381-1,397 (b, 2H), 1,565-1,626 (b, 2H), 1,81 (b, 1H), 4,011 (s, 3H), 4,541-4,564 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,258-7,286 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5-7,536 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,682-7,711 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,736-7,767 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,2-8,226 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,374-8,403 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,857-8,863 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-Nitrofenil 9-ciclohexilo metil-6-cloro-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (55 mg, 0,1116 mmoles) en DMF seco (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 3,5-dicloro-4-amino piridina (18,2 mg, 0,1116 mmoles) seguido de hidruro de sodio (60% suspensión, 9,0 mg, 0,2233 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron trozos de hielo a la mezcla de reacción, diluidos con agua (15 ml) y neutralizados con 1N HCl. El producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 38 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido, p.f.: 247-249ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,08 (m, 6H), 1,381-1,397 (b, 2H), 1,565-1,626 (b, 2H), 1,81 (b, 1H), 4,056 (s, 3H), 4,507-4,532 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,183-7,211 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,477 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,611-7,637 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,684-7,713 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,415-8,421 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,803 (s, 2H), 10,784 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
121
Etapa 1
Ácido 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,38 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió una solución acuosa (5 ml) de hidróxido de sodio (110 mg, 2,76 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 380 mg del producto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 y 3461.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenilo-6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol ácido carboxílico (375 mg, 1,36 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,08 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF seco y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente y el cloruro de tionilo excedente fueron evaporados de la mezcla de reacción y secados en vacío. A este residuo, se añadieron cloroformo seco (15 ml) seguido de 4-nitrofenol (190 mg, 1,36 mmoles) y trietilamina (0,29 ml, 2,04 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,38 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil 6-cloro-9-(4-fluor bencilo)-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución de 4-Nitrofenil 6-cloro-9H-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (200 mg, 0,69 mmoles) en DMF seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% suspensión, 42 mg, 1,036 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, se le añadió 4-fluoro bencilbromida (0,086 ml, 0,69 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), se añadió 1N HCl (15 ml), se batieron y separaron las capas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml), las capas orgánicas combinadas, lavada con agua (3 x 15 ml), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. El material en bruto fue diluido con acetato de etilo (20 ml) y dejado reposar a 10ºC durante 10 min. Los copos sólidos separados fueron filtrados, lavados con éter de PET y secados para proporcionar 176 mg del compuesto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 2933, 1727, 1567, 1510, 1456, 1342, 1244, 1178, 1130, 1042, 1013, 803 y 743.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,031 (s, 3H), 5,983 (s, 2H), 7,065-7,089 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,274-7,303 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,547 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 7,693-7,724 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,757-7,786 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,228-8,257 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,379-8,408 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,886-8,893 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-Nitrofenil 9-(4-fluoro bencil)-6-cloro-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (170 mg, 0,4276 mmoles) en DMF seco (6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 3,5-dicloro-4-amino piridina (69,7 mg, 0,1116 mmoles) seguido de hidruro de sodio (60% de suspensión, 37,0 mg, 0,8553 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas. Pedazos de hielo fueron añadidos a la mezcla de reacción, diluidos con agua (15 ml) y neutralizados con 1N HCl. El producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 100 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido, p.f.: 249-250ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3189, 2938, 1651, 1509, 1488, 1462, 1399, 1310, 1272, 1256, 1222, 1133, 1019, 815 y 795.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,984 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 7,065-7,104 (m, 4H), 7,206-7,234 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,446-7,482 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,648-7,674 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,705-7,734 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,444-8,451 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,805 (s, 2H), 10,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-metoxibencil)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
122
Etapa 1
Ácido 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,38 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió una solución acuosa (5 ml) de hidróxido de sodio (110 mg, 2,76 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el metanol de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 380 mg del producto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 y 3461.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de 6-cloro-1-metoxi 9H-4-carbazol ácido carboxílico (375 mg, 1,36 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,08 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF seco y la mezcla de reacción en agitación bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente fueron evaporados de la mezcla de reacción y secados en vacío. A este residuo, se añadió cloroformo seco (15 ml) seguido de 4-nitrofenol (190 mg, 1,36 mmoles) y se añadió trietilamina (0,29 ml, 2,04 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,38 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil 6-cloro-9-(4-metoxi bencil)-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución de 4-Nitrofenil 6-cloro-9H-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (200 mg, 0,69 mmoles) en DMF seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% de suspensión, 42 mg, 1,036 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, se le añadió 4-metoxi bencilcloruro (0,094 ml, 0,69 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), se le agregó 1N HCl (15 ml), las capas fueron sacudidas y separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (3 x 15 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas. El material en bruto fue diluido con acetato de etilo (20 ml) y dejada reposar a 10ºC durante 10 min. Los copos de sólidos separados fueron filtrados, lavados con éter de PET y secados para proporcionar 100 mg del compuesto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 3434, 2837, 1726, 1565, 1523, 1514, 1461, 1353, 1252, 1172, 1133, 1040, 1012 y 804.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,653 (s, 3H), 4,064 (s, 3H), 5,926 (s, 2H), 6,774-6,803 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,996-7,026 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,281-7,308 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,536 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,692-7,723 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,752-7,781 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,225-8,252 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,377-8,408 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,871-8,880 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-metoxi bencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-Nitrofenil 9-(4-metoxi bencil)-6-cloro-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (95 mg, 0,232 mmoles) en DMF seco (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 3,5-dicloro-4-amino piridina (37,8 mg, 0,232 mmoles) seguido de hidruro de sodio (60% de suspensión, 20,0 mg, 0,464 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron pedazos de hielo a la mezcla de reacción, diluidos con agua (15 ml) y neutralizados con 1N HCl. El producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 60 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido, p.f.: 257-258ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3240, 2933, 1666, 1512, 1478, 1461, 1304, 1255, 1128, 1019 y 795.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,649 (s, 3H), 4,017 (s, 3H), 5,883 (s, 2H), 6,772-6,801 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,018-7,045 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,209-7,237 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,433-7,469 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64-7,667 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,698-7,728 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,428-8,434 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,803 (s, 2H), 10,805 (s, 1H).
Ejemplo 86 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
123
Etapa 1
Ácido 1-metoxi 9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73a (800 mg, 2,7 mmoles) en metanol (25 ml), se añadió una solución acuosa (10 ml) de hidróxido de sodio (220 mg, 5,4 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 780 mg del producto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,21 (s, 3H), 7,0-7,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,1-7,2 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,9 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,6 (s, 1H), 12,6 (s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenil-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de 1-metoxi 9H-4-carbazol ácido carboxílico (800 mg, 3,3 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,73 ml, 9,95 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF seco y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente fueron evaporados de la mezcla de reacción y secados en vacío. A este residuo se añadió cloroformo seco (25 ml) seguido de 4-nitrofenol (461 mg, 3,3 mmoles) y se añadió trietilamina (0,466 ml, 3,3 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,9 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3388, 2925, 1744, 1567, 1510, 1350, 1205, 1085, 951 y 749.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,127 (s, 3H), 7,1-7,151 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,191-7,220 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,404-7,454 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,546-7,572 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,678-7,703 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,158-8,186 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,371-8,396 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,760-8,788 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil-9-(4-fluoro bencil)-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución de 4-Nitrofenil-9H-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (130 mg, 0,36 mmoles) en DMF seco (6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% de suspensión, 20 mg, 0,503 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, se le añadió 4-fluoro bencilbromuro (0,045 ml, 0,36 mmoles) y agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), se le añadió 1N HCl (15 ml), las capas fueron agitadas y separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (3 x 15 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas. El material en bruto fue diluido con acetato de etilo (20 ml) y dejado reposar a 10ºC durante 10 min. Los copos sólidos separados fueron filtrados, lavados con éter de PET para proporcionar 150 mg del compuesto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 3398, 2924, 1742, 1513, 1457, 1344, 1215, 1047, 1011, 924 y 744.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,023 (s, 3H), 5,974 (s, 2H), 7,058-7,099 (m, 4H), 7,161-7,209 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,461-7,510 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,684-7,715 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,017-8,049 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,165-8,194 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,368-8,399 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,785-8,811 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-Nitrofenil 9-(4-fluoro bencil)-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (50 mg, 0,106 mmoles) en DMF seco (4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 3,5-dicloro-4-amino piridina (17,34 mg, 0,106 mmoles) seguido de hidruro de sodio (60% de suspensión, 8,5 mg, 0,212 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron trozos de hielo a la mezcla de reacción, diluidos con agua (15 ml) y neutralizados con 1N HCl. El producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 15 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido, p.f.: 222-225ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3503, 3207, 1662, 1509, 1483, 1462, 1403, 1319, 1257, 1221, 1118, 1014, 820 y 749.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,974 (s, 3H), 5,934 (s, 2H), 7,057-7,183 (m, 6H), 7,396-7,445 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,594-7,622 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,635-7,663 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,348-8,374 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,780 (s, 2H), 10,738 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 N4-(4-piridil)-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
124
Etapa 1
Metil 9-(4-fluoro bencil)-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución del intermedio 73a (400 mg, 1,568 mmoles) en DMF seco (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% de suspensión, 88 mg, 2,19 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, 4-fluoro bencilbromuro (0,2 ml, 1,568 mmoles) y agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), se le añadió 1N HCl (15 ml), las capas fueron sacudidas y separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (3 x 15 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas para proporcionar 500 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,942 (s, 3H), 3,965 (s, 3H), 5,929 (s, 2H), 7,045-7,141 (m, 5H), 7,170-7,219 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,433-7,485 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,643-7,671 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,780-7,807 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,748-8,774 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Etapa 2
Ácido 9-(4-fluoro bencil)-1-metoxi-4-carbazol carboxílico
A una solución de metil éster de ácido 9-(4-fluoro bencil)-1-metoxi-4-carbazol carboxílico (490 mg, 1,35 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió una solución acuosa (10 ml) de hidróxido de sodio (108 mg, 2,7 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 420 mg del producto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 3436, 2839, 1689, 1565, 1462, 1277, 1260, 1217, 1012 y 740.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,955 (s, 3H), 5,924 (s, 2H), 7,014-7,105 (m, 5H), 7,152-7,203 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,417-7,466 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,622-7,650 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,784-7,814 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,876-8,902 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 12,751 (b s, 1H).
Etapa 3
N4-(4-piridil)-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi 9H-4-carbazol carboxamida
A una suspensión de 9-(4-fluoro bencil)-1-metoxi 9H-4-carbazol ácido carboxílico (100 mg, 0,286 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,063 ml, 0,86 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF seco y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente fueron evaporados de la mezcla de reacción y secados en vacío. A este residuo se añadió cloroformo seco (15 ml) seguido de 4-aminopiridina (27 mg, 0,286 mmoles) y se añadió trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con agua (2 x 10 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 45 mg del producto del título en forma de sólido amarillo pálido, p.f.: 230-232ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3306, 2964, 1682, 1594, 1509, 1462, 1328, 1296, 1256, 1209, 1114, 1015, 827 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,968 (s, 3H), 5,924 (s, 2H), 7,063-7,160 (m, 6H), 7,431-7,458 (m, 2H), 7,653-7,681 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,786-7,804 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,122-8,149 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,868 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
125
Etapa 1
Metil-9-bencil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
A una solución del intermedio 73a (417 mg, 1,635 mmoles) en DMF seco (10 ml), bajo atmósfera N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (107,04 mg, 2,453 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 15 min y a 25ºC durante 30 min. Luego se añadió bromuro de bencilo (0,22 ml,1,799 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC, fue agitado durante 15 min a 0ºC y luego a 25ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y acidificada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con acetato de etilo (3 x 10 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 624 mg del compuesto del título en forma de sólido blanco.
IR (KBr, cm^{-1}): 669, 758, 768, 1018, 1087, 1120, 1216, 1252, 1301, 1319, 1435, 1453, 1461, 1522, 1570, 1595, 1710, 2400, 2855, 2928, 3019 y 3400
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,943 (s, 3H), 3,953 (s, 3H), 5,950 (s, 2H), 7,031-7,052 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,138-7,347 (m, 5H), 7,411-7,476 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,614-7,641 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,778-7,806 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,748-8,776 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
Etapa 2
Ácido 9-bencil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxílico
A una solución de metil-9-bencil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato (612 mg,1,773 mmoles) se añadió hidróxido de sodio acuoso (71 mg,1,773 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora. El metanol se evaporó bajo presión reducida, la mezcla de reacción fue acidificada con 1N HCl y filtrada para proporcionar 430 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido.
\newpage
IR (KBr, cm^{-1}): 522, 584, 629, 679, 695, 729, 742, 785, 1015, 1072, 1089, 1122, 1221, 1246, 1263, 1303, 1320, 1358, 1413, 1443, 1452, 1462, 1564, 1592, 1671, 1860, 2619, 2854, 2933 y 3030
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,945 (s, 3H), 5, 947 (s, 2H), 7,032-7,055 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,149-7,347 (m, 5H), 7,403-7,455 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,594-7,620 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,783-7,810 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,875-8,902 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Etapa 3
4-nitrofenil-9-bencil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
A una solución de ácido 9-bencil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico (430 mg, 1,299 moles) en cloroformo seco (10 ml), se introdujo cloruro de tionilo (0,28 ml, 3,90 mmoles) seguido de dos gotas de DMF seco a 25ºC en condiciones anhidras.
