ES2298618T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden flavonoides y mentol. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende i) uno o más flavonoides purificados; y ii) mentol purificado y iii) excipientes farmacéuticamente aceptables.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
flavonoides y mentol.
La presente invención se refiere al campo de las
composiciones farmacéuticas que comprenden flavonoides. En
particular, la presente invención se refiere a las composiciones
farmacéuticas que comprenden flavonoides y mentol. La invención
además se refiere a los procedimientos de tratamiento que usan
dichas composiciones, por ejemplo, a los procedimiento para tratar
el resfriado común o dolencias similares.
Los resfriados comunes se inician por lo general
con infecciones víricas causadas por los denominados virus del
resfriado, tales como el rinovirus, coronavirus, adenovirus, virus
coxsackie, virus RS, ecovirus u otros virus del resfriado. En
promedio, todos los seres humanos padecen infecciones entre 2 y 3
veces al año en las vías respiratorias superiores, tales como el
resfriado y la gripe. En general, en Dinamarca la mayoría de los
resfriados comunes que tienen lugar en septiembre, octubre y
noviembre están causados por infección por rinovirus, mientras que
la mayoría de los resfriados comunes que tienen lugar en enero,
febrero y marzo están causados por infecciones por coronavirus.
Además, los
síndromes alérgicos, como el asma, se pueden iniciar por virus del resfriado común, especialmente por el rinovirus.
síndromes alérgicos, como el asma, se pueden iniciar por virus del resfriado común, especialmente por el rinovirus.
Observaciones recientes tomadas de un estudio de
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Johnston, 1993) con
personas infectadas de forma natural por el rinovirus, indican que
el intervalo real de las infecciones por rinovirus implicadas en el
síndrome del resfriado común es probablemente el doble de grande, en
comparación con los resultados obtenidos a través de las técnicas
tradicionales de cultivo celular (40%). Esto indica que hasta entre
el 70-75% de todos los pacientes que padecen
resfriados comunes tienen infecciones por rinovirus en curso o en
forma de infección individual o como una
co-infección (Spector, 1995).
Se ha estimado que la población promedio de
niños preescolares medios experimenta entre 6-10
infecciones respiratorias superiores o resfriados comunes al año,
mientras que el adulto medio experimenta 2-4
(Sperber, 1989). Los efectos del resfriado común pueden ser
extraordinariamente molestos, obligando a personas ``por otra parte
normales a no asistir al trabajo, la escuela, etc. Los individuos
que están sometidos a riesgos mayores, tales como los individuos
que padecen bronquitis o asma, también pueden experimentar una
exacerbación de sus dolencias subyacentes que ponga en peligro su
vida. Los gastos anuales medios de los diferentes tratamientos del
resfriado común superan los 2.000 millones de dólares de EE.UU.,
sólo en los Estados Unidos (Spector, 1995); en la UE se espera una
cifra similar.
Por desgracia, la investigación en el desarrollo
de nuevas estrategias para tratar el resfriado común se complica
por el hecho de que se ha informado de que los rinovirus humanos
sólo infectan con éxito a primates y, por lo tanto, no se ha
desarrollado ningún modelo animal práctico para las infecciones por
rinovirus (Rotbart, 2000).
El desarrollo de infecciones por rhinovuirus
inducidas de forma natural y de forma experimental en personas
normales se inicia mediante eventos seleccionados que se puede
considerar que tienen lugar de forma secuencial. Se cree que las
etapas de la patogénesis del rinovirus incluyen la entrada viral al
interior de la nariz externa, el transporte mucociliar del virus a
la faringe posterior y el inicio de la infección en células
epiteliales ciliadas y no ciliadas de las vías aéreas superiores.
Los picos de replicación viral se producen de media dentro de las
48 h del inicio de la infección, y persiste durante hasta 3 semanas;
la infección viene seguida de la activación de varios mecanismos
inflamatorios, que pueden incluir la liberación o la inducción de
interleuquinas, bradiquininas, prostaglandinas y posiblemente
histamina, incluyendo la estimulación de los reflejos parasimpáticos
(las citoquinas se pueden contrarrestar entre sí a ciertos niveles
dando como resultado una ruta muy compleja). La enfermedad clínica
resultante es una rinosinusitis, faringitis y bronquitis, que como
media dura una semana (Gwaltney, 1995).
De forma ocasional, detrás de la infección viral
puede producirse una infección bacteriana o microbiana secundaria y
puede dar como resultado una inflamación más seria.
Anteriormente, se creía que la parte principal
del virus se producía en la región superior de la nariz y se
excretaba (Winther, 1993a). Sin embargo, estudios posteriores, que
comparaban la recuperación de virus en muestras de lavado de
nasofaringe, hisopos nasales e hisopos faríngeos, mostraron que las
muestras de lavado de nasofaringe eran superiores de una forma
regular a las otras dos muestras en la obtención de virus (Cate,
1964). A partir de una serie de investigaciones exhaustivas
(Winther, 1984a; Winther, 1984b; Winther, 1984c; Turner, 1984;
Farr, 1984; Hayden, 1987; Winther, 1987a; Winther, 1987b; Winther,
1993b; Arruda, 1995; Winther, 1998) se concluyó que:
- (i)
- el virus se recuperaba primero, en las concentraciones más altas, de la nasofaringe antes de que se pudiese recuperar de la región superior de la nariz (turbinatos).
- (ii)
- no se percibieron pruebas de daño del revestimiento ciliar superficial del turbinato inferior inducido por el rinovirus, lo que está según otros investigadores que sugieren que el virus se puede transportar a la nasofaringe en el recubrimiento de moco mediante el aclaramiento mucociliar.
- (iii)
- había un aumento significativo del influjo de neutrófilos en la misma zona que en (ii).
- (iv)
- la infección del recubrimiento de la cavidad nasal no era uniforme después de la inoculación intranasal, y parece que en modo alguno dio como resultado ningún daño celular, compárese con (ii) anterior.
- (v)
- la velocidad de eliminación de virus en la nasofaringe era alta en el día 1 (después de la infección), mientras que los síntomas del resfriado no llegaron al máximo hasta el día 3. Los síntomas disminuyeron durante la primera semana, aunque el rinovirus estuvo presente durante las siguientes 3 semanas.
- (vi)
- El aumento de los neutrófilos se correlaciona con la aparición de los síntomas, incluido el dolor de garganta. Los síntomas incluyen síntomas semejantes al edema que, de hecho, pueden provocar estornudos y tos.
Se debe destacar que la concentración más alta
del virus se puede recuperar de la nasofaringe y que el virus
aparece normalmente en el turbinato(s) uno o dos días más
tarde, a pesar del hecho de que el virus se inocula a través de la
nariz (en voluntarios). No se ha evidenciado nunca daño visible del
revestimiento celular en las vías aéreas superiores. Además, como
el "dolor de garganta" normalmente se desarrolla de forma
simultánea con la aparición del virus en la nasofaringe, se puede
razonar que las "moléculas señalizadoras" o similares (Van
Damme, 1988) se formarán por relativamente pocas células infectadas
con rinovirus, y que estas "moléculas similares a la
citoquina" pueden activar posteriormente el "anillo
linfático" que está localizado justo debajo de la nasofaringe
que conduce al bien conocido dolor de garganta, que a su vez
ocasiona un complejo patrón de reacciones inflamatorias, que
implican un conjunto de diferentes interferones y citoquinas, cuya
interacción está en la actualidad sometida a una investigación
exhaustiva. Algunos de estos factores, tales como por ejemplo
II-1, inducen fiebre en los pacientes. De por sí,
las bradiquininas pueden ser responsables del dolor de garganta, que
se asocia frecuentemente con el resfriado común.
El hecho de que se sabe que el interferón es
parte de la respuesta inmune innata no específica frente a las
infecciones víricas en el hombre, ha conducido a numerosas
publicaciones ya que varios grupos han investigado cuánto
interferón se produce localmente durante las infecciones víricas de
las vías aéreas superiores. Una de las primeras investigaciones en
hombres y probablemente la más rigurosa, in vivo, se llevó a
cabo por Cate y col. (Cate, 1969) en voluntarios (varones adultos
sanos de instituciones correccionales federales de EE.UU.): los
autores fueron capaces de demostrar que la mayoría de las personas
implicadas producían interferón (tal como se demostró en los
lavados nasales) durante los resfriados comunes a un nivel que, al
menos teóricamente, debería haber sido suficiente para bloquear la
infección viral, per se.
En una publicación reciente se ha demostrado que
el sistema inmune también toma "parte activa" en la extensión
de las acciones inflamatorias ya que la evidencia experimental
respalda la noción de que el rinovirus puede usar algunas de las
células efectoras del sistema inmune como un medio para extender las
reacciones inflamatorias a las vías aéreas inferiores (Gem, 1996) a
través del inicio de la producción local de
TNF-alfa; resulta tentador especular que la fiebre
de heno se inicia a través de este mecanismo ya que se ha
descubierto que la patogénesis del asma está unida a la producción
local de TNF-alfa (Broide y col. 1992). Así, varios
grupos han argumentado que los síndromes de asma son
manifestaciones del rinovirus de eventos posteriores a la infección
inducidos por un conjunto de diferentes citoquinas con respecto a
un "interruptor" entre la respuesta Th1 frente a la respuesta
Th2 (Gem, 1999; Winther, 1998; Grünberg, 1999).
En términos generales, las infecciones de las
vías aéreas o la fiebre de heno pueden plantear problemas de salud
graves ya que potencialmente pueden poner en peligro la vida de
grupos susceptibles, tales como los ancianos con problemas crónicos
en las vías aéreas, o personas que padezcan una deficiencia inmune,
tales como los pacientes de SIDA, los pacientes de cáncer, etc.
Así, un procedimiento simple para el tratamiento de estos
síntomas/síndromes (y posiblemente también para el tratamiento de
las infecciones subyacentes) sería de una importancia inmensa.
Se sabe que las infecciones víricas y/o por
otras microbios inician una compleja respuesta inflamatoria
(Ginsburg, 1988) por parte del paciente, lo que probablemente se
viene mediada por parte de varios grupos de células con capacidad
de respuesta entre las que se incluyen los granulocitos neutrófilos,
que se incrementan específicamente durante un resfriado. Estos
últimos representan aproximadamente más del 95% de todas las células
efectoras; cada min. aproximadamente entre 6-9
millones de neutrófilos entran en las vías aéreas superiores y bajan
lentamente hacia las superficies interiores que abarcan las vías
aéreas superiores; se puede asumir que los neutrófilos, que son
capaces de liberar enzimas muy agresivas y sustancias tóxicas tras
una estimulación adecuada, mantendrán la carga bacteriana de las
vías aéreas superiores en un nivel aceptable; el pequeño número de
S. pyogenes o de S. aureus encontrado en la
nasofaringe, que de otra forma estaría casi estéril, puede estimular
a los neutrófilos a través de los denominados
super-antígenos hasta cierto grado, limitando de ese
modo el número de bacterias en dichas áreas (equilibrio
dinámico/simbiosis).
Según Ihrcke y colaboradores (Ihrcke, 1993), las
etapas muy tempranas en una infección por virus (o cualquier otra
anormalidad en el revestimiento celular) pueden estar relacionadas
con el contenido y con el metabolismo del proteoglicano de heparán
sulfato (el principal proteoglicano asociado con las células
endoteliales intactas). El primer elemento del modelo procede de la
observación de que el heparán sulfato se libera del revestimiento
endotelial intacto de los vasos sanguíneos durante la mismísima
primera etapa en una respuesta inflamatoria iniciada por una
infección viral. Por consiguiente, esta pérdida puede comprometer
seriamente la integridad vascular y dar como resultado un edema
local que atraiga a neutrófilos adicionales a través de la
regulación positiva de los marcadores ICAM-1 sobre
las células endoteliales que aumentan la respuesta inflamatoria de
forma adicional. Así, en un experimento por separado, los
neutrófilos activados fueron capaces de liberar el 70% de todo el
proteoglicano de heparán sulfato asociado a las células en el
espacio de una hora a través de la posterior liberación de
heparanasa. Una función importante del heparán sulfato es el
mantenimiento de la integridad de la célula endotelial. La pérdida
de heparán sulfato abroga de forma parcial las propiedades de
barrera del endotelio y contribuye al edema y a la exudación de las
proteínas del plasma que caracteriza la inflamación.
Se ha intentado anteriormente tratar el catarro
común usando flavonoides.
El documento WO 02/09699 describe el tratamiento
del resfriado común y dolencias similares, como la fiebre del heno,
usando flavonoides tales como troxerutina o veneruton, tanto en
solitario co en combinación con metales. La fragancia usada incluye
aceite de menta.
El documento US 6,596,313 describe composiciones
para la administración oral que pueden ser útiles para el
tratamiento del resfriado común.
Las composiciones comprenden extractos de varias
plantas. El documento menciona No se describe el efecto del
mentol.
La patente de Estados Unidos Nº 6.592.896
describe composiciones farmacéuticas orales que comprenden extractos
de plantas. El documento menciona que el mentol se puede usar como
fragancia. Las composiciones pueden ser útiles para el tratamiento
del resfriado común No se describe el efecto de una composición que
contiene mentol.
El documento WO 01/03681 describe el tratamiento
de una infección ``vírica, incluyendo infecciones relacionadas con
el resfriado común mediante una variedad de flavonoides.
El documento WO 01/49285 describe un medicamento
que comprende flavonoide(s). El medicamento puede ser útil
para el tratamiento del resfriado común, aunque esto no se
demuestra.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar composiciones nuevas y eficaces para el tratamiento del
resfriado común y dolencias similares. De manera interesante, la
presente invención sorprendentemente descubre que la elección de la
fragancia es muy importante.
En particular, la presente invención demuestra
un efecto sorprendente entre los diferentes aditivos de fragancia.
De manera interesante, las composiciones farmacéuticas que
comprenden flavonoides y mentol purificado son más eficientes que
las composiciones similares que comprenden otras fragancias para el
tratamiento del resfriado común y dolencias similares.
Por tanto, es un primer objeto de la presente
invención proporcionar composiciones farmacéuticas que
comprenden:
- i)
- uno o más flavonoides purificados; y
- ii)
- mentol purificado; y
- iii)
- vehículos farmacéuticamente aceptables.
Es un segundo objeto de la presente invención
proporcionar el uso de uno o más flavonoides purificados y mentol
purificado para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de una dolencia clínica o los síntomas de una
dolencia clínica en un individuo necesitado de la misma.
Es un tercer objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos de tratamiento de una dolencia clínica
en un individuo necesitado de la misma, que comprende administrar a
dicho individuo la composición farmacéutica según la invención.
Es un objetivo adicional de la presente
invención proporcionar un medicamento para tratar una dolencia
clínica que comprende flavonoide purificado y mentol purificado
como ingredientes activos.
la fig. 1A Ilustra la actividad antiviral de
HuIFN-\alpha natural (designado como
HuIFN-alfa) frente al Rinovirus T39 a una dilución
de 10^{-2} (designado como HRV 39) en presencia y ausencia de
mentol (1:800) (designado como M).
la fig. 1B Ilustra la actividad antiviral de
HuIFN-\alpha natural (designado como
HuIFN-alfa) frente al Rinovirus T39 a una dilución
de 10^{-2,5} (designado como HRV 39) en presencia y ausencia de
mentol (1:800) (designado como M).
