ES2299061T3 - Composicion en particulas farmaceutica de liberacion controlada que comprende venlafaxina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene venlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende las etapas siguientes: (1) preparar una suspensión de venlafaxina o una sal de venlafaxina en un disolvente en el que la venlafaxina o la sal de venlafaxina tiene una solubilidad inferior a 25 g/l a temperatura ambiente; (2) convertir la suspensión de la etapa (1) en forma de particulado; (3) recubrir las partículas obtenidas en la etapa (2) con una capa de un polímero de liberación controlada.
Description
Composición en partículas farmacéuticas de
liberación controlada que comprende venlafaxina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas de
liberación controlada que comprenden venlafaxina o una sal de la
misma.
La invención se refiere asimismo a una
composición farmacéutica de liberación controlada que comprende
venlafaxina o una sal de la misma, pudiendo presentarse dicha
composición en forma de perlas recubiertas o cápsulas para una
administración oral de una al día.
El
1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifenil)-etil]-ciclohexanol,
en lo sucesivo venlafaxina, se da a conocer en el documento EP 0
112 669. La formulación de su sal de hidrocloruro está disponible
actualmente bajo el nombre comercial Effexor®, que se comercializa
como mezcla racémica, es decir, como una mezcla 1:1 de los
enantiómeros (+) y (-) de la venlafaxina. Se utiliza para el
tratamiento de la depresión. Actualmente, el hidrocloruro de
venlafaxina se administra a adultos en forma de comprimidos
convencionales de liberación inmediata o como cápsulas
multiparticuladas de liberación prolongada a lo largo de 24
horas.
El hidrocloruro de venlafaxina presenta una
solubilidad elevada en agua. Es bien conocido en la técnica el
hecho de que es muy difícil desarrollar una composición farmacéutica
que exhiba una velocidad de disolución muy lenta de un fármaco que
presenta una solubilidad elevada. Además de eso, el hidrocloruro de
venlafaxina es polimórfico. Las propiedades importantes de las
formas polimórficas de un fármaco, es decir, la velocidad de
disolución, la biodisponibilidad y la estabilidad química, pueden
diferir sustancialmente. En consecuencia, habitualmente los
polimorfos de un compuesto difieren con respecto a sus
características de disolución y sus propiedades en bloque. Esto
tiene un efecto significativo en el procedimiento de formulación del
fármaco sólido y también puede afectar a la biodisponibilidad del
mismo. Este es el caso precisamente del hidrocloruro de venlafaxina
y, en consecuencia, la forma polimórfica de hidrocloruro de
venlafaxina que se aísla en su síntesis y la que se utiliza en una
formulación deben tener una modificación cristalina definida, y
preferentemente la modificación cristalina que se desea.
Frecuentemente, las formas de dosificación de
liberación controlada resultan atractivas para la optimización de
la terapia, no únicamente porque la frecuencia de administración
puede reducirse, sino también por la reducción de las fluctuaciones
en el nivel de fármaco en sangre. Un nivel máximo más bajo del
fármaco en sangre puede reducir la gravedad de los efectos
laterales dependientes de la dosis y, de este modo, puede mejorar la
tolerancia al fármaco. Otras ventajas de los regímenes de
dosificación reducida para los pacientes son una mejor conveniencia
y una mejor garantía de cumplimiento, ya que las composiciones de
liberación controlada mantienen niveles sustancialmente constantes
en sangre y evitan las fluctuaciones asociadas con las composiciones
convencionales de liberación inmediata administradas más de una vez
por día.
Las formulaciones de liberación controlada de
hidrocloruro de venlafaxina son conocidas en la técnica anterior.
Los documentos EP 0 797 991 y EP 1 028 718 describen esferoides de
hidrocloruro de venlafaxina recubiertos, en los que un núcleo
esferoide, preparado por extrusión y esferonización de una mezcla
del fármaco con celulosa microcristalina e
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), se recubre con una mezcla de
etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
El documento WO 03/041692 da a conocer una
composición de liberación controlada en la que el hidrocloruro de
venlafaxina se combina con un aglutinante y se pulveriza sobre
núcleos inertes de tipo nonpareil. A continuación, dichos núcleos
recubiertos se recubren adicionalmente con una capa polimérica que
permite la liberación controlada de hidrocloruro de venlafaxina.
