ES2298861T3 - Composicion farmaceutica que puede obtenerse mediante compresion directa para la administracion oral de cci-779. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende CCI-779 micronizado.

Description

Composición farmacéutica que puede obtenerse mediante compresión directa para la administración oral de CCI-779.
Antecedentes de la invención
El 42-éster de rapamicina con el ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) es un agente anticancerígeno y se caracteriza por la siguiente estructura.
1
CCI-779 muestra propiedades citostáticas, en contraposición a propiedades citotóxicas, y puede retrasar el desarrollo de tumores o la aparición de tumores. El mecanismo de acción de CCI-779 que da como resultado el bloqueo de la fase G1 a S es novedoso para un fármaco anticancerígeno. In vitro, CCI-779 ha demostrado que inhibe el crecimiento de varias células tumorales histológicamente diversas. Las líneas de cáncer del sistema nervioso central (SNC), leucemia (células T), cáncer de mama, cáncer de próstata y melanoma se encontraron entre las más sensibles a CCI-779. El compuesto detiene las células en la fase G1 del ciclo celular.
CCI-779 presenta escasa solubilidad en agua (inferior a 1 \mug/ml) y alta permeabilidad (log CR \geq 4,1 en el sistema de 1-octanol/agua y P_{ef} = 4-5 X 10^{-5} cm/s obtenidos a partir de un estudio de perfusión intestinal en ratas in situ utilizando tartrato de metoprolol como marcador) y se clasifica como compuesto de clase II según el sistema de clasificación BCS. Un obstáculo para la formulación de CCI-779 es su escasa disolución acuosa y baja biodisponibilidad oral: adicionalmente, CCI-779 muestra inestabilidad acuosa y ha mostrado su potencial para experimentar oxidación.
La patente US nº 5.362.718 da a conocer formulaciones en polvo y de comprimido que comprenden un vehículo y un éster de rapamicina como, por ejemplo, CCI-779 en mezcla.
Se desarrolló una formulación de CCI-779 que empleaba un procedimiento de fabricación mediante granulación en húmedo. Solicitud de patente US publicada, con número de publicación US-2004-0077677-A1. Este procedimiento suponía la preparación de una disolución de granulación hidroalcohólica de CCI-779. Además, aunque los comprimidos resultantes eran estables y biodisponibles, la preparación de la disolución hidroalcohólica era muy tediosa. Además, CCI-779 era termodinámicamente inestable, precipitando en el plazo de un día tras su preparación, requiriendo que se utilizara inmediatamente tras su preparación.
En vista de esto, se requiere un procedimiento de fabricación sencillo que pueda producir comprimidos estables y biodisponibles y que pueda utilizarse para la fabricación comercial.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento conveniente y eficaz para administrar niveles terapéuticos de CCI-779 al paciente. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una forma estable y biodisponible de CCI-779 micronizado, y opcionalmente, un antioxidante o un agente quelante, o mezclas de los mismos, en una forma farmacéutica de liberación inmediata para la administración oral. La composición está en forma de un comprimido o cápsulas llenas.
Otros aspectos y ventajas de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona CCI-779 micronizado, que puede formularse fácilmente en una unidad de dosificación oral, y es particularmente adecuado para una unidad que puede obtenerse mediante compresión directa. Los inventores han descubierto que los comprimidos preparados mediante la compresión directa de formulaciones de CCI-779 micronizado de la invención mostraron una liberación del fármaco rápida y completa, en comparación con CCI-779 no micronizado, incluso cuando se formuló CCI-779 no micronizado con tensioactivos. Véase, por ejemplo, el ejemplo 4. Por tanto, las composiciones de la invención proporcionan una liberación rápida del fármaco.
