JPH0776211B2 - ピログルタミン酸誘導体 - Google Patents

ピログルタミン酸誘導体

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JPH0776211B2
JPH0776211B2 JP19074889A JP19074889A JPH0776211B2 JP H0776211 B2 JPH0776211 B2 JP H0776211B2 JP 19074889 A JP19074889 A JP 19074889A JP 19074889 A JP19074889 A JP 19074889A JP H0776211 B2 JPH0776211 B2 JP H0776211B2
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淳 古川
忠 芳本
大典 鶴
幸義 味澤
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【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用なピログルタミン酸誘導体に
関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペプチ
ターゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻害
活性を有し、健忘症治療剤として有用な一般式 （式中のＲは硫黄原子を含んでいてもよい５員環の含窒
素飽和異項環基であり、Ｘは単結合または−CO−であ
り、Ｙは−Ｏ−または−NH−であり、ｎは１〜２の整
数）で表されるピログルタミン酸誘導体およびその薬理
的に許容される塩を提供するものである。
〔従来の技術〕
人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されてい
る。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題である
ことから効果的な治療剤の早急な開発が望まれている。
これまで健忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡張
作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進作
用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有効
であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実でな
いことが難点とされていた。
PEPはプロリンを含む生理活性ペプチドや合成基質に作
用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する酵
素として知られている。この酵素は記憶と関係があると
されているバゾプレシン（Vasopressin）やサイロトロ
ピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,TR
H）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗健
忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結果、
PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが示唆
されている（生化学、55巻、８号、831ページ、1983
年）。
〔発明が解決しようとする課題〕
従来より健忘症や痴呆症治療剤として用いられている脳
循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこ
とから、新しい作用による健忘症治療剤の開発が望まれ
ていた。
本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症治
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のピログルタミ
ン酸誘導体が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成でき
ることを見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピログルタミン酸
誘導体は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症
治療剤として有用である。
本発明の前記式（Ｉ）においてＲは、硫黄を含んでいて
もよい５員環の含窒素飽和異項環基であり、４−チアゾ
リジニル、２−ピロリジニル、５−オキソ−２−ピロリ
ジニル基などがあげられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は新規な化合物であ
り、以下のようにして製造することができる。例えば、
一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸と、一般式 （式中のＡは水酸基またはアミノ基であり、Ｘおよびｎ
は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物とを反応さ
せることにより製造することができる。
一般式 （式中のＸ、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物は、例えば、一般式（II）で表されるカル
ボン酸と、一般式 （式中のＢはハロゲン原子であり、Ｘおよびｎは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物とを塩基、例えば、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムの存在下で反応
