ES2298837T3 - Derivados del acido fosfinico, inhibidores de beta-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I (I) en donde, R1, es arilo ó heteroarilo; R2, es alquilo (C1-C5) ó fenilo; R3, es hidrógeno, alquilo (C1-C5), O-alquilo (C1-C5) ó fenilo; R4, es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, piridilo, ó indolilo; "Arilo", es fenilo, el cual se encuentra insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado entre OH, halógeno, alquilo (C1-C5), O-alquilo(C1-C5), pirrolidonilo y C(O)NR5R6, en donde, R5, es hidrógeno ó alquilo (C1-C5) y, R6, es alquilo (C1-C5) insustituido, ó alquilo (C1-C5) sustituido por fenilo. "Heteroarilo", se encuentra insustituido o sustituido por alquilo(C1-C5); "Alquilo(C1-C5)" ó " alquilo(C1-C6)", se encuentra insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado entre fenilo, COOH; COOOH3 y S-alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de éste.
Description
Derivados del ácido fosfínico, inhibidores de
\beta-secretasa para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
La presente invención, se refiere a derivados
del ácido fosfínico, procedimientos para su preparación,
composiciones que contienen dichos derivados de ácido fosfínico, y
su uso en la prevención y tratamiento de enfermedades.
De una forma más particular, la presente
invención, se refiere a compuestos de la fórmula I
en
donde,
R^{1}, es arilo ó heteroarilo;
R^{2}, es alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo;
R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), O-alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo;
R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), fenilo, piridilo, ó indolilo;
y a sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
La técnica correspondiente al arte anterior, dio
ya a conocer algunos péptidos fosfínicos, tales como los revelados
en la patente estadounidense US nº 6.630.501 B1; la publicación de
Vassiliou S. et al.: "Phosphinic
pseudo-tripeptides as potent inhibitors of matrix
metalloproteinases; a structure-activity study",
-Pseudo-tripéptidos fosfínicos como potentes
inhibidores de metaloproteinasas matrices: un estudio de
estructura-actividad-, Journal of Medicinal
Chemistry, vol. 42. nº 14, 15 de Julio de 1999, páginas
2610-2620; Yiotakis et al. "Protection of
the hydroxyphosfinyl function of phosphinic dipeptides by Adamantyl.
Aplication to the solid-phase síntesis of
phosphinic peptides", -Protección de la función hidroxifosfinil
de dipéptidos fosfínicos mediante Adamantil. Aplicación a la
síntesis en fase sólida de péptidos fosfínicos-, Journal of Organic
Chemistry, volumen 61, nº 19, 1996, páginas
6001-6605; Jiracek J. et al.: "Development
of the first potent and selective inhibitor of the zinc
endopeptidase neurolysin using a systematic approch based on
combinatorial chemistry of phosphinic peptides", -Desarrollo del
primer inhibidor potente y selectivo de la
endopeptidasa-neurolisina de zinc, utilizando un
procedimiento sistemático basado en la química combinatoria de
péptidos fosfínicos-, Journal of Biological Chemistry, volumen 271,
nº 32, 9 de Agosto de 1996, páginas 19606-19611;
Vincent Bruno et al.: ``Effect of a novel selective and
potent phosphinic peptide inhibitor of endopeptidase 3.4.24.16 on
neurotensin-induced analgesia and neuronal
inactivation, -Efecto de un nuevo péptido fosfínico nuevo selectivo,
inhibidor de endopeptidasa 3.4.24.16, en analgesia e inactivación
neuronal inducidas por neurotensina, -British Journal of
Pharmacology, volumen 121, nº 4, 1997, páginas
705-710; Yiotakis Athanasios et al.,
"Ciclic peptides vith a phosphinic bond as potent inhibitors of a
zinc bacterial collagenase", -Péptidos cíclicos con un enlace
fosfínico, como potentes inhibidores de colagenasa bacteriana de
zinc-, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37 nº 17, 1994, páginas
2713-2720; y Grobelny D. et al.: "Selective
phosfinate transition-state analogue inhibitors of
the protease of human inmunodeficiency virus", -Análogos de
estado de transición de fosfinatos inhibidores de la proteasa del
virus de la inmunodeficiencia humana, -Biochemical and biophysical
research communications, volumen 169, nº 3, 1990, páginas
1111-1116. Todos estos compuestos, caen fuera del
ámbito de la presente de la invención y, ninguno de estos
documentos, da a conocer su uso para el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
Los ejemplos de arilo, incluyen al fenilo, el
cual puede encontrarse insustituido o sustituido por un sustituyente
seleccionado de entre el grupo consistente en OH, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}),
O-alquilo(C_{1}-C_{5}),
pirrolidonilo y C(O)NR^{5}R^{6}, en donde,
R^{5}, es hidrógeno ó alquilo (C_{1}-C_{5}) y,
R^{6}, es alquilo (C_{1}-C_{5}) insustituido,
ó alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido por
fenilo.
Los ejemplos de heteroarilo, incluyen a
indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y piridilo. El heteroarilo,
puede encontrarse insustituido o sustituido por alquilo
(C_{1}-C_{5}).
Tal y como se utiliza aquí, en este documento,
el término "alquilo", significa un grupo alquilo de cadena
lineal o de cadena ramificada, saturado, que contiene de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, tert.-butilo y por el estilo. El alquilo,
puede encontrarse insustituido o sustituido por un sustituyente
seleccionado de entre el grupo fenilo, COOH, COOCH_{3} y alquilo
S-alquilo (C_{1}-C_{5}).
El término "cicloalquilo", significa un
grupo carboxílico, saturado, que contiene de 3 a 7 átomos de
carbono. Los ejemplos, incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
Los ejemplos de halógeno, incluyen a flúor,
cloro, yodo y bromo.
Como sales farmacéuticamente aceptables, pueden
utilizarse, por ejemplo, las sales de metales alcalinos o las sales
de amonio, las cuales pueden prepararse, por ejemplo, mediante
titrimetría de los compuestos con bases inorgánicas ó inorgánicas,
por ejemplo, hidrógenocarbonatos de sodio o potasio, soluciones
acuosas de hidróxido sódico o potásico, o soluciones de amoníaco o
de aminas, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina.
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{1}, es un grupo de la fórmula (a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{7,} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{8}, es OH_{2}, pirrolidinilo ó
-C(O)NR^{5}R^{6}, en donde, R^{5}, es hidrógeno
ó alquilo (C_{1}-C_{5}) y R^{6}, es alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó alquilo
(C_{1}-C_{5}) sustituido por fenilo, y
R^{9}, es hidrógeno ó alquilo
(C_{1}-C_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{1}, es un grupo de la fórmula (a), en donde, R^{7}, es
hidrógeno ó alquilo (C_{1}-C_{5}); R^{8}, es
C(O)NR^{5}R^{6}, en donde, R^{5}, es hidrógeno ó
alquilo (C_{1}-C_{5}) y, R^{6}, es alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó CH_{2}-fenilo;
y R^{9}, es hidrógeno.