Brevemente, se microniza CCI-779 bajo nitrógeno y con técnicas de micronización convencionales, por ejemplo con un molino de chorro o Trost, aplicado al CCI-779 no micronizado. Se describe la preparación de CCI-779 no micronizado en la patente US nº 5.362.718, que se incorpora por la presente como referencia. Se describe una preparación regioselectiva de CCI-779 no micronizado en la patente US nº 6.277.983, que se incorpora a la presente como referencia. Sin embargo, la invención no se limita al procedimiento mediante el cual se produce el CCI-779 no micronizado. El CCI-779 micronizado normalmente presenta un tamaño de partícula de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 micras, de aproximadamente 0,5 a 25 micras, o de aproximadamente 0,5 a 20 micras, tal como se ha descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención contienen CCI-779 micronizado con un intervalo de tamaño de partícula inferior o igual a aproximadamente 3 micras (\mum), el 50% son de aproximadamente 10 \mum y el 90% son inferiores o iguales a aproximadamente 20 \mum, según se determina mediante el método de Malvern. En una forma de realización, el CCI micronizado presenta un intervalo de tamaño de partícula del 10% que es inferior o igual a aproximadamente 2 \mum, el 50% es de aproximadamente 5 \mum y el 90% es inferior o igual a aproximadamente 16 \mum, según se determina mediante el método de Malvern.
De manera adecuada, el CCI-779 micronizado está presente en la composición de la invención en una cantidad comprendida entre 0,1% p/p y el 50% p/p, basado en el peso de una composición no recubierta de la invención. Esta cantidad puede variar, dependiendo de la cantidad de CCI-779 micronizado que va a administrarse a un paciente. Por ejemplo, una cantidad eficaz de CCI-779 micronizado está generalmente en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mg de CCI-779 micronizado. Puede tenerse en cuanta el régimen terapéutico deseado cuando se formula una composición de la invención. Por ejemplo, el CCI-779 micronizado puede estar comprendido en el intervalo del 0,1% p/p al 10% p/p para una composición no recubierta de la invención. En otro ejemplo, el CCI-779 micronizado puede estar comprendido en el intervalo del 5% p/p al 25% p/p basado en el peso de una dosis unitaria no recubierta. Aún en otro ejemplo, el CCI-779 micronizado puede estar comprendido en el intervalo del 6% p/p al 8% p/p, del 15% p/p al 40% p/p o del 20% p/p al 30% p/p basado en el peso de una dosis unitaria no recubierta.
Además de contener CCI-779 micronizado, la composición de la presente invención puede contener aditivos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Normalmente, estos aditivos son biológicamente inertes y útiles para la fabricación de una unidad de dosificación. Las composiciones de la invención pueden contener una o más cargas/aglutinantes, disgregantes, un potenciador de la disolución (incluyendo, por ejemplo, un tensioactivo), deslizantes y lubricantes. En ciertas formas de realización, las composiciones contienen además uno o más antioxidantes, agentes quelantes o modificadores del pH. Opcionalmente, el antioxidante, agente quelante y/o modificador del pH pueden micronizarse. Los aditivos y excipientes micronizados se preparan utilizando técnicas convencionales, tal como se ha descrito.
Ejemplos de aglutinantes, cargas y disgregantes farmacéuticamente aceptables incluyen sacarosa, lactosa, estearato de magnesio, goma arábiga, colesterol, goma tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, dextratos, dextrina, lactosa, dextrosa, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, alquil éteres de polioxietileno, polietilenglicoles, derivados de polioxietileno de aceite de ricino, estearatos de polioxietileno y poli(alcohol vinílico), y similares.
En una forma de realización, el disgregante es croscarmelosa sódica. De manera adecuada, una composición de la invención contiene un total de aproximadamente el 3% p/p al 8% p/p de disgregante, por ejemplo, de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 6% p/p.