\newpage
la fig. 2A Ilustra la actividad antiviral del
mentol (designado como ment) a una dilución de 1:800 frente al
Rinovirus T39 (designado como HRV 39).
la fig. 2B Ilustra la actividad antiviral del
mentol (designado como ment) a diluciones de 1:800 y 1:600 frente al
Rinovirus T39 (designado como HRV 39).
la fig. 3A Ilustra que el aceite de menta
(designado como PPO) potencia la producción del Rinovirus T39
(designado como HRV 39).
la fig. 3B Ilustra que el aceite de menta
(designado como PPO) infrarregula el sistema del
interferón-\alpha usando el Rinovirus 10 como
virus estímulo a una dilución de 10^{-2} (designado como HRV
10(-2)). El interferón-\alpha se designa como
IFN.
la fig. 3C Ilustra que el aceite de menta
(designado como PPO) infrarregula el sistema del
interferón-\alpha usando el Rinovirus 10 como
virus estímulo a una dilución de 10^{-2} y de 10^{-25}.
la fig. 4A Ilustra la puntuación media total de
síntomas por paciente con resfriado común tratado con pastillas
gruesas de mentol. Las curvas muestran la media y la desviación
estándar en 3 pacientes (pacientes con números 161202, 020403 y
270403), cuyo tratamiento se inició 24 h p.i.
la fig. 4B Ilustra la puntuación media total de
síntomas por paciente con resfriado común tratado con pastillas
gruesas de mentol. Las curvas muestran la media y la desviación
estándar en grupos de pacientes agrupados en función de cuándo se
inició el tratamiento (24 h, 48 h y 7 días p.i.)
la fig. 4C Ilustra la puntuación diferencial en
5 pacientes con resfriado común tratados con pastillas gruesas de
mentol. Las curvas muestran la puntuación de síntomas media para
rinitis/rinorrea, dolor de garganta, estornudos, nariz tapada, tos y
dolor de cabeza.
la fig. 4D Ilustra la puntuación diferencial en
10 pacientes con resfriado común tratados con pastillas gruesas de
mentol. Las curvas muestran la puntuación de para moqueo, estornudos
y nariz tapada.
la fig. 4E Ilustra la puntuación media total de
síntomas de pacientes con resfriado común infectados de manera
natural tratados con pastillas gruesas de PPO (ImmuMaxZn) o sin
Zn^{+2} (ImmuMax). El tratamiento se inició en las
24-36 h posteriores al diagnóstico clínico.
la fig. 4F Ilustra la puntuación media total de
síntomas de pacientes con resfriado común infectados de manera
natural tratados con pastillas gruesas de PPO (ImmuMaxZn) o sin
Zn^{+2} (ImmuMax). El tratamiento se inició en las 24 posteriores
al diagnóstico clínico.
Sorprendentemente, la presente invención
demuestra que algunas fragancias, por ejemplo el mentol, tienen
efecto antivírico, por ejemplo un efecto antivírico frente al
rinovirus. Según esto, en una forma de realización, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
flavonoide(s) y mentol, así como los usos de las mismas.
En particular, las composiciones farmacéuticas
preferiblemente comprenden
- i)
- uno o más flavonoides purificados
- ii)
- fragancia purificada con efecto antivírico
- iii)
- vehículos farmacéuticamente aceptables
Preferiblemente, dicha fragancia con un efecto
antivírico es mentol. Sin embargo, se puede usar cualquier otra
fragancia con efecto antivírico, por ejemplo ácido cítrico o
compuestos similares con pH bajo.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a composiciones que comprenden uno o más
flavonoides, en las que dichas composiciones están esencialmente
libres de cualquier componente de aceite de menta japonesa. Dichas
composiciones pueden comprender además de los flavonoides, uno o más
ingredientes activos, por ejemplo, una sal metálica o complejo
metálico y/o mentol. Las composiciones pueden comprender también
agentes aromatizantes diferentes al aceite de menta.
Los componentes del aceite de menta pueden
seleccionarse por ejemplo del grupo constituido por mentona,
mentilo, acetato, limoneno, neomentol, piperitona, mentenona,
isomentona, pulegona, \beta-cariofileno,
\beta-cariofilenoepóxido,
\alpha-pineno, \beta-pineno,
germacreno D, 1,8-cineol, linalol, mentofurano,
canfeno y fenilacetato de \beta-hexenilo.
El flavonoide puede ser cualquiera de los
flavonoides descritos más adelante en el presente documento. El
mentol es un compuesto terpeno de fórmula
CH_{3}C_{6}H_{9}(C_{3}H_{7})OH. El mentol
purificado puede haber sido purificado a partir o puede haber sido
sintetizado químicamente. El mentol procedente de una planta está
preferiblemente esencialmente libre de cualquier otro de los
compuestos de dicha planta. El mentol según la invención es
preferiblemente levo-(-)-Mentol (también designado
como (-)-mentol. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables se describen más adelante en el presente documento.
Por el término "flavonoides purificados" se
entiende uno o más flavonoides esencialmente libres de otros
compuestos. Por tanto, una composición de "flavonoides
purificados" comprende al menos el 90% de flavonoides,
preferiblemente al menos el 95% de flavonoides, más preferiblemente
al menos el 98% de flavonoides, lo más preferiblemente al menos el
100% de flavonoides. Una composición de "flavonoides
purificados" de esta forma más preferiblemente no contiene
ningún otro compuesto detectable. En particular, se prefiere que los
flavonoides purificados estén libres de otros compuestos presentes
en la composición a partir de la cual se purifican. Por ejemplo, si
el flavonoide se purifica a partir de un extracto de plantas, se
prefiere que los flavonoides purificados estén esencialmente libres
de cualquier otro compuesto presente en el extracto de planta
bruto.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
de la invención están esencialmente libres de extractos de planta
brutos o fracciones de los mismos. La composición puede por supuesto
comprender fracciones constituidas principalmente por flavonoides o
mentol.
En una forma de realización de la invención, los
flavonoides purificados u el mentol purificado conjuntamente
constituyen al menos el 50%, preferiblemente al menos el 60%, más
preferiblemente al menos el 70%, incluso más preferiblemente al
menos el 80%, todavía más preferiblemente al menos el 90%, incluso
más preferiblemente al menos el 95%, tal como al menos el 98%, por
ejemplo alrededor del 100 de los ingredientes activos de la
composición farmacéutica de la invención.
Por tanto, en una forma de realización preferida
de la invención, composiciones farmacéuticas de la invención
esencialmente consisten de
- i)
- uno o más flavonoides purificados
- ii)
- mentol purificado con efecto antivírico
- iii)
- vehículos farmacéuticamente aceptables en el que dichos vehículos no son terapéuticamente activos.
Por el término "esencialmente constituido
por" se entiende que no hay otros ingredientes detectables por
las técnicas de detección usadas normalmente.
En otra forma de realización preferida de la
invención, composiciones farmacéuticas de la invención comprenden
cambien un complejo y/o sal metálica farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de compuestos metálicos adecuados y sales se dan más
adelante en este documento.
En esta forma de realización de la invención, se
prefiere, aunque no es obligado para la invención, que los
flavonoides purificados y el mentol ``purificado y los complejos
metálicos/sales metálicas constituyan al menos el 50%,
preferiblemente al menos el 60%, más preferiblemente al menos el
70%, incluso más preferiblemente al menos el 80%, todavía más
preferiblemente al menos el 90%, incluso más preferiblemente al
menos el 95%, tal como el 98%, por ejemplo alrededor del 100% de
los ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas de la
invención.
Por tanto, en una forma de realización muy
preferida de la invención, la composición farmacéutica comprende
esencialmente
- i)
- uno o más flavonoides purificados; y
- ii)
- mentol purificado; y
- iii)
- uno o más complejos metálicos/sales metálicas; y
- iv)
- vehículos farmacéuticamente aceptables, en los que dichos vehículos no son terapéuticamente activos.
En una forma de realización de la invención, se
prefiere por tanto que las composiciones farmacéuticas no contengan
otros ingredientes activos que los arriba mencionados, en
particular, se prefiere que las composiciones no contengan ninguna
vitamina, como la vitamina E. Se prefiere también que las
composiciones no contengan anticuerpos. Se prefiere también que las
composiciones no contengan hidroxipropilcelulosa.
En una forma de realización de la invención se
prefiere que la composición farmacéutica esté esencialmente libre
de otros terpenos salvo el mentol. Por tanto, la composición
farmacéutica está preferiblemente esencialmente libre de mentona,
acetato de mentilo, limoneno, y neomentol. Más preferiblemente, la
composición está esencialmente libre de uno o más de los
seleccionados entre el grupo de mentona, acetato de mentilo,
limoneno, neomentol, piperitona, pulegona,
\beta-cariofileno,
\beta-cariofilenoepóxido,
\alpha-pineno, \beta-pineno,
germacreno D, 1,8-cineol, linalol, mentofurano,
canfeno y fenilacetato de \beta-hexenilo. Incluso
más preferiblemente, la composición farmacéutica está
preferiblemente esencialmente libre de mentona, acetato de mentilo,
limoneno, y neomentol. Todavía más preferiblemente, la composición
farmacéutica está esencialmente libre de mentona, mentilo, acetato,
limoneno, neomentol, piperitona, mentenona, isomentona, pulegona,
\beta-cariofileno,
\beta-cariofilenoepóxido,
\alpha-pineno, \beta-pineno,
germacreno D, 1,8-cineol, linalol, mentofurano,
canfeno y fenilacetato de \beta-hexenilo. Se
prefiere también que la composición farmacéutica está esencialmente
libre de uno o más preferiblemente, de todos, los compuestos
seleccionados entre el grupo mentona, mentilo, acetato, limoneno,
neomentol, piperitona, mentenona, isomentona, pulegona,
\beta-cariofileno,
\beta-cariofilenoepóxido,
\alpha-pineno, \beta-pineno,
germacreno D, 1,8-cineol, linalol, mentofurano,
canfeno y fenilacetato de \beta-hexenilo.
El término "composición farmacéutica" debe
entenderse en su sentido ordinario, es decir, el término
preferiblemente no abarca comida, cosméticos, pasta de dientes y
similares
Sorprendentemente, la presente invención
demuestra que el mentol tiene efecto antivírico. Por tanto, es
también un objeto de la presente invención reducir la cantidad de
virus en una composición, que comprende incubar dicha composición
que comprende virus con mentol. Es también un objeto de la presente
invención proporcionar procedimientos para reducir la cantidad de
virus en una infección de un individuo con dicho virus, que
comprende administrar a dicho individuo una composición que
comprende mentol, reduciendo de esta forma dicho virus en dicho
individuo. La invención también se refiere al uso del mentol para la
reducción de virus en un individuo necesitado de la misma.
El individuo necesitado de la misma puede ser
cualquier individuo. Preferiblemente, el individuo es un individuo
infectado con uno o más de los virus mencionados en el presente
documento.
El virus es preferiblemente uno cualquiera de
los virus mencionados más adelante en el presente documento en el
apartado de "dolencias clínicas". Más preferiblemente, dicho
virus es rinovirus.
Los procedimientos anteriormente mencionados
pueden combinarse con la administración de uno o más compuestos
activos. En paralelo, las composiciones farmacéuticas pueden
comprender también uno o más compuestos activos. Dichos compuestos
activos se pueden seleccionar por ejemplo entre el grupo que
contienen flavonoides complejos metálicos y sales metálicas.
La reducción del virus es una reducción al menos
hasta el 80%, más preferiblemente al menos hasta el 70%, incluso
más preferiblemente al menos hasta el 60%, tal como al menos hasta
el 50%, por ejemplo al menos hasta el 40% tal como al menos hasta
el 30%, por ejemplo al menos hasta el 20%, por ejemplo al menos
hasta el 10% de la cantidad inicial de virus.
Más preferiblemente, la reducción de virus se
produce en al menos el 10%, preferiblemente al menos el 20%, más
preferiblemente al menos el 30%, por ejemplo al menos el 40%, tal
como al menos el 50%, tal como al menos el 60, por ejemplo al menos
el 70%, tal como al menos el 80%, por ejemplo al menos el 90%
aumenta la supervivencia celular en un sistema de ensayo in
vitro. La supervivencia celular preferiblemente puede
determinarse como se describe en el ejemplo 2.
Los flavonoides útiles en la presente invención
pueden ser cualquier flavonoide conocido por una persona experta en
la técnica. Los flavonoides son compuestos polifenólicos aislados de
una amplia variedad de plantas con más de 4.000 componentes
conocidos. El término flavonoide según la presente invención abarca
los flavonoides tanto naturales como los derivados sintéticos de
los mismos. Los flavonoides comprenden un intervalo de compuestos
aromáticos C_{15}, y se encuentran virtualmente en todas las
plantas verdes terrestres.
Los flavonoides preferidos según la invención
incluyen los flavonoides de fórmula general
o de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
En las que
- R2' se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- R3' se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
- R4' se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
- R5' se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
R6' es -H;
R3 incluyendo R3, y R32 se pueden seleccionar
individualmente entre:
- \quad
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -O-rutinosa
- \quad
- -O-glucósido
- \quad
- ácido -O-glucosa-p-cumárico
- \quad
- -SOH
- \quad
- -O-ramnosa
- R4 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -(O)
- \quad
- -OH
- R5 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -O-CH_{2}CH_{2}OH
- R6 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- R7 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -O-glucosa
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
- \quad
- ácido -O-glucurónico
- \quad
- -O-rutinosa
- \quad
- -O-ramnoglucósido
- R8 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
Además, los flavonoides y/o derivados de
flavonoide pueden se esteroisómeros de los anteriormente
mencionados. Adicionalmente, los flavonoides y/o derivados de
flavonoide pueden ser dímeros que comprenden dos subunidades de
flavonoides.
Además, los flavonoides y/o derivados de
flavonoide de la presente invención que se pueden usar en
combinación con un mental puede ser cualquier flavonoide y/o
derivado de flavonoide conocido de la persona experta. Por ejemplo,
dicho flavonoide y/o derivado de flavonoide podría ser cualquiera de
los flavonoides y/o derivados de flavonoide mencionados en el
documento WO 01/03681, que se incorpora por referencia en su
totalidad en el presente documento.
Preferiblemente, el flavonoide y/o derivado de
flavonoide se seleccionan de las moléculas de las anteriores
fórmulas generales, con la condición de que,
- cuando R3' se selecciona entre
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
- entonces R5' se selecciona entre
- -H
- y cuando R5' se selecciona entre
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
- entonces R3' se selecciona entre
- -H
Los flavonoides semisintéticos están también
dentro del alcance de la presente invención. En una forma de
realización de la invención, el flavonoide es un flavonoide
sintético, es decir, un flavonoide que no parece de forma natural,
tal como un flavonoide semisintético o un derivado de un flavonoide
que aparece en la naturaleza.