Después de la conversión completa del ácido en cloruro ácido, el cloroformo y el cloruro de tionilo fueron evaporados bajo presión reducida para proporcionar cloruro ácido sólido de color amarillo, fueron limpiados con nitrógeno para eliminar los restos de cloruro de tionilo y luego disueltos en cloroformo seco (10 ml). Se añadieron p-nitrofenol (181 mg, 1,299 mmoles) y trietil amina (0,24 ml, 1,688 mmoles) a la mezcla de reacción a 25ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción fue agitada durante media hora. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (10 ml) y lavada con agua (15 ml) seguido de salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 420 mg del compuesto en bruto el cual fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 239 mg del compuesto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 554, 567, 647, 679, 695, 732, 745, 781, 808, 861, 936, 1011, 1026, 1050, 1121, 1177, 1205, 1244, 1270, 1303, 1318, 1345, 1406, 1463, 1491, 1522, 1562, 1591, 1613, 1731, 2854, 2924, 2956 y 3433
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,020 (s, 3H), 6,002 (s, 2H), 7,040-7,063 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,188-7,258 (m, 5H), 7,455-7,505 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,669-7,721 (m, 3H), 8,171-8,199 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,376-8,403 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,793-8,821 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
A una solución de 4-nitrofenil-9-bencil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (229 mg, 0,506 mmoles) y 3,5-dicloro-4-aminopiridina (82,53 mg, 0,506 mmoles) en DMF seco (10 ml), bajo atmósfera de N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (44,19 mg, 1,012 mmoles) a 25ºC y la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y neutralizada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con cloroformo (2 x 15 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (3 x 15 ml) y con salmuera (15 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 200 mg del compuesto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 139 mg del compuesto del título en forma de sólido de color marrón claro, p.f.: 215 -217ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 747, 1015, 1256, 1451, 1653, 1815 y 3217.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,97 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 7,05-7,23 (m, 7H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,60-7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,36-8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (S, 2H), 10,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
126
Etapa 1
Metil-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
A una solución del intermedio 80a (469 mg, 1,740 mmoles) en DMF seco (10 ml), bajo atmósfera de N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (113,88 mg, 2,610 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 15 min y a 25ºC durante 30 min. Luego se añadió bromuro de bencilo (0,23 ml,1,914 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC, agitada durante 15 min a 0ºC y luego a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y acidificada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con acetato de etilo (3 x 10 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado para proporcionar 730 mg del compuesto del título en forma de sólido marrón.
IR (KBr, cm^{-1}): 553, 577, 639, 697, 735, 748, 945, 1026, 1085, 1120, 1154, 1210, 1252, 1272, 1301, 1325, 1394, 1407, 1435, 1452, 1464, 1567, 1711 y 2925.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,248-1,295 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,942 (s, 3H), 4,169-4,237 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,992-7,014 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,071-7,099 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,152-7,240 (m, 5H), 7,425-7,474 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,611-7,638 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,758-7,786 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,763-8,789 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
Etapa 2
Ácido 9-Bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxílico
A una solución de metilo-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (728 mg, 2,027 mmoles), en metanol (10 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso (81 mg, 2,027 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora.
Se evaporó el metanol bajo presión reducida, la mezcla de reacción fue acidificada con 1N HCl y filtrada para proporcionar 599 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido.
IR (KBr, cm^{-1}): 522, 638, 694, 729, 743, 786, 815, 833, 956, 1027, 1086, 1122, 1161, 1221, 1245, 1263, 1299, 1322, 1364, 1395, 1414, 1442, 1451, 1462, 1565, 1588, 1673, 1867, 2625 y 2924.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,251-1,297 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,166-4,211 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,998-7,022 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,050-7,079 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,152-7,221 (m, 5H), 7,406-7,458 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,589-7,617 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,763-7,789 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,891-8,919 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
Etapa 3
4-Nitrofenil-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
A una solución de 9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazol ácido carboxílico (593 mg, 1,718 moles) en cloroformo seco (15 ml), se introdujo cloruro de tionilo (0,38 ml, 5,154 mmoles) seguido de dos gotas de DMF seco a 25ºC en condiciones anhidras.
Después de una completa conversión del ácido a cloruro ácido, el cloroformo y el cloruro de tionilo se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar cloruro ácido sólido de color amarillo, fue lavado con nitrógeno para eliminar los rastros de cloruro de tionilo y luego disuelto en cloroformo seco (15 ml). Se añadió p-nitrofenol (239 mg, 1,718 mmoles) y trietil amina (0,36 ml, 2,577 mmoles) a la mezcla de reacción a 25ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción fue agitada durante media hora. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (10 ml) y lavada con agua (15 ml) seguido de salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 520 mg del compuesto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 136 mg del compuesto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 614, 648, 685, 700, 745, 833, 916, 948, 1009, 1029, 1053, 1117, 1132, 1148, 1214, 1252, 1319, 1274, 1345, 1392, 1404, 1453, 1487, 1522, 1560, 1591, 1613, 1730, 2932 y 2973.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,277-1,324 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,237-4,307 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,022 (s, 2H), 6,993-7,014 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,157-7,261 (m, 5H), 7,450-7,5 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,661-7,716 (m, 3H), 8,147-8,176 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,369-8,4 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,803-8,829 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-nitrofenil 9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (123 mg, 0,264 mmoles) y 3,5 dicloro-4-aminopiridina (43 mg, 0,264 mmoles) en DMF seco (5 ml), bajo atmósfera de N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (23,02 mg, 0,528) a 25ºC y la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y neutralizada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con cloroformo (3 x 15 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (3 x 15 ml) y con salmuera (15 ml). La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 117 mg del compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco, p.f.: 210-213ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 748, 1120, 1255, 1452, 1463, 1485, 1572, 1659, 2927 y 3210.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,232-1,319 (t, J = 6,75 Hz, 3H), 4,184-4,252 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,983 (s, 2H), 7,016-7,251 (m, 7H), 7,386-7,435 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,578-7,635 (t, J = 8,55 Hz, 2H), 8,360-8,386 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,780 (s, 2H), 10,737 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazol carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Metil-9-bencil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
A una solución del intermedio 80b (86 mg, 0,283 mmoles) en DMF seco (3 ml), bajo atmósfera de N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (18,55 mg, 0,425 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 15 min y a 25ºC durante 30 min. Luego se añadió bromuro de bencilo (0,04 ml, 0,315 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC, se agitó durante 15 min a 0ºC y luego a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y acidificada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con acetato de etilo (2 x 10 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 114 mg del compuesto del título en forma de sólido marrón.
IR (KBr, cm^{-1}): 456, 554, 613, 640, 695, 730, 749, 783, 845, 897, 967, 1035, 1071, 1093, 1129, 1189, 1212, 1259, 1308, 1379, 1394, 1435, 1451, 1495, 1568, 1591, 1706, 2854 y 2925.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,228-1,293 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,945 (s, 3H), 4,177-4,246 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,979 (s, 2H), 6,970-6,992 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,117-7,250 (m, 5H), 7,471-7,507 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,674-7,705 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,835-7,862 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,919-8,925 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
Etapa 2
Ácido 9-Bencil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxílico
A una solución de metil-9-bencil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (110 mg, 0,280 mmoles) se añadió hidróxido de sodio acuoso (11,18 mg, 0,280 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora. El metanol se evaporó bajo presión reducida, la mezcla de reacción fue acidificada con 1N HCl y filtrada para proporcionar 98 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido.
IR (KBr, cm^{-1}): 527, 557, 640, 658, 693, 729, 752, 785, 817, 847, 892, 918, 1032, 1072, 1093, 1129, 1267, 1307, 1324, 1365, 1392, 1416, 1450, 1496, 1567, 1590, 1678 y 2924.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,222-1,290 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,168-4,237 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,975-7,001 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,092-7,251 (m, 5H), 7,450-7,487 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,653-7,682 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,827-7,854 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,0-9,008 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 12,823 (bs, 1H).
\newpage
Etapa 3
Preparación de 4-nitrofenil-9-bencil-6-clor-1-etoxi-9H-4-carbazol carboxilato
En una solución de 9-bencil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazol ácido carboxílico (91 mg, 0,240 moles) en cloroformo seco (10 ml), se introdujo cloruro de tionilo (0,053 ml, 0,719 mmoles) seguido de dos gotas de DMF seco a 25ºC en condiciones anhidras.
Después de una completa conversión del ácido en cloruro ácido, el cloroformo y el cloruro de tionilo fueron evaporados bajo presión reducida para proporcionar cloruro ácido sólido de color amarillo, fueron sometidos a reflujo con nitrógeno para eliminar los rastros de cloruro de tionilo y luego disueltos en cloroformo seco (10 ml). P-nitrofenol (33,34 mg, 0,240 mmoles) y trietil amina (0,05 ml, 0,360 mmoles) fueron añadidos a la mezcla de reacción a 25ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción fue agitada durante media hora. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (10 ml) y lavada con agua (15 ml) seguida de salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 55 mg del compuesto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 33 mg del compuesto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 496, 642, 696, 736, 805, 844, 881, 897, 915, 962, 1026, 1051, 1129, 1155, 1195, 1214, 1247, 1290, 1324, 1346, 1392, 1451, 1491, 1523, 1562,1 592, 1615, 1722, y 2924.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,232-1,295 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,267-4,289 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6,026 (s, 2H), 6,879-6,909 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,967-6,990 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,172-7,264 (m, 3H), 7,495-7,533 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,692-7,755 (m, 3H), 8,077-8,108 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,374-8,405 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,897-8,904 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
A una solución de 4-nitrofenil 9-bencil-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (31 mg, 0,062 mmoles) y 3,5 dicloro-4-aminopiridina (10,1 mg, 0,062 mmoles) en DMF seco (3 ml), bajo atmósfera de N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (5,40 mg, 0,124 mmoles) a 25ºC y la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y neutralizada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con cloroformo (3 x 10 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (3 x 10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 22,5 mg del compuesto del título en forma de sólido cristalino de color blanco oscurecido. p.f.: 221-223ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 795, 1133, 1259, 1269, 1452, 1463, 1487, 1570, 1650, 2924 y 3178.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,269-1,314 (t, J = 6,75 Hz, 3H), 4,187-4,255 (q, J = 6,75 Hz, 2H), 5,981 (s, 2H), 6,993-7,014 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,165-7,255 (m, 4H), 7,429-7,464 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,622-7,700 (m, 2H), 8,446-8,452 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,798 (s, 2H), 10,803 (s, 1H)
Ejemplo 91 N4-(4-piridil)-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
128
Etapa 1
Metil-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato
A una solución del intermedio 80a (469 mg, 1,740 mmoles) en DMF seco (10 ml), bajo atmósfera de N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (113,88 mg, 2,610 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 15 min y a 25ºC durante 30 min. Luego se añadió bromuro de bencilo (0,23 ml, 1,914 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC, se agitó durante 15 min a 0ºC y luego a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y acidificada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con acetato de etilo (3 x 10 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 730 mg del compuesto del título en forma de sólido marrón.
IR (KBr, cm^{-1}): 553, 577, 639, 697, 735, 748, 945, 1026, 1085, 1120, 1154, 1210, 1252, 1272, 1301, 1325, 1394, 1407, 1435, 1452, 1464, 1567, 1711 y 2925.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,248-1,295 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,942 (s, 3H), 4,169-4,237 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,992-7,014 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,071-7,099 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,152-7,240 (m, 5H), 7,425-7,474 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,611-7,638 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,758-7,786 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,763-8,789 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
Etapa 2
Ácido 9-Bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxílico
A una solución de metil-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (728 mg, 2,027 mmoles) se añadió hidróxido de sodio acuoso (81 mg, 2,027 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el metanol bajo presión reducida, la mezcla de reacción fue acidificada con 1N HCl y filtrada para proporcionar 599 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido.
IR (KBr, cm^{-1}): 522, 638, 694, 729, 743, 786, 815, 833, 956, 1027, 1086, 1122, 1161, 1221, 1245, 1263, 1299, 1322, 1364, 1395, 1414, 1442, 1451, 1462, 1565, 1588, 1673, 1867, 2625 y 2924.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,251-1,297 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,166-4,211 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,998-7,022 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,050-7,079 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,152-7,221 (m, 5H), 7,406-7,458 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,589-7,617 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,763-7,789 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,891-8,919 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
Etapa 3
N4-(4-piridil)-9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
A una solución de 9-bencil-1-etoxi-9H-4-carbazol ácido carboxílico (57 mg, 0,165 moles) en cloroformo seco (5 ml), se introdujo cloruro de tionilo (0,04 ml, 0,495 mmoles) seguido de dos gotas de DMF seco a 25ºC en condiciones anhidras.
Después de la completa conversión del ácido en cloruro ácido, el cloroformo y el cloruro de tionilo se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar cloruro ácido sólido de color amarillo, fueron lavados con nitrógeno para eliminar los rastros de cloruro de tionilo y luego disueltos en cloroformo seco (5 ml). Se añadieron a la mezcla de reacción 4-amino piridina (15,54 mg, 0,165 mmoles) y trietil amina (0,04 ml, 0,248 mmoles) a 25ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción fue agitada durante una noche.