Son polímeros de recubrimiento apropiados los polímeros Eudragit® o
los derivados de celulosa.
El documento WO 02/102129 describe un
procedimiento para la preparación de cápsulas de liberación
prolongada rellenadas con microgránulos triplemente recubiertos que
contienen venlafaxina. En primer lugar, los microgránulos esféricos
obtenidos a partir de azúcar y almidón se sumergen en solución de
povidona, se rocían con hidrocloruro de venlafaxina en polvo y a
continuación se recubren con solución de etilcelulosa. La
etilcelulosa puede reemplazarse, por lo menos parcialmente, con
Eudragit®, éteres o ésteres de celulosa. Este procedimiento da lugar
a la formación de una capa no homogénea del ingrediente activo, lo
que afecta negativamente a la liberación del fármaco.
El documento US 2003/0190354 describe una
composición de liberación prolongada que comprende, como compuesto
activo, hidrocloruro de venlafaxina en una forma de dosificación de
comprimido de matriz, en la que la venlafaxina se mezcla con una
combinación de componentes de formación de matriz hidrofílicos, por
ejemplo HPMC, e hidrofóbicos, por ejemplo etilcelulosa. Puede
utilizarse como aglutinante el Kollidon® SR, un excipiente basado en
acetato de polivinilo, ya sea en su forma seca o como
suspensión.
Un problema común de los procedimientos según la
técnica anterior para preparar hidrocloruro de venlafaxina es el
cambio de la forma polimórfica del ingrediente activo. Ninguno de
los documentos de la técnica anterior aborda el problema de
mantener la forma polimórfica deseada de hidrocloruro de venlafaxina
durante la preparación de formas de dosificación farmacéuticas. El
mantenimiento de la forma polimórfica del fármaco es extremadamente
importante, entre otras razones, por lo que respecta a la
biodisponibilidad del fármaco, tal como se ha mencionado
anteriormente.
En consecuencia, un objetivo de la presente
invención es dar a conocer un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica de liberación controlada que comprende
hidrocloruro de venlafaxina, en la que la forma de venlafaxina no
cambia en el transcurso del procedimiento incluso aunque el fármaco
entre en contacto con disolvente, por ejemplo agua, que provoca el
cambio polimórfico del hidrocloruro de venlafaxina. Otro objeto
consiste en reducir el número de etapas del procedimiento, de tal
modo que los costes de producción son reducidos.
Además, sería muy ventajoso que se pudiera
obtener una composición con una flexibilidad tal que los impactos
menores no conlleven una composición dañada, lo que podría provocar
una liberación inmediata no deseada de la venlafaxina altamente
soluble, y en la que dichas composiciones presentaran un mecanismo
de autorreparación en caso de resultar dañadas. También es deseable
obtener composiciones que proporcionen una liberación homogénea del
fármaco.
Sorprendentemente, estos objetivos se alcanzan
con un procedimiento para la preparación de una composición
farmacéutica que contiene venlafaxina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, que comprende las etapas siguientes:
- (1)
- preparar una suspensión de venlafaxina o una sal de venlafaxina en un disolvente en el que la venlafaxina o la sal de venlafaxina tiene una solubilidad menor de 25 g/l a temperatura ambiente;
- (2)
- convertir la suspensión de la etapa (1) en forma de particulado;
- (3)
- recubrir las partículas obtenidas en la etapa (2) con una capa de un polímero de liberación controlada.
El disolvente utilizado en la etapa (1) es
preferentemente, por lo menos, un disolvente seleccionado de entre
el grupo constituido por 1-propanol,
2-propanol, butanol, ciclohexano, dietiléter,
heptano, acetato de isopropilo, acetato de propilo y tolueno.
Preferentemente, el disolvente no contiene agua ni etanol, ya que se
observó que dichos disolventes favorecen las conversiones
polimórficas.