Preferiblemente, el flavonoide según la presente
invención se podría seleccionar del grupo constituido por:
troxerutina, venoruton, hidroxietilrutósidos, hesperitina,
naringenina, nobiletina, tangeritina, baicaleina, galangina,
genisteina, quercetina, apigenina, kaempferol, fisetina, rutina,
luteolina, crisina, taxifolina, eriodictol, catequitina,
epicatequina, epigallocatequina, epicatequín galato, epigalocatequín
galato, flavona, sideritoflavona,
hipoletin-8-O-Gl,
oroxindina, 3-hidroxiflavona, morina,
quercetagetin-7-O-GI,
tambuletina, gossipina, hipifolina, naringina, leucocianidol,
amentoflavona y sus mezclas y sus derivados.
Más preferiblemente, una o más de las cadenas R
son -OCH_{2}CH_{2}OH, todavía más preferible al menos dos
cadenas son -OCH_{2}CH_{2}OH, más preferible al menos tres
cadenas son -OCH_{2}CH_{2}OH.
En una forma de realización del la invención, el
flavonoide no tiene actividad antiviral cuando se ensaya in
vitro. Además se prefiere que dicho flavonoide sea soluble en
agua.
En una forma de realización, al menos un
flavonoide es un rutósido, más preferiblemente al menos un
flavonoide es un hidroxietilrutósido. Incluso más preferible, todos
los flavonoides de la composición son rutósidos, todavía más
preferible, todos los flavonoides de la composición son
hidroxietilrutósidos.
Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de
la invención pueden comprender una mezcla de hidroxietilrutósidos,
tales como una mezcla de mono-, di-, tri- y
tetrahidroxietilrutósidos.
En una forma de realización preferida, los
derivados de flavonoides según la presente invención comprenden una
mezcla de mono-, di-, tri- y tetrahidroxietilrutósidos. Más
preferentemente, la mezcla comprende entre el 1% y el 15% de
monohidroxietilrutósido, tal como entre el 5% y el 10% de
monohidroxietilrutósido y entre el 25% y el 50% de
dihidroxietilrutósido, tal como entre el 30% y el 36% de
dihidroxietilrutósido y entre el 30% y el 70% de
trihidroxietilrutósido, tal como entre el 45% y el 55% de
trihidroxietilrutósido y entre el 1% y el 20% de
tetrahidroxietilrutósido, tal como entre el 3% y el 12% de
tetrahidroxietilrutósido. Lo más preferentemente, dicha mezcla de
hidroxietilrutósidos es Venoruton®.
El flavonoide se selecciona más preferiblemente
entre el grupo constituido por troxerutin, Venoruton, sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus derivados funcionales.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, el flavonoide a usar es
troxerutina con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Troxerutina de la fórmula anteriormente
mencionada se conoce también como
7,3',4'-tris[O-(2-hidroxietil)]
rutina (Nº CAS 7085-55-4).
rutina (Nº CAS 7085-55-4).
El término "Troxerutina" se usaba también
en la técnica anterior para designar una mezcla de
hidroxietilrutósidos. Por tanto, las composiciones farmacéuticas
según la invención pueden también comprender dichas mezclas de
hidroxietilrutósidos (denominadas en el presente documento como
mezcla de hidroxietilrutósido). En formas de realización
preferidas, las composiciones farmacéuticas no comprenden más
flavonoides que la mezcla de hidroxietilrutósido.
Preferiblemente, la mezcla de
hidroxietilrutósido comprende al menos 40%, por ejemplo alrededor
del 46%, tal como al menos el 50%, por ejemplo al menos el 60%, tal
como al menos el 70%, por ejemplo al menos el 80% de troxerutina de
la fórmula anteriormente mencionada. La mezcla de
hidroxietilrutósido puede comprender también en el intervalo de 2
al 10%, más preferiblemente en el intervalo del 3 al 7%, incluso más
preferiblemente alrededor del 5% de monohidroxietilrutósidos. La
mezcla de hidroxietilrutósido puede también comprender en el
intervalo de 20 a 50%, más preferiblemente en el intervalo de 30 a
40%, incluso más preferiblemente alrededor del 34% de
dihidroxietilrutósidos. La mezcla de hidroxietilrutósido puede
también comprender en el intervalo de 2 a 10%, más preferiblemente
en el intervalo de 3 a 7%, incluso más preferiblemente alrededor del
5% de tetrahidroxietilrutósido. Otros componentes hidroexitilados,
tales como la quercetina hidroxilada, por ejemplo quercetina
tetrahidroxilada, pueden estar presentes en pequeñas cantidades.
En una forma de realización de la invención,
parte o todos los flavonoides son agliconas. Por ejemplo, al menos
el un flavonoide puede ser un rutósido de aglicona, preferiblemente
al menos el un flavonoide es un hidroxietiltirutósido de aglicona,
más preferiblemente, al menos el un flavonoide es un troxerutina
aglicona.
Las agliconas son flavonoides a los que se ha
eliminado al menos un grupo azúcar. Las agliconas se preparan usando
cualquier mecanismo adecuado, por ejemplo, con ayuda de la
\beta-glucoronidasa (véase también Shimoi y col.,
2001).
\newpage
La fórmula química de troxerutina aglicona se
muestra a continuación
En una forma de realización de la invención, al
menos parte de los flavonoides, tal como esencialmente todos los
flavonoides están en forma de quelatos de hierro(III),
hierro(II). Cobre(II) ó cinc(II).
Preferiblemente, los flavonoides pueden estar presentes como
quelatos de Zn^{2+}. La quelación metálica de polifenoles se
describe en, por ejemplo (Hider y col., 2001), y el quelato metálico
se puede formar mediante cualquiera de los mecanismos descritos en
dicho documento. Preferiblemente, el quelato metálico de flavonoide
es Zn^{2+}/troxerutina o Zn^{2+}/Veneruton.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden comprender también mezclas de más de un
flavonoide. Por ejemplo, una mezcla de ese tipo puede comprender 2,
tal como 3, por ejemplo 4, tal como 5, por ejemplo 6, tal como 7,
por ejemplo 8, tal como 9, por ejemplo 10, tal como más de 10
flavonoides diferentes. Preferentemente, dicha mezcla comprende
entre 8 y 10 flavonoides diferentes.
En una forma de realización de la invención, el
flavonoide no es astragalina.
La presente invención se refiere al uso de
flavonoides y mentol en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una dolencia clínica. La invención se refiere también
a los procedimientos para tratar una dolencia clínica. La dolencia
clínica ``puede ser cualquier dolencia, pero que se pueda tratar
mediante flavonoides y mentol.
Sin embargo, en las formas de realización
preferidas de la presente invención, la dolencia clínica es una
dolencia relacionada con el catarro común tal como un resfriado
común del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos
se seleccionan entre el resfriado común, una infección viral y/o una
infección bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior
y/o de los ojos, rinitis, una dolencia alérgica que tiene uno o más
síntomas similares a los síntomas de un resfriado común, que sea
fiebre de heno iniciada por una infección por rinovirus,
exacerbaciones similares a las del asma y/o de otras funciones
anormales de las vías aéreas procedentes de distintas disfunciones
del sistema inmune, tal como por ejemplo, fiebre de heno o
similares.
Además, las dolencias relacionadas con un
resfriado común pueden comprender infección(es)
bacteriana(s) secundarias que viene pronto detrás de una
infección viral primaria. Las infecciones bacterianas secundarias
pueden, por ejemplo, iniciarse por la flora bacteriana normal
presente en el tracto respiratorio superior y/o inferior y/o en los
ojos.
Los síntomas de las dolencias relacionadas con
el resfriado común se pueden seleccionar entre el grupo constituido
por, aunque sin estar limitado por el mismo: tos, estornudos, dolor
muscular, dolor de garganta, ronquera, garganta irritada, dolor de
cabeza, malestar, escalofríos, descarga nasal, obstrucción nasal,
dolor relacionado con los senos nasales, fiebre, rinitis,
hinchamiento de las membranas mucosas, faringitis y bronquitis
aguda, así como bronquitis crónica.
En la presente invención el tracto respiratorio
superior incluye la boca, la nariz, los senos nasales, la garganta
y el tracto respiratorio hasta la epiglotis. El tracto respiratorio
inferior incluye al resto del árbol bronquial, incluyendo a los
bronquiolos y a las vacuolas del pulmón.
La presente invención también se refiere al
tratamiento de los síntomas del ojo relacionados con la dolencia
del tracto respiratorio en el que la dolencia puede implicar la capa
mucosa del tracto respiratorio, así como la de los ojos.
Según la presente invención, se ha de entender
que una cantidad farmacéuticamente eficaz o una cantidad
terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para inducir un
resultado biológico deseado. El resultado puede ser el alivio de
los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, por ejemplo del
resfriado común, preferentemente, el resultado es un alivio
significativo de los signos, síntomas o causas del resfriado común.
Por ejemplo, una cantidad eficaz generalmente es aquella que
proporciona o el alivio subjetivo de los síntomas o una mejora
identificable de forma objetiva tal como la advertiría un
especialista clínico u otro observador cualificado, preferentemente
dicho alivio de los síntomas es un alivio significativo. El alivio
se puede evaluar, por ejemplo, sobre la base de una puntuación de
un síntoma tal como se describe en esta invención en los ejemplos.
Por lo tanto, las cantidades eficaces pueden variar ampliamente
dependiendo del individuo, de la enfermedad o del síntoma a
tratar.
La mayoría de los pacientes con resfriado común
producen interferón después de la infección del tracto respiratorio
(Cate y col., 1969), lo que en principio per se debería ser
suficiente para aliviar la infección.
Por lo tanto, en un aspecto preferido de la
presente invención, el tratamiento de una infección viral no se
considera como un efecto antiviral directo, sino como una
modificación o inhibición de citoquinas o de otros factores
relevantes para el establecimiento o la continuación de una
infección viral localizada en la membrana mucosa del tracto
respiratorio o de los ojos. Además, preferentemente el tratamiento
inhibe los procesos de inflamación en la membrana mucosa del tracto
respiratorio o de los ojos y, de ese modo, alivia los síntomas del
resfriado común. Por lo tanto, la presente invención se refiere al
uso de un flavonoide y mentol para el tratamiento de los síntomas
de una infección viral del tracto respiratorio superior y/o inferior
y/o de los ojos, en el que el hidroxietilrutósido no tiene efecto
antiviral in vitro.
Así, en una forma de realización preferida de la
presente invención, el flavonoide no comprende un efecto antiviral
o antibacteriano in vitro. El efecto antiviral y/o
antibacteriano in vitro se puede determinar en diversos
ensayos de laboratorio. Preferentemente, dichos ensayos de
laboratorio comprenden una línea celular cultivada capaz de ser
infectada con la bacteria o con el virus a ensayar así como dichas
bacterias o virus. Más preferentemente, dicha línea celular
cultivada son células WISH y dicho virus es un rinovirus
seleccionado entre el grupo constituido por: rinovirus 1A,
rinovirus 15 y rinovirus 39. Lo más preferentemente, el efecto
antiviral se determina usando el procedimiento MTS tal como se
describe en el ejemplo 1. Cuando el efecto antiviral se mide según
el procedimiento MTS tal como se describe en el ejemplo 1, se
considera que una protección de menos del 10%, preferentemente
menos del 7,5%, más preferentemente menos del 5%, incluso más
preferentemente menos del 3%, lo más preferentemente menos del 2%
no tiene efecto antiviral in vitro.
Preferentemente, el efecto del flavonoide o
derivado de flavonoide está estrechamente relacionado con el
organismo vivo ya que el efecto es un efecto modulador sobre
factores específicos y sobre reacciones biológicas relacionadas con
la membrana mucosa afectada. En la actualidad, no se conocen los
mecanismos precisos.
Muy frecuentemente, el resfriado común se inicia
por, se asocia con o viene después de una infección viral que se
implica en el resfriado común o en los síntomas del resfriado común.
En una forma de realización de la presente invención, la dolencia
relacionada con el resfriado común se asocia con una infección viral
del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos.
La infección por virus con la que más
frecuentemente se asocia o por la que se inicia un resfriado común,
es la infección por uno o más virus seleccionados entre el grupo
constituido por: adenovirus, parvovirus, picornavirus, reovirus,
ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, calicivirus, coronavirus,
rinovirus, virus de la influenza, incluyendo el virus de la
influenza de tipo A y B, ecovirus, virus respiratorio sincitial
(VRS) y virus coxsackie. El rinovirus es el virus más común
identificado en relación con el resfriado común. Se pretende que el
término rinovirus comprenda cualquier rinovirus, por ejemplo
cualquiera de los rinovirus 1-113. Sin embargo, muy
a menudo el virus anterior puede estar presente en individuos sin
síntomas de resfriado común. Preferentemente, la infección por
virus asociada con el resfriado común según la presente invención es
una infección por rinovirus o por coronavirus.
Muy frecuentemente, el resfriado común se asocia
con, o viene después de una infección bacteriana que se implica en
el resfriado común o en los síntomas del resfriado común. En una
forma de realización de la presente invención, dicha infección
bacteriana puede ser una infección secundaria después de una
infección primaria con, por ejemplo, un virus. En una forma de
realización de la presente invención, la dolencia relacionada con el
resfriado común se asocia con una infección bacteriana del tracto
respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos.
La infección bacteriana que puede asociarse con
un resfriado común o con los síntomas del mismo, lo más
frecuentemente es una infección causada por una o más bacterias
seleccionadas entre Streptococcus pheumoniae, Streptococcus
Haemolyticae, Haemophilus influenxae y Moraxella
catarrhalis.
Además, el resfriado común se puede iniciar por
una infección microbiana. Dicha infección microbiana puede conducir
a respuestas inflamatorias similares a las de las infecciones
víricas, implicando las mismas células efectoras, por ejemplo los
neutrófilos. Por lo tanto, dichas infecciones microbianas se pueden
tratar en una forma similar a las infecciones víricas asociadas con
un resfriado común.
Muchas reacciones alérgicas se asocian con
síntomas similares a los síntomas de un resfriado común y
sorprendentemente se ha mostrado que dichos síntomas de un
trastorno alérgico también se pueden tratar de forma eficaz mediante
el procedimiento y el uso tal como se describe en esta invención.
Por lo tanto, en una forma de realización de la presente invención,
la dolencia relacionada con un resfriado común es un trastorno
alérgico seleccionado entre rinitis y fiebre de heno y los síntomas
más comunes a este respecto son uno o más síntomas seleccionados
entre descarga nasal, congestión nasal, estornudos, tos,
hinchamiento de las membranas mucosas, rinitis. En un aspecto
adicional de la presente invención el individuo puede tener un
alivio de los síntomas basado en un efecto de reducción de dichos
hidroxietilrutósidos sobre el hinchamiento de la mucosa asociado con
la infección o con la dolencia mencionada en esta invención.
Además, dentro de la presente invención está
comprendido el tratar dolencias alérgicas que se inician por uno o
más agentes seleccionados entre el grupo constituido por:
contaminación, polvo doméstico, ácaros del polvo común tales como
Dermatofagoides Farinae o Dermatofagoides Pteronyssinus, pólenes
tales como polen de hierba, polen de árboles o polen de maleza,
moho, caspa o plumas animales, esporas de hongos y la inhalación
crónica de, por ejemplo, harina de trigo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Por lo tanto, las dolencias relacionadas con el
resfriado común de la presente invención pueden ser una infección o
un resfriado común o una dolencia alérgica caracterizada por uno o
más de los síntomas seleccionados entre el grupo que comprende:
tos, estornudos, dolor muscular, dolor de garganta, ronquera,
garganta irritada, dolor de cabeza, malestar, escalofríos, descarga
nasal, obstrucción nasal, dolor relacionado con los senos nasales,
rinitis, hinchamiento de las membranas mucosas, faringitis y
bronquitis aguda así como bronquitis crónica.
