JPS60243068A - Ｎ，３―ジ置換２―オキシンドール―１―カルボキサミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物に関する。さらに詳細には、コレら
の新規化合物は、２−オキシントゞ−ルー１−カルボキ
サミド９の誘導体であって、これらはさらに３−位がア
シル基によりｉｉ換され、そしてカルボキサミド基の窒
素上でアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ｋ
換フェニル基または複素環基によって置換され−Ｃいる
。これらの新規化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ
）酵素およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）酵素の両方の阻
害剤である。

本発明の化什物は、唾乳動物、特にヒト、において鎮痛
作用を有し、このため外科手術または外傷から回復しつ
つある患者が経験する痛みのような痛みを軽減または除
去するための急性投与に有用である。

痛みと戦うための急性投与に有用である上に本発明の化
合物は変形関節炎および骨関節炎と関連する炎症および
痛みのような慢性病の症状を軽減するために晴乳動物、
特にヒト、に慢性投与するのに有用である。

の新規な２−オキシフト９−ルー１−カルボキサミド化
合物およびその薬学的に受容できる塩を与える。

式中、Ｘは水素、フルオル基、クロル基、ブロム基、１
から４閾の炭素を有するアルキル基、３から７岡の炭素
を有するシクロアルキル基、１から４閲の炭素を有する
アルコキシ基、１から４個の炭素を有するアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、１から４圓の炭素を有する
アルキルスルフィニル基、１から４閏の炭素を有するア
ルキルスルホニル基、ニトロ基、フェニル基、２から４
瞳の炭素を有するアルカノイル基、Ｒンゾイル基、テノ
イル基、２力・ら４蘭の炭素を有するアルカンアミド基
、ペンズアミビ基および谷アルキル基中に１から３岡の
炭素を有するＮ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル基よｐ
成る群から選択され；そしてＹは水素、フルオル基、ク
ロル基、ブロム基、１から４岡の炭素を有するアルキル
基、３から７１ｂ１１の炭素を有するシクロアルキル基
、１から４１向の炭素を有するアルコキク基、１から４
１向の炭素を有するアルキルチオ基およびトリフルオル
メチル基より成る群から選択されるか； またはＸおよびＹは一緒になったとき４５−１５．６−
または６．７−メチレンジオキシ基または４５−１へ６
−またはへ７−エチレンジオキシ基であるか； またはＸおよびＹは一緒になって隣接炭素原子に結合し
て二価基Ｚを形成しくここで２はｚｌ　ｚ２ｚ３ ｚ　４　ｚ　５ （Ｗは酸素または硫黄である）より成る群から選択され
る）； Ｒ１は、１から６個の炭素を有するアルキル基、３から
７個の炭素を有するシクロアルキル基、４から７１１ｆ
Ａの炭素を有するシクロアルケニル基、フェニル基、ｆ
、換フェニル基、アルキル基中に１から３圓の炭素を有
するフェニルアルキル基、アルキル基中に１から３個の
炭素を有する（置換フェニル）アルキル基、アルキル基
中に１から３蘭の炭素を有するフェノキシアルキル基、
アルキノＶ基中に１から３個の炭素を有する（置換フェ
ノキシ）アルキル基、アルキル基中に１から３個の炭素
を有する（チオフェノキシ）アルキル基、ナフチル基、
ビシクロ〔λ２．１〕へブタン−２−イル基、ビシクロ
〔２，２，，１〕ヘプト−５−エン−２−イル基および
−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒｏより成る群から選択されるが
； ここで上記置換フェニル基、（置換フェニル）アルキル
基および（置換フェノキシ）アルキル基上の置換基はフ
ルオル基、クロル基、ノロム基、１から４個の炭素を有
するアルキル基、１から４個の炭素を有するアルコキシ
基およびトリフルオルメチル基より成る群から選択され
；ｎは０．１または２であり；Ｑはフラン、チオフェン
、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、
イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、Ｒ
２３−チアジアゾール、Ｒ３）４−チアジアゾール、１
．ス５−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、テトラヒト″四ピラン、テトラヒド
ロチオピラン、ピリジン、ピリミジ／、ピラジン、（ン
ゾ（ト）フランおよびベンハ知チオフェンよシ成る群か
ら選択される化合物から誘導される二価基であシ：そし
てＲは水素または１から３閾の炭素を有するアルキル基
であシ； セしてＲ２は、１から６蘭の炭素を有するアルキル基、
３から７個の炭素を有するシクロアルキル基、ベンジル
基、フリル基、チェニル基、ビリ（ここでＲおよびＲは
谷々水素、フルオル基、クロル基、１から４藺の炭素を
有するアルキル基、１から４個の炭素を有するアルコキ
シ基およびトリフルオルメチル基から選択される）の基
、より成る群から選択される。

上記の式Ｉの化合物は、鎮痛剤、および関節炎症のよう
な炎症病の治療剤として活性である。従って、本発明は
また、哨乳動物患者、特にヒト、における鎮痛反応を誘
発する方法；ｍ乳動物患者特にヒト、における炎症病を
治療する方法；および式Ｉの化合物および薬学的に受容
できるキャリヤーよシ成る薬剤組成物；をも与える。

本発明の好ましい化合物群はＸおよびＹが各々、水素、
５−フルオル基、６−フルオル基、５−クロル基、６−
クロル基、５−ＩＪフルオルメチル基および６−トリフ
ルオルメチル基よシ成る群から選択され、ＲおよびＲが
先に定義した通りである式Ｉの化合物より成る。この好
しい化合物群中で、特に好ましい化合物はＲ１がベンジ
ル基、２−フリル基、２−チェニル基、（２−フリル）
メチル基および（２−チェニル）メチル基より成る群か
ら選択されるものである。

特に好ましい１固々の本発明化合物は次のものである： Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロル−３−（２−フロイル）−
２−オキシンドール−１−カルボキサミド（１：Ｘが５
−クロル基であり；Ｙが水素であ（、；　Ｒ１が２−フ
リル基であり；Ｒがｔ−ブチル基である）；Ｎ−ｔ−メ
チル−５−フルオル−３−（２−フロイル）−２−オキ
シンドール−１−カルボキサミド”（１：Ｘが５−フル
オル基であり；ｙが水素であシ：Ｒ１が２−フリル基で
あり；Ｒ２がｔ−ブチル基である）；Ｎ−ｔ−ブチル−
６−クロル−３−（２−テノイル）−２−オキシフト９
−ルー１−カルボキサミド”（１：Ｘが６−クロル基で
あジ；Ｙが水素であシ；Ｒ１が２−チェニル基であ５；
ｒ＜２がｔ−ブチル基である）； Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２−テノイル）
−２−オキシフト９−ルー１−カルボキサミ）’（Ｉ：
Ｘが水素であり、Ｙが水素であｐ　；　Ｒ１が２−チェ
ニル基であシ；Ｒが４−５メトキシフエニル基である）
；およびＮ−（２，４−ジフルオルフェニル）−３−（
２−フロイル）−２−オキシド９−ルー１−カルボキサ
ミド（１：Ｘが水素であり；Ｙが水素であり；Ｒ１が２
−フリル基であ”ｚ”　が２．４−ジフルオルフェニル
基である）。

式Ｉの化合物への中間体として有用なのは式（式中Ｘ、
ＹおよびＲ２は先に定義した遡りである。）の化合物で
ある。式■の化合物の価値ある部分群は、ＸおよびＹが
各々水素、５−フルオル基、６−フルオル基、Ｓ−クロ
ル＆、６−クロル基、５−）！Ｊフルオルメチル基およ
び６−ドリフルオルメチル基より成る群から選択される
が但しＸおよびＹが共に水素であることはない化合物よ
り成る。上記の後右の部分群中の式■の化合物は新規で
あって、これらは本発明の一部を形成する。

本発明は式Ｉの化合物に関連し、これらの化合物は２−
オキシンドール、すなわち式１■：の化合物の誘導体と
して命名される。さらに特定すれば式Ｉの鎮痛ならびに
消炎剤は１−位にカルボキサミド置換基、−Ｃ（−〇）
−ＮＨＲ２、をそして２−オキシンドールの３−位にア
シル置換基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’を有しており、シかも
ベンゾ環はさらにＸおよびＹ基によって置換されている
ことができる。ＸおよびＹは先に定義したような一定の
一価置喫基であることができ、あるいはＸおよびＹはベ
ンゾ環上の隣接炭素原子上にあるとき、メチレンジオキ
シ基、−０ＣＨ２０−、またはエチレンジオキシ基、−
０ＣＨ２ＣＨ２０−１を表わすことができる。さらにそ
の上、２−オキシンドールのはンゾ環の隣接炭素原子に
結合しているときＸおよびＹは、Ｚがその結合している
炭素原子と一緒になって縮合炭素環を形成するような二
価単位２を形成することができる。Ｚとしての一定の二
価基（すなわちｚｌ、ｚ５）は先に記載した。従って、
Ｚが２１であるとき、ＸおよびＹはそれらが結合してい
る炭素と一緒になって縮合シクロペンテン環を表わし：
そしてＺが２５　であるとき、ＸおよびＹは、それらが
結合している炭素と一緒になって縮合フランまたはチオ
フェン環を表わす。さらに、ＺがＺ４またはＺ５である
ときＺ基は２つの可能な方法のどちらかで結合している
ことができる。従って、例えば、ＸおよびＹがＣ−５お
よびｃ−６にあってこれらが２５　であるとき、式■に
は次の二つの式：０、、、Ｃ−Ｎ１（−１（２ および １ ｏ−ｃ−ｓ＃１−Ｒ２ の両方が包含される。

さらに、当技術分野に習熟した人には認められるように
、本発明の式Ｉ（式中Ｘ、　！Ｉ’、　Ｒ１およびＲ２
は先に定義した通りである）の鎮痛ならびに消炎化合物
はエノール化が可能であシ、とのだめこれらは１または
２以上の互変異性（エノール）形で存在することができ
る。式Ｉの化合物のそうじた互変異性（エノール）形は
すべて本発明の範囲内にあると考えられる。

式Ｉの化合物には、弐■： （式中ＸおよびＹは先に定義した通りである）の適当な
２−オキシンド−ル化合物から製造される。

この製造は、置換基−ｃ（＝ｏ）−Ｎａ−Ｒを１−位に
、そして−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”　Ｉｔ置換基３−位に納会
させることによって行なわれる。これらのｌｔＰ基はど
ちらの順序で結分させてもよく、これによって式Ｉの化
合物の装造方法にはスキームに示したような２つの変法
があることになる。