En todavía otra forma de presentación de la
presente invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I,
en donde, R^{1}, es un grupo de la fórmula (a), en donde, R^{7},
es hidrógeno ó alquilo (C_{1}-C_{5}); R^{8},
es C(O)NR^{5}R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6},
son alquilo (C_{1}-C_{5}) y, R^{9}, es
hidrógeno.
En otra forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{1}, es un grupo de la fórmula (a), en donde, R^{7}, es
hidrógeno u O-alquilo
(C_{1}-C_{4}); R^{8}, es OH ó pirrolidinilo; y
R^{9}, es hidrógeno.
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{1}, es heteroarilo o heteroarilo sustituido por alquilo
(C_{1}-C_{5}). En otra forma de presentación de
la presente invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula
I, en donde, R^{1}, es indolilo sustituido por alquilo
(C_{1}-C_{5}), ó quinolilo. En todavía otra
forma de prestación de la presente invención, ésta proporciona un
compuesto de la fórmula I, en donde, R^{1}, es
1-butil-indol-6-ilo
ó quinolin-2-ilo.
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{2}, es fenilo, el cual se encuentra insustituido o sustituido
con flúor. En otra forma de presentación de la presente invención,
ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde, R^{2}, es
alquilo (C_{1}-C_{5}), el cual se encuentra
insustituido o sustituido con S-alquilo
(C_{1}-C_{5}).
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{3}, es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}) ó
fenilo. En otra forma de presentación de la presente invención,
ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde, R^{3}, es
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}) que se
encuentra insustituido o sustituido por fenilo, COOH ó COOCH_{3};
o fenilo. En todavía otra forma de prestación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{3}, es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo,
CH_{2}COOH ó CH_{2}COOCH_{3}. En todavía otra forma de
presentación de la presente invención, ésta proporciona un compuesto
de la fórmula I, en donde, R^{3}, es metilo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{4}, es alquilo (C_{1}-C_{6}) insustituido;
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en
halógeno, N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo
insustituido, fenilo sustituido por uno o varios alquilo
(C_{1}-C_{6}) e isoxazolilo sustituido por uno
o varios alquilo (C_{1}-C_{5}). En otra forma de
presentación de la presente invención, ésta proporciona un
compuesto de la fórmula I, en donde, R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido. En todavía otra
forma de prestación de la presente invención, ésta proporciona un
compuesto de la fórmula I, en donde, R^{4}, es isopropilo,
isobutilo, isopentilo ó isohexilo. En otra forma de presentación de
la presente invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula
I, en donde, R^{4}, es alquilo (C_{1}-C_{6})
insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre halógeno, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{3}, cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), fenilo insustituido, fenilo
sustituido por uno o más alquilo (C_{1}-C_{5}),
e isoxacilo sustituido por uno o más alquilo
(C_{1}-C_{5}). En otra forma de presentación de
la presente invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula
I, en donde, R^{4}, es metilo sustituido por fenilo ó isoxazolilo
sustituido por metilo; etilo sustituido por ciclohexilo, fenilo ó
dimetilamino; propilo sustituido por fenilo ó dimetilfenilo; ó
butilo sustituido por flúor.
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{4}, es ciclohexilo.
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{4}, es fenilo insustituido ó fenilo sustituido por OH,
N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno;
O-alquilo (C_{1}-C_{4}) ó
COO-alquilo (C_{1}-C_{5}).
En otra forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{4}, es fenilo. En otra forma de prestación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{4}, es fenilo sustituido por OH, dimetilamino, metilo,
isobutilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi ó
COO-metilo.
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde,
R^{4}, es piridilo insustituido o piridilo sustituido por
metilo.
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en
donde,
R^{1}, es un grupo de la fórmula (a), en
donde,
- R^{7}, es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), u O-alquilo (C_{1}-C_{5});
- R^{8}, es OH, pirrolidonilo ó -C(O)N^{5}R^{6}, en donde, R^{5}, es hidrógeno ó alquilo (C_{1}-C_{5}) y, R^{6}, es alquilo (C_{1}-C_{5}) ó alquilo (C_{1}-C_{5}) insustituido por fenilo; y
- R^{9}, es fenilo, ó alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{2}, es fenilo, el cual se encuentra
insustituido o sustituido por con flúor ó es alquilo
(C_{1}-C_{5}), el cual se encuentra insustituido
o sustituido con alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo; y
R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido; alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) fenilo insustituido, fenilo
sustituido por uno o más alquilo (C_{1}-C_{5}),
e isoxazol sustituido por uno o más alquilo
(C_{1}-C_{5}); ciclohexilo, fenilo insustituido
o fenilo sustituido por OH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido, alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno; O-
alquilo (C_{1}-C_{4}) ó
COO-alquilo (C_{1}-C_{5});
piridilo insustituido o piridilo sustituido por metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en
donde,
R^{1}, es un grupo de la fórmula (a), en
donde,
- R^{7} y R^{9}, son hidrógeno; y
- R^{8}, es -C(O)N^{5}R^{6}, en donde, R^{5}, es hidrógeno ó alquilo (C_{1}-C_{5}) y, R^{6}, es alquilo (C_{1}-C_{5}) ó alquilo (C_{1}-C_{5}) insustituido por fenilo;
R^{2}, es fenilo;
R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo; y
R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido; alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) fenilo insustituido, fenilo
sustituido por uno o más alquilo (C_{1}-C_{5}),
e isoxazol sustituido por uno o más alquilo
(C_{1}-C_{5}); ciclohexilo, fenilo insustituido
o fenilo sustituido por OH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido, alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno;
O-alquilo (C_{1}-C_{4}) ó
COO-alquilo (C_{1}-C_{5});
piridilo insustituido o piridilo sustituido por metilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I, en
donde,
R^{1}, es indolilo sustituido por
alquilo(C_{1}-C_{5}), ó quinolilo,
R^{2}, es fenilo;
R^{3}, es alquilo
(C_{1}-C_{5}); y
R^{4}, es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía una forma de prestación de la
presente invención, ésta proporciona un compuesto de la fórmula I,
seleccionado entre:
Ácido
{(R)-1-[3-(metil-propil-carbamoil)-benzoilamino]-2-fenil-etil}-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
{(R)-1-[3-(metil-pentil-carbamoil)-benzoilamino]-2-fenil-etil}-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipentil-carbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropil-carbamoil-5-metil-benzoil-amino)-2-fenil-etil]-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
{(R)-1-[3-(o-oxo-pirrolidin-1-il)-5-propoxi-benzoilamino]-2-fenil-etil}-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
(R)-1-[(1-butil-1H-indol-6-carbamoil)-amino]-2-fenil-etil}-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(3-metil-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-fenil-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-((S)-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-((S)-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-((R)-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-isobutilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(3-metil-butilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[2-(3,3-dimetil-butilcarbamoil)-propil][(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(4,4,4-trifluoro-butilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(3,3,4,4-tetrafluoro-butilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
(2-ciclohexilcarbamoil-propil-[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-fosfínico,
Ácido
[2-(2-ciclohexil-etilcarbamoil-propil-[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-fosfínico
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(piridin-2-il-carbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(5-metil-piridin-2-il-carbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
(2-bencilcarbamoil-propil-[(R)-1-(3-dipropil-carbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-fosfínico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de la presente invención,
consiste en todas las formas de enantiómeros o mezclas
diastoméricas, ópticamente puras, para compuestos de la fórmula
I.