Cuando la dolencia relacionada con el resfriado
común es una dolencia alérgica seleccionada entre rinitis y fiebre
de heno, preferentemente dicha dolencia se trata mediante la
administración de un hidroxietilrutósido sin la administración
simultánea de una sal de Zn^{2+} y/o de un complejo de Zn^{2+}
al individuo necesitado del mismo. De forma más preferible, dicho
hidroxietilrutósido se selecciona entre el grupo constituido por
troxerutina y Venoruton®.
El resfriado común clásico da como resultado
síntomas que duran durante aproximadamente una semana. Sin embargo,
en ciertos casos las dolencias relacionadas con un resfriado común
dan como resultado síntomas que duran mucho más tiempo. Dichos
resfriados comunes de larga duración duran, por ejemplo, más de 10
días, duran tanto como más de 2 semanas, duran tanto como más de 3
semanas, por ejemplo duran más de un mes, duran tanto como más de 6
semanas. Los individuos que padezcan de resfriado común de larga
duración preferentemente se tratan mediante la administración de
flavonoide y mentol sin la administración simultánea de metal. Más
preferentemente, dicho flavonoide se selecciona entre el grupo
constituido por troxerutina y Venoruton®.
Por el contrario, los individuos que padecen un
resfriado común clásico en el que el tratamiento se inicia entre 1
y 5 días después de la aparición de los síntomas del resfriado
común, preferentemente entre 1 y 3 días después de la aparición de
los síntomas del resfriado común, preferentemente se tratan mediante
la administración tanto de un flavonoide y mental como un metal
según la presente invención.
En una forma de realización de la invención, las
composiciones farmacéuticas comprenden flavonoide, menta y un
complejo metálico y/o sal metálica.
El metal según la presente invención se
selecciona del grupo constituido por cinc, manganeso, cadmio,
cobalto, hierro y selenio. Este metal puede estar por ejemplo en la
forma de Zn^{2+}, Mn^{2+}, Cd^{2+}, Co^{2+}, Fe^{2+} y
Se^{2+}. Más preferiblemente, el metal es cinc. Preferiblemente el
cinc es Zn^{2+}, dado en forma de una sal y/o complejo o derivado
del mismo.
Dentro del alcance de la presente invención, el
cinc puede estar en cualquier forma adecuada, por ejemplo como
Gluconato de Zn, como Zn(acetato)_{2}, como
aminoquelatos de Zn^{2+}, como quelatos aminoácidos de Zn^{2+},
como DL-metionina de Zn^{2+}, como
L-metionina de Zn^{2+}, como derivados de
histidina o como un complejo con aminoácidos en combinación con
histidina o similares, tales como por ejemplo PolaPreZinc®. Además,
el cinc puede estar en forma de sulfato de cinc, cloruro de cinc,
ácido nítrico cinc, ácido fosfórico cinc, ácido húmico cinc,
fluoruro de cinc, yoduro de cinc, hidróxido de cinc, carbonato de
cinc, cromato de cinc, ácido benzóico cinc, acetato de cinc, ácido
p-aminobenzóico cinc, ácido
p-dimetilamino benzóico cinc,
p-fenolsulfonato de cinc, ácido
p-metoxi cinnámico cinc, ácido láctico cinc, ácido
glucónico cinc, ácido cítrico cinc, ácido salicílico cinc,
estearato de cinc, ácido láurico cinc, ácido mirístico cinc, ácido
oléico cinc, ácido 2,5-piridino dicarboxílico cinc,
ácido 2,6-piridino dicarboxílico cinc, ácido
4-piridino dicarboxílico cinc,
2,4-dicarboxi piridina cinc,
3-hidroxi-2-carboxi
piridina cinc,
3-n-propoxi-2-carboxi
cinc,
3-n-hexiloxi-2-carboxi
piridina cinc,
5-n-propoxi-2-carboxi
piridina cinc,
5-n-butoxi-2-carboxi
piridina cinc,
5-(2-etil-hexiloxi)-2-carboxi
piridina cinc,
6-n-butoxi-2-carboxi
piridina cinc,
3-metoxi-2-carboxi
piridina cinc,
5-metoxi-2-carboxi
piridina cinc,
6-metoxi-2-carboxi
piridina cinc,
6-n-hexiloxi-2-carboxi
piridina cinc,
3-metil-2-carboxi
piridina cinc,
4-metil-2-carboxi
piridina cinc,
4-terc-butil-2-carboxi
piridina cinc,
5-metil-2-carboxi
piridina cinc,
5-n-hexil-2-carboxi
piridina cinc,
3-n-undecil-2-carboxi
piridina cinc,
4-n-undecil-2-carboxi
piridina cinc,
5-n-butil-2-carboxi
piridina cinc,
6-n-undecil-2-carboxi
piridina cinc,
4-nigroglicerina-2-carboxi
piridina cinc,
5-hidroxi-2-carboxi
piridina cinc,
4-fluoro-2-carboxi
piridina cinc, N-óxido de 2-carboxi piridina cinc,
ácido picolínico cinc, ácido nicotínico cinc, nicotinamida cinc,
ácido 3,4-dihidroxi benzóico cinc, histidina de
hélice cinc, hinokitiol cinc, protoporfirina cinc, porfirina cinc o
amida de ácido picolínico cinc.
Dentro de la presente invención se contiene que
el cinc puede ser una combinación de las sales de cinc y/o de los
complejos de cinc mencionados anteriormente. Dicha combinación puede
comprender dos o más tipos. Preferentemente, el cinc se selecciona
entre el grupo constituido por aminoquelatos de Zn^{2+}, quelatos
aminoácidos de Zn^{2+}, Zn(acetato)_{2},
DL-metionina de Zn^{2+},
L-metionina de Zn^{2+}, Gluconato de Zn y
PolaPreZinc®. Preferentemente el cinc está en forma de Gluconato de
cinc o en forma de PolaPreZinc®.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a procedimientos de tratamiento que implican la administración de
cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas
anteriormente en el presente documento. La invención se refiere
también al uso de flavonoide(s) para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una dolencia clínica como el
resfriado común. Dicho medicamento está preferiblemente libre de
todos los compuestos del aceite de menta excepto el mentol. En una
forma de realización, la invención se refiere al uso de flavonoide
y mentol para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una dolencia clínica como el resfriado común (véase anteriormente
en el presente documento).
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Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención deberían comprender de forma preferible una
dosificación efectiva de flavonoides y mentol, y opcionalmente de
metal. Se contiene en el alcance de la presente invención que la
dosis efectiva se distribuye entre varias dosificaciones unitarias.
Por medio de ejemplos, si la composición farmacéutica se formula en
forma de grageas, entonces la dosificación diaria efectiva se puede
distribuir entre 2 y 20 pastillas gruesas.
Se contiene también en el ámbito de la presente
invención que los flavonoides y mentol se formulan individualmente,
y que la composición farmacéutica comprende de esta manera dos
formulaciones individuales, que se pueden administrar
simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Sin embargo,
preferiblemente se administran simultáneamente.
La dosis eficaz de flavonoides puede variar
según el individuo y la necesidad del mismo, y de su dolencia
clínica concreta. En general, la cantidad efectiva está
preferentemente entre 5 y 5.000 mg al día. Más preferentemente, la
dosis eficaz es de entre 10 mg y 4.000 mg, tal como entre 30 mg y
3.000 mg, incluso más preferentemente es de entre 40 mg y 2.000 mg
al día, aún más preferentemente es de entre 50 mg y 1.000 mg al
día.
Además, la dosis eficaz de dichos flavonoides
puede ser una dosis equivalente a una dosis de troxerutina de entre
5 mg y 5.000 mg al día.
La dosis eficaz de Venoruton® o de troxerutina o
de una mezcla de hidroxietilrutósido o sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos es preferentemente de entre 5 y 5.000 mg al
día. En general, la dosis eficaz es de entre 10 mg y 4.000 mg, tal
como entre 30 mg y 3.000 mg, preferentemente entre 40 mg y 2.000 mg
al día, más preferentemente entre 50 mg y 1.000 mg al día, aún más
preferentemente entre 50 y 500 mg al día, lo más preferentemente
entre 100 y 300 mg al día para por ejemplo un ser humano adulto.
La dosis eficaz de mentol puede variar según el
individuo a tratar, en general en el intervalo de 1 mg a 200 mg
diariamente. Preferiblemente, la dosis eficaz de mentol está en el
intervalo de 5 mg a 100 mg diariamente, más preferiblemente, la la
dosis eficaz de mentol está en el intervalo de 10 mg a 50 mg
diariamente, incluso de forma más preferible la dosis eficaz de
mentol está en el intervalo de 15 mg a 40 mg diariamente, incluso
de forma más preferible la dosis eficaz de mentol está en el
intervalo de 20 mg a 35 mg diariamente, para por ejemplo, un ser
humano.
Preferentemente, la administración de
flavonoides y mentol según la presente invención es una
administración muy frecuente durante el día. Si flavonoides y
mentol se formulan individualmente, la frecuencia de administración
puede variar para flavonoides y mentol, respectivamente. Por lo
tanto, la dosis diaria se puede administrar en dosis divididas de
entre 1 y 36 dosis individuales al día, preferentemente entre 2 y 24
veces al día, más preferentemente entre 3 y 12 veces al día, tal
como entre 5 y 8 veces al día, por ejemplo aproximadamente 6 veces
al día. Preferentemente, las 2 primeras dosis se administran de
forma simultánea. El número específico de aplicaciones diarias se
puede asociar con la forma de administración individual y con la
gravedad del síntoma en cuestión. El tratamiento preferido es un
tratamiento en el que el medicamento esté presente en la membrana
mucosa de forma tan constante como sea posible, debido a la teoría
de que los factores individuales implicados en el mantenimiento de
los síntomas se producen de forma constante en la membrana mucosa
afectada durante la enfermedad.
En una forma de realización, las composiciones
farmacéuticas que comprenden flavonoides y mentol según la presente
invención se administran en combinación con un segundo tratamiento,
tal como en combinación con un tratamiento antiviral, incluyendo un
tratamiento contra la gripe tal como TaMiFlu®, un tratamiento contra
la rinitis que sea con Picovir® o un tratamiento con interferones
(alfa, beta o gamma) y mezclas de los mismos. Los agentes
antivíricas se seleccionan entre TamiFlu® u otros inhibidores de la
neuraminidasa o rimantadina o anticuerpos frente a TSV. El segundo
tratamiento puede ser también un complejo metálico o una sal
metálica (véase anteriormente en el presente documento)
En otra forma de realización de la presente
invención, el segundo tratamiento es la administración de un agente
antimicrobiano. Preferiblemente, el agente antimicrobiano es
distinto y específico, sin embargo, el agente antimicrobiano puede
ser también un antibiótico general. En particular, se puede
administrar un agententibiótico para tratar dolencias asociadas con
infecciones bacterianas.
La dosis eficaz del complejo metálica o sal
metálica depende del complejo metálico o sal metálica y la dolencia
clínica a tratar. En general, sin embargo, la dosificación está
comprendida en el intervalo de 0,1 mg a 1000 g de metal,
diariamente. Preferiblemente, el metal es cinc. La dosis eficaz de
cinc depende de la forma del componente de cinc que se administre.
Preferentemente, se administra una cantidad por dosis comprendida
entre 0,1 mg y 500 mg de Zn^{2+}, tal como entre 0,5 mg y 250 mg,
se administra por ejemplo una cantidad comprendida entre 1 mg y 150
mg, tal como entre 5 mg y 100 mg, se administra por ejemplo una
cantidad comprendida entre 10 mg y 50 mg. Si el compuesto de cinc
es Gluconato de Zn, se administran por dosis entre 5 mg y 1.000 mg,
más preferentemente entre 10 mg y 500 mg, incluso más
preferentemente entre 10 mg y 100 mg, aún más preferentemente entre
20 mg y 80 mg, incluso más preferentemente entre 30 mg y 70 mg, lo
más preferentemente se administran por dosis aproximadamente 50 mg
de Gluconato de Zn. Si el compuesto de cinc es PolaPreZinc, se
administran preferentemente entre 1 mg y 500 mg, más
preferentemente entre 5 mg y 250 mg, incluso más preferentemente
entre 10 mg y 100 mg, lo más preferentemente aproximadamente 25
mg.
La administración de un flavonoide, mentol y sal
metálica y/o complejo metálico puede ser de forma simultánea en
forma de formulaciones por separado o combinadas, o puede ser de
forma secuencial.
Se prefiere presentar los flavonoides y/o mentol
y/o los metales en la forma de una formulación farmacéutica. Por
consiguiente, la presente invención proporciona además formulaciones
farmacéuticas, o como una composición individual o como un kit de
componentes, para aplicación medicinal, que comprenden flavonoides y
mentol así como opcionalmente una sal metálica y/o complejo
metálico según la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, tal como se define en es documento
invención y que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas según la
presente invención se pueden preparar mediante técnicas
convencionales, por ejemplo tal como se describe en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy 1995, editada por E. W. Martin,
Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pa. La formulación
farmacéutica puede tener cualquier forma conocida para un experto
en la técnica. Por ejemplo, la formulación farmacéutica puede estar
en forma de una disolución, dispersión, emulsión, suspensión, gel
bioadhesivo y gel no bioadhesivo, polvo, microesferas, comprimidos,
grageas, comprimidos masticables, chicles, píldoras, cápsulas,
sellos para medicamentos, supositorios, gránulos dispersables,
gotas, pulverizadores, aerosoles, insufladores, inhaladores,
parches, una piruleta, pomada, loción, crema, espuma, implante,
jarabe o bálsamo. El experto en la técnica puede seleccionar la
forma de administración apropiada según el conocimiento dentro del
ámbito de los sistemas de administración para las composiciones
farmacéuticas.
Se cree que el efecto óptimo se obtiene mediante
la aplicación tópica directa de los flavonoides y mentol según la
presente invención, sobre la membrana mucosa en cuestión. Por lo
tanto, se prefiere que la administración sea una administración por
vía tópica de forma directa a la membrana mucosa, más
preferentemente a la membrana mucosa del tracto respiratorio
superior y/o inferior y/o de los ojos, incluso más preferentemente a
la membrana mucosa de la cavidad oral. En general, la formulación
debería distribuirse a la parte principal de la mucosa implicada en
la dolencia o síntoma específico a tratar.
En una forma de realización preferida de la
invención, la composición farmacéutica es útil para administración
oral. Por tanto, se prefiere que la composición farmacéutica se
seleccionen del grupo constituido por grajeas, píldoras gruesas,
cápsulas, jarabes, piruletas, soluciones, dispersiones,
suspensiones, polvos, microesferas, caramelos de mascar, goma de
mascar, pulverizadores y comprimidos.
Se prefiere también en el ámbito de la presente
invención que la composición farmacéutica sea una composición de
liberación lenta, es decir, la liberación de los ingredientes
activos dura por ejemplo de 1 min a 24 horas, tal como de 1 min a 12
horas tal como de 1 min a 1 hora.