En una forma de realización, los aglutinantes y las cargas se seleccionan de entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona (povidona), lactosa (incluyendo lactosa anhidra) y celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. De manera adecuada, una composición de la invención contiene un total de aproximadamente el 75% p/p al 88% p/p de aglutinante/carga, o de aproximadamente el 80% p/p al 82% p/p de aglutinante/carga, basado en el peso de una composición no recubierta. Por ejemplo, una composición de la invención puede contener, además del CCI-779 micronizado y otros componentes, aproximadamente una cantidad baja de povidona, por ejemplo de aproximadamente el 5 al 7% p/p, y de manera más deseable, de aproximadamente el 6% p/p, estando suministrado el resto de la carga en la composición no recubierta por los otros componentes. En otro ejemplo, una composición de la invención puede contener una cantidad elevada de povidona, por ejemplo, de aproximadamente el 25 al 35% p/p, y de manera más deseable, de aproximadamente el 30 al 32% p/p de povidona, estando suministrado el resto de la carga en la composición no recubierta por los otros componentes. Aún en otro ejemplo, una composición de la invención contiene una combinación de lactosa, preferentemente lactosa anhidra, y celulosa microcristalina, opcionalmente con povidona u otra carga/aglutinante. En una composición de este tipo (basado en el peso sin recubrir), la lactosa anhidra está presente generalmente en una cantidad de aproximadamente el 30% p/p a aproximadamente el 60% p/p, y de manera más deseable, de aproximadamente el 30% p/p, de aproximadamente el 32% p/p, de aproximadamente el 50% p/p o de aproximadamente el 55% p/p de lactosa anhidra. De manera adecuada, en una composición no recubierta de este tipo, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 15% p/p a aproximadamente el 30% p/p de la composición no recubierta, y de manera más deseable, de aproximadamente el 16% p/p, de aproximadamente el 23% p/p, de aproximadamente el 25% p/p, de aproximadamente el 28% p/p de la composición no recubierta.
Pueden incluirse potenciadores de la disolución en la composición de CCI-779 micronizado (basado en el peso sin recubrir) de la invención. Preferentemente, pueden estar presentes opcionalmente uno o más potenciadores de la disolución en la composición en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0,5% p/p y aproximadamente el 10% p/p, y preferentemente, entre aproximadamente el 5% p/p y aproximadamente el 8% p/p, de aproximadamente el 5,5%, de aproximadamente el 6% p/p o del 6,5% p/p, basado en el peso de una composición no recubierta. Ejemplos de potenciadores de la disolución incluyen tensioactivos, agentes quelantes (por ejemplo, EDTA), disgregantes, o combinaciones de los mismos.
En una forma de realización, el tensioactivo es de aproximadamente el 0,25% p/p a aproximadamente el 10% p/p de una composición no recubierta, y preferentemente, de aproximadamente el 5% p/p a aproximadamente el 6,5% p/p. En una forma de realización, el tensioactivo se selecciona de entre laurilsulfato de sodio (también conocido como dodecilsulfato de sodio). Los expertos en la materia conocen bien otros tensioactivos adecuados y pueden seleccionarse de entre, sin limitación, polisorbatos incluyendo, por ejemplo, polisorbato 80, tensioactivo Polaxamer 188^{TM}, laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio), sales de ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, desoxicolato, etc.) que pueden combinarse con lecitina. Alternativamente, pueden seleccionarse aceites vegetales etoxilados, tales como Cremophor EL, succinato de propilenglicol y tocoferol-vitamina E (TGPS de vitamina E), copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno y poloxámeros.
Los antioxidantes aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, d,1-\alpha-tocoferol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monotioglicerol, ácido ascórbico, galato de propilo y mezclas de los mismos. Se espera que la cantidad total de antioxidantes en las formulaciones de esta invención estará en concentraciones comprendidas entre el 0,001% y el 3% p/p, y preferentemente, de aproximadamente el 0,01 p/p a aproximadamente el 1% p/p, y más preferentemente, de aproximadamente el 0,02% p/p al 0,1% p/p, basado en el peso de una composición no recubierta. En una forma de realización, el antioxidante es una combinación de BHA y BHT, que pueden estar en forma no micronizada o preferentemente, en forma micronizada.
Los agentes quelantes y otros materiales que pueden unirse a iones metálicos, tales como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus sales e hidratos (por ejemplo, EDTA cálcico disódico hidratado) son útiles en las composiciones de la invención. Normalmente, cuando está presente, un agente quelante está presente en una cantidad inferior al 1% p/p, por ejemplo, de aproximadamente el 0,001% p/p a aproximadamente el 0,01% p/p, basado en el peso de una composición no recubierta. En una forma de realización, el agente quelante está presente en forma micronizada.