La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (10 ml) y lavada con agua (15 ml) seguido de salmuera (5 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 90 mg del compuesto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 74 mg del compuesto del título en forma de sólido de color blanco oscurecido, p.f.: 242-244ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 733, 747, 1116, 1207, 1257, 1294, 1328, 1510, 1572, 1594, 1689, 2923 y 3222.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,266-1,313 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 4,176-4,244 (q, J = 6,75 Hz, 2H), 5,976 (s, 2H), 7,024-7,256 (m, 7H), 7,388 (s, 1H), 7,409-7,435 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,622-7,650 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,789-7,809 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,139-8,165 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,475-8,493 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 10,867 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 N4-(3-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
129
En una solución del intermedio 82 (100 mg, 0,251 mmoles) en cloroformo seco (5 ml), se introdujo cloruro de tionilo (0,06 ml, 0,754 mmoles) seguido de dos gotas de DMF seco a 25ºC en condiciones anhidras. Después de la completa conversión del ácido en cloruro ácido, el cloroformo y el cloruro de tionilo se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar cloruro ácido sólido de color amarillo, fue lavado con nitrógeno para eliminar los rastros de cloruro de tionilo y luego disuelto en cloroformo seco (5 ml). Se añadieron 3-amino piridina (23,67 mg, 0,251 mmoles) y trietil amina (0,053 ml) a la mezcla de reacción a 25ºC, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (10 ml) y lavada con agua (15 ml) seguido de salmuera (5 ml). La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 110 mg del compuesto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 87 mg del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido, p.f.: 224-228ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 711, 795, 1127, 1266, 1255, 1273, 1377, 1403, 1459, 1483, 1509, 1573, 1585, 1645, 1740, 2850, 2920, 2955 y 3267.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,971 (s, 3H), 5,937 (s, 2H), 7,063-7,094 (m, 4H), 7,179-7,205 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,413-7,473 (m, 2H), 7,532-7,560 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,709-7,737 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,260-8,336 (m, 3H), 8,929 (s, 1H), 10,718 (s, 1H).
Ejemplo 93 N4-(4-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
130
A una solución del intermedio 82 (100 mg, 0,251 mmoles) en cloroformo seco (5 ml), se introdujo cloruro de tionilo (0,06 ml,0,754 mmoles) seguido de dos gotas de DMF seco a 25ºC en condiciones anhidras. Después de la completa conversión del ácido en cloruro ácido, el cloroformo y el cloruro de tionilo se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar cloruro ácido sólido de color amarillo, fue lavado con nitrógeno para eliminar los rastros de cloruro de tionilo y luego disuelto en cloroformo seco (5 ml). Se añadieron 4-amino piridina (23,67 mg, 0,251 mmoles) y trietil amina (0,053 ml) a la mezcla de reacción a 25ºC, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (10 ml) y lavada con agua (15 ml) seguido de salmuera (5 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 100 mg del compuesto en bruto que fue cristalizado a partir de éter de cloroformo-pet para proporcionar 73 mg del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 241-245ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 757, 779, 798, 818, 1129, 1216, 1253, 1277, 1329, 1411, 1459, 1487, 1506, 1585, 1670, 2941, y 3371.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,975 (s, 3H), 5,939 (s, 2H), 7,064-7,095 (m, 4H), 7,181-7,209 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,454-7,556 (m, 2H), 7,717-7,807 (m, 3H), 8,235 (s, 1H), 8,494-8,511 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 10,882 (s, 1H).
Ejemplo 94 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)8-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
131
Etapa 1
Metil-8-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una solución del intermedio 73c (530 mg 1,237 mmoles) en cloroformo seco (20 mL) se añadió cloruro de tionilo (0,18 mL 2,5009 mmoles) seguido de una gota de DMF y la mezcla de reacción fue agitada a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, a la misma se añadió 10 mL de metanol y fue agitada durante 10 minutos. El solvente de la mezcla de reacción fue evaporado bajo presión reducida, diluido con acetato de etilo (100 mL) y lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL), con salmuera (2 x 50 mL), secado sobre sulfato de sodio y concentrado para proporcionar 540 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,937 (s, 3H), 4,073 (s, 3H) 7,13-7,18 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H) 7,856-7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,761-8,789 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 11,78 (s 1H)
Etapa 2
Metil-8-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de hidruro de sodio 55% (106,5 mg 2,6632) en DMF seco (5 mL), se añadió metil-8-cloro-1-metoxi-9H-4-carboxilato (257 mg 0,8877 mmoles) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno y fue agitada durante 1 hora a 25ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió bromuro de cicloxilmetil (0,124 mL 0,8877 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 25ºC. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (50 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 30 mL), la capa orgánica fue lavada con agua (2 x 50 mL), salmuera (2 x 25 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 174 mg del compuesto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 650, 678, 728, 772, 1026, 1248, 1294, 1571, 1720, 2922 y 3425.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 0,942 (m, 7H) 1,527 (m, 4H), 3,935 (s, 3H), 4,058 (s, 3H), 5,008-5,032 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,155-7,207 (m, 2H), 7,755-7,782 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,503-7,527 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,665-8,692 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Etapa 3
Ácido 8-Cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico
A una solución de metil-8-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato (95 mg 0,2464 mmoles) en 5 mL metanol, se añadió 2 mL de 10% de solución de hidróxido de sodio y se sometió a reflujo durante 3 horas. El metanol de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con 10% de solución de hidróxido de sodio (2 x 20 mL), esta capa acuosa fue acidificada con 1N HCl y extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 90 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 0,943 (m, 7H), 1,529 (m, 4H), 4,049 (s, 3H), 5,006-5,030 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,136-7,195 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 7,479-7,508 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,479-7,508 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,824-8,855 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,9 (bs, 1H).
Etapa 4
4-Nitrofenil-8-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una solución de ácido 8-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico (82 mg, 0,2126 mmoles) en 10 mL cloroformo seco, se agregó cloruro de tionilo (0,047 mL, 1,765 mmoles) seguido de una gota de DMF. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió 4-nitrofenol (29,6 mg, 0,2126 mmoles) y la mezcla de reacción fue dejada en agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada en agua helada (50 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo fue lavada con solución de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL), 1 N HCl (2 x 20 mL) y con salmuera (30 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 50 mg del compuesto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 765, 811, 939, 1209, 1345, 1520, 1590, 1744, 2924, 3434,
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 0,951 (m, 7H), 1,531 (m, 4H), 4,057 (s, 3H), 5,009-5,034 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,156-7,256 (m, 5H), 7,75-7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,665-8,694 (d, J = 7,8 Hz, 2H)
\newpage
Etapa 5
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-cloro-9-cicloheximetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-nitrofenil-8-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato (44 mg, 0,0919 mmoles) y 3,5-dicloro-4-aminopiridina (21,6 mg, 0,1329 mmoles) en DMF seco (5 ml) a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio 55% (5 mg 0,1195 mmoles) y fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (25 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL), la capa de acetato de etilo fue lavada con bicarbonato (2 x 25 mL), con 1N HCl (2 x 25 mL) y con salmuera (25 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 20 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 0,986-1,016 (m, 7H), 1,55 (m, 4H), 4,069 (s, 3H) 5,014-5,039 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,109-7,619 (m, 2H), 7,469-7,492 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,591-7,619 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,316-8,338 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,789 (s, 2H), 10,874 (bs, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-cloro-9-(4-Fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
132
Etapa 1
Metil-8-cloro-9-(4-Fluoro bencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de hidruro de sodio 55% (109 mg, 2,76 mmoles) en DMF seco (10 ml), se añadió el intermedio 73c (265 mg, 0,9153 mmoles) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno y fue agitada durante 1 hora a 25ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió 4-fluro bencil bromuro (0,114 mL, 0,915 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 25ºC, enfriada con agua helada (50 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 30 mL). La capa orgánica fue lavada con agua (2 x 50 mL), salmuera (2 x 25 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 150 mg del compuesto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 637, 729, 773, 872, 1090, 1259, 1295, 1398, 1508, 1706,
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,921 (s, 3H), 3,940 (s, 3H), 6,317 (s, 2H), 6,886-6,915 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,996-7,055 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,144-7,234 (m, 2H), 7,492-7,518 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,718-7,809 (d J = 8,4 Hz, 1H), 8,704-8,730 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
Etapa 2
Ácido 8-Cloro-9-(4-Fluoro bencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico
A una solución de metil-8-cloro-9-(4-Fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato (150 mg, 0,377 mmoles) en 10 mL metanol, se añadió 2 mL de 10% solución de hidróxido de sodio y fue sometida a reflujo durante 3 horas. El metanol de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con 10% de solución de hidróxido de sodio (2 x 20 mL), esta capa acuosa fue acidificada con 1N HCl y extraída con acetato de etilo (2 x 30 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 135 mg del compuesto del título.
IR(KBR, cm^{-1}): 661, 726, 774, 1029,1128, 1256, 1412, 1510, 1568, 1693, 3480.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,914 (s, 3H), 6,316 (s, 2H), 6,889-6,936 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,996-7,055 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,123-7,222 (m, 2H), 7,477-7,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,797-7,825 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,865-8,889 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 12,93 (bs, 1H).
\newpage
Etapa 3
4-nitrofenil-8-cloro-9-(4-Fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una solución de ácido 8-cloro-9-(4-Fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico (130 mg, 0,327 mmoles) en 10 mL de cloroformo seco, se añadió cloruro de tionilo (0,071 mL, 0,981 mmoles) seguido de una gota de DMF. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción, se añadió 4-nitrofenol (45,5 mg, 0,3272 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada en agua helada (50 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo fue lavada con solución de bicarbonato de sodio (2 x 25 mL), 1 N HCl (2 x 25 mL) y con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 150 mg del compuesto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 496, 726, 888, 1054, 1081, 1135, 1197, 1347, 1518, 1591, 1722,
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,926 (s, 3H), 6,324 (s, 2H), 6,892-6,940 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,003-7,061 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,149-7,238 (m, 2H), 7,494-7,532 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,778-7,806 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,711-8,737 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-cloro-9-(4-Fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-nitrofenil-8-cloro-9-(4-Fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato (100 mg, 0,1982 mmoles) y 3,5-dicloro 4-amino piridina (32,3 mg, 0,1982 nmoles) en DMF seco (7 mL), a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio 55% (10,3 mg, 0,2576 mmoles) y fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada en agua helada (25 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL). La capa orgánica fue lavada con bicarbonato (2 x 25 mL), seguido de 1N HCl (2 x 25 mL) y con salmuera (25 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 70 mg del compuesto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 676, 782, 875, 1032, 1217, 1255, 1400, 1492, 1556, 1668, 2926, 3194.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,94 (s, 3H), 6,34 (s, 2H), 6,923-6,970 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,024-7,053 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,083-7,234 (m, 2H), 7,463-7,4859 (d, J = 6,69 Hz, 1H), 7,622-7,650 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,345-8,369 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,793 (s, 2H), 10,865 (s, 1H).
Ejemplo 96 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxamida
133
Etapa 1
Metil-6-cloro-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxilato
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,3817 mmoles) en DMF seco (7 mL) se añadió hidruro de sodio 55% (71,8 mg, 1,796 mmoles) a 0ºC y fue agitada durante 1 hora a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió yoduro de metilo (0,17 mL, 2,763 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción fue agitada a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (100 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mL), lavada con salmuera (2 x 50 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 400 mg del compuesto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 625, 849, 1066, 1088, 1250, 1567, 1595, 1712.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,934 (s, 3H), 4,033 (s, 3H), 4,150 (s, 3H), 7,118-7,146 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,498-7,534 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7,630-7,661 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,883-8,889 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Etapa 2
Ácido 6-Cloro-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxílico
A una solución de metil-6-cloro-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxilato (390 mg 1,285 mmoles) en 20 mL metanol, se añadió 5 mL de 10% de solución de hidróxido de sodio y fue agitada durante 3 horas. El metanol de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con 10% de solución de hidróxido de sodio (2 x 20 mL). La capa acuosa es acidificada con 1N HCl y extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 350 del compuesto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 629, 744, 784, 1017, 1117, 1268, 1449, 1567, 1683, 2942.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,03 (s, 3H), 4,156 (s, 3H), 7,109-7,138 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,487-7,524 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,625-7,654 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,817-7,845 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,972-8,979 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
Etapa 3
4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxilato
A una solución de ácido 6-cloro-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxílico (350 mg, 1,372 mmoles) en 15 mL de cloroformo seco, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de tionilo (0,150 mL, 2,058 mmoles) seguido de una gota de DMF seco y se agitó a 25ºC durante 1 hora. A esta, se añadió 4-nitrofenol (190 mg, 1,372 mmoles) seguido de trietil amina (0,25 mL, 1,784 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 hora a 25ºC. El cloroformo de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica fue lavada con 1% de solución de hidróxido de sodio (20 mL), 1N HCl (25 mL), salmuera (50 ML), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 200 mg del compuesto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 610, 744, 786, 943, 1020, 1048, 1212, 1249, 1306, 1347, 1519, 1748,
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,107 (s, 3H), 4,211 (s, 3H), 7,256-7,286 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,537-7,575 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,692-7,729 (m, 3H) 8,208-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,374-8,405 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,868-8,876 (d, J = 3 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-nitrofenil-6-cloro-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxilato (160 mg, 0,4255 mmoles), y 3,5-dicloro 4-amino piridina (69,36 mg, 0,4255 mmoles) en DMF seco (7 mL) a 25ºC, se añadió hidruro de sodio 55% (34 mg, 0,8510 mmoles) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada en agua helada (25 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL). La capa orgánica fue lavada con bicarbonato (2 x 25 mL), seguida de 1N HCl (2 x 25 mL) y con salmuera (25 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 90 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,046 (s, 3H), 4,172 (s, 3H), 7,175-7,203 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5 (m, 1H) 7,615-7,667 (t, 7,8 Hz, 2H), 8,429-8,436 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,759 (s, 2H) 10,769 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 N4-(3,5-dicloro-4-piridil-N-óxido)-6-cloro-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
134 
\newpage
Etapa 1
Ácido 6-Cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,38 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 ml) (110 mg, 2,76 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 380 mg del producto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 y 3461.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de ácido 6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico (375 mg, 1,36 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,08 mmoles) seguido de dos gotas de DMF seco y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente fueron evaporados de la mezcla de reacción y secados al vacío. A este residuo, el cloroformo seco (15 ml) fue añadido seguido de 4-nitrofenol (190 mg, 1,36 mmoles) y se añadió trietilamina (0,29 ml, 2,04 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,38 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil 6-cloro-9-(4-fluoro bencil)-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución de 4-Nitrofenil 6-cloro-9H-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (200 mg, 0,69 mmoles) en DMF seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% suspensión, 42 mg, 1,036 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, se añadió 4-fluoro bencilbromuro (0,086 ml, 0,69 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), se le añadió 1N HCl (15 ml), las capas fueron agitadas y separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (3 x 15 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas. El material en bruto fue diluido con acetato de etilo (20 ml) y dejado descansar a 10ºC durante10 min. Los copos sólidos separados fueron filtrados, lavados con éter de PET y secados para proporcionar 176 mg del compuesto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 2933, 1727, 1567, 1510, 1456, 1342, 1244, 1178, 1130, 1042, 1013, 803 y 743.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,031 (s, 3H), 5,983 (s, 2H), 7,065-7,089 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,274-7,303 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,547 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 7,693-7,724 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,757-7,786 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,228-8,257 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,379-8,408 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,886-8,893 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil N-óxido)-6-cloro-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
A una solución de 4-nitrofenil-6-cloro-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol-carboxilato (100 mg, 0,198 mmoles) y 3,5 dicloro-4-aminopiridil N-óxido (35,5 mg, 0,198 mmoles) en DMF seco (5 ml), bajo atmósfera N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (17,29 mg, 0,396 mmoles) a 25ºC y la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y neutralizada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con cloroformo (3 x 10 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (3 x 10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro para proporcionar 110 mg del compuesto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 65 mg del compuesto del título en forma de sólido blanco cremoso, p.f.: 277-277,5ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 524, 764, 792, 832, 1016, 1096, 1132, 1233, 1260, 1308, 1422, 1464, 1486, 1509, 1568, 1596, 1647, 2928, 3256 y 3434
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,973 (s, 3H), 5,931 (s, 2H), 7,055-7,093 (m, 3H), 7,185-7,213 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,436-7,472 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,615-7,642 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,695-7,725 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,294 (s, 1H), 8,424-8,431 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,763 (s, 2H), 10,617 (s, 1H)
Ejemplo 98 N4-(3,5-dicloro-4-piridil-N-óxido)-6-cloro-9-(4-metoxibencil)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
135
Etapa 1
Ácido 6-Cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,38 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió una solución acuosa (5 ml) de hidróxido de sodio (110 mg, 2,76 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado el vacío para proporcionar 380 mg del producto del título.