En una forma de realización preferida de la
invención, la composición farmacéutica es una gragea.
La composición farmacéutica según la presente
invención comprende vehículos farmacéuticamente aceptables, que
pueden ser o sólidos o líquidos. El vehículo puede ser una o más
sustancias que también pueden actuar como diluyentes, potenciadores
del sabor, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes, conservantes, humectantes, desintegrantes de
comprimidos o un material de encapsulación. Dichos vehículos
incluyen productos de calidad farmacéutica de manitol, lactosa,
almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa,
glucosa, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, sacarosa,
carbonato de magnesio, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao y similares. Preferentemente, el vehículo
farmacéutico es estearato de magnesio. Además, las formulaciones
farmacéuticas pueden comprender colorantes, saborizantes,
estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales,
dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
En el caso de los polvos, el vehículo es un
sólido finamente dividido, que es una mezcla con los componentes
activos finamente divididos. En el caso de los comprimidos, los
componentes activos se mezclan con el vehículo que tiene las
propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se
compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y los
comprimidos contienen preferentemente entre el uno y aproximadamente
el setenta por ciento del compuesto activo.
Las formulaciones apropiadas para la
administración por vía tópica en la boca, incluyen grageas que
comprendan ingredientes activos en una base con sabor, normalmente
sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprendan al
ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina
o sacarosa y acacia y enjuagues bucales que comprendan el
ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. En una forma de
realización preferida, las grageas comprenden sorbitol.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para su administración por vía nasal. Las
disoluciones o suspensiones se aplican de forma directa a la
cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo con un
cuentagotas, una pipeta o con un pulverizador. Las formulaciones se
pueden proporcionar en una forma individual o multidosis. En el
último caso de un cuentagotas o de una pipeta, la administración de
las formulaciones se puede lograr mediante la administración al
paciente de un volumen predeterminado de la disolución o de la
suspensión. En el caso de un pulverizador esto se puede lograr, por
ejemplo, mediante una bomba dosificadora de pulverización o
atomización.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para su administración como aerosol, especialmente
para el tracto respiratorio e incluyen la administración intranasal.
Normalmente, el compuesto tendrá un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Dicho tamaño de
partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por
ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona
en un envase presurizado con un propulsor de aerosoles adecuado,
tal como un clorofluoro carbono (CFC), por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El
aerosol también puede contener de forma conveniente un tensioactivo
tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar mediante
una válvula dosificadora. De forma alternativa, los ingredientes
activos se pueden suministrar en forma de un polvo seco, por
ejemplo en forma de una mezcla de polvo del compuesto en una base
en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados del almidón
tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina
(PVP). El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La
composición en polvo se puede presentar en forma farmacéutica
unitaria, por ejemplo en cápsulas o en cartuchos hechos, por
ejemplo, de gelatina o en blísteres desde los que se puede
administrar el polvo mediante un inhalador.
De forma sorprendente, la presente invención
describe que aún cuando el resfriado común normalmente está causado
por una infección del tracto respiratorio superior y/o inferior, se
puede tratar de forma eficaz mediante la administración por vía
tópica de forma directa en la membrana mucosa de la cavidad oral.
Como la administración de forma directa a la membrana mucosa de la
cavidad oral es muy conveniente para el individuo a tratar, para la
presente invención resulta ser una ventaja considerable que la
administración se pueda llevar a cabo de forma directa en dicha
membrana mucosa. Además, la presente invención describe que la
fiebre de heno también se puede tratar mediante la aplicación de
los compuestos según la presente invención de forma directa a la
membrana mucosa de la cavidad oral. Por lo tanto, los compuestos
según la presente invención se formulan preferentemente en forma de
grageas, comprimidos masticables, chicle, gotas, pulverizadores y
aerosoles, que se pueden aplicar de forma directa en la membrana
mucosa de la cavidad oral. Lo más preferentemente, los compuestos
según la presente invención se formulan en forma de grageas, que se
pueden aplicar de forma directa en la membrana mucosa de la
cavidad
oral.
oral.
El individuo necesitado de un tratamiento según
la presente invención puede ser cualquier individuo, sin embargo
preferentemente dicho individuo es un ser humano. Generalmente, el
individuo tendrá una puntuación en relación con los síntomas basada
en el sistema de puntuación tal como se muestra en el diario de los
pacientes, (véanse los ejemplos) de al menos entre 4 y 5, tal como
al menos 6, preferentemente al menos 10, más preferentemente el
paciente tendría una puntuación del al menos 15, mientras que con
una puntuación de 3 o menos no se considera que el individuo esté
enfermo. En términos generales, una puntuación de aproximadamente
entre 5 y 6 o menos permitirá a la persona continuar su trabajo.
En un aspecto adicional de la presente
invención, el tratamiento da como resultado una reducción de la
gravedad de los síntomas que se corresponde con una reducción de la
puntuación tal como se mide según el diario de los pacientes en
esta invención de al menos el 15% en el espacio de 24 horas desde el
inicio del tratamiento. Después de 48 horas de tratamiento, las
puntuaciones se reducen preferentemente en al menos el 20% en 48
horas, tal como al menos el 30%, por ejemplo aproximadamente entre
el 40% y el 60%, más preferentemente con al menos el 40%, aún más
preferentemente se reducen al menos el 50%, incluso más
preferentemente las puntuaciones se reducen al menos el 60% en 48
horas desde el inicio del tratamiento. 72 horas de tratamiento dan
como resultado una reducción de la puntuación tal como se mide
según el diario de los pacientes en esta invención preferentemente
de al menos el 30%, preferentemente al menos el 40%, más
preferentemente al menos el 50%, incluso más preferentemente al
menos el 55%, aún más preferentemente al menos el 59%, incluso más
preferentemente al menos el 65%, lo más preferentemente al menos el
70% en 72 horas desde el inicio del tratamiento. Sin embargo, la
reducción preferida en la puntuación de los síntomas depende de la
dolencia relacionada con el resfriado común a tratar, del esquema de
tratamiento y del paciente individual.
Se prefiere particularmente que al menos un
síntoma, preferiblemente al menos 2 síntomas, más preferiblemente
al menos 3 síntomas seleccionados del grupo constituido por nariz
tapada, tos, dolor de cabeza, estornudos y dolor de garganta, queden
esencialmente eliminados tras 72 horas de tratamiento.
Se sabe que los flavonoides poseen propiedades
antioxidantes y según un aspecto adicional, el flavonoide es un
flavonoide que tiene un bloqueo del oxígeno singlete medido como la
constante de velocidad K de bloqueo de ^{1}O_{2} de entre
10^{4} y 10^{9} M^{-1} s^{-1}. Preferentemente, el valor de
la constante de velocidad es de entre 10^{4} y 10^{8} M^{-1}
s^{-1}. El bloqueo del oxígeno singlete se puede medir usando una
diversidad de disolventes conocidos para un experto en la técnica.
Preferentemente, el disolvente se selecciona entre el grupo
constituido por CD_{3}OD, una mezcla de CCl_{4} y CH_{3}OH de
1:3 y CH_{3}CN.
\newpage
El rinovirus 1A, el rinovirus 15 y el rinovirus
39 se valoraron según el procedimiento de la sal de tetrazolio
(MTS) (Berg y col., 1989; Berg y Owen, 2001 a; Hansen y col., 1989).
Se sembraron células WISH en una microbandeja a 3000 células por
pocillo y se incubaron durante la noche a 37ºC, 5% de CO_{2}; a la
mañana siguiente el medio se sustituyó con 10 diluciones de cada
rinovirus 1A, rinovirus 15 o rinovirus 39, respectivamente, en
medio fresco y las bandejas se incubaron durante entre
4-5 días a 33ºC; un examen bajo el microscopio
confirmó que el efecto citopatogénico (CPE) se desarrolló
completamente (CPE igual al 100%). La cantidad mínima de
virus (es decir: la dilución más alta del virus en cuestión) que
produjo el 100% de destrucción se usó como "virus de desafío"
en los experimentos posteriores. Para cuantificar el CPE en términos
de % destrucción, se añadió MTS (Berg y Owen, 2001 a) a todos los
cultivos y después de 3 h de incubación 37ºC (sin CO_{2}) las
bandejas se leyeron en un escáner tal como se describió
anteriormente (Berg y col., 1989, Hansen y col., 1989). En el
experimento se incluyeron cultivos de células de control, que no
estaban infectados con virus; estos últimos cultivos proporcionaron
la DO más alta ya que estas células no estaban dañadas; dependiendo
de la concentración de virus añadida a los diferentes pocillos, la
DO_{492} variaba en consecuencia: el 100% de CPE produjo una DO
baja (< 0,200); el 0% de CPE se correspondía con la no existencia
en absoluto de infección (células de control) y proporcionó una DO
alta (>1,200).
Se realizó la valoración del interferón como
sigue llows (véase Berg y col., 1990): Se sembraron 3.000 células
WISH en una microbandeja, y la mañana siguiente, el medio se
sustituyo con 2 diluciones en serie (de una solución madre de
0-30 unidades/ml) de
HuIFN-\alpha-2b (lntron A) en
medio fresco que comprendía suero al 2%. Tras incubar durante toda
la noche, el medio se sustituyó con medio fresco que comprendía el
estímulo viral, y se incubó a 33ºC, 5% CO_{2} 3-5
días y se procesó adicionalmente como se describe en el Ejemplo
2.
(Figuras 1A, 1B, 2A y
2B)
Experimento: 1 g de Mentol(-) puro de Sigma se
disolvió en nto 3 ml de Etanol al 100% y se mantuvo a 4ºC (solución
madre de memtol) Se produjo cada vez aceite de menta japonesa (PPO)
de la botella (almacenada a 4ºC en el proveedor (farmacia del
hospital local). Las dos soluciones madre se usar con diluciones
(finales) según se indica en el texto/figuras.
Se añadieron diluciones 1:800 diluciones de
Mentol(-) a las diluciones de interferon en cultivos de monocapas
confluentes, dando las unidades de interferón/ml según se indica en
la Figura 1 A y 1 B y el rinovirus,
RHV-T-39 se añadió en diluciones de
10^{-2} (Figura 1 A) o 10^{-2,5} (Figura 1 B), diluidos a partir
de una preparación madre de virus RHV-39, y las
células se incubaron a 33ºC durante 3-4 días hasta
que los cultivos de control infectaron solo con el virus alcanzaron
el 100 de destrucción según se observó al microscopio; en ese
momento, se añadió MTS
(3-[4,5-dimetilltiazol-2-il]-5-[3-carboximetiloxifenil]-2[4-sulfonil]-2H-tetrazolio)/PMS
(metosulfato de fenazina), y la deshidrogenasa de las células
intactas produjo un color, que se medió posteriormente en un
escáner ELISA como se ha descrito anteriormente (Hansen y col.,
1989; Berg y col., 1990). Los resultados se presentaron
gráficamente con la concentración de interferón en el eje horizontal
y las lecturas de OD_{492} en el eje vertical.
Resultados: la curva inferior (RHVT39 en
la Figura 1 a) ilustra la variación de la infección del vitrus en
los pocillos individuales. Como puede verse, el nivel de OD es de
aproximadamente 0,15 lo que corresponde a una resuccion de 50 veces
en la señal, en comparación con las células control no infectadas
(triángulo negro: célula control #(-IFN)); curva superior).
Conclusión: la presencia de mentol proporciona
un aumento significativo de la protección hasta el
10-15% comparado con las células de control no
infectadas (véase Niveles de protección a IFN= 0 unidades/ml);
En el intervalo de interferón entre 0 y 8
unidades/ml la curva interferón+mentol está significativamente por
encima de la del interferón.
Se ven resultados similares con una
concentración inferior del virus (10^{-2,5} - Figura 1b).
Para elucidar de forma adicional la acción del
mentol sobre el crecimiento de los rinovirus humanos, se realizó el
siguiente experimento: se valoraron monocapas de células WISH en
microplacas con rinovirus en presencia y ausencia de mentol en
divergentes diluciones, respectivamente, véase Figura 2A: A una
dilución de 1:800 (hecha a partir de la solución madre anterior
descrita anteriormente) ove) se produjo un aumento significativo en
la protección a medida que la curva de mentol se localizaba a
niveles significativamente más altos en el intervalo de dilución
del virus (10^{2} - 10^{3}), correspondiendo groseramente a un
aumento del 50% en la protección en comparación con los controles
de virus que no recibieron nada de mentol. Este hallazgo se encontró
de forma reproducible, véase por ejemplo la Figura 2 B que muestra
un resultado similar de un experimento posterior. Se vio la
protección en los tres rinovirus usados (RHV 1A, 17, y 39A), véase
(Berg y col., 2003)
Conclusión de las Figuras 1A-2B:
los eperimentos anteriormente descritos demuestran que el mentol
tiene efectos directos sobre el crecimiento de los rinovirus,
per se, y por tanto puede considerarse que tiene actividad
antivírica en hombres infectados con rinovirus u otros virus
relacionados del tracto respiratorio superior, de los que se sable
que provocan los síntomas del resfriado común. Además, también
indica que el sistema natural del interferín, que se sabe que se
activa en el hombre en las infecciones del catarro común (Cate y
col., 1969), se puede potenciar de forma adicional, de manera muy
similar a la recientemente descrita por Berg y col. (Berg y col.,
2001).
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(Figura 3A , 3B, y
3C)
Para comparar el aceite de menta japonesa (PPO)
con el mentol, se realizaron una serie de experimentos análogos a
los descritos en los párrafos anteriores. Se valoraron con rinovirus
monocapas de células WISH en microplacas, en presencia y asuancia
de PPO en figerentes diluciones en PBS (solución salina tamponada
con fosfato) de soluciones madre normalizadas de aceite de menta
japonesa al 95% en alcohol (suministradas por Rigshospitalets
Pharmacy, Dinamarca) sin ningún éxito, ya que se descubrió que el
PPO (diluido a 1:100) en PBS es bastante tóxico para las células
WISH. Además, las curvas dosis-respuesta de
diluciones de virus y diluciones de PPO en PBS se demostraron sin
significado ninguno, puesto que no se podía derivar disminución
sistemática ni dependencia. El problema se resolvió cuando no se
añadió el PPO prediluido directamente sobre el cultivo celular
infectado con rinovirus. En su lugar, se obtuvieron resultados
reproducibles y significativos cuando los cultivos se cultivaron
con una microplaca extra que contenía una dilución específica de PPO
en agua (ambas bandejas se envolvieron juntas en hojas de plástico
y se incubaron en una pequeña caja con CO_{2} al 5%/agua a 33ºC).
Aparentemente, la presión parcial específica de PPO procedente de la
solución de PPO produjo una cierta cantidad de
"PPO-gas", que a su vez fue absorbida por los
cultivos de células relevantes infectadas con cultivos de rinovirus
sin causar problemas tóxicos, per se en los cultivos de
células contol. Así, las microplacas llenas con 200 \mul de PPO
diluido a 1:1000 en agua se incubó conjuntamente con la microplaca
con células y virus que habían demostrado ser muy eficaces cuando
se establecía un ambiente de PPO no tóxico en los cultivos celulares
infectados con virus. Los pocillos tratados con PPO tenían, de
manera reproducible, un pequeño, pero distintivo olor a PPO tras
este tratamiento.