スキーム （１） このように第一の変法には次の順序：化盆物■→化合物
■→化合物Ｉ；が包含され；第二の変法には次の順序：
化合物■→化合物Ｖ→化合物Ｉ；が包含される。

−Ｃ（−０）−ＮＨ−Ｒ”基は、式■の化合物または式
■の化合物を式Ｒ２−Ｎ、Ｃ，＝Ｏのイソシアン酸塩と
反応させることによって納会させることができる。最も
普通には、この反応は実質的に等モルｔの両反応体を５
０℃から１５０℃、好ましくは１００から１３０℃の範
囲の温度で不活性溶媒中で接触させることによって実施
される。この関係においては、不活性溶媒はこれらの反
応体の少なくとも１つを溶解させ、しかも反応体のどち
らかまたは生成物と不利な相互作用をしないものである
。使用できる典型的な溶媒としてはオクタン、ノナン、
デカンおよびデカリンのような脂肪涙炭化水素；ベンゼ
ン、クロルベンゼン、トルエン、キシレン、およびテト
ラリンのような芳香族炭化水素；Ｌ２−ジクロルエタン
のような塩素化炭化水素；テトラヒドロ７ラン、ジオキ
サン、Ｌ２−ジメトキシエタンおよびジ（２−メトキン
エチル）エーテルのようなエーテル；およびＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドのよ
うな極性のプロトン非供与性溶媒；がある。反応時間は
反応温度によって変化するが１００から１３０℃までの
温度では数時間、例えば５ないし１０時間、という反応
時間を用いるのが普通である。

式■または■の化合物と式Ｒ２−Ｎ−Ｃ＝、Ｏのイソシ
アン酸塩との反応に比較的非極性の反応溶媒を使用する
ときは、生成物（ＶまたはＩ）は通常反応の終夛に反応
混什物を室温まで冷却すると溶液から出てくる。このよ
うな場合には生成物は普通、濾過によって回収される。

しかしながら、もしも比較的極性の溶媒を使用し、生成
物が反応の終りに溶液から出てこないならば、生成物は
溶媒蒸発によって回収することができる。別法として、
水と混和性の溶媒の場合には反応媒質を水で希釈するこ
とによって生成物を沈殿させ、ここで再びこれを濾過に
よって回収することができる。反応生成物（Ｉまたは■
）は標準法、例えば再結晶によって精製することができ
る。

式■の化合物と式Ｒ−４Ｊ＝Ｃ−０のイソシアン酸塩と
の間の反応は第三アミン例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リンのような塩基の添加によって速度を上げることがで
きる。約１当量から約４当量までの塩基性薬剤を加える
のが普通であり、これにより２０ないし５０℃の反応温
度が使用できる。この反応の終りには、反応媒質を中和
（または酸性に）しなくてはならず、その後で生成物を
前述のようにして単離する。

−Ｃ（、＝Ｏ）−Ｒ’　側鎖は、１ないし４当量の塩基
性薬剤の存在における１モル当量またはやや過剰の式Ｒ
１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨのカルボン酸の活性化誘導体との反
応によって、式Ｖの化合物に結合させることができる。

不活性溶媒は両反応体の少なくとも１つを溶解させ、反
応体のどちらかまたは生成物と不利に相互作用しないも
のである。しかしながら、実際にはＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドンまたはジメチルスルホキシドのような極
性のプロトン非供与性溶媒を用いるのが普通である。式
Ｒ”−Ｃ（＝、＝Ｏ）ＯＨの酸を活性化するだめの常法
が用いられる。例えば、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化
物；対称性敢無水物、Ｒ１−Ｃ（−０）−０−Ｃ（−０
）−Ｒ’　；立体障害のある低分子蓋カルボン酸との混
＆酸無水物、Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ｃ（−０）−Ｒ５
（ここでＲ５はｔ−ブチル基のようなかさ高な低級アル
キル基である）；および混合カルボン酸−炭酸無水物、
Ｒ’−ｃ（−ｏ）−ｏ−ｃ（＝ｏ）−ｏＲ（ここでＲは
低級アルキル基である）；はすべて使用できる。さらに
、Ｎ−ヒトゞロキシイミドエステル類（Ｎ−ヒドロキシ
こはく酸イミドおよびＮ−ヒト９０キシ−７タルイミド
エステルのような）、４−ニトロフェニルエステル類、
チオールエステル類（チオールフェニルエステルのよう
な）および２．４５−　）ジクロルフェニルエステル類
、およびこれに類するものを使用することができる。

式■の化合物と式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏｆ（の酸の活性化誘
導体との間の反応には広い範囲に亘る種々の塩基性薬剤
を使用することができる。しかしながら、好ましい塩素
性薬剤はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリ
ジンおよび４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ぎりジンの
ような第三アミンである。

式■の化合物と弐Ｒ”−Ｃ（−０）−０１（の酸の活性
化誘導体との間の反応は通常、温度範囲一１０ｉｘら２
５℃までで実施される。反応時間は３０分から数時間ま
でが普通である。反応の終りに、反応媒質を通常水で希
釈し、酸性化して、その後生成物を濾過によって回収す
ることができる。このものは再結晶のような標準法によ
り精製することができる。

一〇（＝Ｏ）−Ｒ”　側鎖は、標準法に従い、低級アル
カノール溶媒のアルカリ金属塩〔例えばナトリウムエト
キシド）の存在において低級アルカノール溶媒（例えば
エタノール）中で式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−０ＥＩの適当な
酸の誘導体と反応させることによって弐■の化什物に結
合させることができる。使用することができる典型的な
式Ｒ１−Ｃ（−０）ＯＨの酸の誘導体には、酸塩化物、
式Ｒ１−Ｃ（−０）−０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、Ｒ”−Ｃ
（＝Ｏ）−０−Ｃ（−０）−Ｒ５およびＲ１−Ｃ（＝０
）−〇−Ｃ（モ０）−ｏＲ６の酸無水物、および式Ｒ’
−Ｃ（−０）−ＯＲ’の単純アルキルエステルがある。

ここでＲ５およびＲ６は先に足義した通りである。通常
は小過剰の式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−０１−１の酸の誘導体
を使用し、アルコキシド塩は普通、上記の式Ｒ’−Ｃ（
＝Ｏ）ＯＨの酸の誘導体を基にして１ないし２モル当量
存在する。式Ｒ”−Ｃ（−０）Ｏ）ｆの酸の誘導体と式
■の化合物との間の反応は通常、０ないし２５℃で出発
させるがその後反応混合物を５０から１３０℃までの範
囲の温度、好ましくは約８０℃に加熱して反応を完了さ
せるのが普通である。このような情況下では数時間（例
えば２時間）から数日（例えば２日）までという反応時
間を使用するのが一般的でおる。

次にこの反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈し、酸性
化した。次に式■の生成物を濾過または溶媒抽出の標準
法によって回収することができる。

式Ｒ２−１１１’−Ｃ＝Ｏのインシアン酸塩は標準法に
よって製造することができる。詳しくは１９８３年ニニ
ーヨーク州ニューヨーク市、アカデミツク・プレス（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｎｅａａ）　；サンドラ−（Ｓａｎ
ａｌｅｒ）およびキャロー（Ｋａｒｏ）による［オーガ
ニック・ファンクショナル・グループ・プレパレイショ
ンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　ｌ’ｕｎｃｔｉｏｎａＩＧｒｏ
ｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）Ｊ第１部、第２版、
第１２章、第３６４−３６９ページを参照されたい。特
に有用な方法には、適当な式Ｒ−ＮＨ２のアミンとホス
ゲンとの度広：Ｒ２−Ｎｔｆ　＋Ｃ０ＣＡ！２−＋　Ｒ
２−Ｎ−Ｃ＝Ｏ＋２ＥＩＣＡが含まれる。式Ｒ−Ｎ−Ｃ
−００イソシアン酸塩の多くは先行技術で公知である。

弐■の２−オキシンドール化合物は、公知方法、または
公知方法と類似の方法によって製造される。

エルスヴイエール・サイエンティフィック・ノミブリッ
ジング・カンノ＝　−（Ｅｌａｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）、ニ
ス・コツエイ（ａ、Ｃｏｆｆｅｙ）編、「ロッゾ・ケミ
ストリイ・オシ・カーボン・コンパウンズ（Ｒｏｄｄ’
ｓ＋　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＣａｒｂｏｎＣｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ月第２版、第■巻Ａ部、１９７３、第４４
８−４５０−４！−ジ；ガスマン（Ｇａｓｓｍａｎ）外
、ジャーナル・オシ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ入４２．１３４０（１９７７）；ライト（Ｗｒｉｇ
ｈｔ）外、ジャーナル・オシ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）、７８．
２２１（１９５６）；ベケット（Ｂｅａｋｅｔｔ）外、
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２４．６
０９３（１９６８）；米国特許第ａ８８名２３６号、第
４ｏｏへ１６１号および第４１６ＱＯ３２号；ウォーカ
ー（Ｗａｌｋｏｒ）、ジャーナル・オシ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔ
ｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａＩＳｏｃｉｅ
ｔｙ入７７．３８４４（１９５５）；プロティヴア（）
’ｒｏｔｉｖａ）外、コレクション・オシ・チェコスロ
バキアン・ケミカル・コミュニケイションズ（Ｃｏｌｌ
ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｚｅｃｈｏｓ−１ｏｖａｋｉａ
ｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
）、　４４．２１０８（１９７９）；マクエヴオイ（Ｍ
ｃＥｖｏｙ）外、ジャーナル０オプ・オーガニック・ケ
ミストリイ（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８．３３５０（１９７３）；シ
メット（Ｓｉｍｅｔ）　、ジャーナル・オシ・オーガニ
ック・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２８．３５８０（１９
６３）；ライ−ランド（ＷｉｅｌａｎｃＬ）外、ヘミツ
シュ＋ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔ
ｅ）、９６゜２５３（１９６３）；およびその中に引用
された参考文献；を参考にされたい。

式Ｉの化合物は酸性であり、これらは塩基塩を形成する
。このような塩基塩はすべて本発明の範囲内にあり常法
により製造することができる。例えば、これらは酸性物
質と塩基性物質とを通常は化学量−的割合で、適宜、水
性、非水性または部分水性媒質のいずれか中で接触させ
ることによシ簡単に装造することができる。これらの瓜
は適宜に、濾過、非溶媒を用いた沈殿後の濾過、溶媒の
蒸発のいずれ〃λにより、または水溶液の揚台には凍結
乾燥によって回収される。製造することのできる典型的
な式Ｉの化合物の塩は第一、第二および第三アミン塩、
アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩である。特に
有用なのはエタノールアミン、ジェタノールアミンおよ
びトリエタノールアミン塩である。