Los agentes de modificación del pH aceptables incluyen, pero no se limitan a ácido cítrico y sales del mismo (por ejemplo, citrato de sodio), HCl diluido y otras bases o ácidos débiles que pueden tamponar una disolución que contiene CCI-779 hasta un pH de 4 a 6. Cuando están presentes en una composición de la invención, tales modificadores del pH están presentes en una cantidad de hasta aproximadamente el 1% p/p, por ejemplo, de aproximadamente el 0,001% p/p a aproximadamente el 0,1% p/p, basado en el peso de una composición no recubierta. Opcionalmente, el modificador del pH, puede estar presente en forma micronizada.
Otros componentes adecuados incluyen lubricantes y/o deslizantes. En una forma de realización, el lubricante y los deslizantes pueden estar presentes cada uno en la composición de la invención en una cantidad del 0,01% en peso a aproximadamente el 1% en peso, de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 2% en peso o de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 0,5%, de una composición no recubierta. En algunas formas de realización, el lubricante y los deslizantes están presentes en la composición en cantidades inferiores al 1% en peso de una composición no recubierta. Un ejemplo de un lubricante adecuado es estearato de magnesio y un ejemplo de un deslizante adecuado es dióxido de silicio.
Otros componentes inertes adecuados de la formulación resultarán evidentes de inmediato para un experto en la materia.
Las composiciones de la invención se forman en una unidad de dosificación adecuada para la administración a un paciente. Las unidades de dosificación adecuadas incluyen unidades de dosificación oral, tales como un comprimido que puede obtenerse mediante compresión directa, una cápsula, un polvo y una suspensión. Las composiciones de la invención también pueden formularse para la administración por otras vías adecuadas. Estas unidades de dosificación se preparan fácilmente utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria y que conocen los expertos en la materia.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
En una forma de realización, se prepara una composición de la invención mediante mezclado en seco de CCI-779 micronizado con los otros aditivos en una mezcladora adecuada. La mezcla en polvo se somete entonces a compresión directa para dar los comprimidos de dosis unitaria.
Sin limitación en cuanto al procedimiento de preparación de una composición de la invención, un ejemplo de una formulación de CCI-779 micronizado adecuada incluye una cantidad baja de povidona. Los siguientes porcentajes en peso se basan en una composición no recubierta de la invención.
CCI-779, micronizado
6% p/p;
Laurilsulfato de sodio
6% p/p;
Povidona
6% p/p;
Lactosa anhidra
50% p/p;
Celulosa microcristalina
25% p/p;
Croscarmelosa sódica
6% p/p;
Deslizante
0,25% p/p; y
Estearato de magnesio
0,25% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía un ejemplo adicional de una composición de CCI-779 micronizado adecuada contiene una cantidad elevada de povidona, basándose los porcentajes en peso en una composición no recubierta de la invención:
CCI-779 micronizado
6% p/p;
Laurilsulfato de sodio
6% p/p;
Povidona
31% p/p;
Lactosa anhidra
34% p/p;
Celulosa microcristalina
16% p/p;
Croscarmelosa sódica
6% p/p;
Deslizante
0,25% p/p; y
Estearato de magnesio
0,5% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún un ejemplo adicional de una unidad de dosificación de CCI-779 micronizado adecuada, basándose los porcentajes en peso en la composición no recubierta total, es:
CCI-779 micronizado
6% p/p;
Hidroxianisol butilado
0,022% p/p;
Hidroxitolueno butilado
0,05% p/p;
EDTA
0,011% p/p;
Ácido cítrico
0,08% p/p
Poloxamer 188
6% p/p
Lactosa anhidra
55% p/p
Celulosa microcristalina
28% p/p
Croscarmelosa sódica
4% p/p
Deslizante
0,25% p/p; y
Estearato de magnesio