Los resultados de este experimento se muestran
en la Figura 3A: dos microplacas idénticas que contenían exactamente
las mismas diluciones de virus en los pocillos apropiados se
procesaron de forma idéntica; una placa se incubó en una caja
cerrada que no contenía PPO, sino CO_{2} al 5% a 33ºC; la otra
microplaca se incubó conjuntamente con una microplaca llena con 200
\mul de PPO diluido 1:1000 en cada pocillo; ambas microplacas se
envolvieron con una hoja de plástico y se cultivaron en las mismas
condiciones que la caja anterior hasta desarrollar un CPE distinto
en los cultivos de células control (tras 3-4 días) y
se procesaron usando la técnica de MTT/MTS-PMS según
se ha descrito previamente (Berg y col., 1990; Berg y col., 2001;
Berg y col., 2003) y siguientes.
Como se esperaba, la curva normalizada de
rinovirus (control HRV) aumentaba como curva con pendiente junto
con el aumento en la dilución del virus indicando que la infección
del virus depende del inóculo per se. A la dilución de
10^{3,5}, no se produce infección. Sin embargo, la curva paralela
de valoración del virus, en presencia de PPO 1:1000 (en la
microplaca "vacía") demostró una gran influencia sobre la
producción de virus, per se, puesto que la producción
completa del virus se produce ahora sin tener relación con el virus
añadido, la cantidad de PPO recibida en forma gaseosa en los
pocillos que contienen las células infectadas -es, indudablemente,
capaz de potenciar la producción de forma remarcable. Este fenómeno
no se ha visto descrito anteriormente en la bibliografía que trata
de PPO y rinovirus.
Para elucidar si el PPO tiene alguna influencia
sobre el sistema del interferón, per se, se realizó una
valoración del interferón en presencia o ausencia de PPO - véase el
experimento anteriormente descrito, como puede hacerse en la Figura
3B y 3C; estos resultados demuestran directamente que el PO también
deprime el sistema IFN, per se, especialmente en el
intervalo de concentración más bajo (es decir: < 10 unidades/ml)
dependiendo de la concentración empleada del virus estímulo
(10^{-2} vs. 10^{-2.5})
Se observaron resultados similares con distintos
virus (HRV 1A o HRV 14). Es por tanto probable que otros virus de
ARN, en particular virus de ARN que pertenecen a los virus
respiratorios, reaccionarán de la misma forma a la exposición al
PPO.
Conclusiones: el aceite de menta japonesa (PPO)
aumenta el crecimiento de rinovirus 39 y otros rinovirus e
infrarregula la acción protectora del sistema natural del interferón
humano.
\newpage
(Figuras 4A, B, C,
D)
Con el fin de evaluar los nuevos y sorprendentes
hallazgos in vitro, se realizaron varios estudios en
pacientes con resfriado común infectados de forma natural. Estos
estudios tenían el objetivo de examinar si la marcada diferencia
entre los estudios in vitro entre PPO y Mentol tenía su
reflejo es estudios realizados in vivo. Los estudios se
realizaron esencialmente según se describe en la solicitud de
patente WO 02/09699, que se incorpora en su totalidad por referencia
en el presente documento.
Los pacientes se trataron con grajeas de mentol
o con grajeas de PPO.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- \underline{Grajeas \ de \ Mentol}
- \quad
- 50 mg de Troxerutina
- \quad
- 25 mg de Gluconato de Zn
- \quad
- 4-5 mg (-) de mentol
- \quad
- 882 mg de sorbitol
- \quad
- 10 mg de estearato de magnesio
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluar el efecto del tratamiento,
se rellenaron los siguientes Diario de los Pacientes, y se calculó
la puntuación de síntomas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, este esquema debería
completarse por la noche. ¿Cómo está su dolencia actual en relación
con los síntomas mostrados a continuación? Por favor, haga constar
en el esquema mostrado a continuación la intensidad de sus síntomas
hoy mediante la inserción de una X en el lugar apropiado: cada
síntoma debería tener puntos: 0 quiere decir que usted no ha tenido
ningún síntoma en absoluto; 4 quiere decir que usted ha tenido los
peores síntomas existentes; etc. 0 = sin síntomas, 1 = síntomas
mínimos; 2 = síntomas desagradables; 3 = síntomas considerablemente
desagradables; 4 = síntomas muy desagradables.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
¿Toma también cualquier otro tratamiento médico
u otra clase de tratamiento además de este tratamiento de ensayo? Sí
\Box No \Box
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema anterior se puede usar
preferentemente para la identificación de personas necesitadas de un
tratamiento según la presente invención y para comparar el efecto
con los otros tratamientos o con el placebo.
Una puntuación total de entre 3 y 5 o menos se
considera que es un estado normal.
La mayor parte de los pacientes incluyeron en
esta sección que habían sido tratados en consulta médica en las
24-30 h tras el inicio de los síntomas clásicos del
catarro común; preferentemente, los pacientes con fiebre y rinitis
alérgica o se excluyeron de estos estudios. Se enseñó a los
pacientes para rellenar cada día el diario (día 1 ) 1ª visita a la
consulta) y para seguir el modo de administración: se debe aplicar
una grajea sobre o bajo la lengua del paciente, que debería
disolverse en un periodo de 4-5 min. (no debería
tomarse alimentos o fluidos en los siguientes 15-20
min.) si es necesario, el paciente pude tomar la siguiente grajea
tras 30 min.; un número total de 5-7 grajeas por día
equivale a la dosis mínima diaria. La última grajea debe tomarse
justo antes de irse a la cama. En general, el tratamiento continuó
durante 3 a 4 días.
Unos pocos pacientes, -que no se incluyeron en
las figuras adjuntas porque informaron por teléfono-, expresaron
una mejorar sorprendentemente rápida tras el tratamiento con grajeas
de mentol, puesto que aproximadamente menos de 5-6
grajeas de mentol detuvieron la rinoea y el dolor de garganta -este
efecto no se observo en pacientes similares tratados con grajeas de
PPO.
Para examinar cuantitativamente de forma
adicional la eficacia del tratamiento con grajeas de mentol,
pacientes de refriado común que habían ido a la consulta médica en
las 24 h posteriores al inicio de los síntomas típicos (sin fiebre,
rinoea inicial, estornudos) se trataron durante 3-4
días con grajeas de mentol tal como se ha descrito más arriba.
Los pacientes devolvieron sus diarios, y se
evaluaron las puntuaciones específicas de los síntomas (SS) como se
muestra en la Figura 4A. Se anotaron los siguientes resultados:
La Figura 4ª muestra la de 3 pacientes tratados
con grajeas de mentol, cuyo tratamiento se inició 24 h después de la
infección.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos estudios son más favorables comparados con
un estudio anterior con un grupo de pacientes similares tratados
con grajeas de PPO usando un régimen similar de administración (ver
la tabla 2 y la figura 4E). Este estudio se describe con detalle en
la solicitud anterior de patente nº WO 02/09699, ejemplo 7. 8
pacientes se trataron con grajeas de PPO sin Zn^{2+}. 12
pacientes se trataron con grajeas de PPO el tratamiento se inició
24-36 h p.i.
La puntuación de síntomas del grupo de 3
pacientes anteriormente mencionado (tratamiento iniciado 24 h p.i.)
se muestra también en la Figura 4B junto con un grupo de 2 pacientes
(tratamiento iniciado 48 h p.i). Como puede verse, ambos grupos
tienen una reducción similar del 90% en la SS en el día 3. La
alergia y el tratamiento iniciado 7 días p.i. cambió drásticamente
el resultado, y por tanto se excluyeron por rutina del protocolo
usual.
Los dos grupos de pacientes de la Figura 4B
fueron examinados adicionalmente en un grupo de 5 (mostrado en la
Figura 4C) con respecto a las diferentes puntuaciones de síntomas:
parece que 3 síntomas desaparecían al 100% a los 3 días de
tratamiento con las grajeas de mentol. Esto no se observó en un
tratamiento paralelo usando grajeas de PPO veas la Figura 4D, en el
que ciertos síntomas permanecían tras 3 días de tratamiento.
Además, la variación en SS entre los dos grupos
tratados con grajeas de mentol o PPO respectivamente (comparar los
resultados de las fig. 4D y 4E) fueron significativamente menores en
el grupo tratado con grajeas de mentol, ya que se notó una
respuesta más contante y rápida; una ventaja adicional de las
grajeas de mentol es que el gusto metálico del gluconato de cinc se
elimina prácticamente en las grajeas de mentol.
Conclusión: los resultados In vitro
indican que el mentol tiene un efecto antivírico específico frente a
los rinovirus (-1A, -14, y -T39). Estos hallazgos pueden explicar
la razón de que las grajeas de mentol con ImmuTroxZn parezcan más
eficientes comparadas con las grajeas de PPO con ImmuTroxZn en el
tratamiento del resfriado común.
\vskip1.000000\baselineskip
Un paciente que experimentaba los síntomas
habituales del resfriado común (incluyendo una fiebre leve) se
trató con una grajea especial que no contenía conc con un contenido
3x superior en Troxerutina que la grajea de mentol del Ejemplo 4
(150 mg por grajea) y 5 mg de mentol (ImmuTrox (150 mg) Menthol (5
mg)). La administración se realizó como se ha descrito en el ejemplo
4.
Tras las dos primeras grajeas, el dolor de
garganta desapareció en los 30 min.; la tos y rinitis disminuyeron
sustancialmente en 2-3 h; se aplicaron un total de 4
grajeas el primer día y el tratamiento continuo los dos días
siguientes (4 grajeas diarias): más del 80-90% de
los síntomas habituales estaban ausentes al tercer día.
Conclusión: las grajeas que comprendes solo
Troxerutina y mentol son también eficientes en el tratamiento del
resfriado común.
\vskip1.000000\baselineskip
Un paciente varón (MT) alérgico a algunas
especie herbáceas (Alopecurus pratensis, etc.) presentó
también un resfriado común en la consulta del médico
3-4 días tras el inicio de la alergia y el
resfriado. El paciente no estaba contento con la rinoea y estaba
tosiendo. El paciente fue tratado con grajeas de ImmuTroxZnMent (50
mg de Troxerutina, 25 mg de gluconato Zn, y 5 mg de Mentol) según
describe en el ejemplo 4, y devolvió el protocolo
3-4 días más tarde; en el día de inicio del
tratamiento, la SS fue 25; 24 h después se redujo a 7, 48 h después
se redujo a 1; 72 h después se redujo a SS=0. El paciente notó que
su alergia se había reducido significativamente. Varias semanas
después, el paciente informó que su alergia a herbáceas había
cambiado, y que ya no estaba tan afectado.
Conclusión: parece que las grajeas de
ImmuTroxZnMen tienen también efectos antialérgicos directos. Esta
observación fue informada más tarde por otros pacientes que padecían
ritis alérgica y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Berg, K., Andersen, H. y
Owen, T. C. (2003) The regulation of rhinovirus
infection in vitro by IL-8,
HulFN-alpha, and TNF-alpha.
APMIS (enviado)
Berg, K., Bolt, G.,
Andersen, H. y Owen, T. C. (2001) Zinc
potentiates the antiviral action of human
interferon-alpha tenfold. J. Ifn. Cytokin.
Res. 21, 471-474.
Berg, K. y Owen, T. C.,
(2003) The usage of the MTS/PMS-method as a
tool for measurements of rhinovirus infections in vitro and
its application for quantification of antiviral activity, J.
APMIS, (enviado).
Hansen, M. B., Nielsen, S. E. y
Berg, K (1989) Re-examination and
further development of a precise and rapid dye method for measuring
cell growth/cell kill. J. Immunol. Methods 119,
203-210.
Arruda, E. y col., Location of human
rhinovirus replication in the upper respiratory tract by
in-situ hybridization. J. Inf. Dis. -
JID, 1995. 171 (May): págs.
1329-1333.
Berg, K., Simonsen, B. H.,
Hansen, M. B. y Nielsen, S., 1989, A Method for
Analysing a sample for the presence of a biological substance,
especially a virus, use of the method for quantitative determination
of biological substances and agents for use in as we as novel
substances detected by the method, PCT/DK/, 89/00010, pág. 1.
Berg, K., Hansen, M. B. y
Nielsen, S. E., 1990, A sensitive bioassay for precise
quantification of interferon activity as measured via the
mitichondrial dehidrogenase function in cells
(MTT-method), AMPIS, 98, 156.
Berg, K., Hansen, M. B., y
Nielsen, SE., A sensitive bioassay for precise quantification
of interferon activity as measured via the mitochondrial
dehydrogenase function in cells (MTT-method)
AMPIS, 98, 156.
Berg, K. y Owen, T. C.,
2001 a, The usage of the MTS/PMS-method as a
tool for measurements of rhinovirus infections in vitro and
its application for quantification of antiviral activity, J.
APMIS, (enviado).
Broide, D. H. y col.: J. Allergy Clin.
Immunol. 89: 958 (1992).
Cate, T., R. B. Couch y K. M.
Johnson, Studies with rhinoviruses in volunteers: production
of illness, effects of naturally acquired antibody and demonstration
of a protective effect not associated with serum antibody. J.
Clin. Invest., 1964. 43 (nº 1): págs.
56-67.
Cate, T. R., G. Douglas y R. B.
Couch, Interferon and resistance to upper respiratory virus
illness. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1969. 131: págs.
631-636.
Farr, B. y col., A method for measuring
polymorphonuclear leukocyte concentration in nasal mucus. Acta
Otolaryngol (Stockh), 1984. supl. 413: págs.
15-18.
Fachet, F. y M. Gabor, Effect of
flavonoids on delayed-type hypersensitivity in
inbred mice. Flavonoids., ed. F.e. al. 1977.
395-399.
W. Felix, The actions of
hidroxyethylrutoside on edema formation due to various capillary
damaging substances. Flavonoids and Bioflavonoids, ed. F.e. al.
1977: Elvier. 411-416.
Gabor, M. y G. Blazso, Effect of
o-beta-hidroxyethyl-rutin
on rat-paw eodema induced by carrageenin and
prostaglandin E1. Flavonoids..., ed. F.e. al. 1977:
Elsevier. 38186.
Gaffey, M. y e. al, Ipratropium bromide
treatment of experimental rhinovirus infection. Antimicrob.
Agents Chemother., 1988. 32: págs.
1644-1647.
Gem, J. E. y col., Rhinovirus enters but
does not replicate inside monocytes and airway macrophages. J.
Immunol., 1996.: págs. 621-627.
Gem, J. E. y W. W. Busse,
Association of rhinovirus infections with asthma. Clinical
Microbiology Reviews, 1999. 12 (nº 1, Enero): págs.
9-18.
Ginsburg, I., Could synergistic
interactions among reactive oxygen species, proteinases,
membrane-perforating enzymes, hidrolases, microbial
hemolysins and cytokines be the main cause of tissue damage in
infectious and inflammatory conditions? Med. Hypotheses,
1998. 51(4): págs. 337-46
Graham, N. y col., Adverse effects of
aspirin, acetaminophen and ibuprophen on immune function, viral
shedding and clinical status in rhinovirus-infected
volunteers. J. Infect. Dis., 1990. 162: págs.
1277-1282.