塩の形成に用いるのに適する塩基性薬剤は有機型および
無機型の両方に属し、これは有機アミン、アルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭眼塩、アルカリ金属重炭酸塩
、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、
アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、
アルカリ土類金属水素化物およびアルカリ土類金属アル
コキシドがある。このような塩基の代表例は、ｎ−プロ
ピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキ
シルアミン、ベンジルアミン、Ｐ−）ルイジン、エタノ
ールアミンおよびグルカミンのような第一アミン；ジエ
チルアミン、ジェタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｎ−メチルアニリン、モルホリン、ピロリジンをよ
びビイリジンのような第二アミン；トリエチルアミン、
トリエタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−エチルピペリジンおよびＮ−メチルモルホリンのよう
な第三アミン；水酸化ナトリウムのような水酸化物；ナ
トリウムエトキシドおよびカリウムメトキシド０のよう
なアルコキシド；水素化カルシウムおよび水素化ナトリ
ウムのような水素化物；および炭酸カリウムおよび炭酸
ナトリウムのような炭酸塩；である。

式Ｉの化合物は鎮痛作用を有している。この作用はマウ
スにおいて２−フェニル−Ｌ４−ベンゾキノン（ＰＢＱ
）の投与によυ誘発される腹部緊張の遮断を示すことに
より証明された。使用した方法は高処理量に適応させた
ジークムント（８１ｅｇｍｕｎｄＪ外、Ｐｒ０Ｑ。

Ｓｏｃ、ｊｉ：ｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅａ、　、　９５　
７２９−７３１　（１９５７）の方法を基にした〔さら
に、ミルネ（Ｍｉｌｎｅ）およびトウーメイ（Ｔｗｏｍ
ｅｙ）、エイジエンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅ
ｎｔｓ　ａｎｃｌ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、　１０．３ｌ−
３７（１９８０）を参照されたい〕。これらの実験に使
用したマウスは、体重１Ｂ−２（ｌのカーラオース（Ｃ
ａｒｗｏｒｔｈ）雄、白子Ｃ１ｉ’−１種であった。マ
ウスはすべて薬剤投与と試験の前に一晩絶食させた。

式Ｉの化合物をエタノール（５％）、エマル７７−（θ
ｍｕｌｐｈｏｒ）　６２０　（ポリオキシエチレンｌ旨
肪はエステル類の混合物、５％）および塩（９０％）よ
り成る賦形薬中に溶解または懸濁させた。この賦形薬は
また対照としても慟らく。投与量は対数目盛によった（
すなわち、・・・０．３２．１．０，３．２．１０．３
２・・・η／ｋｇ）投与経路は経口的であって、１０ｄ
／ゆ体重という一定の用量が得られるよう罠濃度を変え
た。

先述のミルネ（Ｍｉ　１ｎθ）およびトゥーメイ（Ｔｗ
ｏｍｅｙ）の方法を使用して効能および効力を決定した
。マウスを本化合物で経口的に処理し、１時間後にＰＢ
Ｑ２１Ｍｉ／ｋｇを腹腔内投与した。その後直ちに闘々
のマウスを温めたルーサイト室に入れ、ＰＢＱ投与の５
分後からそれに続く５分間の腹部収斂の数を記録した。

鎮痛保護の度＆（−ＭＰＥ）は、同日に行なった共存の
対照動物からの総数と比較した腹部収斂の抑圧を基にし
て計算した。少なくとも４つのそうした決定（Ｎ２２）
によって、腹部収斂を対照の水準の５０％まで下げる用
ｔの最良推定量であるＭＰＥ５゜の生成のための用量−
反応データが得られた。

式Ｉの化合物はまた消炎作用をも有している。この作用
は、ラットにおいて標準的なカラゲーニン（Ｃａｒｒｆ
Ｌｇθｅｎｉｎ）に誘発されたラットの足の浮腫試験に
基づく方法によって証明された〔ウィンター（Ｗｉｎｔ
ｅｒ）外、Ｐｒｏｃ、　Ｓ＋：＋ｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ
、　Ｍｏ２．　。

１１１．５４４（１９６３））。

麻酔をかけていないおとなの雄の体重１５０ないし１９
０ｇの白ねずみに番号をつけて体重を測り、右の外側の
踵にインキの印をつけた。６足をちょうどインキの印の
ところまで水銀に浸した。

水銀はガラスシリンダーに入れられ、ステータム（Ｓｔ
ａｔｈａｍ）圧力変換器に連結された。この圧力変換器
からの排出量を制御装置を通して微小電位計に送った。

浸漬した足により排除された水銀容量を読みとった。薬
剤は強制飼養により与えた。薬剤投与の１時間後に、印
をつけた足の足底組織内にカラ〜ゲンの１チ溶液０．０
５ｍノを注射することによシ浮腫なひき起こした。その
後直ちに注射した足の体積を測定した。カラゲーニンの
注入の３時間後の足の体積の増大が個々の炎症性の反応
を構成する。

式Ｉの化什物の鎮痛作用のためこれらは痛み、例えば手
術後の痛みおよび外傷の補°みの制御のために呵乳動物
に急性投与するのに有用である。さらに式Ｉの化合物は
、変形関節炎の炎症および骨関節炎およびその他の筋骨
格障害に関連する痛みのような慢性病の症状の軽減のた
めに哺乳動物に慢性投与するのに有用である。

式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を鎮痛剤
または消炎剤のどちらがとして使用しなくてはならない
ときは、これを単独で、または好ましくは、標準的な製
造法に従って薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈
剤と組み合わせて薬剤組成物として、哺乳動物患者に投
与することができる。化合物は経口的または非経口的に
投与することができる。

非経口的投与には静脈内、筋肉内、腹腔内皮下および局
所投与が含まれる二。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容できる塩より成
る薬剤組成物ではキャリヤーの活性成分に対する重量比
は、通常は１：４から４：１までの範囲内であシ、１：
２ないし２：１が好ましいであろう。

しかしながら、どんな与えられた場合にも選択される比
率は活性成分の溶解度、意図される投与量およびその投
与経路によるであろう。

本発明の式Ｉの化什物を経口的に使用する場合には、コ
ノ化合物を例えば錠剤またはカプセル剤ノ形で、あるい
は水溶液または水性懸濁液として投与することができる
。経口使用のための錠剤の場合には、普通に使用される
キャリヤーは、乳糖およびとうもろこし澱粉があり、ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を加えるのが普
通である。

カプセル剤の形で経口投与するためには有用な希釈剤は
乳糖および乾燥とうもろこし澱粉である。

経口使用のために水性懸濁液が必要なときは、活性成分
を乳化剤および懸濁剤と合わせる。所望ならば、一定の
甘味剤および／または香味剤を〃口えることができる。

筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、通
常、活性成分の無菌溶液を調整するが、この溶液のｐＨ
は適当に調整し緩衝化しなくてはならない。静脈内使用
のためには溶質の総濃度を製剤が等張となるように調節
しなくてはならない。

式■の化合物またはその塩を人間の患者に使用するとき
は、日用量は普通、指示する医師によって決定されるで
あろう。さらに、この用量はその患者の症状の重さおよ
び投与されているその化合物の効力と同様に、蘭々の患
者の年令、体重および反応によって変わるであろう。し
かしながら、痛みを和らげるための急性投与のためには
、はとんどの場合における有効鎮痛反応誘発投与量は必
要に応じて（例えば４時間から２４時間毎に）０．０２
ないし０，５ｇであろう。炎症および痛みを軽減（治療
）するための慢性投与用にはほとんどの場合に有効投与
量は単一または分割用量で５１日に０．０２　！１１か
ら１．０ｇまで好ましくは１日にｏ、　ｏ　ｓ　ｇから
０．５　！までであろう。他方においていくつかの揚台
にはこれらの制限外の用量を使用することが必要となる
であろう。

下記の実施例および製造例は、単にさらに具体的な説明
のためにだけ示されている。

実施例１ カルボキサミド かくはんした、トルエン６ｄ中の３−アセチル−２−オ
キシフト９−ル５２６■（３，０ミリモル）のスラリー
に、イーソシアン酸フェニル３９３■（３，３ミリモル
）を加えた後、混合物を７時間加熱して還流させた。反
応混合物を室温まで冷却し、濾過によって沈殿を集めた
。このようにして得た固体を約２０ｄのアセトニトリル
から再結晶させて灰色がかった白色の針状物である表題
化合物、融点１７１−１７３℃を２２９ｗ９得た。

分析：　０１７Ｅ１１４Ｎ２０３としての計算値：　Ｃ
，６９，３８；　ｆ（，４，７９；　Ｎ、９．５２％実
測値：Ｃ，６９，３１；　ＥＩ、４．９７；　Ｎ、９．
５９％実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８耐中のＮ−ｔ−ブチル
−６−クロル−２−オキシンドール−１−カルボキサミ
ドロ６７■（２，５ミリモル）および４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジン６８４１ｎｇ（５，６１モル）
の溶液を水浴中で冷却した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２ｄ中の塩化２−テノイル４１０■（１８ミリモ
ル）の溶液をかくはんしながら滴加した。約３０分間か
くはんを続けた後。

反応混合物を水６０−と３Ｎ塩酸２．５１との混合物中
に注いだ。こうして得られる混合物を水浴中で冷却しに
後固体を濾過によって回収し、約３０ｄの酢酸から再結
晶させた。これにより４２５ηの表題化合物を黄色、結
晶、融点１６０．５−１６１．５℃。（わずかに分解）
を得た。

分析：　Ｃ１ａＨｘ７（ＪＮ２０３Ｓとしての計算１［
：Ｃ，５７，３６；　Ｈ，４，５５；　ｒｑ、７．４３
％実測ｉ１：　ｅ、５７．２９；　Ｊ４．４８；　Ｎ、
７．３８チ実施例３ かくはんした、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ゴ中の
Ｎ−（４−フルオルフェニル）−２−オキシンドール−
１−カルボキサミド８１１７Ｉｖ（３０ミリモル）のス
ラリーに、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン８
０６１η（６，６ミリモル）を加えた。数分間かくはん
を続けた後、このスラリーを水浴中で冷却し、Ｎ、１１
１−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の無水酢ｖ３３７ｍ
ｔｚ（ａ、３ミリモル）の溶液を加えた。１時間かくは
んな続けた後５反応混合物を氷−水６０ゴと３Ｎ塩酸２
．２ｄとの混会物上に注いだ。沈殿した固体を濾過によ
って回収した。これをアセトニトリルから再結晶させて
６００′ｍｆの表題化分物を黒ずんだ結晶、融点１８１
−１８２℃として得た。