IR (KBR, cm^{-1}: 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 y 3461.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de ácido 6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico (375 mg, 1,36 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,08 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF seco y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente se evaporaron de la mezcla de reacción y se secó en vacío. A este residuo se añadió cloroformo seco (15 ml) seguido de 4-nitrofenol (190 mg, 1,36 mmoles) y trietilamina (0,29 ml, 2,04 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,38 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil 6-cloro-9-(4-metoxi bencil)-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución de 4-nitrofenil 6-cloro-9H-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (200 mg, 0,69 mmoles) en DMF seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% de suspensión, 42 mg, 1,036 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, se añadió 4-metoxi bencilcloruro (0,094 ml, 0,69 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), se añadió 1N HCl (15 ml), y las capas fueron sacudidas y separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (3 x 15 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas. El material en bruto fue diluido con acetato de etilo (20 ml) y dejado descansar a 10ºC durante 10 min. Los copos sólidos separados fueron filtrados, lavados con éter de PET y secados para proporcionar 100 mg del compuesto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 3434, 2837, 1726, 1565, 1523, 1514, 1461, 1353, 1252, 1172, 1133, 1040, 1012 y 804.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,653 (s, 3H), 4,064 (s, 3H), 5,926 (s, 2H), 6,774-6,803 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,996-7,026 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,281-7,308 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,536 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,692-7,723 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,752-7,781 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,225-8,252 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,377-8,408 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,871-8,880 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil-N-óxido)-6-cloro-9-(4-metoxibencil)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
A una solución de 4-nitrofenil 6-cloro-9-(4-metoxibencil)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxilato (73 mg, 0,141 mmoles) y 3,5 dicloro-4-aminopiridil N-óxido (25,29 mg, 0,141 mmoles) en DMF seco (5 ml), bajo atmósfera N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (12,33 mg, 0,283 mmoles) a 25ºC y la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y neutralizada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con cloroformo (3 x 10 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (3 x 10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 70 mg del compuesto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 33 mg del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido, p.f.: 247,8-248,5ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 3,641 (s, 3H), 4,005 (s, 3H), 5,873 (s, 2H), 6,762-6,791 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,006-7,034 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,190-7,218 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,425-7,462 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,608-7,636 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,690-7,719 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,402-8,410 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,766 (s, 2H), 10,608 (s, 1H)
Ejemplo 99 N4-(3,5-dicloro-4-piridil-N-óxido)-6-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
136
Etapa 1
Ácido 6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico
A una solución del intermedio 73b (400 mg, 1,38 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió una solución acuosa (5 ml) de hidróxido de sodio (110 mg, 2,76 mmoles) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 6 horas. El metanol se evaporó de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue acidificado con 1N HCl y el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en vacío para proporcionar 380 mg del producto del título.
IR (KBR, cm^{-1}): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 y 3461.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H).
Etapa 2
4-Nitrofenil-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxilato
A una suspensión de ácido 6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxílico (375 mg, 1,36 mmoles) en cloroformo seco (15 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 4,08 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF seco y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. El solvente y el cloruro de tionilo excedente se evaporaron de la mezcla de reacción y fueron secados en vacío. A este residuo se añadió cloroformo seco (15 ml) seguido de 4-nitrofenol (190 mg, 1,36 mmoles) y trietilamina (0,29 ml, 2,04 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (30 ml) y lavada con 1N HCl. La capa orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada para proporcionar 0,38 g del producto del título en forma de sólido amarillo.
IR (KBr, cm^{-1}): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 y 745.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil 6-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-4-carbazol carboxilato
A una solución de 4-nitrofenil 6-cloro-9H-1-metoxi-4-carbazol carboxilato (200 mg, 0,69 mmoles) en DMF seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (60% de suspensión, 42 mg, 1,036 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, se le añadió ciclohexil metil bromuro (0,096 ml, 0,69 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (25 ml), se le añadió 1N HCl (15 ml), las capas fueron agitadas y separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (3 x 15 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas. El material en bruto fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 60 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,082 (m, 6H), 1,381-1,397 (b, 2H), 1,565-1,626 (b, 2H), 1,81 (b, 1H), 4,011 (s, 3H), 4,541-4,564 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,258-7,286 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5-7,536 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,682-7,711 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,736-7,767 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,2-8,226 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,374-8,403 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,857-8,863 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil N-óxido)-6-cloro-9-ciclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
A una solución de 4-nitrofenil-6-cloro-9-cilclohexilmetil-1-metoxi-9H-4-carbazol-carboxilato (72 mg, 0,146 mmoles) y 3,5-dicloro-4-aminopiridil-N-óxido (26,29 mg, 0,146 mmoles) en DMF seco (5 ml), bajo atmósfera N_{2}, se añadió 60% de hidruro de sodio (12,75 mg, 0,292 mmoles) a 25ºC y la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y neutralizada con 1N HCl. El compuesto fue extraído con cloroformo (3 x 10 ml), las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (3 x 10 ml) y con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para proporcionar 50 mg del compuesto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna para proporcionar 38 mg del compuesto del título en forma de sólido blanco cremoso, p.f.: 268,8-268,9ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 525, 649, 748, 788, 798, 830, 895, 1018, 1096, 1127, 1174, 1211, 1234, 1249, 1304, 1422, 1467, 1481, 1529, 1568, 1598, 1662, 852, 2926, 3110 y 3310
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 1,074-1,618 (m,11H), 4,045 (s, 3H), 4,497-4,520 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,163-7,190 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,431-7,467 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,579-7,606 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,672-7,701 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,394-8,401 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,761 (s, 2H), 10,589 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-metil-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida
137 
\newpage
Etapa 1
1-Metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carbaldehído
A una suspensión de hidruro de sodio (55% de suspensión, 0,266 g, 6,66 mmoles) en DMF seco (15 mL), se añadió el intermedio 71 (1 g, 4,44 mmoles) a 0ºC y se agitó durante 1 hora a 25ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se le añadió lentamente yoduro de metilo (0,55 mL 8,88 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada lentamente en agua helada (100 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 50 mL), seguida de salmuera (2 x 50 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 0,875 g del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,095 (s, 3H), 4,187 (s, 3H), 7,284-7,203 (m, 2H), 7,8 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,4 (d, 3H), 10,175 (s, 1H)
Etapa 2
Ácido 1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxílico
A una solución de 1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazolcarbaldehído (100 mg 0,4184 mmoles) en una mezcla de 8 mL acetona y 4 mL agua, se añadió ácido sulfámico (48,7 mg 0,502 mmoles) seguido de una solución de clorito de sodio (37,8 mg, 0,4184 mmoles) en 2 mL de agua y la mezcla de reacción fue agitada a 25ºC durante 4 horas. La acetona de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo 30 mL. La capa orgánica fue separada y basificada con solución de bicarbonato de sodio recién preparada y la capa acuosa fue separada y acidificada con 1 N HCl y extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL). La capa de acetato de etilo fue lavada con salmuera (2 x 20 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 95 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,028 (s, 3H), 4,161 (s, 3H), 7,196-7,070 (m, 2H), 7,632-7,456 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,1 (d 1H).
Etapa 3
4-Nitrofenil-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxilato
A una solución de ácido 1-metoxi-9metil 9H-4-carbazol carboxílico (150 mg 0,588 mmoles) en 10 mL de cloroformo seco se añadió cloruro de tionilo (210 mg 1,765 mmoles) seguido de una gota de DMF. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió 4-nitrofenol (82 mg 0,588 mmoles) seguido de trietil amina (77,2 mg 0,764 mmoles) y la mezcla de reacción fue dejada en agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada en agua helada 50 mL y extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo fue lavada con solución de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL), seguido de agua (1 x 25 mL), 1 N HCl (2 x 20 mL) y con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 100 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,09 (s 3H), 4,20 (s 3H), 7,15-7,24 (m 2H), 7,50-7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m 3H), 8,14-8,17 (J = 8,7 Hz, 1H), 8,36-8,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,77-8,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Etapa 4
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-metoxi-9-metil-9H-4-carbazol carboxamida
A una solución de 4-nitrofenil-1-metoxi-9-metil 9H-4-carbazolcarboxilato (50 mg 0,1329 mmoles) y 3,5-dicloro 4-amino piridina (21,6 mg, 0,1329 mmoles) en DMF seco (5 ml) a 25ºC bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio 55% (7 mg 0,1728 mmoles) y fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada con agua helada (25 mL) y extraída con acetato de etilo (2 x 25 mL), la capa de acetato de etilo fue lavada con bicarbonato (2 x 25 mL), con 1N HCl (2 x 25 mL) y con salmuera (25 mL), secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar 20 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 4,043 (s, 3H), 7,174 (s, 3H), 7,099-7,159 (m, 2H) 7,45-7,49 (t, J = 7,2 Hz, 1H) 7,568-7,607 (m, 2H) 8,343-8,369 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8,77 (s, 2H), 10,699 (s 1H).
Ejemplo 101 3,5-Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina
138
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% dispersado en aceite) a una solución en agitación de DMF seco de 3,5-dicloro-4-aminopiridina (0,083 g, 0,5 mmoles) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió solución de THF seco (5 ml) del cloruro ácido del intermedio 86 (0,46 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada 3 horas a temperatura ambiente y vertida en agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado y luego fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto blanco.
Rendimiento: 0,078 g, (46%), p.f.: 286-287ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3434, 3192, 2926, 1665, 1567, 1554, 1483, 1287, 1265, 1111, 1066, 1016 y 811,84 cm^{-1}.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,09 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (d, 1H) y 8,60 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 3,5-Dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina
139
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% disperso en aceite) a una solución en agitación de DMF seco de 3,5-dicloro-4-aminopiridina (0,083 g, 0,5 mmoles) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió solución de THF seco (5 ml) del cloruro ácido del intermedio 90 (0,25 g, 0,8 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y vertida en una mezcla de agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado y luego purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para producir un sólido amarillo.
Rendimiento: 0,16 g (44%), sólido blanco, p.f.: 285-286ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 3198, 2955, 1665, 1554, 1481, 1441, 1400, 1286, 1262, 1167, 1104, 1061, 985, y 820
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}+ DMSO-d_{6}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,60-2,04 (m, 8H), 5,05 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,20-7,47 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,50 (d, 1H) y 8,60 (s, 2H).
Ejemplo 103 N1-(4-metoxifenil)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% disperso en aceite) a una solución en agitación de DMF seco de 4-metoxianilina (0,1 g, 0,852 mmol) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió una solución de THF seco (5 ml) del cloruro ácido del intermedio 86 (0,2 g, 0,775 mmol) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada 3 horas a temperatura ambiente y vertida en mezcla de agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado y luego purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para producir un sólido blanco.
Rendimiento: 0,18 g (64%), p.f.: 252-253ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3297, 3048, 3012, 2938, 2836, 1644, 1614, 1599, 1555, 1568, 1525, 1512, 1439, 1408, 1293, 1262, 1245, 1182, 1173, 1109, 1066, 1031, 1016, 821, 789 y 733
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 3,80 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,80-6,90 (fusionado t, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,87 (d, 1H) y 8,30 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 N1-(4-metoxifenil)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxamida-5,5-dióxido 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de diclorometano (10 ml) se añadió en partes una solución de N1 (4 metoxifenil)-4-metoxidibenzo-[b,d]tiofen-1-carboxamida (ejemplo 103), (0,07 g, 0,192 mmoles), ácido 3-cloro-perbenzoico (0,173 g, 0,768 mmoles, 50% dispersión en agua). Esta mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó CH_{2}Cl_{2} de la mezcla de reacción y fue triturado con 5% de solución de NaHCO_{3} para obtener el producto sólido. El producto fue filtrado y lavado completamente con agua y secado.