Grünberg, K. y P. J. Sterk,
Rhinovirus. infections: induction and modulation of airways
inflammation in asthma. Clinical and Experimental Allergy,
1999. 29 (supl. 2): págs. 65-73.
Gwaltney, J. M. j., Rhinovirus infection
of the normal human airway. Review american journal of respiratoty
and critical care medicine, 1995. 152 (4): págs.
S36-S39.
Hansen, M. B., Nielsen, S. E. y
Berg, K., 1989, Re-examination and
further development of a precise and rapid dye method for measuring
cell growth/cell kill, J. Immunol. Methods, 119, 203.
Hayden, F. G. y col., Human nasal mucosal
responses to topically applied recombinant leukocyte A interferon.
The journal of infectious diseases, 1987. 156 (1):
págs. 64-72.
Hayden, f., J. J. Gwaltney y R.
Colonno, Modification of experimental rhinovirus colds by
receptor blockade. Antiviral Res., 1988. 9: págs.
233-247.
Hider, R, Liu, ZD. Y Khodr,
HH, 2001, metal chelation of polyphenols, Methods in
Enzymology, vol 335, 190-203.
Ihrcke, N. S. y col., Role of heparan
sulfate in immune system-blood vessel interactions.
Review. Immunology today, 1993. 14 (10): págs.
500-505.
Jackson y col., Arch. Internal.
Med. 101: 267-278, 1958.
Johnston, S. L. y col., Use of polymerase
chain reaction for diagnosis of picornavirus infection in subjects
with and without respiratory symptoms. Journal of clinical
microbiology., 1993. En.: págs.
111-117.
Monto, A. y e. al, Ineffectiveness of
postexposure prophylaxis of rhinovirus infection with low dose
intranasal alpha 2b interferon in families. Antimicrobiol. Agents
Chemother., 1989. 33: págs. 387-390.
Mussad S B, Macknin M L,
Medendorp S V y Mason P, 1996, Zinc gluconate
lozenges for testing the common cold, a randomised, double blind,
placebo-controlled study.
Naclerio, R. y col., Kinins are generated
during experimental rhinovirus colds. J. Infect. Dis.,
1988. 157: págs. 133-142.
Proud, D. y col., Kinins are generated in
nasal secretions during natural rhinovirus colds. J. Infect.
Dis., 1990. 161: págs. 120-123.
Rotbart, H. A., Antiviral therapy for
interoviruses and rhinoviruses. Antiviral Chemistry &
Chemotherapy, 2000. 11: págs.
261-271.
Shimoi K, Noriko S, Nozawa
R, Sato M, Amano I, Nakayama T y kinae
N. 2001, Deglucuronidation of a flavonoide, luteolina
monoglucuronide during inflammation. Drug metabolism and
disposition, vol 29, p 1521-1524.
Spector, S. L., The common cold: current
therapy and natural history. J. allergy. clin immunol.,
1995. 95 (5 parte 2): págs. 1133-1138.
Sperber, S. P., P. Levine y e. al,
Ineffectiveness of recombinant
interferon-beta-serine nasal drops
for prophylaxis of natural colds. J. Infect. Dis.,
1989. 160: págs. 700-705.
Turner, R. B. y col., Sites of virus
recovery and antigen detection in epithelial cells during
experimental rhinovirus infection. Acta Otolaryngol (Stockh),
1984. supl. 413: págs. 9-14.
Van Damme, J. y col., A novel.
NH2-terminal sequence-characterized
human monokine possessing neutrophil chemotactic,
skin-reactive, and
granulocytosis-promoting activity. J. exp.
med., 1988. 4: págs. 1364-1376.
Winther, B. y col., Study of bacteria in
the nasal cavity and nasopharynx during naturally acquired
common-colds. Acta otolaryng., 1984.
98: págs. 315-320.
Winther, B. y col., Light and scanning
electron microscopy of nasal biopsy material from patients with
naturel acquired common colds. Acta otolaryng., 1984.
97: págs. 309-318.
Winther, B. y col., Histopathological
examination and enumeration of polymorphonuclea leukocytes in the
nasal mucosa during experimental rhinovirus colds. Acta
otolaryng. supp., 1984. 413: págs.
19-24.
Winther, B. y col., Intranasal spread of
rhinovirus during point-inoculation of the nasal
mucosa. Jpn. JAMA, 1987. 5: págs.
99-103.
Winther, B. y col., Lymphocyte subsets in
normal airway of the human nose. Arch. otosryng. head neck
surg., 1987. 113: págs. 59-62.
Winther, B., Effects on the nasal mucosa
of upper respiratory viruses (common cold), 1993, University
of Copenhagen.
Winther, B., Effects on the nasal mucosa
of upper respiratory viruses (common cold). Laegeforeningens Forlag,
1993.
Winther, B. y col.,
Viral-induced rhinitis. Am. J. Rhinology,
1998. 12 (nº 1, Enero-Febrero): págs.
17-20.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es para la comodidad del lector únicamente. No forma
parte del Documento de patente europea. Aunque se ha tenido cuidado
al compilar las referencias, no se pueden excluir errores u
omisiones, y la OEP rechaza cualquier responsabilidad a este
respecto.
- \bullet WO 0209699 A [0016] [0146] [0161]
- \bullet WO 0103681 A [0019] [0056]
- \bullet US 6596313 B [0017]
- \bullet WO 0149285 A [0020]
- \bullet US 6592896 B [0018]
- \bullet DK 8900010 W [0172]
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Remington: The Science and Practice of
Pharmacy. Mack Publishing Company, 1995 [0116]
\bulletBERG, K.; ANDERSEN, H.;
OWEN, T.C. The regulation of rhinovirus infection in
vitro by IL-8,
Hu-IFN-alpha, and
TNF-alpha. APMIS, 2003 [0172]
\bulletBERG, K.; BOLT, G.;
ANDERSEN, H.; OWEN, T.C. Zinc potentiates the
antiviral action of human interferon-alpha tenfold.
J. Ifn. Cytokin. Res., 2001, vol. 21,
471-474 [0172]
\bulletBERG, K.; OWEN, T.C. The
usage of the MTS/PMS-method as a tool for
measurements of rhinovirus infections in vitro and its
application for quantification if antiviral activity. APMIS,
2003 [0172]
\bulletHANSEN, M.B.; NIELSEN,
S.E.; BERG, K. Re-examination and further
development of a precise and rapid dye method for measuring cell
growth/cell kill. J. Immunol. Methods, 1989, vol. 119,
203-210 [0172]
\bulletARRUDA, E. et al.
Location of human rhinovirus replication in the upper respiratory
tract by in situ hybridization. J. Inf. Dis.- JID,
1995, vol. 171, 1329-1333 [0172]
\bulletBERG, K.; SIMONSEN, B.
H.; HANSEN, M. B.; NIELSEN, S. A Method for analyzing
a sample for the presence of a biological substance, especially a
virus. The method for quantitative determination of biological
substances and agents for use in as we as novel substances detected
by the method, 1989 [0172]
\bulletBERG, K.; HANSEN, M. B.;
NIELSEN, S. E. A sensitive bioassay for precise
quantification of interferon activity as measured via the
mitochondrial dehydrogenase function in cells
(MTT-method. AMPIS, 1990, vol. 98,
156 [0172]
\bulletBERG, K.; OWEN, T. C.
The usage of the MTS/PMS-method as a tool for
measurements of rhinovirus infections in vitro and its
application-for quantification of antiviral
activity. J. APMIS, 2001 [0172]
\bulletBROIDE, D.H. et al. J.
Allergy Clin. Immunol., 1992, vol. 89, 958 [0172]
\bulletGRAHAM, N. et al.
Adverse effects of aspirin, acetaminophen and ibuprophen on immune
function, viral shedding and clinical status in
rhinovirus-infected volunteers. J. Infect.
Dis., 1990, vol. 162, 1277-1282
[0172]
\bulletGRÜNBERG, K.; P.J.
STERK. Rhinovirus infections: induction and modulation of
airways inflammation in asthma. Clinical and Experimental
Allergy, 1999, vol. 29 (2), 65-73
[0172]
\bulletGWALTNEY, J.M.J. Rhinovirus
infection of the normal human airway. Review. American journal of
respiratory and critical care medicine, 1995, vol. 152
(4), S36-S39 [0172]
\bulletHANSEN, M. B.; NIELSEN,
S. E.; BERG, K. Re-examination and further
development of a precise and rapid dye method for measuring cell
growth/cell kill. J. Immunol. Methods, 1989, vol. 119,
203 [0172]
\bulletHAYDEN, F.G. et al.
Human nasal mucosal responses to topically applied recombinant
leukocyte A interferon. The journal of infectious diseases,
1987, vol. 156 (1), 64-72 [0172]
\bulletHAYDEN, F.; J.J.
GWALTNEY; R. COLONNO. Modification of experimental
rhinovirus colds by receptor blockade. Antiviral Res.,
1988, vol. 9, 233-247 [0172]
\bulletHIDER, R.; LIU, ZD.;
KHODR, HH. Metal chelation of polyphenols. Methods in
Enzymology, 2001, vol. 335, 190-203
[0172]
\bulletLHRCKE, N.S. et al. Role
of heparan sulfate in immune system-blood vessel
interactions. Review. Immunology today, 1993, vol. 14
(10), 500-505 [0172]
\bulletJACKSON et al. Arch.
Internal. Med., 1958, vol. 101,
267-278 [0172]
\bulletJOHNSTON, S.L. et al.
Use of polymerase chain reaction for diagnosis of picornavirus
infection in subjects with and without respiratory symptoms.
Journal of clinical microbiology. January 1993,
111-117 [0172]
\bulletMONTO, A. Ineffectiveness of
postexposure prophylaxis of rhinovirus infection with lowdose
intranasal alpha 2b interferon in families. Antimicrobiol. Agents
Chemother., 1989, vol. 33, 387-390
[0172]
\bulletMUSSAD SB; MACKNIN ML;
MEDENDORP SV; MASON P. Zinc gluconate lozenges for
tresting the common cold , a randomised, double blind,
placebo-controlled study, 1996 [0172]
\bulletNACLERIO, R. Kinins are
generated during experimental rhinovirus colds. J, Infect.
Dis., 1988, vol. 157, 133-142 [0172]
\bulletPROUD, D. Kinins are generated
in nasal secretions during natural rhinovirus colds. J. Infect.
Dis., 1990, vol. 161, 120-123 [0172]
\bulletCATE, T.; R.B. COUCH;
K.M. JOHNSON. Studies with rhinoviruses in volunteers:
production of illness, effects of naturally acquired antibody and
demonstration of a protective effect not associated with serum
antibody. J. Clin. Invest., 1964, vol. 43(1),
56-67 [0172]
\bulletCATE, T.R.; G. DOUGLAS;
R.B. COUCH. Interferon and resistance to upper respiratory
virus illness. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1969, vol.
131, 631-636 [0172]
\bulletFARR, B. et al. A method
for measuring polymorphonuclear leukocyte concentration in nasal
mucus. Acta Otolaryngol (Stockh, 1984, vol. 413,
15-18 [0172]
\bulletFACHET, F.; M. GABOR.
Effect of flavonoids on delayed-type
hypersensitivity in inbred mice. 1977,
395-399 [0172]
\bullet W. FELIX. The actions of
hydroxyethylrutoside on edema formation due to various capillary
damaging substances. Elvier, 1977, 411-416
[0172]
\bulletGABOR, M.; G. BLAZSO.
Effect of o-beta-hydroxyethylrutin
on rat-paw eodema induced by carrageenin and
prostaglandin E1. Elsvier, 1977, 38186 [0172]
\bulletGAFFEY, M. Ipratropium bromide
treatment of experimental rhinovirus infection. Antimicrob.
Agents Chemother., 1988, vol. 32,
1644-1647 [0172]
\bulletGEM, J.E. et al.
Rhinovirus enters but does not replicate inside monocytes and airway
macrophages. J. Immunol. 1996, 621-627
[0172]
\bulletGEM, J.E.; W.W. BUSSE.
Association of rhinovirus infections with asthma. Clinical
Microbiology Reviews, 1999, vol. 12 (1),
9-18 [0172]
\bulletGINSBURG, I. Could synergistic
interactions among reactive oxygen species, proteinases,
membrane-perforating enzymes, hydrolases, microbial
hemolysins and cytokines be the main cause of tissue damage in
infectious and inflammatory conditions?. Med. Hypotheses,
1998, vol. 51 (4), 337-46 [0172]
\bulletROTBART, H.A. Antiviral therapy
for interoviruses and rhinoviruses. Antiviral Chemistry &
Chemotherapy, 2000, vol. 11, 26.1-271
[0172]
\bulletSHIMOI K; NORIKO S;
NOZAWA R; SATO M; AMANO I; NAKAYAMA T;
KINAE N. Deglucuronidation of a flavonoid, luteolin
monoglucuronide during inflammation. Drug metabolism and
disposition, 2001, vol. 29, 1521-1524
[0172]
\bulletSPECTOR, S.L. The commen cold:
current therapy and natural history. J. allergy. clin
immunol. 1995, vol. 95 (5 part 2),
1133-1138 [0172]
\bulletSPERBER, S.P.; P.
LEVINE. Ineffectivness of recombinant
interferon-beta serine nasal drops for prophylaxis
of natural colds. J. Infect. Dis. 1989, vol. 160,
700-705 [0172]
\bulletTURNER, R.B. et al.
Sites of virus recovery and antigen detection in epithelial cells
during experimental rhinovirus infection. Acta Otolaryngol
(Stockh, 1984, vol. 413, 9-14 [0172]
\bullet VAN DAMME, J. et al. A
novel. NH2-terminal
sequence-characterized human monokine possessing
neutrophil chemotactic, skin-reactive, and
granulocytosis-promoting activity. J. exp.
med., 1988, vol. 4, 1364-1376 [0172]
\bulletWINTHER, B. et al. Study
of bacteria in the nasal cavity and nasopharynx during naturally
acquired common colds. Acta otolaryng. 1984, vol. 98,
315-320 [0172]
\bulletWINTHER, B. et al. Light
and scanning electron microscopy of nasal biopsy material from
patients with naturel acquired common colds. Acta otolaryng.
1984, vol. 97, 309-318 [0172]
\bulletWINTHER, B. et al.
Histopathological examination and enumeration of polymorphonuclea
leuKkocytes in the nasal mucosa during experimental rhinovirus
colds. Acta otolaryng. supp. 1984, vol. 413,
19-24 [0172]
\bulletWINTHER, B. et al.
Intranasal spread of rhinovirus during
point-inoculation of the nasal mucosa. Jpn.
JAMA, 1987, vol. 5, 99-103 [0172]
\bulletWINTHER, B. et al.
Lymphocyte subsets in normal airway of the human nose. Arch.
otosryng. head neck surg., 1987, vol. 113,
59-62 [0172]
\bulletWINTHER, B. Effects on the
nasal mucosa of upper resiratory viruses (common cold. University of
Copenhagen, 1993 [0172]
\bulletWINTHER, B. Effects on the
nasal mucosa of upper respiratory viruses (common cold.
Lægeforeningens Forlag, 1993 [0172]
\bulletWINTHER, B. et al.