Otra forma de presentación de la presente
invención, proporciona un procedimiento para la fabricación de
compuestos de la fórmula I, el cual comprende hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula II
en
donde,
R^{2}, es alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo;
R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), O-alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo, y
R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), fenilo, piridilo, ó indolilo;
con un compuesto de la fórmula III
(III)R^{1}-COR^{10}
en
donde,
R^{1}, es arilo ó heteroarilo; y
R^{10}, es halógeno u OH;
y, en caso deseado, convertir el
compuesto resultante en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción, puede tener lugar en presencia de
un agente activante y un aditivo. Los ejemplos para un agente
activante, incluyen, a la diciclohexilcarbodiimida y al clorhidrato
de
N'-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etil-carbo-diimida.
Los ejemplos para un aditivo, incluyen al
1-hidroxi-benzotriazol. Puede
encontrarse presente una base, como por ejemplo, una
trialquilamina, como por ejemplo, una trietilamina. La reacción,
puede tener lugar en presencia de un disolvente como, por ejemplo,
un éter, como por ejemplo, tetrahidrofurano. La temperatura, puede
ser la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos
márgenes que van de 20ºC a 60ºC, ó de 20ºC a 40ºC.
Los compuestos de la fórmula (III), son
comercialmente obtenibles en el mercado, o pueden prepararse en
concordancia con procedimientos conocidos para el artesano experto
en el arte especializado de la técnica, como por ejemplo, el ácido
N-metil-N-propil-isoftalámico,
el ácido N,N-dipropil-isoftalámico,
el ácido
5-metil-N,N-dipropil-isoftalámico,
el ácido
N-pentil-N-propil-isoftalámico
y el ácido
N,N-dipentil-isoftalámico, los
cuales pueden prepararse en concordancia con un procedimiento tal
como el revelado por parte de Taylor y Spooner, en J. of
Agricultural and Food Chemistry,
38-1422-1427 (1990); el ácido
2-(2-oxo-pirrolidin-il)-5-propoxi-benzóico,
puede prepararse en concordancia con el procedimiento tal y como se
da a conocer en la publicación del documento de patente
internacional WO 03/045.913; y el ácido
1-butil-indol-6-carboxílico,
puede preparase según se revela en la publicación del documento de
patente internacional WO 03/040.096.
Los compuestos de la fórmula II, son nuevos, y
representan, también, una forma de presentación de la presente
invención. Éstos pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula IV
en donde, R^{11}, es un grupo
protector, por ejemplo, Boc, y R^{2}, R^{3} y R^{4}, tienen
los significados dados anteriormente, arriba, con un ácido mineral
fuerte, como por ejemplo HI, HCl ó HBr acuosos, o con por ejemplo,
ácido trifluoroacético, en un disolvente, por ejemplo,
CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura comprendida dentro de unos
márgenes que van de 20ºC a 100ºC, ó a una temperatura de
20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula IV, son nuevos, y
representan, también, una forma de presentación de la presente
invención. Éstos pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula V
en donde, R^{11} y R^{12},
tienen los significados dados anteriormente,
arriba,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula VI
en donde, R^{5} y R^{4}, tienen
los significados dados anteriormente,
arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
La adición de Michael, de los ácidos fosfínicos,
a saber, compuestos de la fórmula V, a las acrilamidas, compuestos
de la fórmula VI [Liu et al., J. Organomet. Chem. 646 : 212
(2002)-], puede efectuarse en presencia de un hexametildisilazano,
a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de
20ºC a 150ºC, ó, por ejemplo, a una temperatura de 110ºC.
Los compuestos de la fórmula VI, son conocidos,
o pueden prepararse mediante procedimiento conocidos en el arte
especializado de la técnica, por ejemplo, mediante tratamiento de
los ácidos masónicos, compuestos de la
fórmula VII
fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
con formaldehído y
HN(Et)_{2} (Liu et al., mencionado ya
anteriormente, arriba), seguido de la conversión de los ácidos
acrílicos a las
acrilamidas.
Los compuestos de la fórmula V, pueden preparase
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII
con un compuesto de la fórmula
R^{11}-O-R^{11}, en donde,
R^{11}, es un grupo protector, por ejemplo, Boc, por ejemplo, con
(Boc)_{2}O [Sampson y Nartlett, Biochemistry 30 : 2255
(1991)] y una base, tal como una alquilamina como, por ejemplo,
Net_{3}, en un disolvente, tal como CH_{2}Cl_{2} ó MeOH, a una
temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 0ºC a
50ºC, o, por ejemplo, a una temperatura de 22ºC. Los compuestos de
la fórmula V, puede redisolverse utilizando una amina quiral
[Sampson and Barlett, Biochemistry 30 : 2255 (1991)], tal como
\alpha-(+)-metil-bencilamina, en
una mezcla de disolventes, tal como la correspondiente a una mezcla
de una cetona y un alcohol, como por ejemplo, metiletilcetona y
MeOH, para proporcionar las correspondientes sales, las cuales
pueden recristalizar a partir de la misma mezcla de disolventes, tal
y como se ha descrito anteriormente, arriba. El desalado,
proporciona el los (R)-enantiómeros,
enantioméricamente puros (> 95%), de los compuestos de la
fórmula V. Los nuevos compuestos de la fórmula V, por ejemplo, los
compuestos V-2 y V-5, que se
proporciona posteriormente, más abajo, son también una forma de
presentación de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula VIII, pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX
en donde, R^{12}, es
difenilmetilo, con un ácido mineral fuerte, tal como HI, HCl ó HBr,
como por ejemplo, HBr acuoso, a una temperatura comprendida dentro
de unos márgenes que van de 50ºC a 100ºC, por ejemplo, a una
temperatura de 105ºC. Los nuevos compuestos de la fórmula VIII, como
por ejemplo, los compuestos de las fórmulas VIII-2
y VIII-4, que se proporcionan posteriormente, más
abajo, representan también una forma de presentación de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula IX, pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula X
con un grupo protector amina, como
por ejemplo, clorhidrato de difenilmetilamina, y ácido fosfínico,
como por ejemplo, ácido fosfónico acuoso, al 50% [Baylis et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 : 2845 (1984)], en un
disolvente, tal como agua o dioxano, a una temperatura comprendida
dentro de unos márgenes que van de 50ºC a 100ºC, por ejemplo, a una
temperatura de 100ºC. Los nuevos compuestos de la fórmula IX, como
por ejemplo, los compuestos de las fórmulas IX-2 y
IX-4, que se proporcionan posteriormente, más abajo,
representan también una forma de presentación de la presente
invención.