Resulta preferido que la composición comprenda
venlafaxina en forma de una sal de la misma, preferentemente su
hidrocloruro, y más preferentemente como forma polimórfica
sustancialmente pura o pura. La forma I del hidrocloruro de
venlafaxina se define tal como en el artículo de Acta
Crystallographica (2000) C56, 1009-101, y
diversos otros polimorfos se dan a conocer en los documentos WO
02/45658, WO 02/36542, WO 02/46140, WO 03/042161, WO 03/048082, WO
03/050075 y WO 03/050074. Una forma polimórfica se considera
sustancialmente pura si contiene menos del 5% en peso,
preferentemente menos del 2% en peso, y de la forma más preferente
menos del 1% en peso, de otras formas polimórficas. La forma
polimórfica más preferente es la forma polimórfica I.
Además, resulta preferente que la suspensión de
venlafaxina o de la sal de la misma en el disolvente comprenda
también un aglutinante. Preferentemente, el aglutinante debe ser
soluble en el disolvente.
El aglutinante utilizado en la etapa (1) se
selecciona preferentemente de entre el grupo constituido por
celulosa, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP) y
mezclas de los mismos. Los derivados de celulosa preferidos son
hidroxipropilmetilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa.
Particularmente, el aglutinante utilizado en la etapa (1) es
hidroxipropilcelulosa.
Resulta preferido que la relación de pesos de
venlafaxina o sal de venlafaxina con respecto al aglutinante en la
suspensión de la etapa (1) sea, por lo menos, de 2:1, y llegue hasta
20:1, y resulta aún más preferente que la relación de pesos esté
comprendida entre 8:1 y 14:1, calculada sobre la base de la base de
venlafaxina.
La suspensión de la etapa (1) también puede
comprender un agente antiadherente. Un agente antiadherente de este
tipo resulta recomendable si se utilizan concentraciones elevadas de
aglutinante. Un agente antiadherente, tal como el talco, reduce la
tendencia a la adhesión y, en consecuencia, evita la aglomeración de
las perlas, así como los efectos de adhesión a las paredes durante
el procesamiento posterior.
En la etapa (2), la suspensión se convierte
preferentemente en una forma de particulado recubriendo con la
suspensión de la etapa (1) partículas de núcleo inertes. De este
modo, se obtiene una composición farmacéutica de liberación
controlada que comprende núcleos inertes, venlafaxina o una sal de
la misma como ingrediente activo en la primera capa, y un polímero
de liberación controlada en la segunda capa. Las composiciones
pueden comprender adicionalmente una capa de separación, tal como
se explicará a continuación.
Preferentemente, los núcleos inertes están
constituidos sustancialmente por sacarosa, almidón, celulosa
microcristalina, o mezclas de los mismos, preferentemente una
mezcla de sacarosa y almidón. Son particularmente preferidas las
partículas de tipo nonpareil.
\newpage
Resulta sorprendente que la velocidad de
disolución de la composición farmacéutica según la invención no se
vea afectada ni por la naturaleza ni por la cantidad del material de
las partículas de núcleo inertes.
El polímero de liberación controlada utilizado
en la etapa (3) es preferentemente un copolímero hidrofóbico, más
preferentemente un polímero seleccionado entre acetato de polivinilo
(PVAc) y polivinilpirrolidona (PVP),
poli(met)acrilatos, tales como copolímeros de ácido
metacrílico y/o ácido acrílico con (met)acrilatos que
comprenden grupos funcionales tales como
trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros neutros de
ácido metacrílico y ácido acrílico, etilcelulosa, metilcelulosa y
mezclas de los mismos. Cualquiera de estos polímeros se puede
utilizar individualmente, pueden aplicarse dos o más de dichos
polímeros en forma de capas poliméricas separadas, o pueden
aplicarse en forma de mezcla. Los polímeros de liberación controlada
se utilizan en forma de suspensión acuosa o en forma de solución en
disolvente orgánico.