0,5% p/p.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Aún otro ejemplo de una unidad de dosificación adecuada, basándose los porcentajes en peso en la composición no recubierta total, es:
CCI-779 (micronizado)
6% p/p;
Hidroxianisol butilado (micronizado)
0,022% p/p;
Hidroxitolueno butilado (micronizado)
0,05% p/p;
EDTA cálcico disódico, hidratado (micronizado)
0,011% p/p;
Ácido cítrico anhidro (micronizado)
1% p/p;
Laurilsulfato de sodio
6% p/p;
Povidona K-25
65% p/p;
Celulosa microcristalina
23% p/p;
Lactosa anhidra
50% p/p;
Croscarmelosa sódica
6% p/p;
Dióxido de silicio coloidal
0,25% p/p; y
Estearato de magnesio
0,50% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
Opcionalmente, los comprimidos se recubren con película. Los expertos en la materia conocen recubrimientos de película adecuados. Por ejemplo, el recubrimiento de película puede seleccionarse de entre polímeros adecuados tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. Dichos recubrimientos también pueden contener plastificantes y otros componentes deseables. En una forma de realización, los recubrimientos son inertes. Otros recubrimientos de película adecuados puede seleccionarlos fácilmente un experto en la materia. Cuando se aplica, el tanto por ciento en peso del recubrimiento de película está generalmente comprendido en el intervalo del 1% p/p al 6% p/p, de aproximadamente el 2% p/p, de aproximadamente el 3% p/p, de aproximadamente el 4% p/p o de aproximadamente el 5% p/p, y de manera más deseable, de aproximadamente el 2% p/p, basado en el peso total de la composición recubierta.
La invención proporciona además un procedimiento de administración de CCI-779 a un paciente, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administrar una unidad de dosificación de CCI-779 micronizado según la invención.
Se contempla que, cuando se utilizan las formulaciones de la presente invención como agente inmunosupresor o antiinflamatorio, pueden administrarse junto con uno o más de otros agentes inmunorreguladores. Otros agentes quimioterapéuticos anti-rechazo de este tipo incluyen, pero no se limitan a azatioprina, corticosteroides, tales como prednisona y metilprednisolona, ciclofosfamida, ciclosporina A, FK-506, OKT-3 y ATG. Combinando una o más de las formulaciones de la presente invención con dichos otros fármacos o agentes para inducir inmunosupresión o tratar estados inflamatorios, pueden requerirse cantidades menores de cada uno de los agentes para conseguir el efecto deseado. Véase, por ejemplo, Transplantation Proc. 23: 507 (1991).
Las necesidades de dosificación pueden variar con la gravedad de los síntomas presentados y el sujeto particular que esté tratandose. Las dosificaciones orales diarias de CCI-779 micronizado pueden ser de 0,05 a 30 mg, de aproximadamente 1 mg a 25 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg. En un ejemplo, se utiliza CCI-779 micronizado en terapia de combinación a dosis diarias comprendidas en el intervalo de 0,5 a 10 mg. En otro ejemplo, se utiliza CCI-779 micronizado en monoterapia a dosis diarias comprendidas en el intervalo de 1 mg a 30 mg. En otras formas de realización, las dosis diarias son de 2 a 5 mg cuando se utiliza CCI-779 micronizado en terapia de combinación, y de 5 a 15 mg cuando se utiliza CCI-779 micronizado como monoterapia.
Puede iniciarse el tratamiento con pequeñas dosificaciones inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, se aumenta la dosificación hasta que se alcanza el efecto óptimo en esas circunstancias. El médico que lo administra determinará las dosificaciones precisas basándose en la experiencia con el sujeto individual tratado. En general, las formulaciones de la presente invención se administran de la manera más deseable a una concentración que generalmente logrará resultados eficaces sin producir ningún efecto secundario perjudicial o nocivo inaceptable.