分析：　０１７Ｈ１３ＦＮ２０３としての　′計算値：
Ｃ，６５，３８；　Ｈ，４１９；　Ｎ、８．９７％実測
値：Ｃ，６５，４４；　Ｈ，４，３１；　へ、８．９７
％実施例４ かくはんした、ジメチルスルホキシド８１中の３−（２
−フロイル）−２−オキシンドール６８２１ｎＩｉ（３
，０ミリモル）の浴液に、トリエチルアミン６６８ｗ！
（６，６ミリモル）を加え、続いてイソシアンｅｚ４−
ジフルオルフェニル５１２■（３，３ミリモル）を加え
た。１時間かくはんを続けた後反応混合物を水６０ｄ中
に注いだ。得られる混合物を３Ｎ塩酸で酸性化してから
、水浴中で冷却した。濾過によって固体を除去し、約３
５ａｌの酢酸から再結晶させて９２５ｍｑの表題化什物
を黄色結晶、融点１９１−１９２℃として得た。

分析：　０２０Ｈ１２Ｆ２Ｎ２０４　トＩ、、テ（Ｄ計
算値：Ｃ，６２，８３；　ｆ（，３，１６；　Ｎ、７．
３３％実測値：ｅ、６２．７０；　Ｈ，３，０７；　Ｎ
、７．２６チ実施例５ 事実上、実施例１（方法人）、実施例２または３（方法
Ｂ）または実施例４（方法Ｃ）の方法に従って、下記の
化ひ物な製造した： ０＝Ｃ−Ｎｕ−Ｒ２ Ｈ２−７り四基メチを基　Ｂ　２０１−２０１．５Ｈ２
−チェ二次基　エチ々基　１’　１２８−１２９．５０
　（２−チェニル）メチへ基　エチ視基　Ｂ　１３０−
１３１ｈ　メチ４釣　工ヵを基　Ｅ　１５７−１５６５
−Ｃ７１！　２−フリＡりｋ　エブプクＩｆ；　Ｂ　１
３４−１３５５−ｃｉ　２−チェち失基　エチ乙楠　Ｂ
　１５４−１５５５−　Ｃ１ｌ　メチル基　メチへ基　
Ｂ　１７３−１７４５−ＣＡＶ　（２−チェニル）メチ
ノ嘩　メチ、も楠　Ｂ　１５４−１５５５−ＣＩ　２−
ｆエニヘ等　イソツ’＝ｅｙｓ　Ｂ　１２９−１３０５
−ＣＡ　（２−チェちル）メチへ釣　イソプロ隔　１３
　１５５−１５６５−Ｃ４メチへ基　インヲｈピノら騙
　Ｂ　１８６−１８７５−ＣＡｔ　２−７す４　ｎ−ブ
チを基　Ｂ　１００−１０１５−ＣＡ　２−ブα＝υ弓
散　ｎ−ノｆＡ４＆　Ｂ　１５２−１５３５−Ｃｉ　２
−フリ４　ｔ−ラーＬ几ｉｋ　Ｂ　１７１−１７１．５
Ｈ２−フリへ苓　イソヲ５ヒ、”Ｍ−Ｂ　１１４−１１
５Ｈ２−チ１４乞苓　イソメ５ピ失基　Ｂ　１７７−１
７＆５５−ＣＪ　メチＡ’Ｍ　を−ノ’ｙ４　Ｂ　２１
ｇ−２２０ロ　２−フリＡ→、ｉ＝　ｔ−ブタ１ルａ　
Ｂ　１６０−１６１実施例５（つづき） Ｈ（２−チェ＝Ａリメチヘ基　ｔ−プヵ失苓　Ｂ　１４
１−１４２ｄＨ２−テ：【：一ルり―ｉ　ｔ−ンメツミ
月シ暮騒　Ｂ　１６３−１６４Ｈメプソリ帽　ｔ−ノテ
を基　Ｂ　１６３−１６４ｓ−ｃｚ　２−チェ＝４　ｎ
−１ｆＡｉ　Ｂ　１２３−１２４５−ＣＡｔ　メチル基
　ｎ−ブヵ勺茎　Ｂ　１６７−１６９Ｈ２−テｗ４　ｎ
−ブチを基　Ｂ　１３７−１３８５−ＣＩ！　シフ”’
ｔ’／Ａ４＆　ｔ−ツｙ４．　’Ｂ　２３９−２４０ｄ
５−ＣＡｔ　シフｏ　５しフリ号騙　ｔ−ツヅ−４Ｂ　
２２９−２３０ｄ５−（Ｊ　シクロノヂ似苓　ｔ−プヵ
失茎　Ｂ　２２６−２２７ｄ５−ＣＦ３２−チェ二西茎
　ｔ−〕六判族　ｂ　１６２−１６３５−ＯＦ’　２−
フリＡ４Ｅ：　ｔ−アづ１ルタ占　Ｂ　１７１．５−１
１５５−ＣＩ’３　（２−チェニル）メチへ基　ｔ−プ
ヵ勺蟇　Ｂ　１３３−１３４６−（Ｊ　フリ４−　ｔ−
ツソソ囃訴　Ｂ　１６８．５−１６９．５６−ＣＡ　（
２−チェニル）メチを基　ｔ−フチを酢　Ｂ　１５１−
１５２５−ＣＪ　２−フリＡりに　シクロヘキシ七基　
Ｂ　１３８−１３９５−Ｃ１ｌ　メｆｑ基　シフｏへ４
９θｈｗ　Ｂ　２２６−２２７５−ＣＩ　（２−チェニ
ル）チェモを基シクロヘキシへ基　Ｂ　１５３−１５４
５−ＣＡ　２−チエ二を藁　シクロヘキシ１項Ｅ’　４
３　１５８−１５９実施例５（つづき） Ｘ　ＲＩ　Ｒ２製法１　融点（℃）２ Ｈメプゾリｋ　４４−ジフルオルフエ；νら騙　Ａ　１
６１−１６２Ｈメブプ弓茎　４−フルオルフエ；Ｊり配
　Ａ　１８１−１８３Ｈベンジ３艦　フエ六へ基　Ａ　
１４５−１４７ｆ（（２−チェモル）メ−Ｆ−４２４−
ジフルオルフエニ４ｉ　Ａ　１６５−１６７０　（２−
チェちルンメブ１り睨　フゴ＝マリ霞　Ａ　１６５−１
６７Ｈイソ西ピ失基　４−フルオル７エモペ基　Ｂ　１
７６−１７７Ｈシクロゾロヒ１　４−フルオルフエ＝ツ
リー　Ｂ　２０２−２０３Ｈ２−テグ；νｈ騙　７ゴ＝
νり四　Ｃ１５２−１５３Ｈ２−テエニ先幕　２．４−
ジフルオルフエス先艦　Ｃ１６４−１６５Ｈ２−７す１
勺基　４−クロルフエ二υす若　Ｕ　２００．５−２０
１．５ｄＨ２−７１１Ａり配　２−（トリフをオルメチ
ル）ツユ＝νすｙ　Ｃ２０２−２０３ｄＨトリフルオル
メｆｌＩ４　４−クロルフエちへ＠　Ａ　２０２−２３
０Ｈトリフルオルメチ端　４４−ジフルオロフエよＪら
騙　Ａ１３よ１−１３４５Ｈ２−チェ；νり霞　２−（
トリアＡりわジメチル）フユ＝Ｖ檀西　Ｃ１６６５−１
６７，５ｄＨ２−フリへ基　２．４−ジクロルフエニＡ
４１　Ｇ　２３５．５ｄＨ２−フリ、３苓　３−メトキ
シフエちへ基　Ｃ１３７−１３８Ｈ２−チェ二４　２．
４−ジクｏｙフ−ｒ；４　Ｃ２２Ｌ５−２２２５ａＢ　
２−フリへ基　４−メトキシフェニへ基　０　１６８−
１６９．５実施例５（つづき） Ｈ２−ｆ４　４−メ）−？／７−１−４　Ｃ１７８５−
１７９，５［１２−７！Ｊ４　２４−ジメｆｋ７４　Ｃ
１７６−１７７Ｅｉ　２−チェ二を基　４４−ジメテル
フエ貴へ檻　ｃ　１７１−１７２ｋｌ　２−７’）４　
４−ｘｆル７工；Ｊすｋ　ＣＩ５４．５−１５５．５Ｈ
２−ｆエニｌｉ　４−ｘ−１−ル７工；Ｊ号俯　Ｃ１３
１−１３２Ｈメチ３修　４−クロルフェち先幕　Ａ　２
２５−２２７Ｈフエ邑失基　フエ二乙紙　Ｂ　１７６−
１７７Ｈフエモヘ緩　４−クロルフェニ西１ｒ　ｇ　２
１５−２１７Ｈ３−ピリジ失基　フエち４基　Ｂ　１９
３−１９５Ｈ４−フルオルフエちへ甚　４−クロル７エ
；Ｊすｙ　Ｂ　２１２−２１３ｆ（３−ピＩＪＥ）４　
４−りｏル７工；Ｊり睨　Ｂ　２２０−２２１Ｈ４−７
−フエ二へ基　Ｂ　１８９−１９１Ｈ７エちも基　２４
−シフＡオルクエ二先幕　Ｂ　２０４−２０６Ｈ１−炒
力僅　２４−ダ彎処及−羞　Ａ　１５１−１５２Ｈベン
ジへ基　４−クロルフェ；νすＩ　Ａ　１７８−１７９
Ｈ２−チエ二を基　４−フルオル７エモペ基　Ｂ　１７
５−１７６．５Ｈ２−フリ四基　４−フルオルフェち先
幕　Ｂ　１６６Ｂ−１６７５ｄＨシクロヘキ７４　４−
フルオル７エーｖすｋ　１３　１８０−１８１Ｈ２−フ
リへ酸　フエち判紋　Ｃ１６２−１６３ｆ（３−ヒリシ
ヘ幕　Ｚ４−ジフルオルクエニ〜旌　Ｃ２５４ｄｈ［）
！ｊフル＃Ａｚ＋’？Ａ！　４−フルオル７Ｊ：ｖらｗ
　Ｂ　２０３−２０４Ｈトリフルオルメププタル　フェ
；νリシ　Ａ　１３９．５−１４０５Ｈフエノキシメ場
　フェスへ基　Ａ　１５８−１５９１この欄の文字ｒＡ
Ｊは、その化合物が実質上実施例上に従って製造された
ことを示し：文字ｒＢＪはその化合物が実質上実施例２
または３に従って製造されたことを示し；文字ｒＣＪは
その化合物が実質上実施例４に従って製造されたことを
示す。方法Ｂではいくつかの場合に４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジンの代りにトリエチルアミンを酸掃
去剤として使用した。