En otra forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I, el cual comprende el hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula XI
en
donde,
R^{1}, es arilo ó heteroarilo;
R^{3},
alquilo(C_{1}-C_{5}), ó fenilo;
R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}),
O-alcoxi(C_{1}-C_{5}) ó
fenilo;
con un compuesto de la fórmula XII
(XII)H_{2}N-R^{4}
en
donde,
R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), fenilo, piridilo o indonilo,
y, en caso deseado, convertir el
compuesto resultante, en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción, puede tener lugar en presencia de
un agente activante y un aditivo. Los ejemplos para un agente
activante, incluyen, a la diciclohexilcarbodiimida y al clorhidrato
de
N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etil-carbo-diimida.
Los ejemplos para un aditivo, incluyen al
1-hidroxi-benzotriazol. Puede
encontrarse presente una base, como por ejemplo, una
trialquilamina, como por ejemplo, una trietilamina. La reacción,
puede tener lugar en presencia de un disolvente como, por ejemplo,
un éter, como por ejemplo, tetrahidrofurano. La temperatura, puede
ser la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos
márgenes que van de 20ºC a 60ºC, ó de 20ºC a 40ºC.
Los compuestos de la fórmula (XII), son
comercialmente obtenibles en el mercado, o pueden prepararse en
concordancia con procedimientos conocidos para el artesano experto
en el arte especializado de la técnica, como por ejemplo,
H_{2}N(CH_{2})_{3}CF_{3}, el cual puede
prepararse según se revela por parte Dijols et al.,
Biochemistry 41 : 9286-9292 (2002);
H_{2}N(CH_{2})_{2}CF_{2}CHF_{2}, el cual
puede prepararse a partir del correspondiente bromuro, vía el
procedimiento de la ftalimida, según se revela por parte de Jacobs
et al., J. Med. Chem. 37: 1282 (1994); los derivados de la
fenetilamina, los cuales pueden prepararse en concordancia con
Bailey et al., Can. J. of Chem. 49 : 3143-51
(1971), y los derivados del isoxazol, que pueden preparase en
concordancia con el documento de publicación de patente
internacional WO 03/072.535.
Los compuestos de la fórmula XI, son nuevos, y
representan, también, una forma de presentación de la presente
invención. Éstos pueden prepararse hidrolizando un compuesto de la
fórmula XIII
en donde, R^{13}, es
alquilo(C_{1}-C_{4}),
en presencia de una base, tal como KOH, NaOH, ó
LiOH, en un disolvente, tal como metanol o agua, o una mezcla de
ambos, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que
van de 0ºC a 60ºC, por ejemplo, a una temperatura de 20ºC.
Los compuestos de la fórmula XIII, son nuevos, y
representan, también, una forma de presentación de la presente
invención. Éstos pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula XIV
con un compuesto de la fórmula III,
en presencia de un agente activante, tal como la
diciclohexilcarbodiimida y el clorhidrato de
N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etil-carbo-diimida,
en un aditivo, tal como el
1-hidroxi-benzotriazol, y una base,
tal como una trialquilamina, como por ejemplo,
N(Et)_{3}, en un disolvente, tal como un éter, como
por ejemplo, tetrahidrofurano. La temperatura, puede ser la
correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que
van de 20ºC a 60ºC, ó de 20ºC a
40ºC.
Los compuestos de la fórmula XIV, son nuevos, y
representan, también, una forma de presentación de la presente
invención. Éstos, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula XV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{11}, es un grupo
protector, como por ejemplo, Boc, con un ácido mineral fuerte, tal
como Hi, HCl ó HBr, acuosos, o con ácido trifluoroacético, en un
disolvente, tal como CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura comprendida
dentro de unos márgenes que van de 20ºC a 100ºC, por ejemplo, a una
temperatura de
20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula XV, son nuevos, y
representan, también, una forma de presentación de la presente
invención. Éstos pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula V, con un compuesto de la fórmula XVI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de, por ejemplo,
hexametildisilazano, a una temperatura comprendida dentro de unos
márgenes que van de 20ºC a 150ºC, ó, por ejemplo, a una temperatura
de 110ºC (adición de Michael, Liu et al, mencionada
anteriormente, más
arriba).
\vskip1.000000\baselineskip
General: Los
estereo-descriptores R y S (según la norma CIP), se
proporcionan en los nombres sistemáticos. Si no se dan normas de
descriptores, se obtienen mezclas de isómeros. Se utilizan las
siguientes abreviaturas: Boc: tert.-butiloxicarbonilo; TFA: ácido
trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 36,3 g de clorhidrato de
difenilmetilamina en 80 ml de agua, se le añadieron 180 g de una
suspensión acuosa al 50% de H_{3}PO_{2}. La mezcla, se calentó a
la temperatura de reflujo, y se trató con una solución de 200 mmol
del compuesto apropiado de la fórmula X, en 30 ml de dioxano, y se
continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de
tiempo de 10 minutos. La suspensión, se enfrió a una temperatura de
65ºC, se filtró y, el sólido, se lavó una vez, con agua. El sólido
húmedo, se agitó con 180 ml de acetona, a una temperatura de 0ºC,
durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, el sólido, se lavó
una vez con acetona, y se secó, para proporcionar el compuesto
deseado de la fórmula IX, con un rendimiento productivo del 50 al
70%.
^{1}) El aldehído de partida, se preparó de la
siguiente forma:
Se procedió a preparar una solución de 5,3 g de
ácido 3,5-difluorofenilacético, en 40 ml de MeOH y 3
ml de BF_{3}\cdotEt_{2}O, a una temperatura de 50ºC, durante
un transcurso de tiempo de 1 hora. La solución, se evaporó, el
residuo, se distribuyó entre EtO_{2} y NaHCO_{3}, la capa
orgánica, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El éster metílico
remanente (5,6 g), se disolvió en 240 ml de tolueno seco, se enfrió
a una temperatura de -78ºC y se trató con 45 ml de una solución de
hidruro de diisobutilaluminio en CH_{2}Cl_{2}, y se continuó
con el régimen de agitación, a una temperatura de -78ºC, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora. La mezcla, se extinguió con 30 ml
de MeOH y 100 ml de una solución acuosa de tartrato de
sodio-potasio al 50%, y se extrajo con EtO_{2}.
La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó, para
proporcionar 4,5 g de
(3,5-difluorofenil)-acetaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a calentar una suspensión de 77,4
mmol del compuesto apropiado de la fórmula IX y 210 ml de del HBr
acuoso al 48%, a una temperatura de 105ºC, durante un transcurso de
tiempo de 1 horas. La mezcla, se lavó varias veces, con Et_{2}O
y, la suspensión acuosa, se evaporó hasta secado. El sólido
resultante, se disolvió en 465 ml de etanol. La solución, se trató
con 29 ml de óxido de propileno y, la suspensión obtenida, se agitó
a una temperatura de 20ºC, durante el transcurso de tiempo de toda
la noche. La suspensión, se filtró y, el sólido, se lavó con etanol
frío y se secó, para proporcionar el deseado compuesto de la fórmula
VIII, con un rendimiento productivo del 70 al 95%.