Ejemplo 1 Formulaciones de comprimidos que pueden obtenerse mediante compresión directa preparadas empleando CCI-779 no micronizado
Las composiciones incluidas en este ejemplo emplearon CCI-779 no micronizado y se prepararon con o sin un tensioactivo. La preparación de comprimidos se llevó a cabo mediante un procedimiento de mezclado en seco y compresión directa.
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TABLA 1 Composición cuantitativa de comprimidos de CCI-779, 5 mg, que contienen CCI-779 no micronizado sin tensioactivo
2 
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TABLA 2 Composición cuantitativa de comprimidos de CCI-779, 25 mg, que contienen CCI-779 no micronizado y tensioactivo
3 
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Los comprimidos de CCI-779 preparados mediante compresión directa de CCI-779 no micronizado con excipientes y cargas habituales, en presencia o ausencia de tensioactivos produjeron comprimidos que no mostraban una liberación del fármaco ni rápida ni completa, y por tanto, dieron como resultado una formulación inadecuada para CCI-779.
Ejemplo 2 Formulaciones de comprimido que pueden obtenerse mediante compresión directa preparadas empleando CCI-779 micronizado, laurilsulfato de sodio y povidona
Las formulaciones de comprimidos para este ejemplo se fabrican utilizando el siguiente protocolo.
Se hacen pasar la celulosa microcristalina (Avicel PH-112) y la povidona K-25 a través de un tamiz y se transfieren a una mezcladora en V de tamaño adecuado. Se mezcla previamente el CCI-779 micronizado con una parte de la lactosa anhidra por separado, luego se hacen pasar a través de un tamiz y se añaden a la mezcladora en V. Se hacen pasar a través de un tamiz el laurilsulfato de sodio, la croscarmelosa sódica, el dióxido de silicio y una parte de la lactosa anhidra y se transfieren a la mezcladora en V. Se hace pasar a través de un tamiz la lactosa anhidra restante y se transfiere a la mezcladora en V y se cierran las tapas. Se mezcla el material sin activación de la barra intensificadora. Se hace pasar a través de un tamiz el estearato de magnesio, se mezcla previamente con una parte equivalente en peso de polvo, mezclado en la mezcladora en V, se transfiere a la premezcla de lubricante y a la mezcladora en V y se mezcla sin activación de la barra intensificadora. Se comprime la mezcla final utilizando una prensa de comprimidos con las herramientas adecuadas.
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TABLA 3 Composición cuantitativa de comprimidos de CCI-779, 25 mg, que contienen un nivel bajo de povidona
4 
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TABLA 4 Composición cuantitativa de comprimidos de CCI-779, 25 mg, que contienen un nivel elevado de povidona
5
Ejemplo 3 Formulaciones de comprimido que pueden obtenerse mediante compresión directa preparadas empleando CCI-779 micronizado y Poloxamer como tensioactivo
Las formulaciones de la tabla para este ejemplo se fabrican según el siguiente protocolo.
Se hacen pasar el Poloxamer 188, la celulosa microcristalina (Avicel PH-112) y una parte de la lactosa anhidra a través de un tamiz y se mezclan. Se muele la mezcla que contiene Poloxamer con la ayuda de un molino Fitz y se transfiere a una mezcladora en V de tamaño adecuado.
Se mezcla previamente una parte de la lactosa anhidra con el hidroxianisol butilado micronizado, el hidroxitolueno butilado, el EDTA cálcico disódico, hidratado y el ácido cítrico anhidro. Luego se añade el CCI-779 a esta premezcla, se mezcla y se añade a la mezcladora en V.
Se toma una parte de la lactosa anhidra, la croscarmelosa sódica y el dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) y se hace pasar a través de un tamiz, se mezcla y se transfiere a una mezcladora en V. Se hace pasar la lactosa anhidra restante a través de un tamiz y se transfiere a una mezcladora en V. Se cierran las tapas y se mezcla el material sin activación de la barra intensificadora. Se hace pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz, se mezcla previamente con una parte equivalente en peso de la mezcla en polvo y se transfiere la premezcla de lubricante a la mezcladora en V y se mezcla sin la activación de la barra intensificadora. Se comprime la mezcla final utilizando una prensa de comprimidos equipada con las herramientas adecuadas.