Resulta particularmente preferido que el
polímero de liberación controlada utilizado en la etapa (3) sea una
combinación de PVAc y PVP, ya sea en forma de capas poliméricas
separadas o en forma de mezcla de dichos polímeros. Se observó que
las combinaciones de PVAc y PVP proporcionan a las composiciones una
plasticidad enorme. En consecuencia, las composiciones, y
particularmente la segunda capa, son muy resistentes a la tensión
mecánica y exhiben un mecanismo de autorreparación, particularmente
cuando una partícula recubierta con dicha segunda capa se introduce
en un medio acuoso. Debido a este mecanismo de autorreparación y a
la estabilidad general, la probabilidad de liberación instantánea
de la venlafaxina se reduce y, en consecuencia, la seguridad de la
composición farmacéutica según la invención aumenta adicionalmente.
Una ventaja adicional consiste en que no se requiere ninguna etapa
de curado para endurecer estos polímeros.
Además, en la etapa (3), puede utilizarse una
mezcla que comprende un polímero de liberación controlada y un
plastificante para aumentar adicionalmente la formación de película
y su flexibilidad. Son plastificantes adecuados
1,2-propilenglicol, citrato de trietilo,
polietilenglicol, sebacato de dibutilo y triacetina, siendo el
plastificante preferido el citrato de trietilo.
El polímero de liberación controlada y el
plastificante opcional utilizados en la etapa (3) pueden combinarse
adicionalmente con un agente antiadherente, tal como el talco.
Resulta preferido que la relación de pesos del agente antiadherente
con respecto al polímero de liberación controlada sea, por lo menos,
de 1:1, y llegue hasta 1:10, estando preferentemente comprendida
entre 1:2 y 1:5.
Ventajosamente, el procedimiento según la
presente invención puede comprender además la etapa adicional de
aplicar una capa de separación sobre las composiciones formadas en
la etapa (2). Preferentemente, la capa de separación se forma
aplicando una suspensión acuosa o una solución orgánica de un
polímero adecuado, que se selecciona preferentemente de entre el
grupo constituido por celulosa y derivados de celulosa,
polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo (PVA) y mezclas de los
mismos. Los derivados de celulosa preferidos son
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Además de estos
polímeros, la suspensión o solución para aplicar la capa de
separación puede comprender ventajosamente un agente antiadherente,
tal como el talco.
En una forma de realización preferida, el
procedimiento según la invención resulta, de este modo, en la
formación de una composición farmacéutica que comprende:
- (a)
- núcleos inertes,
- (b)
- una primera capa, que comprende venlafaxina y opcionalmente también un aglutinante, y que se dispone sobre los núcleos inertes (a), y
- (c)
- una segunda capa, que comprende el polímero de liberación controlada y opcionalmente aglutinante y plastificante, disponiéndose dicha capa sobre la capa (b) o sobre la capa opcional (d), y
- (d)
- opcionalmente, una capa de separación, que se dispone sobre la capa (b), es decir, se dispone entre las capas (b) y (c).
De forma correspondiente, la composición se
presenta preferentemente en forma de partículas, tales como perlas,
esferoides o gránulos. Las partículas discretas recubiertas pueden
rellenar unidades más grandes, tales como cápsulas, o con las
mismas pueden formarse comprimidos.
Preferentemente, cada una de las capas se seca
antes de aplicar la siguiente capa.
Los núcleos inertes pueden recubrirse con la
primera y la segunda capas y, opcionalmente, con la capa de
separación utilizando un recubridor de lecho fluidizado o un tambor
de recubrimiento. Preferentemente se utiliza un recubridor de lecho
fluidizado, por ejemplo un recubridor de pulverización inferior,
tangencial o superior. Un recubridor de lecho fluidizado,
disponible por ejemplo a través de Wurster o Huettlin, es un sistema
en el que un chorro de aire, que se inyecta desde debajo de los
núcleos inertes, fluidiza y provoca el secado de la primera y la
segunda capas tras ser pulverizado sobre los núcleos. El
procedimiento preferido para la preparación de esta composición es
ventajoso, porque las dos fases del procedimiento, es decir el
recubrimiento y secado y la formación de la primera y la segunda
capas, pueden tener lugar en el mismo recipiente. Mediante esta
sencilla disposición, la reproducibilidad del procedimiento y, en
consecuencia, la calidad de la composición farmacéutica resultante,
son excelentes.