２文字ｒｄＪはその化合物が分解をともなって溶融した
ことを示す。

同様にして、事実上実施例２の方法に従って一下記の化
合物を製造した： ５−Ｆ６−Ｃ１ハフジル基　７　エニ／ｌ／基　２０３
−２０４５−Ｆ　６−ＣＩ！２−チェニル基　フェニル
基　２１２−２１４５−Ｆ　６−Ｃ１ベンジル基　ｎ−
ブチル基　１２９−１３０５−Ｆ　６−０７　２−フリ
ル基　Ω−ノチル基　１２２−１２３下の表中の化合物
は、実施例２の方法を用いて適当な酸塩化物を必要なＮ
−置換−２−オキシフト９−ルー１−カルボキサミドと
反応させることにより製造することができる。

４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−５２−フリル基　フェニ
ル基５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−６２−チェニル基　
シクロヘキシル基６−ＣＨ２−ＣＨ２−０Ｈ２−ＯＨ２
−７２−７１Ｊル基４−フルオ０フェニル基 ５−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−６２−チェニル基　イソプロ
ピル基５−０Ｈ２−（？１Ｈ２−０−６２−フリを基　
フェニル基５−８−ＣＨ２−ＣＨ２−６２−チェニル基
　シクロヘキシを基５−Ｏ−ＣＨ−ＯＨ−６２−フリル
基　ｔ−ブチル基５−ＣＨ＝ｃＨ−８−６２−７’Ｊル
基フエ＝ル基１この欄では、式の左の数字は、式のその
末端の２−オキシンビール核への結合点を示し、右側の
数字は式のその末端の２−オキシンド−ル核への結合点
を示している。

実施例７ Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロル−３−（２−テノイル）−
２−オキシ／Ｆ″−ルー１−カルボキサミドのエタノー
ルアミン塩 メタノール６０ｄ中のＩＪ　−ｔ−メチル−６−クロル
−３−（２−テノイルツー２−オキシント９−ルー１−
カルボキサミド”３．７７．９のスラリーに、エタノー
ルアミン６１０■を加える。得られる混合物を５分間加
熱して沸騰させた後、これを冷却する。濾過によって固
体を集めて表題の塩を得る。

サミド かくはんした、トルエン５０ｔＩＬｅ中の２−オキシン
ドール５．０．９　（３７，６ミリモル）の懸濁液に、
イソシアン酸イソプロピル８．０ｇ（９４，０ミリモル
）を加え、混合物を６時間加熱して還流させた、反応混
合物を冷却した後、−夜室潟でかくはんした。真空蒸発
によって溶媒を除去し、残留物を熱シクロヘキサンに溶
解させた。溶液を冷却し、固体を濾過によって集めると
、７．ＯＩの表題化合物、融点８４−８５．５℃、が桃
色の結晶として得られた。

実施例９ 事実上実施例８の方法に従って適当な２−オキシンドー
ルを必要な式Ｒ−Ｎ＝Ｃ−のイソシアン酸塩と反応させ
ることによって、次の化合物を製造した： ６−ＣＩ　Ｈｔ−ブチル基　キシレン　１２４−１２５
１ＨＨ４−フルオルフエニ　トルエン　１４５−１４６
２ル基 ＨＨエチル基　ベンゼン　９８−９９ ５−Ｃ／　Ｈエチル基　キシレン　１２１−１２２５−
ｃ／　Ｈイソプロピル基　キシレン　１６４−１６５５
−ＯＡ！　Ｈｎ−ブチル基　キシレン　６７−６８５−
ＣＩＨｔ−ブチル基　キシレン　１５３−１５４ＨＨｔ
−ブチル基　トルエン　６Ｏ−６２ＨＨｎ−メチル基　
トルエン　４９−５１５−ＣＦ３Ｈｔ−ブチル基　キシ
レン　１１６−１１７５−Ｃ／　Ｈシクロヘキシル基　
キシレン　１３９−１４０１生成物はカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。

２生成物は反応の終りに沈殿し、濾過によって回収され
た。

実施例１０ 下の表中のＮ−置換−２−オキシフト９−ルー１−カル
ボキサミドは、実施例８の方法を用いて相当する２−オ
キシンドール化合物を必要なイソシアン酸塩と反応させ
ることにより製造することができる。

υ＝Ｃ−八１−１−Ｒ’ Ｘ　オヨヒＹ　’　Ｒ２ ４−ＣＨ２−Ｇｌ２−ＣＤ２−５　７ｊ−＝ル基５−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ２−６シクロヘキシル基６−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−７４−フルオルフェニル基
５−　ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−＝ＣＨ−６ｔ−ブー１−ル基
シー０−ＣＨ２−０Ｈ２−６イノプロピル基５−ＣＨ２
−ＣＨ２−０−６フェニル基５−８−ＣＨ２−ＣＨ２−
６シクロヘキシル基５−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ−６ｔ−ブチル
基 ５−　Ｓ　−ＣＨ＝ＣＨ−（ｉ　シクロヘキシル基５−
ＣＨ＝ＣＨ−８−６７ｘ＝ｋｌｉ。

１この欄では、式の左側の数字は式のその端の２−オキ
シンドール核への結合点を示しており、右側の数字は式
のその端の２−オキシンビール核への結合点を示してい
る。

かくはんした、エタノール２００ｄ中のナトリウム５．
５９＜０．２４モル）の溶液Ｋ、室温で１３３．９　（
０，１０モル）の２−オキシント９−ルを加えた。

得られるスラリーを、水浴温度まで冷却してから。

１０−１５分の間に１５．１Ｆ（０，１２モル）の塩化
２−フロイルを滴加した。水浴を除き、さらに１００ｄ
のエタノールを加えてから、反応混合物を７時間還流温
度に加熱した。反応混合物を一夜放置した後、固体を濾
去した。この固体を水４００１に加えて、生ずる混合物
を、濃塩酸を用いて酸性化した。混合物を氷で冷却し、
濾過によって固体を集めた。この固体残留物を酢酸１５
０＋Ｉ！から再結晶させると、８．３．９の黄色結晶、
融点２０９−２１０℃（分解）が得られた。

分析二〇、Ｅ（，０３Ｎとしての 計算値：　Ｃ，６８，７２；　Ｈ，３，９９；　Ｎ、　
６．１７係実測値：　Ｃ，６８，２５；　Ｈ，４，０５
；　Ｎ、６．２０チ製造例２ 製造例１の方法を用いて２−オキシンドールを適当な酸
塩化物と反応させ、下記の追加の生成物を得た： ３−（２−テノイル）−２−オキシンドール。

融点１８９−１９０℃、１７％収率； ３−Ｃ２−Ｃ２−チェニルコアセチル）−２−オキシン
ドール、融点１９１−１９２．５℃、３８係収率；３−
（２−フェノキシアセチル）−２−オキシンドール、融
点１３５−１３６℃、４２優収率；　および５−クロル
−３−Ｃ２−Ｃ２−チェニルコアセチル）−２−オキシ
ンドール、融点２２８−２３０℃、・２２％収率。

かくはんした、エタノール２００ｄ中のナトリウム２．
８．９（０，１２モル）の溶液に２−オキシンドール１
３．３．１７（０，１０モル）、次いで３−フロ酸エチ
ル１６．８１９を加えた。混合物を、４７時間加熱して
還流させ、冷却した後、溶媒を真空蒸発によって除去し
た。残留物をエーテル２００ＷＬｌ！下で研和し、固体
を濾過によって集めて捨てた。濾液を真空蒸発させ、残
留物をイソプロピルアルコール下で研和して濾過によっ
て回収した。この固体を水２５０１中に懸濁させ、次に
このものを濃塩酸で酸性化した。この混合物をかくはん
すると固体が得られたのでこれを濾過によって回収した
。

この後者の固体を、酢酸から再結晶させ、次にアセトニ
トリルから再結晶させると、７０５■の表題化合物、融
点１８５−１８６℃が得られた。

分析：０□３Ｅｌ、０３Ｎとしての計算値：Ｃ，６８，
７２；　Ｈ，３，９９；　Ｎ、　６１７係実測値：　Ｃ
，６８，７２；　Ｈ，４，１４；　Ｎ、　６．１４係製
造例４ 実質上製造例３の方法に従って、適当な２−オキシンド
ールを必要なカルボン酸のエチルエステルと反応させる
と、次の化合物が得られた：５−クロルー３−（２−テ
ノイル）−２−オキシンドール、融点１９０．５−１９
２℃、３６係収率；５−クロル〜３−（２−フロイル）
−２−オキシフト９−ル、融点２３４−２３５℃、５４
％収率；５−クロル−３−（２−フェニルアセチル）−
２−オキ／ント−ル、融点２４１−２４３℃、６１係収
率；５−フルオル−３−（２−フロイル）−２−オキシ
フト９−ル、融点２２２−２２４℃、５１優収率；５−
フルオル−３−（２−テノイル）−２−オキシンド−ル
、融点２００−２０３℃、２６係収率；６−フルオル−
３−（２−フロイル）−２−オキシントール、融点２３
９−２４２℃、２６係収率；および６−クロル−５−フ
ルオル−３−（２−テノイル〕−２−オキシント―ル、
融点２１２−２１５℃、２０係収率同様にして、必要な
２−オキシンドールおよびエチルエステルを用い、実質
上製造例３の方法に従って、以下の化合物を製造するこ
とができる：５−トリフルオルメチルー３−（２−フロ
イル）−２−オキシンドール；および ６−ドリフルオルメチルー３−（３−テノイル）−２−
オキシンドール ナトリウム（３，０ｇ、０．１３モル〕をエタノール１
５０＃！７！に溶解させてから、室温でかくはんしなか
ら２−オキシフト９−ル１３．３．９（０，１０モル）
を加えた。こうして得た混合物を水浴中で冷却し。