Viral-induced rhinitis. Am. J. Rhinology,
1998, vol. 12 (1), 17-20 [0172]
Claims (40)
1. Una composición farmacéutica que
comprende
- i)
- uno o más flavonoides purificados; y
- ii)
- mentol purificado y
- iii)
- excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición está esencialmente
constituida por
- i)
- uno o más flavonoides purificados; y
- ii)
- mentol purificado; y
- iii)
- excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que dichos excipientes no son terapéuticamente activos.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición comprende también un
complejo metálico y o una sal metálica farmacéuticamente
aceptables.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que dicha composición está esencialmente
constituida
- i)
- uno o más flavonoides purificados; y
- ii)
- mentol purificado; y
- iii)
- uno o más complejos metálicos y/o sales metálicas; y
- iv)
- excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que dichos excipientes no son terapéuticamente activos.
5. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 3 y 4, en el que dicho metal es cinc.
6. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 3 y 4, en la que el metal es cinc
seleccionado entre el grupo constituido por aminoquelatos Zn^{2+},
aminoácido quelatos Zn^{2+}, Zn(acetato)_{2},
DL-metionina Zn^{2+}, L-metionina
Zn^{2+}, Gluconato de Zn y Zn como complejo con aminoácidos en
combinación con histidina.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición es útil para la
administración oral y/o nasal.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición se selecciona entre el
grupo constituido por grageas, píldoras gruesas, cápsulas, jarabes,
comprimidos, piruletas, soluciones, dispersiones, suspensiones,
polvos, microesferas, comprimidos masticables, chicles,
pulverizadores, goteros, pipetas y píldoras.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición es una composición de
liberación lenta.
10. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición son grageas.
11. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición está esencialmente
libre de extractos de planta crudos.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición está esencialmente
libre de otros terpenos distintos del mentol.
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición está esencialmente
libre de uno o más seleccionados entre el grupo constituido por
mentona, acetato de mentilo, limoneno y neomentol.
14. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en el que uno o más flavonoides están quelando un
metal.
15. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el metal es Zn^{2+}.
\newpage
16. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el flavonoide se selecciona entre el
grupo constituido por flavonoides de fórmula general:
y la fórmula
general:
en las
que
- R2' se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- R3' se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
- R4' se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
- R5' se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
R6' es -H;
R3 incluyendo R3, y R3_{2} se pueden
seleccionar individualmente entre:
- \quad
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -O-rutinosa
- \quad
- -O-glucósido
- \quad
- ácido -O-glucosa-p-cumárico
- \quad
- -SOH
- \quad
- -O-ramnosa
- R4 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -(O)
- \quad
- -OH
- R5 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -O-CH_{2}CH_{2}OH
- R6 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -OCH_{3}
- R7 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
- \quad
- -O-glucosa
- \quad
- -OCH_{3}
- \quad
- -OCH_{2}CH_{2}OH
- \quad
- ácido -O-glucurónico
- \quad
- -O-rutinosa
- \quad
- -O-ramnoglucósido
- R8 se puede seleccionar entre:
- -H
- \quad
- -OH
17. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el flavonoide se selecciona entre el
grupo constituido por troxerutina, venoruton, hidroxietilrutósidos,
hesperitina, naringenina, nobiletina, tangeritina, baicaleina,
galangina, genisteina, quercetina, apigenina, kaempferol, fisetina,
rutina, luteolina, crisina, taxifolina, eriodictol, catequitina,
epicatequina, epigallocatequina, epicatequín galato, epigalocatequín
galato, flavona, sideritoflavona,
hipoletin-8-O-Gl,
oroxindina, 3-hidroxiflavona, morina,
quercetagetin-7-O-GI,
tambuletina, gossipina, hipifolina, naringina, leucocianidol,
amentoflavona y los derivados de los mismos y las mezclas de los
mismos.
18. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho flavonoide no es un flavonoide que
se produce de manera natural.
19. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho flavonoide es un rutósido.
20. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que al menos un flavonoide es una aglicona
de rutósido.
21. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho flavonoide es
hidroxietilrutósido.
22. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que al menos un flavonoide es aglicona de
hidroxietilrutósido.
23. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición comprende una mezcla
de hidroxietilrutósidos.
24. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha composición comprende una mezcla
de mono, di, tri y tertahidroxietilrutósidos.
25. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que al menos un flavonoide es
troxerutina.
26. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que al menos un flavonoide es aglicona de
troxerutina.
27. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el flavonoide es veneruton.
28. El uso de uno o más flavonoides purificados
y mentol purificado para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una dolencia clínica o los
síntomas de una dolencia clínica en un individuo en necesidad de la
misma.
29. El uso de una composición según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una dolencia clínica
o los síntomas de una dolencia clínica en un individuo en necesidad
de la misma.
30. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 28 y 29, en el que dicha dolencia es una dolencia
relacionada con el resfriado común.
31. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 28 y 29, en el que la dolencia clínica es el
resfriado común del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o
los ojos.
32. El uso según la reivindicación 30, en el que
las dolencias relacionadas con el resfriado común son infecciones
víricas del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o los
ojos.
33. El uso según la reivindicación 30, en el que
los dolencias relacionadas con el resfriado común son infecciones
bacterianas del tracto respiratorio superior y/o inferior y o los
ojos.
34. El uso según la reivindicación 30, en el que
las dolencias relacionadas con el resfriado común son dolencias
alérgicas del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o los
ojos.
35. El uso según la reivindicación 30, en el que
las dolencias relacionadas con el resfriado común se
caracterizan por uno o más síntomas del grupo que comprende
tos, estornudos, dolor muscular, dolor de garganta, garganta
irritada, ronquera, dolor de cabeza, malestar, escalofríos, fiebre,
descarga nasal, obstrucción nasal, dolor relacionado con los senos
nasales, rinitis, hinchazón de las membranas mucosas, faringitis,
asma, y bronquitis.
36. El uso según la reivindicación 30, en el que
la dolencia relacionada con el resfriado común es una infección
vírica producida por o asociada con uno o más virus seleccionados
entre el grupo constituido por adenovirus, parvovirus, picornavirus,
reovirus, ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, calicivirus,
coronavirus, ortomixovirus, rinovirus, virus de la gripe, que
incluye el virus de la gripe de tipo A y B, ecovirus y los
coxackievirus.
37. El uso según la reivindicación 30,, en el
que la dolencia relacionada con el resfriado común es una infección
vírica producida por o asociada con uno o más virus seleccionados
entre el grupo constituido por coronavirus y rinovirus.
38. El uso según la reivindicación 30, en el que
la dolencia relacionada con el resfriado común es una infección
bacteriana producida por o asociada con una o más bacterias
seleccionadas entre el grupo constituido por Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus influenzae,
y Moraxella catarrhalis.
39. El uso según la reivindicación 30, en el que
la dolencia relacionada con el resfriado común es una dolencia
alérgica seleccionada entre el grupo constituido por rinitis,
bronquitis aguda y crónica y fiebre del heno.
40. El uso según la reivindicación 30, en el que
la dolencia relacionada con el resfriado común es una dolencia
alérgica caracterizada por uno o más síntomas seleccionados
entre el grupo constituido por descarga nasal, congestión nasal,
estornudos, tos, hinchazón de las membranas mucosas y rinitis.
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|---|---|---|---|
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Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2007007836A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia. |
| US8017649B2 (en) * | 2005-03-11 | 2011-09-13 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Flavonoid compounds and uses thereof |
| FR2901705A1 (fr) * | 2006-06-01 | 2007-12-07 | Persee Medica Soc Par Actions | Composition pour lutter contre le ronflement se presentant sous la forme d'un spray nasal |
| FR2901706A1 (fr) * | 2006-06-01 | 2007-12-07 | Persee Medica Soc Par Actions | Compositions nasale et buccale pour lutter contre le ronflement |
| WO2008106979A2 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Immupharm A/S | Pharmaceutical compositions comprising flavonoids and xylitol |
| CN101932320B (zh) | 2008-02-01 | 2014-06-18 | 开发邦宏 | 膜融合抑制剂 |
| DE102009044974A1 (de) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Verwendung von Dihydroquercetin und mindestens einer Aminosäure zur positiven Beeinflussung des natürlichen Pigmentierungsprozesses |
| CN102480952B (zh) * | 2009-07-31 | 2015-01-21 | 国立大学法人大阪大学 | 抗菌剂 |
| US10080718B2 (en) | 2010-09-01 | 2018-09-25 | Try This First, Inc. | Method of treating ear infections |
| US12016950B2 (en) | 2010-09-01 | 2024-06-25 | Try This First, Inc. | Devices and methods for treating ear pain |
| US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
| WO2012103411A2 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin composition and related methods |
| WO2012109216A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate l-menthol formulations and related methods |
| US8911780B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-12-16 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
| US8808736B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-08-19 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
| SG2014011621A (en) | 2011-09-09 | 2014-06-27 | Philip Morris Products Sa | Smoking article comprising a flavour delivery material |
| CN102343083A (zh) * | 2011-10-17 | 2012-02-08 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种抗病毒的组合药物 |
| EP2641904A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-25 | Twincore Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH | Flavone derivatives and their use |
| KR101426996B1 (ko) | 2012-07-24 | 2014-08-05 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 테트라케라 스캔덴스 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물 및 이의 용도 |
| CN103156831A (zh) * | 2013-03-28 | 2013-06-19 | 南京中医药大学 | 一种荆芥活性成分组合物及其在医药上的应用 |
| CA2909591C (en) | 2013-04-23 | 2017-03-28 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate composition with proteinaceous subcoat |
| US9034401B1 (en) | 2014-01-23 | 2015-05-19 | Matrixx Initiatives, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising plant extracts and methods for reducing duration of a common cold using same |
| US20150231112A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Brian Stanislaws Paul | Nasal and sinus wash compositions and methods |
| WO2016130830A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | The Fix, Llc | Compositions and methods for combination ingredient delivery |
| US20190358196A1 (en) * | 2016-07-27 | 2019-11-28 | Henry C. Lowe | Pi 4-kinase inhibitor as a therapeutic for viral hepatitis, cancer, malaria. autoimmune disorders and inflammation, and a radiosensitizer and immunosuppressant |
| CN106265630A (zh) * | 2016-10-13 | 2017-01-04 | 吉林大学 | 穗花杉双黄酮在研发治疗肺炎药物中的应用 |
| FR3057773B1 (fr) | 2016-10-21 | 2020-06-19 | Universite Claude Bernard Lyon 1 | Nouvelles compositions antivirales pour le traitement des infections liees aux coronavirus |
| CN106963754B (zh) * | 2017-02-17 | 2021-05-04 | 深圳市太空科技南方研究院 | 木犀草素及其类似物用于调节生物节律的用途 |
| US11304968B2 (en) | 2018-11-16 | 2022-04-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical compositions comprising a hydroxyethylquercetin glucuronide |
| US10639294B2 (en) | 2018-10-02 | 2020-05-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical compositions comprising a hydroxyethylquercetin glucuronide metabolite |
| BR112021014774A2 (pt) * | 2019-02-08 | 2021-09-28 | Industrial Técnica Pecuaria, S.A. | Composição antioxidante compreendendo quercetagetina e ácido gálico |
| MX2021015110A (es) * | 2019-06-10 | 2022-02-22 | Firebrick Pharma Ltd | Prevencion de infecciones por virus altamente patogenico mediante aplicacion topica de povidona-yodada en membranas mucosas. |
| WO2021191803A1 (en) * | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Czap Research And Development, Llc | Oral terpene cyclodextrin inclusion complex vehicles |
| US20230210877A1 (en) * | 2020-05-29 | 2023-07-06 | Vedicinals India Private Limited | A Composition for Management of COVID-19 and Associated Disorders |
| EP4213824A4 (en) | 2020-09-21 | 2024-03-13 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Combination compositions having anti-viral activities and uses thereof |
| WO2023133412A2 (en) * | 2022-01-05 | 2023-07-13 | Prophase Labs, Inc. | Compositions having synergistic anti-viral action and methods for treating coronavirus |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4523589A (en) * | 1983-06-29 | 1985-06-18 | Krauser Robert S | Method and apparatus for treating ailments |
| US4889941A (en) | 1987-04-23 | 1989-12-26 | Fisons Corporation | Synthetic flavonoids as inhibitors of leukotrienes and 5-lipoxygenase |
| JPH0259513A (ja) | 1988-08-24 | 1990-02-28 | Kiyuukiyuu Yakuhin Kogyo Kk | 口腔粘膜貼付型口臭防止剤 |
| FR2726469B1 (fr) | 1994-11-08 | 1996-12-13 | Adir | Composition pharmaceutique pour l'administration orale de flavonoides |
| DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
| JP4135816B2 (ja) | 1995-11-24 | 2008-08-20 | 株式会社林原生物化学研究所 | 水溶性を向上させたプロポリス抽出物 |
| US5846557A (en) | 1996-03-20 | 1998-12-08 | Cumberland Packing Corporation | Chewing gum containing cough suppressing agent |
| KR20010013377A (ko) | 1997-06-04 | 2001-02-26 | 데이비드 엠 모이어 | 마일드한 잔류성 항균 조성물 |
| US6224872B1 (en) * | 1997-07-31 | 2001-05-01 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Composition |
| JPH11302184A (ja) * | 1998-04-21 | 1999-11-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点鼻用組成物 |
| JP3763075B2 (ja) | 1998-04-24 | 2006-04-05 | サンスター株式会社 | 歯周病の予防又は治療用の食品組成物、口腔用組成物及び医薬組成物 |
| AU2182400A (en) * | 1998-12-21 | 2000-07-12 | Biovail International Ltd. | Soft and chewy cough and cold relief composition |
| US6063383A (en) | 1999-01-28 | 2000-05-16 | Hsu; Wu-Ching | Pharmaceutical suppository composites for fever and influenza and method of producing the composites |
| DE60018881T2 (de) | 1999-06-03 | 2006-02-16 | Johnson & Johnson Consumer France Sas | Extrakte von mutterkraut (tanacetum parthenium) gegen entzündliche erkrankungen |
| US6555523B1 (en) | 1999-07-08 | 2003-04-29 | Patrick T. Prendergast | Use of cirsiliol and derivatives to treat infections |
| FI20000004A0 (fi) | 2000-01-03 | 2000-01-03 | Slk Foundation | Flavonoidilääke... |
| RS49778B (sr) | 2000-06-15 | 2008-06-05 | Ad. "Zdravlje" Farmaceutsko-Hemijska Industrija, | FARMACEUTSKI DEZINFEKCIONI PREPARAT NA BAZI Na-USNINATA I LEKOVITOG BILJA I POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE |
| CN1280836A (zh) | 2000-07-13 | 2001-01-24 | 贵阳高新顺业生物科技有限公司 | 玫瑰含片及制作方法 |
| JP2002030000A (ja) | 2000-07-17 | 2002-01-29 | Saburo Yasuda | 風邪根本治療法 |
| AU2001279587B2 (en) | 2000-07-28 | 2006-08-17 | Immupharm Aps | Method of treating symptoms of common cold, allergic rhinitis and infections relating to the respiratory tract |
| US6985719B2 (en) * | 2000-12-21 | 2006-01-10 | Nokia, Inc. | Secure wireless backup mechanism |
| JP2002291441A (ja) | 2001-03-30 | 2002-10-08 | Sunstar Inc | アストラガリン含有食品 |
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