Rendimiento: 0,04 g (52%), p.f.: 289-290ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3356, 3084, 2926, 2848, 1676, 1599, 1561, 1536, 1509, 1497, 1462, 1292, 1254, 1235, 1160, 1136, 1059, 1034, 1013, 926, 871, 829, 755, 732, 635 y 624
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,90, 6,99 (d mezclado, 3H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 N1-(4-clorofenil)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% disperso en aceite) a una solución en agitación de DMF seco de 4-cloroanilina (0,11 g, 0,85 mmol) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió una solución de THF seco (5 ml) del cloruro ácido del intermedio 86 (0,2 g, 0,775 mmol) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y vertida en mezcla de agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado, y luego purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para producir un sólido blanco.
Rendimiento: 0,07 g (17%), p.f.: 269-270ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3288, 2923, 1651, 1590, 1568,1556, 1514, 1495, 1395, 1304, 1288, 1257, 1108, 1064, 1013, 823, 766, y 733.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,00 (s, 3H), 6,20 (d, 1H), 7,30 (mezclado d, 3H), 7,40 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 4-(4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilcarboxamido)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% disperso en aceite) a una solución en agitación de DMF seco de 4-aminopiridina (0,087 g, 0,92 mmoles) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió una solución de THF seco (5 ml) del cloruro ácido del intermedio 86 (0,2 g, 0,775 mmol) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada 3 horas a temperatura ambiente y vertida en mezcla de agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado, y luego purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un producto blanco.
Rendimiento: 0,04 g (26%), p.f.: 246-248ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3290, 2925, 1656, 1584, 1567, 1509, 1410, 1330, 1283, 1261, 1211, 1109, 1064, 1010, y 816.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,07 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,57-7,63 (mezclado d, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, 1H) 8,20 (d, 1H) y 8,56 (d, 1H).
Ejemplo 107 4-(4-Ciclopentiloxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilo-carboxamido)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% disperso en aceite) a una solución en agitación de DMF seco de 4-aminopiridina (0,027 g, 0,28 mmoles) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió una solución de THF seco (5 ml) de cloruro ácido del intermedio 90 (0,08 g, 0,25 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y vertida en una mezcla de agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado y luego purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido blanco.
Rendimiento: 0,025 g (25%), sólido amarillo pálido, p.f.: 254-256ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3288, 2958, 1655, 1585, 1565, 1510, 1440, 1415, 1329, 1286, 1260, 1166, 1105, 1060, 984, y 823.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,70-2,03 (m, 8H), 5,00 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,55-7,65 (3H, mezclado), 7,85-7,89 (3H, mezclado), 8,20 (d, 1H), 8,56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 3,5-Dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamido)piridina-N-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de diclorometano (10 ml) de 3,5-dicloro-4-(4-ciclopentiloxi-dibenzo-[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina (ejemplo 102) (0,055 g, 0,12 mmoles) se añadió en partes ácido 3-cloro-perbenzoico (0,24 mmoles, 0,083 g de 50-80% dispersión en agua). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el CH_{2}Cl_{2} de la mezcla de reacción y fue triturado con 5% de solución de NaHCO_{3} para obtener el producto sólido. El producto fue filtrado y lavado completamente con agua y secado.
Rendimiento: 0,30 g (32%), p.f.: 288ºC (desc.)
IR (KBr, cm^{-1}): 3431, 3099, 2967, 2940, 2872, 1674, 1602, 1565, 1532, 1492, 1466, 1449, 1310, 1292, 1266, 1231, 1160, 1137, 1096, 1090, 988,976, 833, y 766
^{1}H-NMR: (DMSO-d_{6}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,63-1,96 (m, 8H), 5,19 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,65-7,77 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,76 (s, 2H) y 11,05 (s, H).
Ejemplo 109 3,5-Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilo-carboxamido)piridina-N-óxido
146
A una solución de diclorometano (10 ml) de 3,5-Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilo-carboxamida)piridina (ejemplo 102) (0,05 g, 0,12 mmoles) se añadió en partes ácido 3-cloroperbenzoico (0,24 mmoles, 0,083 g de 50-80% dispersión en agua). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El CH_{2}Cl_{2} fue eliminado de la mezcla de reacción y fue triturado con 5% de solución de NaHCO_{3} para obtener producto sólido. El producto fue filtrado y lavado completamente con agua y secado.
Rendimiento: 0,02 g (28,2%), p.f.: 243ºC (desc.)
IR (KBr, cm^{-1}): 3399, 3246, 3106, 2925, 1684, 1600, 1564, 1493, 1465, 1299, 1268, 1233, 1160, 1136, 1089, 990, 834, 764,732, 639.
^{1}H-NMR: (DMSO-d_{6}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,05 (s, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,77 (s, 2H) y 11,08 (s, 1H).
Ejemplo 110 3,5 Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilo-carboxamido)piridina
147
Etapa 1
Ácido 4-Metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxílico-5,5-dióxido
A una solución del intermedio 86 (0,1 g, 0,38 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió 3-ácido cloroperbenzoico (0,8 mmoles, 0,3 g 50-80% en agua) y fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el diclorometano y el producto en bruto así obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto sólido blanco.
Rendimiento: 0,06 g (54%)
^{1}H-NMR: (CDCl_{3} +1 gota DMSO-d_{6}, 300 MHz, TMS, \delta): 3,98 (s, 3H), 6,92 (d, 1H) 7,41-7,52 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,93 (d, 1H) y 8,42 (d, 1H)
Etapa 2
3,5-Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-5,5-dióxido-1-ilo-carboxamido)piridina
A una solución de ácido 4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxílico-5,5-dióxido (0,06 g, 0,2 mmoles)en DMF seco (2 ml) bajo atmósfera N_{2} se agregó N, N'-carbonildiimidazol (0,039 g, 0,24 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue luego añadida con agitación a una solución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,048 g, 0,29 mmoles) en DMF seco (2 ml) y NaH (0,29 mmoles, 0,021 g de 50% dispersión en aceite) a 0ºC. Después de este añadido, esta mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue enfriada con agua y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para obtener el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto sólido blanco.
Rendimiento: 0,027 g (30%), p.f.: 250ºC (desc.)
IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 3267, 2927, 1673, 1600, 1553, 1495, 1464, 1400, 1305, 1281, 1161, 1138, 1032, 1011, 889, 822, 766,749,732
^{1}H-NMR: (DMSO-d_{6}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,06 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,76-7,75 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,80 (s, 2H) y 11,28 (s, 1H)
Ejemplo 111 3,5 Dicloro-4-(4-difluorometoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamido)piridina
148
A una solución del intermedio 104 (0,1 g, 0,36 mmoles) en DMF seco (5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,135 g, 0,882 mmoles) bajo atmósfera N_{2} y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. En otro matraz se añadió hidruro de sodio (1,10 mmoles, ,052 g de 50% dispersión en aceite) a 3,5-dicloro-4-aminopiridina (0,178 g, 1,10 mmoles) en DMF seco a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota la anterior mezcla de reacción del intermedio de imidazol. Después de añadir la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo fue lavada con agua, salmuera y concentrada en vacío para proporcionar el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna.
Rendimiento: 0,1 g (85%) sólido blanco, P.F.: 249-251ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 3183, 2927, 1661, 1556, 1499, 1483, 1402, 1386, 1286, 1254, 1124, 1091, 1066, 1049, 822, 757 y 715.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 6,74 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,72 (fusionado s, 1H), 7,73 (fusionado d, 1H), 7,78 (fusionado d, 1H), 8,46 (d, 1H) y 8,60 (s, 2H).
Ejemplo 112 N1-(4-metoxifenil)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-sulfonamida
149
Etapa 1
Ácido 4-metoxi-dibenzo[b,d]tiofen-1-sulfónico
A una solución de cloroformo (25 ml) del intermedio 84 (0,5 g, 2,33 mmoles) se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (0,54 g, 4,76 mmoles) a -10ºC y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida lentamente en hielo triturado que proporcionó el precipitado que fue disuelto cuando se derritió el hielo. El agua se evaporó hasta sequedad completa, lo que proporcionó el producto deseado.
Rendimiento: 0,36 g
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 300 MHz, TMS, \delta): 4,05 (S, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,84-7,87 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,41-9,44 (m, 1H).
Etapa 2
N1-(4-metoxifenil)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-sulfonamida
Al ácido 4-metoxi-dibenzo[b,d]tiofen-1-sulfónico (0,1 g, 0,3 mmoles) de la etapa 1, se añadió cloruro de tionilo (5 ml) y fue sometido a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo se evaporó y el residuo fue disuelto en acetona seca (20 ml). A la solución de acetona se añadió 4-aminopiridina (0,044 g, 0,36 mmoles) seguida de piridina (2 ml) y DMAP (0,005 g). La mezcla de reacción fue dejada en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción fue luego añadida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo en concentración proporcionó el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto puro.
Rendimiento: 0,035 g, de un sólido de color amarronado, p.f.: 158-161ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 3,65 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,57 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,68 (t, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,20 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 2-(4-Metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilcarboxamida)-piridina
150
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% disperso en aceite) a la solución de DMF seco en agitación de 2-aminopiridina (0,080 g, 0,92 mmoles) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió solución de THF seco (5 ml) del cloruro ácido del intermedio 86 (0,2 g, 0,77 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y vertida en mezcla de agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado y luego purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido blanco.
Rendimiento: 0,03 g (19,5%), Sólido amarillo, p.f.: 182-184ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3401, 3019, 2926, 2400, 1679, 1576, 1513, 1491, 1432, 1296, 1259, 1215, 1110, 1066, 1018, 929, 759, 669.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,07 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,52 (d, 1H) y 8,74 (S, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 4-(4-Etoxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilo-carboxamida)-piridina
151
A una solución del intermedio 93 (0,19 g, 0,698 mmoles) en DMF seco (5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,135 g, 0,882 mmoles) bajo atmósfera de N_{2} y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. En otro matraz se añadió hidruro de sodio (1,10 mmoles, ,052 g de 50% dispersión en aceite) a 4-amino piridina (0,1 g, 1,05 mmoles) en DMF seco a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota la mezcla de reacción del intermedio de imidazol anterior. Después de añadir la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo fue lavada con agua, salmuera y concentrada en vacío para proporcionar el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna.
Rendimiento: 0,075 g, Sólido blanco pálido, p.f.: 255ºC (desc.)
IR (KBr, cm^{-1}): 3400, 3040, 2400, 1521, 1474, 1423, 1384, 1215, 1019, 929, 759 y 669
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 1,47 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,21 (d, 1H) y 8,57 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 N1-(4-metoxifenil)-8,N8-dimetil-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-8,1-disulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
4-Metoxi-dibenzo[b,d]tiofen-1,8-disulfonilcloruro
A una solución de cloroformo (5 ml) del intermedio 84 (0,5 g, 2,34 mmoles) se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (1,36 g, 01,16 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el cloroformo y el hielo molido fue añadido al residuo que fue extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua, salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4} que en concentración proporcionó el producto deseado.
Rendimiento: 0,343 g
^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, TMS, \delta): 4,00 (S, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,79 (s, 1H),
Etapa 2
Preparación de 6-metoxi-9-(4-metoxifenilsulfamoilo)dibenzo[b,d]tiofen-2-sulfonilcloruro
A una solución de 4-metoxi-dibenzo[b,d]tiofen-1,8-disulfonilcloruro (0,2 g, 0,49 mmoles) de la etapa 1 en acetona seca (10 ml) se añadió p-anisidina (0,6 g, 0,49 mmoles) y piridina (0,06 g, 0,73 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La acetona se evaporó y la mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo en concentración proporcionó el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto en bruto.
Rendimiento: 0,17 g
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 3,69 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,33 (d, 1H) y 9,56 (s, 1H)
\newpage
Etapa 3
N1 -(4-metoxifenil)-N8,N8-dimetil-4-metoxi dibenzo[b,d] tiofen-8,1-disulfonamida
Se añadió a una solución de compuesto 6-metoxi-9-(4-metoxifenilsulfamoilo)dibenzo[b,d]tiofen-2-sulfonilcloruro (0,37 g, 0,074 mmoles) de la etapa 2 en acetona seca (10 ml), hidrocloruro dimetilamonio (0,028 g, 0,34 mmoles) y piridina (1 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante un fin de semana (36 horas). La acetona se evaporó y la mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo en concentración proporcionó el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto puro.
Rendimiento: 0,018 g, sólido amarillo pegajoso.
IR (KBr, cm^{-1}): 3368, 2925, 1606, 1509, 1384, 1153, 1020 y 771
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 2,80 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 6,98-7,03 (mezclado, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,30 (d, 1H) y 9,50 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 3-(4-Metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilcarboxamida)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg 50% disperso en aceite) a una solución en agitación de DMF seco de 3-aminopiridina (0,080 g, 0,92 mmoles) a -10ºC. Después de 30 minutos la solución de THF (5 ml) seco de cloruro ácido del intermedio 86 (0,2 g, 0,77 mmoles) fue añadida a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada 3 horas a temperatura ambiente y vertida en mezcla de agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado y luego purificado por cromatografía en columna en gel de sílice para obtener sólido blanco.
Rendimiento: 0,1 g (65%), Sólido blanco, p.f.: 243-245ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3271, 3053, 3004, 2938, 1650, 1584, 1567, 1554, 1523, 1490, 1439, 1419, 1330, 1285, 1269, 1110, 1065, 1014, 879, 799, 785, 766, 705.