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TABLA 5 Composición cuantitativa de comprimidos de CCI-779, 25 mg, que contienen Poloxamer
6 
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Ejemplo 4 Disolución de los comprimidos de CCI-779
Se evaluaron todas las formulaciones de comprimidos de CCI-779 mediante una prueba de disolución. Se realizó la prueba de disolución utilizando el método II de la USP en 500 ml de laurilsulfato de sodio al 0,4% a una velocidad de las paletas de 75 rpm. La tabla 6 resume las características de disolución del API CCI-779 puro y diversas formulaciones de comprimidos de CCI-779.
TABLA 6 Datos de disolución de las formulaciones de comprimidos de CCI-779
7
Los resultados de disolución en la tabla 6 muestran que los comprimidos preparados mediante el procedimiento de compresión directa (tabla 1) no presentaron una liberación del fármaco rápida y completa. Incluso la adición de un tensioactivo (tabla 2) no potenció la disolución de CCI-779 desde estos comprimidos. Sin embargo, las composiciones de la invención que pueden obtenerse mediante compresión directa que contienen CCI-779 micronizado (tablas 3, 4, 5) mostraron una liberación del fármaco rápida y completa.
Ejemplo 5 Biodisponibilidad de CCI-779 en seres humanos - Evaluación de las formas farmacéuticas orales
Se evaluaron adicionalmente las tres formulaciones de comprimidos prototipo que contienen CCI-779 micronizado (tablas 3, 4 y 5) para determinar su absorción en personas voluntarias. Se utilizó como control una formulación clínica utilizada previamente, preparada mediante un procedimiento de granulación en húmedo. Los resultados de este bioestudio se muestran en la tabla 7, a continuación.
El siguiente diagrama relaciona los tratamientos del bioestudio con las composiciones en este documento y los respectivos números de lote de los lotes clínicos:
8 
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TABLA 7 Parámetros farmacocinéticos (\pm D.E.) tras la administración oral de comprimidos de GCI-779, 25 mg, a personas voluntarias
9
Ejemplo 6 Formulación de comprimidos recubiertos con película de 10 mg de CCI-779 preparada empleando CCI-779 micronizado TABLA 8 Composición cuantitativa de los comprimidos de CCI-779, 10 mg
10 
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Ejemplo 7 Formulación de comprimidos recubiertos con película de 30 mg de CCI-779 preparada empleando CCI-779 micronizado TABLA 9 Composición cuantitativa de los comprimidos de CCI-779, 30 mg
11

Claims (30)

1. Composición farmacéutica que comprende CCI-779 micronizado.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el CCI-779 micronizado presenta un intervalo de tamaño de partícula del 10% que es inferior o igual a 3 \mum, el 50% es de 10 \mum y el 90% es inferior o igual a 20 \mum según se determina mediante el método de Malvern.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el CCI micronizado presenta un intervalo de tamaño de partícula del 10% que es inferior o igual a 2 \mum, el 50% es de 5 \mum y el 90% es inferior o igual a 16 \mum según se determina mediante el método de Malvern.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es una forma farmacéutica sólida de liberación inmediata.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionada de entre el grupo que consiste en un comprimido que puede obtenerse mediante compresión directa, una cápsula, un polvo y una suspensión.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el CCI-779 micronizado está presente en una cantidad comprendida entre 5% p/p y el 10% p/p de la composición.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además:
de aproximadamente el 5% p/p a aproximadamente el 6,5% p/p de tensioactivo;
de aproximadamente el 75% p/p a aproximadamente el 85% p/p de carga/aglutinante;
de aproximadamente el 4% p/p a aproximadamente el 6% p/p de disgregante.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el tensioactivo es laurilsulfato de sodio.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la carga/aglutinante se selecciona de entre el grupo que consiste en povidona, lactosa y celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el disgregante es croscarmelosa sódica.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además uno o más antioxidantes, un agente quelante y/o un modificador del pH.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que cualquiera del o de los antioxidantes, un agente quelante y/o modificador del pH está micronizado.