させるか、あるいはまた、一般式 （式中のＸおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物と、一般式 R-COOH （VI） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸の反応性官能的誘導体とを塩基、例えば、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウムの存在下で反応させるこ
とにより製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、一
般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表され
る化合物とを反応させる場合は縮合剤の存在下に反応を
行うが、このような縮合剤としては、ペプチド合成にお
いて一般に用いられる縮合剤、例えばN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどが用いられる。
本発明の一般式（Ｉ）または（Ia）の化合物の製造方法
において用いられる一般式（II）あるいは（VI）で表さ
れる化合物はアミノ基を保護する必要がある場合は、常
法に従ってそのアミノ基を適当なアミノ保護基、例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護してから反応を行
い、ついでアミノ保護基を除去して目的の化合物（Ｉ）
または（Ia）を得る。
本発明の一般式（Ia）の化合物の製造方法において用い
られる一般式（VI）の化合物の反応性官能的誘導体とし
ては、活性エステル、酸無水物、混合酸無水物等をあげ
ることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容される酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩などをあげる
ことができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はピログルタミン酸部分
を含め１〜２個の不斉炭素を有するが、本発明において
は、それぞれの不斉炭素上の置換基の配置がＲ、Ｓのい
ずれでも、またそれらの混合物であってもよい。それぞ
れの光学活性化合物は光学活性な化合物を出発原料とし
て用い、立体保持的に縮合することによって得ることが
できる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、種々の医
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を健忘症治療剤として使
用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別、症
状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人一日当た
り経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合１〜50
0mgの範囲で使用される。
〔発明の効果〕
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−カルボベン
ゾオキシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリル−β−ナフチル
アミド（以下Z-Gly-Pro-β‐NAという）を基質とした牛
脳由来プロリルエンドペプチターゼに対する阻害活性測
定試験において、概ね６×10-4〜８×10-4モル濃度で50
％阻害活性を示す。
好ましくは、Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４
−カルボニル｝−ピログルタミン酸フェナシル・塩酸塩
であり、そのIC50値は6.5×10-4モルである。このよう
に、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は強いPEP阻害
活性を示し、しかも毒性も低いので、安全で優れた健忘
症治療剤として有用な化合物である。
〔実施例〕
本発明をさらに詳細に説明するために以下の参考例およ
び実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。
参考例１ （Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾ
リジン−４−カルボン酸 （Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸13.3g
およびトリエチルアミン14mlをジオキサン50mlおよび水
50mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下でジ−ｔ−ブチル−ジ
カーボネート24gを加え、室温で20時間攪拌した。反応
液に水100mlを加え、酢酸エチルで洗浄し、氷冷下、水
層がpH2になるまで10％クエン酸水溶液を加えた。酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し
て目的物21.6g（93％）を得た。
IR（KBr）：νco 1745,1630cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.48（s,9H）,3.30（s,2H）,4.35〜 4.95（m,3H）,10.10（br-s,1H） 参考例２ （Ｓ）‐N-ベンジルオキシカルボニル−ピログルタミン
酸 N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル カルボベンゾキシ−Ｌ−ピログルタミン酸8.2gを乾燥N,
N−ジメチルホルムアミド60mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド3.6gおよびN,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド 6.5gを加えて、室温で一夜攪拌した。
反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチルを加え
て不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で留去し、エーテル