A una solución de 2,0 mmol del compuesto
apropiado de la fórmula VIII en 10 ml de MeOH, se le añadió una
solución de 2,2 mmol de (Boc)_{2}O en 2 ml de MeOH, a una
temperatura de 20ºC y se continuó con el régimen de agitación,
durante un transcurso de tiempo de 4 horas. La mezcla, se evaporó y,
el residuo, se distribuyó entre AcOEt y KHSO_{4}O (10%). La capa
orgánica, se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó, para
proporcionar el compuesto deseado, crudo, de la fórmula V, con un
rendimiento productivo del 80 al 90%. La resolución del racemato,
se realizó mediante cristalización de 2 mmol del compuesto de la
fórmula V y 2,2 mmol de
\alpha-(+)-metilbencilamina en 40 ml de
metiletilcetona, seguido de cristalización. Las sal obtenida, se
repartió entre ácido clorhídrico y AcOEt, para el
(R)-enantiómero del un compuesto de la fórmula V,
con un rendimiento productivo del 30 al 40%, y un 95% de pureza
óptica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a tratar una mezcla de 28 mmol del
compuesto apropiado de la fórmula VII y 2,9 ml de dietilamina, con
11 ml de formalina, y se calentó a la temperatura de reflujo,
durante un transcurso de tiempo de 1-3 horas. La
solución, se calentó a una temperatura de 20ºC, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. La capa acuosa,
se acidificó a un valor pH = 1, utilizando ácido clorhídrico
diluido, y se extrajo con CH_{2} Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas, se secaron y se evaporaron, para proporcionar el
correspondiente ácido acrílico, crudo, con un rendimiento
productivo del 70 al 80%. A una solución de 4,3 mmol del ácido
acrílico en 7 ml de tetrahidrofurano, se le añadieron,
subsiguientemente y de forma consecutiva, 560 mg de
p-toluidina, 1,8 ml de NEt_{3}, 950 mg de
1-hidroxibenzotriazol y 1,28 g de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
y, la suspensión, se agitó a una temperatura de 20ºC, durante un
transcurso de tiempo de 1-3 horas. La mezcla, se
repartió entre una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y AcOEt,
la capa orgánica, se lavó con NaOH acuoso 0,5 N, se secó, y se
evaporó. El material crudo, se cromatografió sobre sílice,
utilizando n-heptano/AcOEt, para proporcionar el
compuesto de la fórmula VI, con un rendimiento productivo del 50 al
70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a calentar a la temperatura de
reflujo, 1,30 g de una solución de ácido
N,N-dipropil-isoftalámico y 1,9 ml
de SOCl_{2} en 5 ml de benceno, hasta que cesó la evolución de gas
(30 minutos). La solución, se evaporó y, el residuo, se
co-destiló con tolueno, para proporcionar 1,41 g del
cloruro del ácido
N,N-dipropil-isoftalámico.
\newpage
Se procedió a calentar una mezcla de 5,00 g de
ácido
3-[((R)-1-tert.-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil)-fosfínico
y 18,3 ml de HN(TSM)_{2}, a una temperatura de
110ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A la solución, se
le añadieron 2,5 ml de metacrilato de metilo, y se continuó con el
régimen de calentamiento, a una temperatura de 110ºC, durante un
transcurso de tiempo de 2 horas. La solución, se enfrío a una
temperatura de 70ºC, se diluyó lentamente con 10 ml de EtOH, y se
evaporó. El residuo, se cromatografió sobre sílice, utilizando un
gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1) \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH (10:1:0,3), para proporcionar 4,10 g del
compuesto del epígrafe MS: 386,5(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar una solución de 1,75 g de
éster metílico del ácido
3-[((R)-1-tert.-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil)-hidroxi-fosfinoil]-2-metil-propiónico
y 3,40 ml de CF_{3}COOH en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, a una
temperatura de 20ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y
se evaporó, para proporcionar 2,23 g del producto crudo del
epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,23 g de la amina cruda como
sal de TFA (un compuesto de la fórmula XIV) en 15 ml de dioxano, se
le añadieron, subsiguientemente y de forma secuencial, 1,9 ml de
NEt_{3} y una solución de 1,47 g de cloruro del ácido
N,N-dipropil-isoftalámico en 2 ml de
dioxano, a una temperatura de 0ºC, y se continuó con el régimen de
agitación, a una temperatura de 20ºC, durante un transcurso de
tiempo de 3 horas. La mezcla, se repartió entre AcOEt y salmuera y,
el pH, se ajustó a un valor de 2, utilizando ácido clorhídrico. La
capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó. El
residuo, se cromatografió sobre sílice, utilizando un gradiente de
CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH
(10:1:0,5), para proporcionar 2,15 g del compuesto del epígrafe MS:
513,3(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,11 g del éster metílico del
ácido
3-{[((R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-hidroxi-fosfinoil}-2-metil-propiónico
en 8 ml de MeOH, se trató con una solución de 865 mg de
LiOH\cdotH_{2}O en 2 ml de H_{2}O y, la solución turbia, se
agitó a una temperatura de 20ºC, durante un transcurso de tiempo de
1,5 horas. La mezcla, se evaporó y, el residuo, se repartió entre
HCl acuso (pH = 2) y AcOEt. La capa orgánica, se lavó con salmuera,
se secó, y se evaporó, para proporcionar 1,54 g del compuesto del
epígrafe. MS: 501,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Se procedió a calentar una mezcla de 0,4
mmol del compuesto apropiado de la fórmula V y 0,6 ml de
HN(TMS)_{2}, a una temperatura de 110ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A la solución, se le añadieron 0,6 mmol del compuesto apropiado de la fórmula VI, y se continuó con el régimen de calentamiento, durante un transcurso de tiempo de 1-4 horas. La solución, se enfrió a una temperatura de 20ºC, se diluyó con 1 ml de EtOH y se evaporó. El residuo, se cromatografió sobre sílice, utilizando un gradiente de CH_{2}Cl_{2}MeOH (9:1) \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH (10:1:0,5), para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula IV, con un rendimiento productivo del 30 al 70%.
HN(TMS)_{2}, a una temperatura de 110ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A la solución, se le añadieron 0,6 mmol del compuesto apropiado de la fórmula VI, y se continuó con el régimen de calentamiento, durante un transcurso de tiempo de 1-4 horas. La solución, se enfrió a una temperatura de 20ºC, se diluyó con 1 ml de EtOH y se evaporó. El residuo, se cromatografió sobre sílice, utilizando un gradiente de CH_{2}Cl_{2}MeOH (9:1) \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH (10:1:0,5), para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula IV, con un rendimiento productivo del 30 al 70%.