13. Unidad de dosificación oral de CCI-779 que comprende CCI-779 micronizado, un tensioactivo, una carga/aglutinante, un disgregante, un deslizante y un lubricante.
14. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 13, en la que el CCI-779 micronizado presenta un intervalo de tamaño de partícula del 10% que es inferior o igual a 2 \mum, el 50% es de 5 \mum y el 90% es inferior o igual a 16 \mum según se determina mediante el método de Malvern.
15. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 13, en la que el CCI-779 micronizado está presente en una cantidad comprendida entre 0,1% p/p y el 10% p/p de la unidad de dosificación, basado en el peso sin recubrir total.
16. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 13, en la que el tensioactivo se selecciona de entre el grupo que consiste en laurilsulfato de sodio y tensioactivo Poloxamer 188.
17. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en la que la carga se selecciona de entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa anhidra, povidona y mezclas de los mismos.
18. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en la que el disgregante es croscarmelosa sódica.
19. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en la que el lubricante es estearato de magnesio.
\newpage
20. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 15, que comprende:
del 6 al 7% p/p de
CCI-779 micronizado;
del 5 al 7% p/p de
tensioactivo;
del 50 al 90% p/p de
carga;
del 3 al 8% p/p de
disgregante;
menos del 1% p/p de
deslizante; y
menos del 1% p/p de
lubricante.
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21. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 20, que comprende:
CCI-779, micronizado
6,25% p/p;
Laurilsulfato de sodio
5,6% p/p;
Povidona
6,25% p/p;
Lactosa anhidra
50% p/p;
Celulosa microcristalina
25% p/p;
Croscarmelosa sódica
6% p/p;
Deslizante
0,25% p/p; y
Estearato de magnesio
0,25% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 20, que comprende:
CCI-779, micronizado
6% p/p;
Laurilsulfato de sodio
6% p/p;
Povidona
31% p/p;
Lactosa anhidra
34% p/p;
Celulosa microcristalina
16% p/p;
Croscarmelosa sódica
6% p/p;
Deslizante
0,25% p/p; y
Estearato de magnesio
0,5% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 20, que comprende:
CCI-779, micronizado
6,% p/p;
Hidroxianisol butilado
0,022% p/p;
Hidroxitolueno butilado
0,05% p/p;
EDTA
0,011% p/p;
Ácido cítrico
0,08% p/p
Poloxamer 188
6% p/p
Lactosa anhidra
55% p/p
Celulosa microcristalina
28% p/p
Croscarmelosa sódica
4% p/p
Deslizante
0,25% p/p; y
Estearato de magnesio
0,5% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 20, que comprende:
CCI-779 (micronizado)
6,% p/p;
Hidroxianisol butilado (micronizado)
0,022% p/p;
Hidroxitolueno butilado (micronizado)
0,050% p/p;
EDTA cálcico disódico, hidratado (micronizado)
0,011% p/p;
Ácido cítrico anhidro (micronizado)
1% p/p;
Laurilsulfato de sodio
6% p/p;
Povidona
6% p/p;
Celulosa microcristalina
24% p/p;
Lactosa anhidra
51% p/p;
Croscarmelosa sódica
6% p/p;
Dióxido de silicio coloidal
0,25% p/p; y
Estearato de magnesio
0,5% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24, en la que dicha unidad de dosificación comprende además un recubrimiento de sellado.
26. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según la reivindicación 25, en la que dicho sellado comprende aproximadamente el 2% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa de la composición recubierta.
27. Unidad de dosificación oral de CCI-779 según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 26, en la que dicha unidad de dosificación se selecciona de entre el grupo que consiste en un comprimido y una cápsula.
28. Utilización de CCI-779 micronizado en la preparación de un medicamento.
29. Utilización según la reivindicación 28, en la que dicho CCI-779 micronizado se somete a compresión directa para formar el medicamento.
30. Utilización de CCI-779 micronizado en la preparación de una unidad de dosificación oral según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 27.
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