かくはんしながら迅速に２．２．２−）リフルオル酢酸
エチル１８．５９　（０，１３モル）を加えた。冷却浴
を除去して、反応混合物を溶媒の還流温度まで加熱し、
そこで１時間保持した。この時点で反応混合物を冷却し
、溶媒の大部分を真空蒸発によって除去した。残留物を
３００ｄの水に加えてから、これに濃塩酸１００−を加
えた。得られる混合物を水浴中で冷却した後、固体を濾
過によって集めた。後者の固体を酢酸エチルに溶解させ
、この酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄した
後硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥させた溶
液を真空蒸発させ、残留物をトルエンから再結晶させる
と、１３．２ＩＩの表題化合物が黄色結晶、融点１８３
．５−１８４．５℃として得られた。

分析：Ｃ□。Ｈ６Ｆ３Ｎｏ２としての 計算値：　Ｃ，５２，４１；　Ｈ，２，６４；　Ｎ、　
６．１１％実測値：　Ｃ，５２，５２；　Ｈ，２，７５
；　Ｎ、　６０４％かくはんした、エタノール９３０＋
＋／中の５−クロルイサチン１００ｇ（０，５５モル）
のスラリーにヒドラジン水化物４０１１１　（０，８２
６モル）を加えて赤色の溶液を得た。この溶液を還流温
度に３．５時間加熱するとその間に沈殿があられれた。

反応混合物を一夜かくはんした後、沈殿を濾過によって
回収すると黄色固体として５−クロル−３−ヒドラゾノ
ー２−オキシンドールが得られるのでこれを真空炉中で
乾燥させた。乾燥させた固体は重量１０５．４ｇであっ
た。

次に！水エタノール９００ＷＩＩ！中のナトリウムメト
キシ）ｅ１２５．１ｇの溶液に１０分かけて、この乾燥
させた固体を数回にわけて加えた。こうして得た溶液を
１０分間還流温度に加熱した後、真空濃縮してゴム状固
体を得た。このゴム状固体を４００−の水に溶解させ、
こうして得た水溶液を活性炭で脱色し１次に氷片を含む
水１リットルと濃塩酸１８０耐との混合物中に注いだ。

淡褐色の固体が沈殿するので、これを濾過によって集め
て水で十分に洗浄し７た。この固体を乾燥させてから、
ジエチルエーテルで洗浄した。最後に、これをエタノー
ルから再結晶させて、４８．９９の表題化合物、融点１
９３−１９５℃（分解）を得た。

同様にして、５−メチルイサチンを、ヒドラジン水化物
で処理した後、エタノール中のナトリウムメトキシト９
で処理することによって５−メチル−２−オキシンドー
ルに変えた。生成物は１７３−１７４℃で溶融した。

「オーガニックＩシンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈ−ｐｓｅｅ　）　Ｊ総集第■巻、第３２７−！′−
ジに記載された方法を用いて抱水クロラールおよびヒド
ロキシルアミンとの反応により３．４−ジメチルアニリ
ンを３．４−０メチルーイソニトロソアセトアニリげに
変えた。この３４−ジメチルーイソニトロソアセトアニ
リビを、はイカ−（Ｂａｋｅｒ　）外のジャーナル・オ
ノ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
　Ｏｒｂ＜ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　１７．
　１４９（１９５２）の方法に従って、硫酸を用いて環
化し、４５−ジメチルイサチン（融点２２５−２２６℃
）およびへ６−シメチルイサチン（融点２１？−２１８
℃）を得た。

４５−ジメチルイサチンは、事実上製造例６の方法に従
って、ヒＹパラジン水化物、次いでエタノール中のナト
リウムエトキシドで処理することにより／ｌ、　５−ジ
メチル−２−オキラント９−ル、＠点２４５．５−２４
７．５℃に変えられた。

同様にして、事実上製造例６の方法に従って。

ヒドラジン水化物、次いでエタノール中のナトリウムエ
トキシドで処理することによりへ６−ジメチルイサチン
をへ６−シメチルー２−オキ／ント９−ル、融点１９６
．５−１９８℃に変えた。

水２リットル中の抱水クロラール１１３．２３．！ｉ＋
（０，６８６モル）の溶液をかくはんし、これに硫酸ナ
トリウム４１９．９（２，９５モル）を加え、次に、３
−クロルアニリン８９．２５ｇ（０，７０モル）、濃塩
酸６’２ｒｔｌおよび水５００ＷＬｌから製造した溶液
を加えた。２ろどろの沈殿が形成された。次にこの反応
混合物に、水５００−中のヒドロキシルアミン１５５．
９（２，２３モル）の溶液をかくはんしながら加えた。

かくはんを続け、反応混合物をゆっくり混めて、約６時
間これを６０ないし７５℃に保持して、この間にさらに
１リツトルの水を加えてかくはんを容易にした。その後
、この反応混合物を冷却し、沈殿を濾過によって回収し
た。湿った固体を乾燥させて、１３６．１ｇの３−クロ
ルイソニトロソアセトアニリドを得た。

Ｂ、４−クロルイサチンおよび６−クロルイサチン７０
℃に予熱した濃硫酸７７５耐に、かくはんしながら、反
応媒質の温度が７５ないし８５℃に保たれるよへな速度
で１３６ｇの３−クロル−インニトロンアニリドを加え
た。全部の固体を加えた後さらに３０分間反応混合物を
９０℃に加熱した。次にこの反応混合物を冷却し、約２
リツトルの氷上にかくはんしながらゆっくり注いだ。温
度を室温より低く保つように必要に応じて追加の氷を加
えた。形成された赤橙色の沈殿を濾過によって回収して
水で洗浄し、乾燥させた。こうして得た固体を２リツト
ルの水中でスラリー化した後、３Ｎ水酸化ナトリウム約
７００−を添加することによってこれを溶液とした。こ
の溶液を濾過してから、濃塩酸を用いてｐＨを８に調整
した。この時点で、水８０部と濃塩酸２０部との混合物
１２〇−を加えた。沈殿した固体を濾過によって回収し
て水で洗浄し、乾燥させて粗製の４−クロル−イサチン
５０ｇを得た。４−クロルイサチンを回収した濾液を、
濃塩酸を用いてさらに酸性化してｐＨＯとすると、さら
に沈殿が形成された。これを濾過によって回収して水で
洗浄し乾燥させると、粗製の６−クロルイサチンが４３
９得られた。

この粗製４−クロルイサチンを酢酸から再結晶させて、
２５８−２５９℃で溶融する物質を４３．３９得た。

粗製６−クロルイサチンを酢酸から再結晶させて、２６
１−２６２℃で溶融する物質を３６．２．９得た。

０．４−クロル−２−オキシンビール かくはんした、エタノール３５０ｃＡ！中の４−クロル
イサチン４３．３．９のスラリーに１７．３ｍｌのヒド
ラジン水化物を加えた後、反応混合物を２時間還流温度
に加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿を濾過によ
って回収すると４３．５ｇの４−クロル−３−ヒドラゾ
ノー２−オキシンドール、融点２３５−２３６℃が得ら
れた。

無水エタノール４５０耐中のナトリウム２２１！の溶液
をかくはんし、これに４−クロル−３−ヒト９ラゾノー
２−オキシンドール４３５ｇを敷部に分けて加え、これ
によって生ずる溶液を３０分間還流温度に加熱した。そ
の後、冷却したこの溶液を濃縮してゴムとし、これを４
００−の水に溶解させて、活性炭を用いて脱色した。得
られる溶液を、水１リットルと濃塩酸４５−との混合物
上に注いだ。形成された沈殿を濾過によって回収して乾
燥させ、エタノールから再結晶させると、２２．４ｇの
４−クロル−２−オキシフト９−ル、融点２１６−２１
８℃（分解ンが得られた。

Ｄ、６−クロル−２−オキシントール 事実上上記のＣに従って、６−クロルイサチン３６、２
１ｉをヒドラジン水化物と反応させ、続いてエタノール
中のナトリウムメトキシド９と反応させることによって
、６−クロル−２−オキシンドール、融点１９６−１９
８℃、を１４．２　ｇ得た。

製造例８の部分ＡおよびＢに類似の方法で４４−ジフル
オルアニリンを抱水クロラールおよびヒｒロキシルアミ
ンと反応させ、次いで硫酸で環化することにより、５．
６−ジフルオ７！レイサチンとし、これを製造例６と同
様にしてヒドラジン水化物。

次イテエタノール中のナトリウムメトキシドと反応させ
て、表、題化合物、融点１８７−１９０℃を得た。

−６０ないし一６５℃でかくはんした、ジクロルメタン
２００屑６１’ｌ’ｌの４−フルオルアニリン１１．１
９（０，１モル）の溶液に、ジクロルメタン２５−中の
次亜塩素酸ｔ−ブチル１０．８．９（０，１モル）の溶
液を滴加した。−６０ないし一６５℃で１０分間かくは
んを続けた後、ジクロルメタン２５ゴ中の２−（メチル
チオ）酢酸エチル１３．４．９　（０，１モル）の溶液
を滴加した。−６０℃で１時間かくはんを続けてから、
−６０ないし一６５℃で、ジクロルメタン２５ｄ中のト
リエチルアミン１１．１１１（０，１１モル）の溶液を
滴加した。冷却浴を除去して、反応混合物が室温まであ
たたまったとき１００−の水を加えた。各相を分離して
有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２Ｓｏ４）　、真空蒸発させた。残留物を３５
０ｄのジエチルエーテルに溶解させ、これに２Ｎ塩酸４
０−を加えた。この混合物を室温で一夜かくはんした。

各相を分離して、エーテル相を水で洗浄し、次に飽和塩
化す）　ＩＪウムで洗浄した。乾燥させた（Ｎα２Ｓｏ
４）エーテル相を真空蒸発させろと橙褐色の固体が１７
ｇ得られたので、これをインプロピルエーテル下で研和
した。次いでこの固体をエタノールから再結晶させて、
５．５８　ＩＩの５−７にフルー３−メチルチオ−２−
オキラント９−ル、融点１５１．５−１５２．５℃、を
得た。