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}, 300 MHz, TMS, \delta): 4,06 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,24-7,38 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), y 8,61 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 3,5-Dicloro-4-(6-etil-4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% dispersado en aceite) a una solución en agitación de DMF seco de 3,5-dicloro-4-aminopiridina (0,68 g, 4,2 mmoles) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió una solución de THF seco (5 ml) del cloruro ácido del producto intermedio 101 (0,28 g, 0,97 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y vertida en una mezcla de agua helada para proporcionar el precipitado. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un sólido blanco.
Rendimiento: 0,035 g, sólido blanco, p.f.: 259-260ºC (desc.)
^{1}H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, TMS, \delta): 1,34 (t, 3H), 2,91 (q, 2H), 4,15 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 8,27 (t, 1H) y 8,80 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 3,5,dicloro-4-(4-etoxi-dibenzo[b,d]tiofen-1-ilo-carboxamida)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio 93 (0,2 g, 0,735 mmoles) en DMF seco (5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,135 g, 0,882 mmoles) bajo atmósfera de N_{2} y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. En otro matraz se añadió hidruro de sodio (1,10 mmoles, ,052 g de 50% dispersión en aceite) a 3,5-dicloro-4-aminopiridina (0,178 g, 1,10 mmoles) en DMF seco a temperatura ambiente y agitada durante 30 minutos bajo nitrógeno. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota la mezcla de reacción del producto intermedio de imidazol indicado antes. Luego fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo fue lavada con agua, salmuera y concentrada en vacío para proporcionar el producto en bruto que fue purificado por cromatografía en columna.
Rendimiento: 0,04 g, Sólido blanco, p.f.: 268-270ºC (desc.)
IR (KBr, cm^{-1}): 3206, 2925, 1666, 1566, 1553, 1484, 1497, 1393, 1285, 1262, 1160, 1114, 1064, 770, 715, 753, 642.
^{1}H-NMR (DMSO, 300 MHz, TMS, \delta): 1,53 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,80 (s, 2H) y 11,01 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 3-(4-Metoxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamido)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3-(4-Metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilo-carboxamida)-piridina (ejemplo 116) (0,08 g, 0,238 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,476 mmoles, 0,164 g 50-80% en agua) y se agitó durante 3-4 horas a temperatura ambiente. El diclorometano fue eliminado y el residuo fue agitado con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) durante 1 hora y fue extraído con acetato de etilo que en concentración proporcionó el producto puro 21 en forma de sólido blanco.
Rendimiento: 0,02 g (22%) Sólido blanco, p.f.: 241-243ºC
^{1}H-NMR: (CDCl_{3}+DMSO, 300 MHz, TMS, \delta): 3,92 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,58-7,67 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,79 (S, 1H) y 10,78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 3,5-Dicloro-4-(4-benciloxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (0,66 mmoles, 36 mg de 50% dispersión en aceite) a la solución en agitación de DMF seca de 3,5-dicloro-4-aminopiridina (0,13 g, 0,81 mmoles) a -10ºC. Después de 30 minutos se añadió solución de THF seco (5 ml) del cloruro ácido del intermedio 96 (0,46 mmoles) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y vertida en mezcla de agua helada para obtener el precipitado. El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua y secado y luego purificado por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el sólido blanco.
Rendimiento: 0,037 g, sólido de color blanco oscurecido, p.f.: 276ºC (desc.)
IR (KBr, cm^{-1}): 3184, 2922, 2854, 1655, 1556, 1498, 1481, 1400, 1364, 1289, 1260, 1104, 1061, 1003, 807, 755, 731 y 703
^{1}H-NMR (DMSO, 300 MHz, TMS, \delta): 5,48 (s, 2H), 7,32-7,54 (8H mezclado), 7,74 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,80 (s, 2H) y 11,03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 N-(3,5-dicloropirido-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-(pirrolidina-2-ona-1-ilo)-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\newpage
Etapa 1
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-(3-cloropropil carboxamido)dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (ejemplo 59) fue disuelto en THF y piridina (2,0 eq.) y se hizo reaccionar con cloruro de 4-clorobutirilo (1,2 eq.) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la usual elaboración y purificación del producto se obtuvo un sólido blanco p.f. > 250ºC.
IR (KBr); 3281, 3156, 3035, 2987, 1664, 1650, 1526, 1496, 1381, 1284, 1192, 1110, 1080, 914, 814, 677 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMF-d_{7}) \delta 2,12 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,75 (m, 2 H), 7,63 (t, J = 73,2 Hz, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,81 (s, 2H), 10,35 (s, 1H).
Etapa 2
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-(3-cloropropil carboxamida)dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
A una solución de N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-(3-cloropropil carboxamida)dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida (de la etapa 1 anterior) en DMF se añadió una suspensión de hidruro de sodio (3 eq.) en DMF y se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La elaboración y purificación de la cromatografía en columna de gel de sílice proporcionó el producto en forma de sólido blanco p.f.: >250ºC.
IR (KBr); 3212, 2968, 1694, 1673, 1552, 1498, 1474, 1389, 1282, 1204, 1130, 1020, 901, 886, 808, 721, 673 cm^{-1}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMF-d_{7}) \delta 2,16 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 3,93 (t, 2 H), 7,64 (t, J = 73,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,87 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 8,09 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 8,20 (dd, 1 H, J = 8,7 & 2,4 Hz), 8,58 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 8,81 (s, 2H), 11,08 (brs, 1H).
La presente invención da a conocer una serie novedosa de compuestos tricíclicos que poseen actividad terapéutica potencial y uso médico contra varios desórdenes alérgicos, en particular el asma.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios In vitro Inhibición de Enzimas Fosfodiesterasa (PDE4)
En este ensayo, la enzima PDE4 convierte [^{3}H] cAMP al correspondiente [^{3}H] 5'-AMP en proporción con la cantidad de PDE4 presente. El [^{3}H] 5'-AMP fue luego cuantitativamente convertido en adenosina [^{3}H] libre y fosfato por la acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por tanto, la cantidad de [^{3}H] adenosina liberada es proporcional a la actividad de PDE4.
El ensayo fue realizado con modificación del método de Thompson y Appleman(Bioquímica; 1971; 10; 311-316) y Schwartz y Passoneau (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974; 71; 3844-3848), ambas referencias incorporadas a la presente como referencia en su totalidad, a 34ºC. En una mezcla de reacción total de 200 ul, la mezcla de reacción contenía 12,5 mM de Tris, 5 mM MgCl_{2}, 1 \muM cAMP (frío) y ^{3}H cAMP (0,1 uCi), (Amersham). Las soluciones existentes de los compuestos a investigar fueron preparadas en DMSO en concentraciones tales que el contenido de DMSO en las muestras de prueba no excedía el 0,05% en volumen para evitar afectar la actividad PDE4. Las muestras de medicamentos fueron luego añadidas en la mezcla de reacción (25 \mul/tubo). El ensayo se inició mediante adición de enzima mix (75 \mul) y la mezcla fue incubada durante 20 minutos a 34ºC. La reacción fue detenida mediante el burbujeo de tubos durante 2 minutos a 100ºC en un baño de agua. Después de enfriar en hielo durante 5 minutos y la adición de 50 ug/reacción de veneno de serpiente 5'-nucleotidasa de Crotalus atrox, se llevó a cabo la incubación nuevamente durante 20 min. a 34ºC. El sustrato no reaccionado fue separado de Adenosina (^{3}H) mediante la adición de Dowex AG 1-X8 (Biorad Lab), (400 ul), el cual fue pre-equilibrado (1:1:1) en agua y etanol. La mezcla de reacción fue luego mezclada completamente, colocada en hielo durante 15 minutos, con vortizado y centrifugado a 14,000 r.p.m. durante 2 mins. Después del centrifugado se tomó una muestra del supernadante y fue añadida en optiplacas de 24 pocillos que contenían Scintillant (1 ml) y se mezcló bien. Las muestras en las placas fueron determinadas por radioactividad en un Top Counter y se valoró la actividad PDE4. La enzima PDE4 estuvo presente en cantidades con un rendimiento de hidrólisis total <30% de sustrato (condiciones de ensayo lineal).
Además, la actividad de los compuestos fue controlada contra otras enzimas de fosfodiesterasa, a saber, PDE 1 (Ca.sup.2+/calmodulin-dependiente), PDE 2 (cGP-estimulado), PDE 3 (cGP-inhibido), PDE 5 (cGP-específico) y PDE 6 (cGP-específico, fotorreceptor).
Los resultados fueron expresados como porcentajes de inhibición (IC_{50}) en concentraciones nM. Los valores IC_{50} fueron determinados a partir de la curvas de concentración por análisis de regresión no lineal.
Ensayo a Base de Células para inhibición de PDE4 Método
Los estudios de elevación cAMP fueron llevados a cabo en una totalidad de U937 células. Las células U937 (ATCC) crecieron en el medio RPMI con 10% FBS, 1% solución de estreptomicina (pen-strep), 1% L-glutamina durante 48 horas. El día del ensayo, las células fueron lavadas dos veces con medio RPM1 común por centrifugado a 800 rpm durante 5 mins. Las células fueron resuspendidas en medio RPM1 sencillo seguido por número de célula y viabilidad de ensayo utilizando un tinte azul de tripan. Las células (0,15-0,2 células mio por pocillo) fueron sembradas en una placa de microtitulación de 96 pocillos e incubadas con varios medicamentos/vehículo DMSO a 37ºC durante 15 min. La generación cAMP se inició por la adición de 1\muM PGE1 durante 15 mins. La incubación terminó por la adición del regulador de lisis celular a partir del equipo de valoración cAMP. El lisado fue utilizado para cuantitatina cAMP cuantitatina mediante método de quimioluminiscencia (equipos DiscoveRX). Los valores cAMP fueron normalizados sobre PGE1. Los valores EC_{50} fueron calculados a partir de curvas de respuesta de dosis mediante análisis de regresión no lineal utilizando software PRISM.
\vskip1.000000\baselineskip
159
160
Estudios In vivo Inhibición de Niveles de Suero de TNF\alpha en Ratones (Gráfico 1) Tratamiento
Los ratones machos Balb/c, con un peso aproximado de 20 g, dejados sin comer durante una noche con libre acceso al agua, fueron utilizados para los estudios.
A los ratones les dieron dosis orales del compuesto de prueba (10 ml/kg) en vehículo apropiado 30 minutos antes de la inyección de LPS. La administración de LPS fue por vía intravenosa (i.v., 10 ml/kg). El grupo de control de los ratones recibió 0,9% de solución salina, mientras que todos los grupos tratados recibieron LPS (0111:B4, 2,5 mg/kg).Estos grupos tratados luego recibieron Roflumilast (0,1 mg/kg), Ejemplo-1: 0,05, 0,1, 1 y 3 mg/kg, p.o., (10 ml/kg), por grupo.
Las muestras de sangre fueron recogidas del seno orbital de los ratones en tratamiento y de los ratones de control 90 mins después de la administración de LPS. El suero fue separado por centrifugación a 3000.x.g durante 5 min, y el serum fue eliminado y conservado a -20ºC hasta el análisis. Los niveles de suero de TNF alfa fueron medidos utilizando un equipo ELISA disponible en el comercio (Biotrak; Amersham Pharmacia Biotech) siguiendo el protocolo que se adjunta al equipo.
Una muestra de 50 \mul de suero fue probada mediante ELISA para ratones TNF-.alfa. Se determinó el nivel medio de (+/-SEM) TNF-alfa de cada grupo y se calculó la reducción de porcentaje en los niveles de TNF. La inhibición de porcentaje de los niveles de suero de TNF-alfa provocada por el compuesto fue determinada en relación con los niveles de suero TNF-alfa en ratones de control que sólo recibieron LPS.
Inhibición de Edema de Oído Inducido por Ácido Araquidónico (Gráfico 2)
En este modelo in vivo, la capacidad del compuesto para reducir el edema inducido por ácido araquidónico fue comparada con el inhibidor de fosfodiesterasa, Roflumilast.
Tratamiento
Los ratones de sexo masculino albinos Swiss o Balb/c, con un peso entre 20-25 g, fueron utilizados para el estudio. Los compuestos del ensayo fueron administrados 30 mins antes de la aplicación de ácido araquidónico (AA). Una solución de 2,5% de ácido araquidónico fue realizada en acetona. 20 .mu.l volumen de AA fueron aplicados en el oído izquierdo del ratón y 20 .mu.l del vehículo (acetona) fueron aplicados inmediatamente en el oído derecho. Los ratones fueron sacrificados mediante la inhalación de CO.sub.2 1 hora después de AA. Los oídos izquierdo y derecho fueron cortados y se les realizó una biopsia de 7 mm y las mismas fueron pesadas. Se calculó la diferencia en los pesos de las biopsias entre el oído izquierdo y la derecho. Los efectos antiinflamatorios de los compuestos son evidentes como inhibición del aumento en el peso del oído.
Los resultados fueron expresados como porcentaje de inhibición (ED_{50}) en mg/kg. Los valores ED_{50} fueron determinados a partir de las curvas de concentración por análisis de regresión lineal y se estimó un 95% de límites de curva de confianza respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados Inhibición de la Actividad PDE4 (in vitro)
El valor IC_{50} del compuesto examinado fue determinado a partir de las curvas de concentración-respuesta en las cuales se consideraron rangos de concentraciones variables tal como se describe en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
161

Claims (54)

1. Compuesto de fórmula general (1)
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenil sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1}, o un grupo protector, y cuando dos sustituyentes de R^{2} se encuentran en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede de manera opcional incluir hasta dos heteroátomos seleccionados de O, NR^{1} o S;
\quad
P es oxígeno o azufre;
\quad
n es un número entero comprendido entre 0 y 4;
\quad
Ar es un arilo sustituido o no sustituido, un arilalquilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido;
\quad
X es oxígeno, S(O)_{m} ó NR^{5};
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{2}, -SR^{2} o un grupo protector.