Opcionalmente, las partículas que difieren en el
espesor de su primera y/o su segunda capas se combinan antes de
rellenar con ellas unidades más grandes o formar comprimidos con las
mismas. Mediante esta combinación de partículas, tales como perlas,
que difieren en el espesor de su segunda capa, el perfil de
liberación puede ajustarse al perfil deseado.
Sorprendentemente, se ha observado que la forma
polimórfica del hidrocloruro de venlafaxina no cambia en el
procedimiento según la presente invención, incluso aunque se
utilicen suspensiones que contienen agua para aplicar el polímero
de liberación controlada o para la aplicación de la capa de
separación. Además, el procedimiento según la invención da lugar a
la formación de una capa muy uniforme que comprende el ingrediente
activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden
obtenerse mediante el procedimiento según la presente invención
también están sujetas a la presente invención. Preferentemente,
estas composiciones se presentan en forma de partículas, perlas,
esferoides, gránulos, comprimidos o cápsulas.
Preferentemente, la composición comprende
venlafaxina o una sal de venlafaxina en una cantidad comprendida
entre un 15 y un 50% en peso, preferentemente entre un 20 y un 45%
en peso, y de la forma más preferida entre un 22 y un 37% en peso,
calculados según la forma de base. El término "calculado según la
forma de base" se refiere a que la cantidad de venlafaxina que
no está presente en forma de base libre, por ejemplo en forma del
hidrocloruro preferido, debe convertirse en la cantidad
correspondiente de forma de base libre. Por ejemplo, una
composición farmacéutica que comprende 50 mg del hidrocloruro de
venlafaxina preferido, que tiene una masa molar de 330,87 g/mol, se
considerará como 41,92 mg de venlafaxina, que tiene una masa molar
de 277,40 g/mol.
Además del ingrediente activo, preferentemente
la primera capa comprende también un aglutinante. Preferentemente,
el aglutinante se añade en una cantidad tal que la preparación final
contiene entre un 2 y un 5% en peso, tal como entre un 2 y un 4,5%
en peso, más preferentemente entre un 3 y un 5% en peso, tal como
entre un 3 y un 4,5% en peso, y de la forma más preferida entre un
3 y un 4% en peso del aglutinante, basados en el peso total de la
composición farmacéutica.
Preferentemente, la composición según la
invención comprende el polímero de liberación controlada en una
cantidad comprendida entre un 2 y un 35% en peso, más
preferentemente entre un 3 y un 30% en peso, y de la forma más
preferida entre un 4 y un 25% en peso, basados en el peso total de
la composición.
La velocidad de liberación de venlafaxina a
partir de la composición según la presente invención disminuye a
medida que aumenta el espesor de la segunda capa, que comprende el
polímero de liberación controlada. La velocidad de liberación es la
cantidad de venlafaxina que se libera desde la composición en un
período de tiempo determinado. Inicialmente, el agua ha de penetrar
en la segunda capa e introducirse en la partícula o comprimido, a
efectos de disolver la venlafaxina, al menos parcialmente, antes de
que ésta pueda difundirse a través de la segunda capa.
Además de la velocidad de liberación, también el
tiempo de respuesta se ve afectado por el espesor de la segunda
capa. El tiempo de respuesta es el tiempo que transcurre entre el
primer contacto de la composición farmacéutica con el agua y la
primera liberación medible de venlafaxina. A medida que aumenta el
espesor de la segunda capa, el tiempo de respuesta también
aumenta.
Resulta preferido que la cantidad de
plastificante en la segunda capa esté comprendida entre un 0 y un
20% en peso, basado en el peso en seco del polímero de liberación
controlada.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención comprenden núcleos inertes en una cantidad
preferentemente comprendida entre un 20 y un 55% en peso, más
preferentemente entre un 25 y un 50% en peso, y de la forma más
preferida entre un 30 y un 45% en peso, basados en el peso total de
la composición farmacéutica.
En caso de estar presentes, el polímero o
polímeros de la capa de separación comprenden preferentemente entre
un 1 y un 5% en peso de la composición farmacéutica. Además, la capa
de separación puede comprender un agente antiadherente,
preferentemente en una cantidad comprendida entre un 0,1 y un 5% en
peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
El mantenimiento de la forma polimórfica I
durante el procedimiento según la presente invención se ilustra en
las figuras 1 a 6.