^{1)} El compuesto IV-7, se
preparó mediante una secuencia inversa de las reacciones, es decir,
el correspondiente compuesto de la fórmula V, se hizo reaccionar
con ácido 2-fenilacrílico, para proporcionar el
ácido
[(1-tert.-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil)-hidroxi-fosfinoil]-2-fenil-propiónico
(MS: 432,4 (M-H)^{-},el cual se hizo
reaccionar con p-toluidina, para proporcionar el
ácido
(1-tert.-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil)-(2-fenil-2-p-tolilcarba-moil-etil)-fosfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Se procedió a agitar una solución de 0,20
mmol del compuesto apropiado de la fórmula IV y 0,23 ml de
CF_{3}COOH, en 2,0 ml de CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura de
20ºC, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, y se evaporó.
El compuesto crudo resultante de la fórmula II (como sal de TFA), se
disolvió en 1 ml de tetrahidrofurano y, a continuación, se trató,
con 0,22 mmol del compuesto apropiado de la fórmula III, 0,70 mmol
de NEt_{3}, 0,24 mmol de 1-hidroxibenzotriazol y
0,26 mmol de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
y, la suspensión, se agitó, a una temperatura de 20ºC, durante un
transcurso de tiempo de 1,5 horas. La mezcla, se repartió entre una
sal acuosa saturada de NH_{4}Cl y AcOEt, la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó y se evaporó. El material crudo, se purificó
mediante HPLC (columna RP 18), utilizando un gradiente de
CH_{3}CN:H_{2}O (20:80) \rightarrow CH_{3}CN:H_{2}O
(95:5), para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula I, con
un rendimiento productivo del 30 al
40%.
40%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver el compuesto consistente
en el ácido
{[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-hidroxi-fosfinoil}-2-metil-propiónico
(0,10 mmol) en 0,7 ml de tetrahidrofurano y, a continuación, se
trató con 0,16 mmol del compuesto apropiado de la fórmula XII,
0,40 mmol de NEt_{3}, 0,16 mmol de
1-hidroxibenzotriazol y 0,26 mmol de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
y, la suspensión, se agitó, a una temperatura de 45ºC, durante un
transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla, se repartió entre una
sal acuosa saturada de NH_{4}Cl y AcOEt, la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó y se evaporó. El material crudo, se purificó
mediante HPLC (columna RP 18), utilizando un gradiente de
CH_{3}CN:H_{2}O (20:80) \rightarrow CH_{3}CN:H_{2}O
(95:5), para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula I, con
un rendimiento productivo del 10-60%. La separación
de la mezcla isomérica, se realizó mediante cromatografía de capa
fina, sobre sílice, utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH 9:1:0,25.
El punto de avance inferior, representa el
estereo-isómero 1(R),2(S).
A título de ejemplo, se proporcionan los datos
de NMR [1H-HMR(300 MHz, patrones standard
internos TMS, valores J en Hz, CD_{3}OD)], para dos compuestos,
por ejemplo, los compuestos I-18 e
I-37:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
I-18:
7,77 (m, 1H), 7,67-7,47 (m, 5H),
7,40 -7,07 (m, 8H), 4,80 (m, 1H), 3,60-2,95 (m, 7H),
2,55-2,27 (m, 1H), 2,05-1,80 (m,
1H), 1,80-1,45 (m, 4H), 1,42 y 1,39 (d, cada una, J
= 6 cada una, factor de relación 3 : 2, 3 H conjuntamente), 1,04 (m,
3H, 0,70 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
I-37:
7,74 (m, 1H), 7,60 (s, H), 7,50 (m, 2H),
7,30-7,10 (m, 5H), 4,72 (m, 1H),
3,50-2,75 (m, 9H), 2,35-2,10 (m,
1H), 1,90-1,30 (m, 8H), 1,26 (d, cada una, J = 6
cada una, factor de relación 3 : 2, 3 H conjuntamente), 1,00 (m,
3H), 0,91 y 0,89 (d, cada una, J = 6 cada una, factor de relación 3
: 2, 6 H conjuntamente),0,70 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a calentar el éster metílico del
ácido
3-{[1-(3-dipropil-carbamoil-benzoil-amino)-2-fenil-etil]-hidro-xi-fosfinoilmetil}-N-fenil-succinámico
(compuesto I-17) en 1 mmol de MeOH y 3 mg de NaOH,
a una temperatura de 45ºC, durante un transcurso de tiempo de 3
horas. La solución, se evaporó, el residuo, se repartió entre ácido
clorhídrico 1N y CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica se levó con
agua, se secó y se evaporó, para proporcionar 11 mg del ácido
3-{[1-(3-dipropil-carbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-hidroxi-fosfinoil-metil}-N-fenil-succinámico
(compuesto I-53).
Los compuestos de la invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de éstos (a los que, en la parte que
sigue de este documento, se les hará referencia como Compuestos
Farmacéuticos), tienen actividad farmacológica y son de utilidad
como productos farmacéuticos. De una forma particular, los
Compuestos Farmacéuticos, exhiben actividad inhibitoria de
\beta-secretasa.
Los procedimientos de rastreo celular, para la
producción de los inhibidores de A-beta, los
procedimientos para la supresión in vivo de la producción de
A-beta, y los ensayos con membranas de extractos
celulares para la detección de actividad secretasa, son conocidos
en el arte especializado de la técnica, y se han dado a conocer en
numerosas publicaciones, incluyendo a la publicación de patente
internacional WO 98/22.493, los documentos de las patentes
estadounidenses US 5.703.129 y US 5.593.846, y el documento de la
patente británica GB 2.395.124. La beta-secretasa,
se ha descrito en varias publicaciones, incluyendo a la publicación
de la patente europea EP 855.444, y a las publicaciones de los
documentos de patente internacional WO 00/17.369, WO 00/58.479, WO
00/47.618, WO 01/00.663 y WO 01/00.665.
Así, por ejemplo, la inhibición de
\beta-secretasa de los Compuestos Farmacéuticos,
puede demostrarse mediante su capacidad para, por ejemplo, inhibir
la segmentación del substrato péptido fluorescente (por ejemplo, en
un ensayo, como por ejemplo, el ensayo de FRET, tal y como se
describe, inter alia, por parte de Grueninger-Leitch
et al.) o para desplazar por ejemplo un inhibidor de
\beta-secretasa peptídico, en el sitio de enlace
activo de \beta-secretasa, por ejemplo, tal y
como se demuestra en concordancia con el siguiente procedimiento de
ensayo.