で洗浄して目的物10.4gを得た。
融点:131〜134℃ IR（KBr）：νco 1820,1785,1735cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.30〜2.85（br-m,4H）,2.87（s,4H）， 4.98（dd,1H）,5.32（dd,2H）,7.30〜 7.50（m,5H） 元素分析値：（C17H16N2O7として） C％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.67 4.48 7.77 実測値 56.83 4.61 7.84 参考例３ カルボベンゾキシ−Ｌ−ピログルタミン酸の代わりに
（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾ
リジン−４−カルボン酸または（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−プロリンを用いて、参考例２と同様の方
法により以下の化合物を製造した。
（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾ
リジン−４−カルボン酸 N−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル IR（KBr）：νco 1820,1785,1745, 1695 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.49（s,9H）,2.84（s,4H）,3.30〜 3.60（m,2H）,4.40〜4.70（m,2H）， 4.80〜5.00（m,1H） （Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロリン N−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル IR（KBr）：νco 1820,1790,1750, 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.48（s,9H）,1.85〜2.15（m,2H）， 2.25〜2.50（m,2H）,2.83（s,4H）， 3.35〜3.65（m,2H）,4.55（dd,1H） 参考例４ ピログルタミン酸ベンジル ピログルタミン酸2.0gを乾燥N,N−ジメチルホルムアミ
ド10mlに溶解して、炭酸水素ナトリウム1.3gを加えて、
50℃で１時間攪拌した。反応液に室温でベンジルクロラ
イド1.78mlを加えて、60℃で一夜攪拌した。反応終了
後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加えて、酢酸エ
チルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状
物を得、エーテルを加えて析出した結晶をろ取した。さ
らにエタノール−ヘキサンで再結晶して2.35gの目的物
を得た。
融点:58〜63℃ IR（KBr）：νco 1735,1695 cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.20〜2.60（m,4H）,4.25〜4.35（m, 1H）,5.20（s,2H）,5.80〜5.95（br-s, 1H）,7.30〜7.45（m,5H） 元素分析値：（C12H13O3Nとして） C％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.75 5.94 6.39 実測値 65.77 6.02 6.52 参考例５ ベンジルクロライドの代わりにフェネチルブロマイドを
用いて、参考例４と同様の方法で以下の化合物を製造し
た。
ピログルタミン酸フェネチル 融点:75〜76℃ IR（KBr）：νco 1735,1680 cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.05〜2.50（m,4H）,3.00（t,2H）， 4.15〜4.25（m,1H）,4.39（dt,2H）， 6.18（s,1H）,7.10〜7.40（m,5H） 実施例１ Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝−ピログルタミン酸ベンジル・塩酸塩（化合物Ａ） ピログルタミン酸ベンジル1.5gを乾燥ベンゼン45mlに溶
かし、氷冷攪拌下に水素化ナトリウム（油性）300mgを
加え、しばらく攪拌を続けた。上記の懸濁液に（Ｒ）−
（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン−
４−カルボン酸 N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
2.26gを加えて室温で14時間攪拌した。反応液を水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物として3.31
gを得た。その油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、Ｎ−
｛（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトシカルボニル−チアゾ
リジン−４−カルボニル｝−ピログルタミン酸ベンジル
1.94gを得た。
Rf値:0.36（展開溶媒：クロロホルム／エ タノール＝50/1） IR（neat）：νco 1750,1700 cm-1 MS:MH+,435 NMR（CDCl3） δ:1.41,1.46（s,s,9H 異性体）,2.00 〜2.90（m,4H）,2.95〜3.10（m,1H）， 3.45〜3.65（m,1H）,4.40〜4.75（m, 2H）,4.77,4.89（dd,d,1H）,5.05〜 5.30（m,2H）,5.65〜5.90（m,1H）， 7.30〜7.45（m,5H） 上記のベンジルエステル化合物160mgを乾燥酢酸エチル
に溶解し、氷冷下に乾燥塩化水素ガスを導入して、75分
間攪拌した。反応液を減圧下に留去して、目的物162mg
を得た。