\quad
En la que m es 0, 1 ó 2;
\quad
Y es -C(O)NR^{4}, -NR^{4}SO_{2}, -SO_{2}NR^{4} ó -NR^{4}C(O);
\quad
R^{4} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR^{1}, -COOR^{1}, arilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;
o un análogo, tautómero, regioisómero, estereoisómero, enantiómero, o diastereómero, polimorfo, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que los sustitutos en el "alquilo sustituido", "alcoxi sustituido", "alquenilo sustituido" "alquinilo sustituido" "cicloalquilo sustituido" "cicloalquilalquilo sustituido" "cicloalquenilo sustituido", "arilalquilo sustituido" "arilo sustituido" "anillo heterocíclico sustituido", "anillo heteroarilo sustituido", "heteroarilalquilo sustituido", "anillo heterociclilalquílico sustituido", "amino sustituido", "alcoxicarbonilo sustituido", "anillo cíclico sustituido", "alquilcarbonilo sustituido", "alquilcarboniloxi sustituido" pueden ser iguales o diferentes y uno o más seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo, tio, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, "anillo heterociclilalquílico sustituido", heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COOR^{x}, -C(O)R^{x}, -C(S)R^{x}, -C(O)NR^{x}R^{y}, -C(O)ONR^{x}R^{y}, -NR^{x}CONR^{y}R^{z}, -N(R^{x})SOR^{y}, -N(R^{x})SO_{2}R^{y}, =N-N(R^{x})R^{y}), -NR^{x}C(O)OR^{y}, -NR^{x}R^{y}, -NR^{x}C(O)R^{y}-,
-NR^{x}C(S)R^{y} -NR^{x}C(S)NR^{y}R^{z}, -SONR^{x}R^{y}-, -SO_{2}NR^{x}R^{y}-, -OR^{x}, -OR^{x}C(O)NR^{y}R^{z}, -OR^{x}C(O)OR^{y}-, -OC(O)R^{x}, -OC(O)NR^{x}R^{y}, -R^{x}NR^{y}C(O)R^{z}, -R^{x}OR^{y}, -R^{x}C(O)OR^{y}, -R^{x}C(O)NR^{y}R^{z}, -R^{x}C(O)R^{x}, -R^{x}OC(O)R^{y}, -SR^{x}, -SOR^{x}, -SO_{2}R^{x}, u
-ONO_{2}, en las que R^{x}, R^{y} y R^{z} son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
3. Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es alquilo sustituido.
4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R^{1} es CHF_{2}.
5. Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es alquilo no sustituido.
6. Compuesto, según la reivindicación 5, en el que R^{1} es metilo.
7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que P es O o S.
8. Compuesto, según la reivindicación 7, en el que P es O.
9. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{2} se selecciona del grupo formado por alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, amino, anillo heterocíclico sustituido y SO_{2}NR^{1}R^{1} y n= 1.
10. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R^{2} es cloro.
11. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R^{2} es alquilo sustituido.
12. Compuesto, según la reivindicación 11, en el que R^{2} es CF_{3}.
13. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R^{2} es -NH_{2}.
14. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R^{2} es -SO_{2}NR^{1}R^{2}.
15. Compuesto, según la reivindicación 14, en el que R^{2} es SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
16. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que Y es -C(O)NH-.
17. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que Ar es seleccionada entre: 4-piridilo sustituido o no sustituido, 4-piridilo-N-óxido sustituido o no sustituido, 3-piridilo sustituido o no sustituido, 3-piridilo-N-óxido sustituido o no sustituido, 2-piridilo sustituido o no sustituido; y 2-piridilo-N-óxido sustituido o no sustituido.
18. Compuesto, según la reivindicación 17, en el que dicho Ar es sustituido con un halógeno.
19. Compuesto, según la reivindicación 18, en el que dicho halógeno es cloro.
20. Compuesto, según la reivindicación 17, en el que Ar es
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\newpage
21. Compuesto, según la reivindicación 20, en el que Ar es
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
N-(3,5-dicloropirid-9-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido,
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido,
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido,
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-cloro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-yodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N-óxido,
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-ciclohexilmetilo-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida,
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida,
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-metoxibencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazolcarboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-ciano-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida,
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida, o
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-oxido;
N-(2-cloropirid-3-ilo)-9-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(4-fluorofenilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-trifluorometilo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometilo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-2-ilo)-4-difluorometoxi-8-trifluorometildibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida; o
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
N-(pirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-3-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(5-cloropirid-2-ilo)-9-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-9-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-4-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-3-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-3-ilo)-4-ciclopropilmetoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido:
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-4-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-4-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(pirid-3-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-3-ilo)-4-isopropiloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N1-óxido;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-benciloxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida; ó
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-cloro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-yodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-4-ilo)-4-metoxi-8-yodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(pirid-3-ilo)-4-metoxi-8-yodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(4-metilpirimid-2-ilo)-4-metoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(2,5-diclorofenilo)-4-metoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-etoxicarbometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-hidroxicarbometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-dibenzo[b,d]furan-2-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-dibenzo[b,d]furan-3-carboxamida;
N4-(4-metoxi dibenzo[b,d]furan-1-ilo)-isonicotinamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-dibenzo[b,d]furan-1-sulfonamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida-N-óxido;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-metoxi-8-ciano-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-amino-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida;
3,5-Dicloro-4-(4-etoxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina; o
N1-Bencilo-4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
4-(4-Ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina;
3,5-Dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina;
4-(4-Metilsulfanildibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamida)piridina;
N3-(4-Metoxidibenzo[b,d]furan-1-ilo)nicotinamida;
N1-Bencilo-4-metoxidibenzo[b,d]furan-1-sulfonamida;
4-(4-Metoxidibenzo[b,d]furan-1-ilsulfonamido)piridina;
3,5-Dicloro-4-(4-etoxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina-N-óxido;
3,5-Dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]furan-1-ilcarboxamido)piridina-N-óxido;
N-Formilo-1-metoxi-4-[4-metoxifenilaminosulfonilo]-9H-carbazol;
1-metoxi-4-[4-metoxifenilaminosulfonilo]-9H-carbazol;
N-Formilo-1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo]-9H-carbazol;
1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo]-9H-carbazol;
1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo-N'-metilo]-9H-carbazol;
1-metoxi-4-[4-metilfenilaminosulfonilo-N'-metilo]-9metil carbazol;
1-metoxi-4-[4-piridinilaminosulfonilo]-9H-carbazol;
N4-(2,6-Diclorofenilo)-1-metoxi-9H-4-carbazolsulfonamida;
N4-(2,6-Diclorofenilo)-9-formil-1-metoxi-9H-4-carbazolsulfonamida;
N4-(4-piridil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida; o
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-6-cloro-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-ciclohexilmetilo -1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-9-(4-metoxibencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-(4-fluorobencil)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(4-piridil)-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-1-etoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-bencilo-6-cloro-1-etoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(4-piridil)-9-bencilo-1-etoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(4-piridil)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-cloro-9-ciclohexilmetilo-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-cloro-9-(4-Fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-cloro-1-metoxi-9-metilo-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil-N-óxido)-6-cloro-9-(4-fluorobencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil-N-óxido)-6-cloro-9-(4-metoxibencilo)-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil-N-óxido)-6-cloro-9-ciclohexilmetilo-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida;
N4-(3,5-dicloro-4-piridil)-9-metilo-1-metoxi-9H-4-carbazol carboxamida; o
3,5-Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamido)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
3,5-dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina;
N1 (4-metoxifenilo)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxamida;
N1-(4-metoxifenilo)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-2-carboxamida-5,5-dióxido;
N1-(4-clorofenilo)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-carboxamida;
4-(4-metoxidibenzo[b, d]tiofen-1-ilcarboxamido)piridina;
4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]tiofen-1-ilcarboxamido)piridina;
3,5-dicloro-4-(4-ciclopentiloxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamido)piridina-N-óxido;
3,5-dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamido)piridina-N-óxido;
3,5 Dicloro-4-(4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamida)piridina;
3,5 Dicloro-4-(4-difluorometoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)piridina;
N1-(4-metoxifenilo)-4-metoxidibenzo[b,d]tiofen-1-sulfonamida;
2-(4-Metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamido)-piridina;
4-(4-Etoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamido)-piridina;
N1-(4-metoxifenilo)-N-8,8-dimetilo-4-metoxidibenzo[b,d] tiofen-8,1-disulfonamida;
3-(4-Metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamida)-piridina;
3,5-Dicloro-4-(6-etil-4-metoxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamido)piridina;
3,5,dicloro-4-(4-etoxi-dibenzo[b,d]tiofen-1-ilo-carboxamida)piridina;
3-(4-Metoxidibenzo[b,d]tiofen-5,5-dióxido-1-ilcarboxamido)-piridina;
3,5-Dicloro-4-(4-benciloxidibenzo[b,d]-tiofen-1-ilcarboxamido)piridina; o
N-(3,5-dicloropirid-4-ilo)-4-difluorometoxi-8-(pirrolidina-2-ona-1-ilo)-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamida.
\newpage
29. Compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\vskip1.000000\baselineskip
30. Composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-28 y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas y uno o varios diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
31. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una alteración inflamatoria o inmune en un mamífero.
32. Utilización, según la reivindicación 31, en la que el estado inflamatorio o alteración inmune es asma, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, granuloma eosinofílico, nefritis, artritis reumatoide, fibrosis cística, bronquitis crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohns, psoriasis, urticaria, conjuntivitis vernal de adulto, síndrome de alteración respiratoria, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, utelitis, conjuntivitis alérgica, estados inflamatorios del vientre, colitis ulcerativa, eczema, dermatitis atópica o inflamación crónica.
33. Utilización, según la reivindicación 32, en la que dicho estado inflamatorio es un estado inflamatorio alérgico.
34. Utilización, según la reivindicación 33, en la que dicho estado inflamatorio o alteración inmune es un estado inflamatorio o alteración inmune de los pulmones, articulaciones, ojos, vientre, piel o corazón.
35. Utilización, según la reivindicación 34, en la que dicho estado inflamatorio es asma bronquial, nefritis o rinitis alérgica.
36. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-28, para la preparación de un medicamento para reducir la inflamación en un órgano o tejido afectado.
37. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-28, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central.
38. Utilización, según la reivindicación 37, en la que dicha enfermedad del sistema nervioso central es depresión, amnesia, demencia, enfermedad de Alzheimer, fallo cardíaco, shock o enfermedad cerebrovascular.
39. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-28, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes resistente a insulina.
\newpage
40. Método para la preparación de compuestos de la fórmula general (1)
\vskip1.000000\baselineskip
166
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1}, o un grupo protector, y cuando dos sustituyentes de R^{2} se encuentran en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede de manera opcional incluir hasta dos heteroátomos seleccionados de O, NR^{1} o S;
P es oxígeno o azufre;
n es un entero de 0-4;
Ar es un arilo sustituido o no sustituido, un arilalquilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido;
X es oxígeno, S(O)_{m} o NR^{5};
R^{5} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno,-OR^{2}, -SR^{2} o un grupo protector.
m es 0, 1 ó 2;
Y es -SO_{2}NR^{4},
R^{4} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR^{1}, -COOR^{1}, arilo sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;
que comprende las etapas siguientes:
(a)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (28) con una amina de fórmula ArNHR^{4} para conseguir los compuestos nuevos de fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
167
\quad
y
(b)
convertir opcionalmente el compuesto de fórmula 1 en el correspondiente N-óxido.
41. Método, según la reivindicación 40, en el que el compuesto de la fórmula 28 es formado por clorosulfonilación del compuesto de fórmula (26)
168
42. Método para la preparación de compuesto de fórmula general (1)
\vskip1.000000\baselineskip
169
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1}, o un grupo protector y cuando dos sustituyentes de R^{2} se encuentran en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede de manera opcional incluir hasta dos heteroátomos seleccionados de O, NR^{1} o S;
\quad
P es oxígeno o azufre;
\quad
n es un entero entre 0 y 4;
\quad
Ar es un arilo sustituido o no sustituido, un arilalquilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido;
\quad
X es oxígeno, S(O)_{m} o NR^{5}
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{2}, -SR^{2} o un grupo protector.
\quad
m es 0, 1 ó 2;
\quad
Y es -C(O)NR^{4}, -NR^{4}SO_{2}, -SO_{2}NR^{9} o -NR^{4}C(O);
\quad
R^{4} hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR^{1}, -COOR^{1}, arilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;
\quad
que comprende las etapas de
(a)
alquilar un compuesto de fórmula general (31)
170
\quad
con un agente alquilante en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula general (1')
171
\quad
y
(b)
opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (1') en el correspondiente N-óxido.
\vskip1.000000\baselineskip
43. Método, según la reivindicación 42, en el que el compuesto de fórmula (31) es preparado por
(a)
nitración de un compuesto de fórmula (26)
172
\quad
para conseguir un compuesto nitro de fórmula (29)
173
(b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (29) con un agente reductor para conseguir un compuesto amino de fórmula (30)
174
(c)
hacer reaccionar un compuesto amino de fórmula (30) con ArSO_{2}Cl para conseguir el compuesto de fórmula (31)
175
44. Método para la preparación de un compuesto de fórmula general (1)
176
en la que
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1}, grupo protector y cuando dos sustituyentes de R^{2} se encuentran en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede de manera opcional incluir hasta dos heteroátomos seleccionados de O, NR^{1} o S;
\quad
P es oxígeno o azufre;
\quad
n es un entero entre 0 y 4;
\quad
Ar es un arilo sustituido o no sustituido, un arilalquilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido;
\quad
X es oxígeno, S(O)_{m} o NR^{5};
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{2}, -SR^{2} o un grupo protector.