Se procede a recubrir microplacas de 96 hoyos
(Optiplate Packard) con proteína de BACE purificada (véase, por
ejemplo, el documento de publicación de la patente británica GB
2.385.124: ejemplos 1 y 2), utilizando un concentración
correspondiente a un valor de 1 \mug/ml en tampón de citrato
sódico 30 mM, ajustado a un valor pH de 5,5. El recubrimiento, se
realiza mediante la incubación de 100 \mul/hoyo, durante un
transcurso de tiempo de 1-3 días, a una temperatura
de 4ºC. Se procede, a continuación, a lavar la placa, con 2 x 300
\mul/hoyo de citrato 10 mM a un valor pH de 4,1. A cada hoyo, se
le dispensa una cantidad de 100 \mul de tampón de enlace (citrato
30 mM, NaCl 100 mM, 0,1% BSA, pH 4,1). El compuesto de ensayo, se
añade en 5 \mul procedentes de una solución en stock de DMSO, o
en diluciones apropiadas. A ello, se le añade el compuesto de traza
(oligolemento) (Compuesto A, mediante titrimetría, véase, por
ejemplo, el documento de publicación de la patente británica GB
2.385.124: Ejemplo 4), en 10 \mug/hoyo, procedente de una solución
en stock de 10 \muCi/ml, en tampón de enlace. Después de una
incubación correspondiente a un transcurso de tiempo de
1,5-2 horas en una cámara húmeda, a la temperatura
ambiente, la placa, se lava con 2 x 300 \mul/hoyo de agua, y se
voltea con un rápido movimiento sobre una toalla seca.
Subsiguientemente a la adición de 50 \mul/hoyo de MicroScint20
(Packard), la placa, se sella y se hace vibrar durante un transcurso
de tiempo de 5 segundos. La radioactividad enlazada, se cuenta
sobre un contador superior del tipo "Topcount" (Packard). El
enlace total es, de una forma típica, de un valor comprendido
dentro de unos márgenes situados entre 2000 y 10000 cpm/hoyo, en
dependencia, principalmente, de la pureza y de la concentración de
la proteína de BACE. El enlace no específico, según se valora
mediante competición con un inhibidor peptídico > 1\muM (Bachem
# H-4848) es, de una forma típica, de un valor
comprendido dentro de unos márgenes situados entre 30 y 300
cpm/hoyo. Los valores IC-50, se calculan mediante
Microsoft Excel FIT.
Los compuestos preferidos, muestran una
IC_{50} < 1,0 \muM. En la lista que se facilita abajo, a
continuación, se proporcionan algunos datos para la inhibición de
\beta-secretasa:
Los compuestos farmacéuticos, de una forma
correspondientemente en concordancia, son de utilidad como
inhibidores de \beta-secretasa, por ejemplo, en
el tratamiento de enfermedades y condiciones, en los cuales, la
actividad \beta-secretasa, juega un rol
interpretativo o se encuentra implicada.
Los inhibidores de
beta-secretasa, pueden optimizarse adicionalmente,
en cuanto a su capacidad para inhibir la secreción de
A-beta en sistemas de células de cultivo, los cuales
son todos ellos bien conocidos en el arte especializado de la
técnica. Así, por ejemplo, la producción de A-beta,
puede medirse mediante un inmunoensayo en sobrenadante de cultivo
de células de las células HEK293, las cuales se
sobre-expresan, mediante la transfección de
proteína precursora de amiloide (APP). La producción de
A-beta, puede también medirse en líneas de células
de neuroblastoma humano, sobrenadantes, las cuales expresan la APP
endógena. Adicionalmente, además, los inhibidores de
\beta-secretasa, pueden optimizarse en cuanto a lo
referente a la eficacia, en modelos de ratones transgénicos de la
enfermedad de Alzheimer, los cuales generan placas semejantes al
Alzheimer que contienen A-beta, en el CNS del ratón
afectado. Finalmente, se espera, de los inhibidores de
beta-secretasa, que éstos reduzcan la concentración
de A-beta en el cerebro, y en el fluido
cerebroespinal de pacientes afectados de la enfermedad de Alzheimer,
y también, en individuos sanos que no tengan todavía desarrolladas
las placas A-beta.
Estudios bioquímicos e inmunológicos realizados,
han demostrado el hecho de que, el componente proteináceo dominante
de la placa de amiloides que se origina en el córtex cerebral de
individuos afectados de la enfermedad de Alzheimer (AD), es una
proteína de aproximadamente 4,2 kilodalton (kD) de aproximadamente
39 a 43 aminoácidos. Esta proteína, se designó como péptido
A-beta-amiloide y, algunas veces,
como beta/A4, a la cual se hace aquí referencia, en este documento,
como A-beta. Adicionalmente a la deposición de
A-beta en placas amiloides, la beta, se encuentra
también en las paredes de los asteroides meníngeos y parenquimales,
las arterias pequeñas, los capilares y, algunas veces, las vénulas.
Puesto que, existen fuertes indicaciones de que, las deposiciones
de A-beta, se encuentran relacionadas con la AD
(enfermedad de Alzheimer), como causa de ésta, sería deseable el
inhibir la formación de A-beta in vivo,
previniendo o evitando y reduciendo, con ello, la degeneración
neurológica, mediante el control de las placas de amiloides,
reduciendo la neurotoxicidad y, de una forma general, mediando la
patología asociada con la producción de A-beta.
La A-beta, parece ser un
polipéptido interno, derivado de una proteína de membrana integral
del tipo 1, denominada proteína precursora de
beta-amiloides (APP). La APP, se produce,
normalmente, mediante muchas células, ambas in vivo, y en
células cultivadas, derivadas de varios animales y de humanos. La
A-beta, se deriva de la segmentación de la APP,
mediante un sistema(s) de enzimas (proteasa), colectivamente
denominados secretasas, incluyendo a la(s)
beta-secretasa(s), que generan el término N
de la A-beta.
En otra forma de presentación de la presente
invención, ésta proporciona el uso de compuestos de la fórmula I y
sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con
la inhibición de \beta-secretasa. En todavía otra
forma de presentación, la presente invención, proporciona el uso de
compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de medicamentos para la prevención o
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Los Compuestos Farmacéuticos, pueden utilizarse
como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse
oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
emulsiones o suspensiones. La administración, no obstante, puede
también efectuarse rectalmente, por ejemplo, en forma de
supositorios, y parenteralmente, por ejemplo, en forma de
inyecciones y soluciones.
Los compuestos farmacéuticos, pueden procesarse
con portadores o vehículos inorgánicos u orgánicos,
farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones
farmacéuticas. Puede utilizarse la lactosa, el almidón de maíz, o
derivados de éstos, talco, ácidos esteáricos o sus sales, o por el
estilo, por ejemplo, como portadores o vehículos, tal cuales, para
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina
duras. Los portadores o vehículos para las cápsulas de gelatina
blandas, son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semisólidos y líquidos, y por el estilo. En dependencia de
la naturaleza de la substancia activa, no obstante y de una forma
usual, no es necesario ningún tipo de vehículo o portador, en el
caso de las cápsulas de gelatina blandas. Los vehículos o
portadores apropiados para la producción de soluciones y de jarabes
son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y por el
estilo. Los vehículos o portadores apropiados para supositorios
son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras,
grasas, polioles semilíquidos o líquidos y por el estilo.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar las presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Éstas pueden también contener,
todavía, otra(s) substancia(s), terapéuticamente
aceptable(s).