IR（KBr）：νco 1750,1700 cm-1 MS:MH+−HCl,335 NMR（CDCl3） δ:2.00〜2.80（m,4H）,3.10〜3.35（m, 1H）,3.60〜3.75（m,1H）,4.40〜4.50 （m,1H）,4.60〜4.70（m,1H）,4.80 〜5.10（m,1H）,5.10〜5.30（m,2H）， 5.50〜5.65（m,1H）,7.30〜7.45（m, 5H） 実施例２ ピログルタミン酸ベンジルの代わりにピログルタミン酸
フェネチルを用いて、実施例１と同様の方法で以下の化
合物を製造した。
Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝−ピログルタミン酸フェネチル・塩酸塩（化合物
Ｂ） IR（KBr）：νco 1745,1700 cm-1 MS:MH+−HCl,349 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.00（m,1H）,2.10〜2.70（m, 3H）,2.80〜3.30（m,3H）,3.55〜3.75 （m,1H）,4.30〜4.95（m,5H）,5.40 〜5.65（m,1H）,7.15〜7.40（m,5H） 実施例３ （Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾ
リジン−４−カルボン酸 N−ヒドロキシコハク酸イミド
エステルの代わりに（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−プロリン N−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを
用いて、実施例１と同様の方法により以下の化合物を製
造した。
Ｎ−｛（Ｓ）−プロリル｝−ピログルタミン酸ベンジル
・塩酸塩（化合物Ｃ） IR（KBr）：νco 1750,1700 cm-1 MS:MH+−HCl,317 NMR（CDCl3） δ:1.70〜2.80（m,8H）,3.48（br-s,2H）， 4.70〜5.40（m,2H）,5.16（q,2H）， 7.30〜7.45（m,5H） 実施例４ Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝−ピログルタミン酸ベンジルアミド・塩酸塩（化合
物Ｄ） Ｎ−｛（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリ
ジン−４−カルボニル｝−ピログルタミン酸ベンジル72
0mgをエタノール60mlに溶解し、10％パラジウム−炭素
1.46gを加えて、室温で24時間攪拌した。反応終了後、
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で留去し、Ｎ−｛（Ｒ）
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン−４−カ
ルボニル｝−ピログルタミン酸470mgを得た。
IR（neat）：νco 1740,1700 cm-1 NMR（DMSO） δ:1.32,1.41（s,s,9H 異性体）,1.90 〜2.10（m,1H）,2.30〜3.20（m,5H）， 4.30〜4.70（m,3H）,5.55〜5.75（m, 1H） 上記のピログルタミン酸化合物470mgを乾燥アセトニト
リル20mlに溶解し、ベンジルアミン160ml、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１水和物210mgおよびN,N′−ジ
シクロカルボジイミド290mgの乾燥アセトニトリル溶液1
0mlを加え、室温で24時間攪拌した。反応液に塩化メチ
レンを加えて不溶物を析出させ、ろ過した。ろ液を減圧
下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、Ｎ−｛（Ｒ）
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン−４−カ
ルボニル｝−ピログルタミン酸ベンジルアミド471mgを
得た。
Rf値:0.50（展開溶媒：クロロホルム／エ タノール＝20/1） IR（KBr）：νco 1740,1690 cm-1 MS:MH+−HCl,434 NMR（CDCl3） δ:1.30〜1.50（m,9H）,2.10〜2.65（m, 3H）,2.80〜3.10（m,2H）,3.30〜 3.40（m,1H）,4.30〜4.80（m,5H）， 5.65〜5.80（m,1H）,6.25〜6.40 （br-s,1H）,7.20〜7.40（m,5H） 上記のベンジルアミド210mgを乾燥酢酸エチル10mlに溶
解し、氷冷下に乾燥塩化水素ガスを導入し、85分間攪拌
した。溶媒を減圧下に留去し、Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−
チアゾリジン−４−カルボニル｝−ピログルタミン酸ベ
ンジルアミド・塩酸塩191mgを得た。
IR（KBr）：νco 1750,1690,1670 cm-1 MS:MH+ −HCl,334 NMR（DMSO） δ:1.80〜2.05（m,1H）,2.30〜2.75（m, 3H）,2.80〜4.00（m,4H）,4.20〜 4.50（m,4H）,4.70〜4.90（m,1H）， 5.25〜5.45（m,1H）,7.20〜7.45（m, 5H）,8.85〜9.00（m,1H） 実施例５ ベンジルアミンの代わりにフェネチルアミンを用いて、
実施例４と同様の方法により以下の化合物を製造した。
Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝−ピログルタミン酸フェネチルアミド・塩酸塩（化
合物Ｅ） IR（KBr）：νco 1740,1690,1660 cm-1 MS:MH+ −HCl,348 NMR（DMSO） δ:1.65〜1.90（m,1H）,2.20〜2.40（m, 1H）,2.45〜2.80（m,4H）,2.85〜4.10 （m,4H）,4.25〜4.45（m,2H）,4.60 〜4.75（m,1H）,5.25〜5.40（m,1H）， 7.15〜7.40（m,5H）,8.35〜8.55（m, 1H） 実施例６ Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝−ピログルタミン酸フェナシル・塩酸塩（化合物