分析：　Ｃ９Ｈ８０ＮＦＳとしての 計算値：　Ｃ，５４，８０；　Ｈ，４，０９；　Ｎ、　
７．１０％実測値：　０．５４．７４；　Ｈ，４，１１
；　Ｎ、　７．１１％上記の５−フルオル−３−メチル
チオ−２−オキラント９−ルの試料（９８６■、５．０
ミリモル）を、無水エタノール５０ｄ下の茶さじ２杯の
ラネーニッケルに加えた後１反応混合物を２時間還流温
度に加熱した。傾瀉によって触媒を除き、無水エタノー
ルで洗浄した。合わせたエタノール溶液を真空蒸発させ
、残留物をジクロルメタンに溶解させた。このジクロル
メタン溶液を乾燥させ（Ｎ（Ｚ２Ｓｏ４）　、真空蒸発
させて、４７５１ｖの５−フルオル−２−オキラント９
−ル、融点１２１−１３４℃を得た。

同様にして、４−トリフルオルメチルアニリンを、次亜
塩素酸ｔ−ブチル、２−（メチルチオ）酢酸エチルおよ
びトリエチルアミンと反応させ、次いでこのようにして
得た３−チオメチル−５−トリフルオルメチル−２−オ
キラント９−ルをラネーニッケルで還元すると、５−ト
リフルオルメチ７１／−Ｑ　−−ｊ−４，ソ７　ｋ”−
７１／　ＭＡ　１０ＱＩ；−Ｉ　Ｑ／’ｔ（ｒが得られ
た。

最初の塩素化段階を１次亜塩素酸ｔ−ブチルの代りにジ
クロルメタン中の塩素ガスの溶液を用いて実施すること
を除き、製造例１０の方法と同様の方法で、５−メトキ
シ−２−オキシンドールを４−メトキシアニリンから製
造した。表題生成物は１５０．５−１５１．５℃で溶離
した。

トルエン３０ｍ／に、かくはんしながら、３−クロル−
４−フルオルアニリン２４．０．９　（０，１６５モル
〕およびピリジｙ　１３．５１ＸＩ！（０，１６６−ｒ
−ル）を加えた。こうして得た溶液を約Ｏ℃に冷却して
、塩化２−クロルアセチル１３．２ｔｔｔｌ（０，１６
６モル）を加えた。反応混合物を室温で５時間がくはん
した後、これをＩＮ塩酸１００−で２度抽出し１次いで
飽和塩化す）　ＩＪウム溶液１００ｍ１で抽出した。

こうして生じたトルエン溶液を、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させてから、真空濃縮して、Ｎ−（２−クロル
アセチル）−３−クロル−４−フルオルアニリンを３２
．６．９（８８％収率〕得た。

２６．６３．９のＮ−（２−クロルアセチル）−３−ク
ロル−４−フルオルアニリンの試、＄４を６４．９の無
水塩化アルミニウムと完全に混合して、この混合物を２
１０−２３０℃に８５時間加熱した。次に反応混合物を
氷とＩＮ塩酸との混合物上にかくはんしながら注いだ、
３０分かくはんを続けた後、固体を濾過によって集めた
（２２．０．９）。この固体を１：１酢酸エチル−ヘキ
サンに溶解させ、シリカゲル８００ｇ上のクロマトグラ
フにかけた。カラムを溶離した後、分画を蒸発させると
、Ｎ−（２−クロルアセチル）−３−クロル−４−フル
オルアニリン１１．７１が得られ、次に６−クロル−５
−フルオル−２−オキシフト９−ル３．Ｏｇが得られた
。後者の物質をトルエンから再結晶させて１．７０９　
（７％収率）の表題化合物、融点１９６−２０６℃、を
得た。ＮＭＲ分光法によって分析すると、生成物は多少
の４−クロル−５−フルオル−２−オキシンド−ルで汚
染されていることが示された。重量０．８ｇに達する第
二収穫物を得た。

Ｎ−（２−クロルアセチル）−３−フルオル−４−メチ
ルアニリン１１．６２．９（５７，６ミリモル）および
無水塩化アルミニウム３０．６．９　（２２９，５ミリ
モル）の均質混合物を２１０−２２０℃に加熱した。

４時間後に、反応混合物を冷却した後、ＩＮ塩酸１００
ｄおよび氷５０ゴを加えた。淡褐色の固体が形成される
ので、これを濾過によって集めてエタノール水溶液から
再結晶させた。３つの収檜物が得られたが、重量は各々
４．４９Ｎ、２．２８μおよび１．０　ＩＩであった。

重量１．０９の収穫物をさらに水から再結晶させて２８
０■の表題化合物、融点１６８．５−１７１℃を得た。

水素化ナトリウム９．４１１に、ジメチルスルホキシド
″１９５−を加え、次にマロン酸ジメチル２２．３７＊
ｅを滴加した。この添加の終ったら混合物を１００℃に
加熱して、４０分間この温度に保った。この時点で、Ｌ
４−ジブロム−２−二トロベンゼン２５ｇを全部一度に
加えた。反応混合物を１００℃に４時間保った後、１．
０　ＩＪットルの飽和塩化アンモニウム溶液に加えた。

生ずる混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を、塩化ア
ンモニウム溶液、水および飽和塩化す）ＩＪウムで洗浄
した。

乾燥させた（ＭｇＳＯ４）溶液を蒸発させ、残留物を酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶させて、２−（４−フロ
ム−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルを２２．４
５９得た。

ジメチルスルホキシド１５０ｍ＃中の２−（４−フロム
−２−二トロフェニル〕マロン酸ジメチル１７、４９お
よび塩化リチウム４６ｇの溶液を１００℃の油浴中に置
いた。３時間後に１反応混合物を室温まで冷却してから
、これを、酢酸エチル５００ｄおよび飽和塩化す）　Ｉ
Ｊウム溶液５００ｄの混合物中に注いだ。各層を分離し
て、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させてから真空蒸発させた。残留物を、
吸着剤としてシリカゲルを用い、溶離剤として、酢酸エ
チル−ヘキサン混合物を用いるクロマトグラフにかけた
。これにより、９．４．９の２−（４−ブロム−２−二
トロフェニル）酢酸メチルを得た。

酢酸７５ｙｄ中の２−（４−ブロム−２−二トロフェニ
ル）酢酸メチル７４ｇの溶液に、鉄粉末６．１１ｉを加
えた。反応混合物を１００℃の油浴中に置いた。１時間
後に溶媒を真空蒸発によって除去し、残留物を２５０ｙ
Ｊの酢酸エチルに溶解させた。この溶液を濾過し、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥させ、活性炭を用いて脱色し、真空蒸発させた。こ
れによって、５．３．９の６−フロム−２−オキシント
ゝ−ルを白色結晶性固体、融点２１３−２１４℃、とし
て得た。

ｒ＝］様Ｋ、Ｌ　４．５−　）　ＩＪジクロル２−二ト
ロベンゼンから出発して、５６−：）クロル−２−オキ
シンドールを製造した、融点２０９−２１０℃。

製造例１５ 水素化ナトリウム３．４６１９　（０，０７２モル）に
。

ジメチルスルホキシド″５０−を加え、次にジメチルス
ルホキシド１〇−中のマロン酸ジメチル８２ｄ（０，０
７２モル）の溶液をかくはんしながら滴加した。添加完
了後、１”１４間かくはんを続けてから。

ジメチルスルホキシド５０ｄ中の４−ブロム−３−ニト
ロジフェニル１０１９　（０，０３６モリ）の溶液を加
えた。反応混合物を１時間、１００℃に加熱し、冷却し
て、塩化アンモニウム５ｇを含有する氷−水の混合物上
に注いだ。このようにして得た混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。真空蒸発によって油を得
て、これをシリカゲルを用いるクロマトグラフにかけた
後、メタノールから再結晶させて、６ｇの２−（３−ニ
トロ−４−ジフェニリル）マロン酸ジメチル、融点８２
−８３℃、を得た。

上記のニトロ化合物の一部（５ｇ）を、テトラヒドロフ
ラン５０−とメタノール１０ｄとの混合物中、圧力的５
に９／ｃｄで、白金触媒上で水素を用いて還元して相当
するアミンを得た。この後者の化合物をエタノール中で
１６時間還流させた後、生成物を、溶媒蒸発によって回
収し、メタノールから再結晶させて、１．１．９の６−
フェニル−２−オキシフト９−ルー１−カルボン酸エチ
ル、融点１１５−１１７℃、を得た。

上記のエチルエステル（１，０ｇ）および６Ｎ塩酸１０
０ｄを３時間還流温度に加熱してから室温に３日間放置
した。固体を濾過によって集めて乾燥させ、７００■の
６−フェニル−２−オキシンビール、融点１７５−１７
６℃、を得た。

二硫化炭素９５１１Ｌｌに、塩化アルミニウム２７．９
（０，２０２モル）を加え、続いて二硫化炭素５１中の
塩化アセチル３ｄ（０，０４２モル）の溶液をかくはん
しながら滴加した。５分間かくはんを続けてから、４．
４．９　（０，０３３モル）の２−オキシンドールを加
えた。こうして得られる混合物を４時間、還流温度に加
熱し、冷却した。傾瀉によって二硫化炭素を除去し、残
留物を水下で研和し、濾過によって回収した。乾燥後に
、３．２ｇの表題化合物融点２２５−２２７℃、を得た
。

事実上、上記の方法に従って、２−オキシフト９−ルを
、塩化アルミニウムの存在で塩化ベンゾイルおよび塩化
２−テノイルと反応させると、次の化合物が得られた： ５・・ベンゾイル−２−オキシンドール、融点２０３−
２０５℃（０Ｈ３０Ｈから）および ５−（２−テノイル）−２−オキシフト８−ル、融点２
１１−２１３℃（ＣＨ３ＣＮから） 製造例１７ ５−ブロム−２−オキシンドール、５−ニトロ−２−オ
キシフト９−ルおよび５−アミノ−２−オキシフト９−
ルは、ベケット（Ｂｅａｋθ１１）外、テトラヘドロン
（’Ｉ’ｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ）　、　２４．６０９３
（１９６８）に記載されたようにして製造することがで
きる。

標準法を用いて５−アミノ−２−オキシンドールをアシ
ル化して５−アルカンアミド９−２−オキシンドールお
よび５−はンズアミ）”−２−オキシンド−ルを得るこ
とができる。

５−ｎ−ブチル−２−オキシンドールは製造例６の方法
に従って、５−ｎ−ブチルイサチンをヒビラジン水化物
と反応させ、次にエタノール中のナトリウムメトキシド
と反応させることによって製造することができる。５−
ｎ−ブチルイサチンは製造例８のＡおよびＢの方法に従
って、抱水クロラールおよびヒト９０キシルアミンで処
理し、次に硫酸で環化することによって４−ｎ−ブチル
アニリンから製造することができる。