\quad
m es 0, 1 ó 2;
\quad
Y es -NR^{4}C(O);
\quad
R^{4} hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR^{1}, -COOR^{1}, arilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;
que comprende las etapas de
(a)
alquilar un compuesto de fórmula general (32)
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con un agente alquilante para conseguir un compuesto de fórmula general (1'')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
(b)
opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (1'') en el correspondiente N-óxido.
\newpage
45. Método, según la reivindicación 44, en el que el compuesto de fórmula (32) es preparado por:
(a)
nitración de un compuesto de fórmula (26)
179
\quad
para conseguir un compuesto nitro de fórmula (29)
180
(b)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (29) con un agente reductor para conseguir un compuesto amino de fórmula (30)
181
(c)
hacer reaccionar el compuesto amino de fórmula (30) con ArCOCl o un anhídrido mixto de fórmula ArCOOCOR^{5}, en la que R^{5} es un alquilo, cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico, heteroarilo, sustituido o no sustituido, para conseguir un compuesto de fórmula (32)
182
46. Método para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1)
183
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1}, un grupo protector y cuando dos sustituyentes de R^{2} se encuentran en posición orto entre sí, pueden ser unidos para formar un anillo cíclico saturado o no saturado, el cual puede de manera opcional incluir hasta dos heteroátomos seleccionados de O, NR^{1} o S;
P es oxígeno o azufre;
n es un entero entre 0 y 4;
Ar es un arilo sustituido o no sustituido, un arilalquilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o un anillo heteroarilo sustituido o no sustituido;
X es oxígeno, S(O)_{m} o NR^{5};
R^{5} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -C(O)-R^{1}, -C(O)O-R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{1}, -S(O)_{m}-R^{1}, -S(O)_{m}-NR^{1}R^{1}, nitro, -OH, ciano, amino, formilo, acetilo, halógeno, -OR^{2}, -SR^{2} o un grupo protector;
m es 0, 1 ó 2;
Y es -C(O)NR^{4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, -OR^{1}, -COOR^{1}, arilo sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;
o un N-óxido de los mismos;
que comprende las etapas de
(a)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11):
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
con una amina de fórmula ArNHR^{4} para conseguir un compuesto de fórmula (1''')
185
\quad
y
(b)
opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (1''') en su correspondiente N-óxido.
47. Método, según la reivindicación 46, en el que el compuesto de fórmula (11) es formado por
(a)
conversión del compuesto de fórmula general (10)
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la fórmula general (11), en la que FG es un grupo alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, amino o ácido carboxílico sustituido o no sustituido.
\newpage
48. Método, según la reivindicación 47, en el que el compuesto de fórmula (10) es preparado por:
(i)
reacción de un compuesto de fórmula (13.a) con un compuesto de fórmula (23) en condiciones básicas.
187 
\vskip1.000000\baselineskip
188
\quad
en la que Z es un halógeno; FG es un grupo alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro o amino sustituido o no sustituido; y Hal es un halógeno, para conseguir un compuesto de fórmula (24)
189
(ii)
ciclizar el compuesto de fórmula general (24) en condiciones de acoplamiento con paladio catalizador para formar un compuesto tricíclico de fórmula general (10).
49. Método, según la reivindicación 47, en el que el compuesto de fórmula (10) es preparado por:
(i)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (25) con un electrófilo
190
\quad
en la que FG es un grupo alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro o amino; para proporcionar un compuesto de fórmula (10).
50. Método, según la reivindicación 47, en el que el compuesto de fórmula (10) está formado por:
(i)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (13) con un compuesto de fórmula (20) en condiciones básicas
191 
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\newpage
\quad
para conseguir un compuesto de fórmula general (21)
\vskip1.000000\baselineskip
193 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que FG es un alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro o amino; y Z es un halógeno; y
\quad
ciclizar el compuesto de fórmula general (21) en condiciones ácidas seguido de oxidación para conseguir un compuesto tricíclico de fórmula general (10).
51. Método, según la reivindicación 47, en el que el compuesto de fórmula (10) es formado por:
(i)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (16) con un compuesto de fórmula (17)
194 
\vskip1.000000\baselineskip
195
\quad
en la que A es halógeno, -OMs, -OTs o -B(OH)_{2}; Ms es un grupo metansulfonilo; Ts es un grupo p-toluensulfonilo; B_{1} es un halógeno; G es un grupo protector seleccionado entre benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, isopropilo, ciclopentilo, alilo, acetilo y bencilo, FG es un alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro, o amino; y Z es halógeno;
para conseguir un compuesto de fórmula (18)
\vskip1.000000\baselineskip
196 
\vskip1.000000\baselineskip
(ii)
desproteger el compuesto de fórmula (18) para conseguir un compuesto de fórmula (19)
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
(iii)
ciclizar el producto intermedio de fórmula (19) en condiciones básicas para conseguir un compuesto tricíclico de fórmula (10).
\newpage
52. Método, según la reivindicación 47, en el que el compuesto de fórmula (10) es preparado por:
(i)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (12) en la que Z es un halógeno
198
\quad
con un grupo aromático de fórmula (13)
199
\quad
en la que FG es un grupo alquilo, formilo, ciano, halógeno, nitro o amino, en condiciones básicas para conseguir un compuesto de fórmula (14)
200
(ii)
reducir el compuesto de fórmula (14) para obtener un compuesto de fórmula (15)
201
(iii)
ciclizar el compuesto de fórmula (15) para conseguir un compuesto tricíclico de fórmula (10).
53. Método, según la reivindicación 47, en el que (i) FG es metilo y la etapa (a) comprende la oxidación del compuesto de fórmula (10) con un reactivo de manganeso o cromo para formar un compuesto de fórmula (11), (ii) FG es ciano y la etapa (a) comprende la hidrolización del compuesto de fórmula (10) para formar un compuesto de fórmula (11), o bien (iii) FG es bromo y la etapa (a) comprende la reacción del compuesto de fórmula (10) con litio seguido de tratamiento con dióxido de carbono para formar un compuesto de fórmula (11).
54. Método, según la reivindicación 46, en el que el compuesto de fórmula (11) es preparado por:
(a)
formilación de un compuesto de fórmula (26)
202
\quad
seguido de oxidación del grupo aldehído en el compuesto resultante de fórmula (27)
203
ES03751096T 2002-10-23 2003-10-08 Nuevos compuestos triciclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Expired - Lifetime ES2298552T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INMU0922/02 2002-10-23
IN922MU2002 2002-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2298552T3 true ES2298552T3 (es) 2008-05-16

Family

ID=32170663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03751096T Expired - Lifetime ES2298552T3 (es) 2002-10-23 2003-10-08 Nuevos compuestos triciclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7238725B2 (es)
EP (1) EP1554262B1 (es)
JP (1) JP2006506379A (es)
KR (1) KR20050065624A (es)
CN (1) CN100532374C (es)
AP (1) AP2021A (es)
AR (1) AR041661A1 (es)
AT (1) ATE380185T1 (es)
AU (1) AU2003269317B2 (es)
BR (1) BR0314721A (es)
CA (1) CA2503015A1 (es)
CO (1) CO5690638A2 (es)
DE (1) DE60317918T2 (es)
EA (1) EA010408B1 (es)
ES (1) ES2298552T3 (es)
MX (1) MXPA05004432A (es)
MY (1) MY140187A (es)
PL (1) PL376769A1 (es)
WO (1) WO2004037805A1 (es)
ZA (1) ZA200502969B (es)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA010408B1 (ru) 2002-10-23 2008-08-29 Гленмарк Фармасьютикалс Лтд. Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы
OA13154A (en) * 2003-04-11 2006-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2006011024A2 (en) * 2004-07-19 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2006040650A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 4-methoxyacridine-1-carboxamide derivatives and the phenazine and oxanthrene analogs as pde4-inhibitors for the treatment of asthma and chronic pulmonary disease (copd)
MX2007004400A (es) 2004-10-13 2007-06-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Procedimiento para la preparacion de n-(3,5-dicloropirid-a-il)-4- ifluorometoxi-8-metanosulfonamido-dibenzo [b,d] difuran-1-carboxamida.
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2006051390A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0517211B8 (pt) * 2004-12-17 2021-05-25 Glenmark Pharmaceuticals Sa composto, composição farmacêutica e seu uso.
US7943634B2 (en) * 2004-12-17 2011-05-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
WO2008005955A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Synthesis of heterocyclic compounds
CA2661850A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
CA2663178C (en) * 2006-09-11 2016-01-12 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
WO2008065522A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the synthesis of 4-difluoromethoxy-8-nitro-1-formyl dibenzo[b,d] furan-an intermediate for pde iv inhibitors
RS51644B (sr) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
AU2008302667B2 (en) * 2007-06-15 2014-07-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
WO2009018656A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2693997C (en) * 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN101903351B (zh) * 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
EP2350039A4 (en) * 2008-10-03 2012-10-10 Boehringer Ingelheim Int INHIBITORS OF VIRAL POLYMERASE
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011132051A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricycle compounds as phosphodiesterase-10 inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
WO2013132253A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
AU2013243097A1 (en) 2012-04-03 2014-10-09 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3044221B1 (en) 2013-09-11 2018-02-21 Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US9862711B2 (en) 2014-04-24 2018-01-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
CN106588749B (zh) * 2015-10-20 2019-02-01 浙江大学 多取代咔唑类化合物及其合成方法和应用
CN108084128B (zh) * 2017-12-28 2020-01-03 福建中医药大学 一种二苯并呋喃衍生物及其制备方法和用途
CN109942527A (zh) * 2019-04-26 2019-06-28 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种3-溴二苯并呋喃的合成方法
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
AU2020338971B2 (en) 2019-08-28 2023-11-23 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041861A (en) 1962-03-14 1966-09-07 Organon Labor Ltd Pyrrolidone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US3759948A (en) * 1969-06-25 1973-09-18 Merck & Co Inc Non-steroid anti-inflammatory compounds
NL7008628A (es) 1969-06-25 1970-12-29
NL7016899A (es) 1969-12-03 1971-06-07
US3846553A (en) * 1969-12-03 1974-11-05 Merck & Co Inc 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
US3756948A (en) * 1971-07-15 1973-09-04 Grantley Co Ion and recovery method and means for absorbing crude oil and the like for transportat
NL7305520A (es) * 1972-05-13 1973-11-15
US4222944A (en) * 1978-07-31 1980-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles
JPS62158253A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
JPH0812430B2 (ja) 1986-07-07 1996-02-07 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US4769387A (en) * 1987-11-13 1988-09-06 Abbott Laboratories Dibenzofuran lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
WO1993019747A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CN1092421A (zh) * 1992-10-13 1994-09-21 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 药物
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
DE59410119D1 (de) 1993-07-02 2002-06-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
WO1995009837A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyano compounds
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
HUT76923A (hu) 1994-07-27 1998-01-28 Sankyo Company Limited Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek
US5763609A (en) * 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
AU735013B2 (en) * 1996-09-04 2001-06-28 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
TWI243828B (en) 1998-03-19 2005-11-21 Vertex Pharma Inhibitors of caspases
EP1077970A1 (en) 1998-05-12 2001-02-28 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo(b)naphtho(2,3-d)furans and 11-aryl-benzo(b)naphtho(2,3-d)thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6110962A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
IL151552A0 (en) 2000-03-17 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
AU2002228316A1 (en) 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AU2002306687A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003253130A1 (en) 2002-08-19 2004-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA010408B1 (ru) * 2002-10-23 2008-08-29 Гленмарк Фармасьютикалс Лтд. Трициклические соединения для лечения воспалительных и аллергических нарушений, способы их приготовления и содержащие их фармацевтические составы
OA13154A (en) * 2003-04-11 2006-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60317918D1 (de) 2008-01-17
PL376769A1 (pl) 2006-01-09
EA010408B1 (ru) 2008-08-29
US7238725B2 (en) 2007-07-03
US20060178418A1 (en) 2006-08-10
EP1554262A1 (en) 2005-07-20
US20080146810A1 (en) 2008-06-19
AU2003269317A1 (en) 2004-05-13
AR041661A1 (es) 2005-05-26
ZA200502969B (en) 2006-02-22
DE60317918T2 (de) 2009-01-29
AP2021A (en) 2009-08-03
CA2503015A1 (en) 2004-05-06
AP2005003302A0 (en) 2005-06-30
JP2006506379A (ja) 2006-02-23
EP1554262B1 (en) 2007-12-05
EA200500703A1 (ru) 2005-12-29
MY140187A (en) 2009-11-30
CO5690638A2 (es) 2006-10-31
MXPA05004432A (es) 2005-11-23
ATE380185T1 (de) 2007-12-15
KR20050065624A (ko) 2005-06-29
CN1729181A (zh) 2006-02-01
WO2004037805A1 (en) 2004-05-06
BR0314721A (pt) 2005-08-02
CN100532374C (zh) 2009-08-26
AU2003269317B2 (en) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2298552T3 (es) Nuevos compuestos triciclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2320888T3 (es) Compuestos heterociclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos: procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2010520B1 (en) Heterobicyclic amides for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
EP1940792B1 (en) Aminopyrimidine, aminopyridine and aniline derivatives as inhibitors of pim-1 and/or pim-3
BRPI0517211B1 (pt) Composto, composição farmacêutica e seu uso
JP2008517944A (ja) Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
WO2004069831A1 (en) Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation
WO2004111044A1 (en) Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation
WO2006011024A9 (en) New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2417491T3 (es) Novedosos compuestos heterocíclicos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos
WO2006051390A1 (en) Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
JPS60243068A (ja) Ｎ，３―ジ置換２―オキシンドール―１―カルボキサミド