Ｆ） 実施例４記載の方法により得たＮ−｛（Ｒ）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−チアゾリジン−４−カルボニル｝
−ピログルタミン酸792mgを乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド20mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム250mgを加え
て、室温で１時間攪拌した。反応液にフェナシルブロマ
イド500mgを加え、50℃で19時間攪拌した。溶媒を減圧
下に留去し、酢酸エチルを加えて水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチル層を減圧下で留去
し，残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム）で精製して、Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン−４−カルボ
ニル｝−ピログルタミン酸フェナシル300mgを得た。
Rf値:0.47（展開溶媒：クロロホルム／エタ ノール＝50/1） IR（KBr）：νco 1745,1700 cm-1 MS:MH+,463 NMR（CDCl3） δ:1.39,1.47（s,s,9H,異性体）,2.30 〜3.20（m,5H）,3.45〜3.65（dd,1H）， 4.45〜4.75（m,2H）,4.85〜5.10（m, 1H）,5.15〜5.90（m,3H）,7.50（t, 2H）,7.63（t,1H）,7.88（d,2H） 上記のフェナシルエステル280mgを乾燥酢酸エチル10ml
に溶解し、氷冷下に乾燥塩化水素ガスを導入し、45分間
攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、Ｎ−｛（Ｒ）−
（−）−チアゾリジン−４−カルボニル｝−ピログルタ
ミン酸フェナシル・塩酸塩232mgを得た。
IR（KBr）：νco 1750,1695 cm-1 MS:MH+,363 NMR（DMSO） δ:2.30〜2.89（m,3H）,3.05〜3.15（m, 1）,3.30〜3.65（m,2H）,4.25〜4.45 （m,2H）,4.90〜5.10（m,1H）,5.30 〜5.45（m,1H）,5.50〜5.57（m,2H）， 7.50〜7.80（m,3H）,7.90〜8.10 （m,2H） 実施例７ Ｎ−｛（Ｌ）−２−オキソ−ピロリジン−５−カルボニ
ル｝−ピログルタミン酸ベンジル（化合物Ｇ） ピログルタミン酸ベンジル5.2gを乾燥ベンゼン100mlに
溶解し、氷冷下60％水素化ナトリウム（油性）1.0gを加
えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物に（Ｌ）−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−ピログルタミン酸 N−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル8.9gを加えて一夜攪拌
した。反応終了後、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム）で精製し、5.7gのＮ−｛（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−２−オキソ−ピロリジン−５−カルボニ
ル｝−ピログルタミン酸ベンジル（ジアステレオマーA,
2.9g:ジアステレオマーB,2.9g）を得た。
ジアステレオマーＡ IR（KBr）：νco 1790,1740,1710, 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.90〜2.80（br-s,8H）,4.73（dt,1H）， 5.05〜5.30（m,2H）,5.24（dd,2H）， 5.70〜5.80（m,1H）,7.30〜7.50（m, 10H） ジアステレオマーＢ IR（neat）：νco 1790,1750,1710 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.80〜2.90（br-m,8H）,4.82（dd,1H）， 5.00〜5.40（m,4H）,5.75〜5.85（m, 1H）,7.25〜7.45（m,5H） 上記のベンジルエステル（ジアステレオマーＡ）2.2gを
エタノール100mlに溶解し、10％パラジウム−炭素280mg
を加えて、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応終
了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下に留去した。残渣
をメタノール−酢酸エチルで再結晶して、600mgのＮ−
｛（Ｌ）−２−オキソ−ピロリジン−５−カルボニル｝
−ピログルタミン酸（ジアステレオマーＣ）を得た。
ジアステレオマーＣ 融点:198〜203℃（分解） IR（KBr）：νco 1740,1700,1660, 1640cm-1 NMR（DMSO） δ:1.80〜2.20（m,4H）,2.20〜2.70（m, 4H）,4.63（dd,1H）,5.05（dd,1H）， 7.83（s,1H）,12.70〜13.30（m,1H） 元素分析値：（C10H12O5N2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 50.00 5.04 11.66 実測値 47.81 5.12 11.03 ジアステレオマーＢより、上記と同様の方法でジアステ
レオマーＤを製造した。