５−エトキシ−２−オキシンドールは、標準法（アセト
ン中の炭酸カリウムおよび沃化エチル）Ｋ、ｌ：ＩＩ）
３−ヒト９０キシ−６−ニトロートルニンヲ４−エトキ
シ−６−ニトロ−トルエンｌｃ’？工、次にこの３−エ
トキシ−６−二トロトルエンヲ、３−メトキシ−６−ニ
トロトルエンの５−メトキシ−２−オキシフト９−ルへ
の変換のためのベケット（Ｂｅｃｈθ１１）外により記
載された方法〔テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　）、２４．６０９３（１９６８））によって５−エ
トキシ−２−オキシンドールに変よることにより製造す
ることができる。５−ｎ−ブトキシ−２−オキラント９
−ルは沃化エチルを沃化ｎ−ブチルで置き換えて同様に
して製造することができる。

へ６−ジメトキシ−２−オキシント９−ルは、ウォーカ
ー（Ｗａｌｋ６ｒ　）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔ
ｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃ１
ｅｔｙ）、　７７、３８４４（１９５５）　の方法によ
って製造することができる。

７−クロル−２−オキラント９−ルは米国特許第３．８
８２，２３６号に記載された方法により製造することが
できる。

４−チオメチル−２−オキシフト８−ルおヨヒ６−チオ
メチルー２−オキシントゝ−ルは、米国特許第４，０Ｏ
ａ１．６１号に記載された方法により製造することかで
きる。５−ｎ−ブチルチオ−２−オキシンビールは、３
−メチルチオアニリンを４−ブチルチオアニリンで置き
換えて同様にして製造することができる。

５．６−メチレンジオキシ−２−オキラント９−ルはマ
ツケヴオイ（Ｍｃ　Ｅｖｏｙ）外、ジャーナル・オノ・
オーガニック・ケミストリイ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８．３３５０（
１９７３）の方法によって製造することができる。へ６
−エチレンジオキシプ２−オキシンビールは類似法で製
造することができる。

６−フルオル−２−オキシンドールは、プロティ＋７’
　７　（Ｐｒｏｔｉｖａ）外、コレクション・オフ０チ
エコスロバキアンｅケミカル・コミュニケイションズ（
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａ
ｋｉａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏ
ｎｓ　）、４４．２１０８（１９７９）および米国特許
第４，１６ＱＯ３２号に従って製造することができる。

６−　）　リアルオルメチル−２−オキシント９−ルは
、シメット（Ｓｉｍｅｔ　）、ジャーナル・オノ・オー
ガニック９ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、２８．３５８０（１
９６３）に従って製造することができる。

６−メドキシー２−オキシンビールは、ライ−２ント”
（Ｗｉθ１　ａｎｄ　）　外−ヘミツシエ・ベリヒテ（
Ｃｈｅｍｉｅｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、９６，２５
３（１９６３）に従って製造することができる。

５−シクロプロールー２−オキシント９−ルおよび５−
シクロヘプチル−２−オキラント９−ルは、各々、５−
シクロプロピルイサチンおよび５−シクロヘプチルイサ
チンを、製造例６の方法に従って、ヒドラジン水化物と
反応させ、次にエタノール中のナトリウムメトキシドと
反応させることによって製造すること力（できる。５−
７クロゾロビルイサチンおよび５−シクロヘプチルイサ
チンは、製造例８のＡおよびＢに従って、抱水クロラー
ルおよびヒドロキシルアミンで処理した後、硫酸で環化
することによって、各々４−シクロプロ上０ルアニリン
および４−シクロヘプチルアニリンから製造することが
できる。

（外５名） 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 の２−オキシンドール−１−カルボキサミド化曾物およ
   びその薬学的に受容できる塩。〔式中、Ｘは水素、フル
   オル基、クロル基、ブロム基、１から４個の炭素を有す
   るアルキル基、３から７個の炭素を有するシクロアルキ
   ル基、１から４岡の炭素を有するアルコキシ基、１から
   ４瞳の炭素を有するアルキルチオ基、トリフルオルメチ
   ル基、１カラ４１Ｉｉｌの炭素を有するアルキルスルフ
   ィニル基、１から４−の炭素を有するアルキルスルホニ
   ル基、ニトロ基、フェニル基、２から４　Ｉｌｌの炭素
   を有するアルカノイル基、ベンゾイル基、テノイル基、
   ２から４蘭の炭素を有するアルカンアミド基、ベンズア
   ミド基または各アルキル基が１から３　Ｉｌｌの炭素を
   有しているＮ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル基であり
   ：そしてＹは水素、フルオル基、クロル基、ブロム基、
   １から４１１６］の炭素を有するアルキル基、３から７
   閾の炭素を有するシクロアルキル基、１から４　ｌｌｌ
   １Ｉの炭素を有するアルコキシ基、ｌから４＠の炭素を
   有するアルキルチオ基またはトリフルオルメチル基であ
   るか； またはＸおよびＹは一緒になって、４５−１ａ６−また
   は６フーメテレンジオキシ基または４５−．５６−また
   はへ７−エチレンジオキシ基である〃弓 またはＸおよびＹは一緒になって隣接炭素原子に結合し
   て二価基２を形成しくただしＺは（Ｗは酸素または硫黄
   である）から選択される）；Ｒ１は１から６岡の炭素を
   有するアルキル基、３から７閲の炭素を有するシクロア
   ルキル基、４から７−の炭素を有するシクロアルケニル
   基、フェニル基、置換フェニル基、アルーｊｅ−ル基中
   に１から３１向の炭素を有するフェニルアルキル基、ア
   ルキル基中に１から３１同の炭素を有する（置換フェニ
   ル）アルキル基、アルキル基中に１から３瞳の炭素を有
   スるフェノキシアルキル基、アルキル基中に１から３圓
   の炭素を有する（置換フェノキシ）アルキル基、アルキ
   ル基中に１から３個の炭素を有する（チオフェノキシ）
   アルキル基、ナフチル基、ビシクロ−〔λ２．１）へブ
   タン−２−イル基、ビシクロ（１２，１）ヘプト−５−
   エン−２−イル基または−（Ｃｋ’２）ｎ−Ｑ−Ｒ’　
   であり；ここで上記置換フェニル基、（置換フェニル）
   アルキル基および（置換フェノキシ）アルキル基上のｔ
   ｉ１換基は、フルオル基、クロル基、ブロム基、１から
   ４鯖の炭素を有するアルキル基、１から４個の炭素を有
   するアルコキシ基またはトリフルオルメチル基であシ；
   杓は０．１または２であり；Ｑはフラン、チオフェン、
   −ロール、ピラフ’−ル、イミダゾール、チアゾール、
   インチアゾール、オキサゾール、インオキサゾール、１
   ，２．３−チアジアゾール、Ｌａ４−チアジアゾール、
   Ｌ２，５−チアジアゾール、テトラヒドロンラン、テト
   ラヒト９０チオフエン、テトラヒドロピラン、テトラヒ
   ドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベ
   ンゾ（５）フランおよびベンゾ（５）チオフェンから選
   択される化合物から誘導される二価基であり；そしてＲ
   ’は水素または１から３１１ｉ１の炭素を有するアルキ
   ル基であり； そしてＲは１から６　ｉｍの炭素を有するアルキル基、
   ３から７閏の炭素を有するシクロアルキル基、ベンジル
   基、フリル基、チェニル基、ビリジ（ここでＲ３および
   Ｒ４は各々水素、フルオル基、クロル基、１から４１ｍ
   ｌの炭素を有するアルキル基、１から４日の炭素を有す
   るアルコキシ基またはトリフルオルメチル基である゛）
   の基である。〕２）　Ｘが５−位または６−位にあって
   水素、フルオル基、クロル基、ブロム基またはトリフル
   オルメチル基であシ；そしてＹが水素であシ；Ｒ１が１
   から６１１ｉｉ１の炭素を有するアルキル基、３から７
   閾の炭素を有するシクロアルキル基、フリル基、チェニ
   ル基、アルキル基中に１から３個の炭素を有するフェニ
   ルアルキル基、フリルメチル基、チェニルメチル基また
   はトリフルオルメチル基であｐ； そしてＲ２が１から６−の炭素を有するアルキル基、３
   から７間の炭素を有するシクロアルキル基または式 （ここでＲ３およびＲ４は各々水素、フルオル基、クロ
   ル基、１から４１副の炭素を有するアルキル基、１から
   ４蘭の炭素を有するアルコキシ基またはトリフルオルメ
   チル基である）の基である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ３）ＸおよびＹが各々水素、５−フルオル基、６−フル
   オル基、５−クロル基、６−クロル基、５−トリフルオ
   ルメチル基または６−トリフルオルメチル基であシ；そ
   してＲ１がベンジル基、２−フリル基、２−チェニル基
   、（２−フリル）メチル基または（２−チェニル）メチ
   ル基である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４）Ｙが水素であり：Ｒ２がイソプロピル基またはｔ−
   メチル基である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物
   。 ５）　Ｘが５−クロル基または６−クロル基であり；Ｒ
   １が２−フリル基または２−チェニル基である、特許請
   求の範囲第４項に記載の化合物。 ６）ｘが５−クロル基であり、Ｒ１が２−フリル基であ
   ってＲ２がｔ−メチル基である、特許請求の範囲第５項
   に記載の化合物。 ７）　Ｙが水素であり：そしてＲ２が上記のである、特
   許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８）Ｘが水素、５−クロル基または５−フルオル基であ
   り；そしてＲが２−フリル基または２−チェニル基であ
   る、特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９）薬学的に受容できるキャリヤーおよび特許請求の範
   囲第１項に記載の２−オキシンドール−１−カルボキサ
   ミド化会物より成る鎮痛および抗炎症組成物。 １０）式 〔式中、ＸおよびＹは谷々水素、５−フルオル基、６−
   フルオル基、５−クロル基、６−クロル基、５−トリフ
   ルオルメチル基または６−トリフルオルメチル基である
   が但しＸおよびＹは両方が水素であることはなく； そしてＲ２は１から６岡の炭素な有するアルキル基、３
   から７日の炭素を有するシクロアルキル基、インジル基
   、フリル基、チェニル基、ピリジル基または式 （ここでＲ３およびＲ４は各々水素、フルオル基、クロ
   ル基、１から４１固の炭素を有するアルキル基、１から
   ４１１ｉ！ｉｔの炭素を有するアルコキシ基またはトリ
   フルオルメチル基である）の基である。〕１１）Ｙが水
   素である、特許請求の範囲師１ｏ項に記載の化合物。