Los medicamentos que contienen el Compuesto
Farmacéutico y un portador o vehículo terapéuticamente inerte, son
también un objeto de la presente invención, tal y como lo es un
procedimiento para su producción, el cual comprende poner uno o más
Compuesto(s) Farmacéutico(s) y, en caso deseado, una o
más de entre otras substancias terapéuticamente valiosas, en forma
de una administración galénica, conjuntamente con uno o más
portadores o vehículos terapéuticamente inertes.
La dosificación, puede variar dentro de unos
amplios márgenes y, por supuesto, tendrá que ajustarse a los
requerimientos individuales, en cada caso particular. En el caso de
la administración oral, la dosificación para adultos, puede variar
dentro de unos márgenes comprendidos entre unos valores que van
desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por
día, de un Compuesto Farmacéutico. La dosificación diaria, puede
administrarse como una dosis individual, o en dosis divididas y,
adicionalmente, el límite superior, puede también ser excedido,
cuando se encuentre que es indicado.
Mezclar las partidas de mezcla 1, 2, 3 y 4, y
granular con agua purificada. Secar los gránulos, a una temperatura
de 50ºC. Pasar los gránulos a través de un equipo de molido
apropiado. Añadir la partida 5 y mezclar durante un transcurso de
tiempo de tres minutos; proceder a comprimir en una prensa
apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar las partidas de mezcla 1, 2, 3 y 4 en un
mezclador apropiado, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos.
Añadir las partidas 4 y 5 y mezclar durante un transcurso de tiempo
de 3 minutos. Proceder a llenar en una cápsula apropiada.
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula I
en
donde,
R^{1}, es arilo ó heteroarilo;
R^{2}, es alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo;
R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), O-alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo;
R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), fenilo, piridilo, ó indolilo;
"Arilo", es fenilo, el cual se encuentra
insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado entre OH,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}),
O-alquilo(C_{1}-C_{5}),
pirrolidonilo y C(O)NR^{5}R^{6}, en donde,
R^{5}, es hidrógeno ó alquilo (C_{1}-C_{5}) y,
R^{6}, es alquilo (C_{1}-C_{5}) insustituido,
ó alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido por
fenilo.
"Heteroarilo", se encuentra insustituido o
sustituido por alquilo(C_{1}-C_{5});
"Alquilo(C_{1}-C_{5})"
ó " alquilo(C_{1}-C_{6})", se
encuentra insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado
entre fenilo, COOH; COOOH_{3} y S-alquilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éste.
2. El compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, en donde,
R^{1}, es un grupo de la fórmula (a)
en
donde,
R^{7,} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{8}, es OH_{2}, pirrolidinilo ó
-C(O)NR^{5}R^{6}, en donde, R^{5}, es hidrógeno
ó alquilo (C_{1}-C_{5}) y R^{6}, es alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó alquilo
(C_{1}-C_{5}) sustituido por fenilo, y
R^{9}, es hidrógeno ó alquilo
(C_{1}-C_{5}); ó
R^{1}, es indolilo sustituido por alquilo
(C_{1}-C_{5}).
3. El compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, en donde, R^{2}, es fenilo, el cual se encuentra
insustituido o sustituido por flúor.
4. El compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, en donde, R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo.
5. El compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, en donde, R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido; alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en
halógeno, N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo insustituido,
fenilo sustituido por uno o más alquilo
(C_{1}-C_{6}) e isoxazolilo sustituido por uno o
más alquilo (C_{1}-C_{5}); o fenilo insustituido
o sustituido por OH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}) insustituido, alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido por halógeno;
O-alquilo (C_{1}-C_{4}) ó
COO-alquilo (C_{1}-C_{5}),
piridil insustituido ó piridil sustituido por fenilo.
6. El compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, seleccionado entre
Ácido
{(R)-1-[3-(metil-propil-carbamoil)-benzoilamino]-2-fenil-etil}-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
{(R)-1-[3-(metil-pentil-carbamoil)-benzoilamino]-2-fenil-etil}-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipentil-carbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropil-carbamoil-5-metil-benzoil-amino)-2-fenil-etil]-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
{(R)-1-[3-(o-oxo-pirrolidin-1-il)-5-propoxi-benzoilamino]-2-fenil-etil}-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
(R)-1-[(1-butil-1H-indol-6-carbamoil)-amino]-2-fenil-etil}-(2-fenilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(3-metil-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-fenil-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-fenilarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-((S)-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-((S)-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-((R)-2-p-tolilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-(2-isobutilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(3-metil-butilcarbamoil-propil)-fosfínico,
Ácido
[2-(3,3-dimetil-butilcarbamoil)-propil][(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(4,4,4-trifluoro-butilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(3,3,4,4-tetrafluoro-butilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
(2-ciclohexilcarbamoil-propil-[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-fosfínico,
Ácido
[2-(2-ciclohexil-etilcarbamoil-propil-[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-fosfínico
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(piridin-2-il-carbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
[(R)-1-(3-dipropilcarbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-[2-(5-metil-piridin-2-il-carbamoil)-propil]-fosfínico,
Ácido
(2-bencilcarbamoil-propil-[(R)-1-(3-dipropil-carbamoil-benzoilamino)-2-fenil-etil]-fosfínico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
en
donde,
R^{2}, es alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo;
R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), O-alquilo
(C_{1}-C_{5}) ó fenilo, y
R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), fenilo, piridilo, ó indolilo;
con un compuesto de la fórmula III
(III)R^{1}-COR^{10}
en
donde,
R^{1}, es arilo ó heteroarilo; y
R^{10}, es halógeno u OH;
y, en caso deseado, convertir el compuesto
resultante en una sal farmacéuticamente aceptable, o
que comprende el hacer reaccionar un compuesto
de la fórmula XI
en
donde,
R^{1}, es arilo ó heteroarilo;
R^{3},
alquilo(C_{1}-C_{5}), ó fenilo;
R^{3}, es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}),
O-alcoxi(C_{1}-C_{5}) ó
fenilo;
con un compuesto de la fórmula XII
(XII)H_{2}N-R^{4}
en
donde,
R^{4}, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), fenilo, piridilo o indonilo,
y, en caso deseado, convertir el
compuesto resultante, en una sal farmacéuticamente
aceptable.
8. Un compuesto de la fórmula I ó una sal
farmacéuticamente aceptable de éste, según la reivindicación 1,
siempre que se prepare mediante un procedimiento según la
reivindicación 7.
9. Uso de un compuesto de la fórmula I ó una sal
farmacéuticamente aceptable de éste, según la reivindicación 1, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad relacionada con la inhibición de
\beta-secretasa.
10. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de
ésta, según la reivindicación 1, y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
11. Una composición farmacéutica, según la
reivindicación 10, para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03025852 | 2003-11-11 | ||
| EP03025852 | 2003-11-11 |
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