ジアステレオマーＤ 融点:185〜192℃（分解） IR（KBr）：νco 1730,1700,1650 cm-1 NMR（DMSO） δ:1.80〜2.20（m,4H）,2.20〜2.80（m, 4H）,4.60（dd,1H）,5.01（dd,1H）， 7.91（s,1H）,12.80〜13.20（br-s,1H） 元素分析値：（C10H12O5N2として） C％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 50.00 5.04 11.66 実測値 49.25 5.30 11.18 上記のピログルタミン酸化合物（ジアステレオマーＣ）
200mgを乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
氷冷下で60％水素化ナトリウム（油性）34mgを加え、室
温で１時間攪拌した。反応液にベンジルブロマイド0.11
mlを加えて、室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。酢酸エチル層を減圧下で留去し
て、残渣をエタノール−エーテルで再結晶して85mgの目
的物（ジアステレオマーＥ）を得た。
ジアステレオマーＥ Rf値:0.59（展開溶媒：クロロホルム／エ タノール＝5/1） 融点:33〜36℃ MS:MH+,331 IR（KBr）：νco 1735,1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.05〜2.80（m,8H）,4.85（dd,1H）， 5.12（dd,1H）,5.19（dd,2H）,6.34 （s,1H）,7.30〜7.50（m,5H） ジアステレオマーＤより、上記と同様の方法でジアステ
レオマーＦを製造した。
ジアステレオマーＦ Rf値:0.64（展開溶媒：クロロホルム／エ タノール＝5/1） 融点:88〜93℃ IR（KBr）：νco 1750,1710,1690 cm-1 MS:MH+,331 NMR（CDCl3） δ:2.00〜2.80（m,8H）,4.80（dd,1H）， 5.08（dd,1H）,5.21（dd,2H）,5.79 （s,1H）,7.30〜7.45（m,5H） 元素分析値：（C17H18O5N2として） C％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.95 5.60 8.31 実測値 61.81 5.49 8.48 実施例８ Ｎ−｛（Ｌ）−２−オキソ−ピロリジン−５−カルボニ
ル｝−ピログルタミン酸フェネチル（化合物Ｈ） 実施例７記載の方法で得たＮ−｛（Ｌ）−２−オキソ−
ピロリジン−５−カルボニル｝−ピログルタミン酸（ジ
アステレオマーＤ）200mgを乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド15mlに溶解し、氷冷下、60％水素化ナトリウム（油
性）34mgを加えて、室温で１時間攪拌した。さらに、フ
ェネチルブロマイド0.13mlを加えて、室温で一夜攪拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチルを
加え、水洗した後、酢酸エチル層を減圧下で留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール＝50/1）で精製して目的
物98mgを得た。
Rf値:0.68（展開溶媒：クロロホルム／エタ ノール＝5/1） IR（neat）：νco 1740,1700 cm-1 MS:MH+,345 NMR（CDCl3） δ:1.90〜2.70（m,8H）,2.97（t,2H）， 4.42（t,2H）,4.71（dd,1H）,5.03 （dd,1H）,5.77（s,1H）,7.20〜7.40 （m,5H） 実施例９ PEP阻害活性測定実験 Z-Gly-Pro−β−NAを基質として用い、牛脳由来PEPに対
する阻害活性を測定した。
（測定方法） 10mMのEDTAと10mMの2-メルカプトエタノールを含む20mM
トリス塩酸緩衝液（20mM-Tris HCl Buffer, pH＝7.0）
0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μｌおよび各濃度（０、1
0-9〜10-4Ｍ）に調整した被験化合物の溶液100μｌを加
え、37℃で５分間プレインキュベーション（Preincubat
ion）した。次いでこれに100μｌの40％ジオキサンに溶
かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3125m
M）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベーショ
ンを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル酢酸
で反応を停止させ、3000r.p.m.で10分間遠心分離を行
い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸を
加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチル）
エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加
えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの吸光
度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試算
し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50 値）を
求めた。
酵素活性単位（μmol/min/ml）＝ ΔOD×0.42×希釈率 （結果） 化合物 IC50 値 化合物 F 650μＭ 化合物 G 790μＭ （ジオステレオマーＥ）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中のＲは硫黄原子を含んでいてもよい５員環の含窒
    素飽和異項環基であり、Ｘは単結合または−CO−であ
    り、Ｙは−Ｏ−または−NH−であり、ｎは１〜２の整
    数）で表されるピログルタミン酸誘導体およびその薬理
    学的に許容される塩。
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