La figura 1 es un espectro de XRPD de las perlas
producidas en el ejemplo 1, Inmediatamente tras la producción;
la figura 2 es un espectro de XRPD de las perlas
producidas en el ejemplo 1, medido después de 1 mes de
almacenamiento en un recipiente de plástico con desecante a 40ºC y
un 75% de humedad relativa;
la figura 3 es un espectro de XRPD de las perlas
producidas en el ejemplo 1, medido después de 1 mes de
almacenamiento en un recipiente de plástico abierto a 25ºC y un 60%
de humedad relativa;
la figura 4 es un espectro de XRPD de las perlas
producidas en el ejemplo 1, medido después de 1 mes de
almacenamiento en embalaje Alu/Alu a 40ºC y un 75% de humedad
relativa;
la figura 5 es un espectro de XRPD de las perlas
producidas en el ejemplo 4, Inmediatamente tras la producción; y
la figura 6 es un espectro de XRPD de la forma
polimórfica I de la venlafaxina.
La presente invención se describe con mayor
detalle mediante los siguientes ejemplos:
Se disolvieron 89,6 g de hidroxipropilcelulosa
en 1.781,85 g de 1-propanol. Se añadieron 1.187,90 g
de hidrocloruro de venlafaxina a la solución resultante, y la
dispersión se homogeneizó en una unidad mezcladora apropiada hasta
obtener una dispersión sustancialmente homogénea. A continuación,
dicha dispersión se pulverizó sobre 1.260 g de núcleos inertes, es
decir semillas de tipo nonpareil que comprenden una mezcla de
sacarosa y almidón, en un equipo de lecho fluidizado Wurster, a
efectos de formar núcleos con una primera capa.
Se recubrieron adicionalmente 1.214,4 g de los
núcleos recubiertos en el equipo de lecho fluidizado Wurster con
568,4 gramos de una dispersión acuosa al 30% en peso de PVAc y PVP,
17,2 g de citrato de trietilo, 60,9 g de talco y 568,4 g de agua
purificada.
Las muestras se almacenaron durante 1 mes bajo
diferentes condiciones en:
- \bullet
- Un recipiente de plástico con una unidad de secado a 40ºC y un 75% de humedad relativa
- \bullet
- Un contenedor de plástico abierto a 25ºC y un 60% de humedad relativa
- \bullet
- Un embalaje Alu/Alu a 40ºC y un 75% de humedad relativa.
Se disolvieron 124,80 g de hidroxipropilcelulosa
en 2.481,86 g de 1-propanol. Se añadieron 1.654,58 g
de hidrocloruro de venlafaxina a la solución resultante y la
suspensión se homogeneizó en una unidad mezcladora apropiada hasta
obtener una suspensión sustancialmente homogénea. A continuación,
dicha suspensión se pulverizó sobre 1.755,00 g de núcleos inertes,
es decir semillas de tipo nonpareil que comprenden una mezcla de
sacarosa y almidón, en un equipo de lecho fluidizado Wurster, a
efectos de formar núcleos con una primera capa.
Se recubrieron adicionalmente 1.305,00 g de los
núcleos recubiertos en el equipo de lecho fluidizado Wurster con
978,75 g de Eudragit NE 40 D, 391,50 g de talco y 1.436,81 gramos de
agua purificada.
Se disolvieron 115,20 g de hidroxipropilcelulosa
en 2.290,95 g de 1-propanol. Se añadieron 1.527,30 g
de hidrocloruro de venlafaxina a la solución resultante, y la
suspensión se homogeneizó en una unidad mezcladora apropiada hasta
obtener una suspensión sustancialmente homogénea. A continuación,
dicha suspensión se pulverizó sobre 1.620,00 g de núcleos inertes,
es decir semillas de tipo nonpareil que comprenden una mezcla de
sacarosa y almidón, en un equipo de lecho fluidizado Wurster, a
efectos de formar núcleos con una primera capa.
Se recubrieron adicionalmente 1.540,63 g de los
núcleos recubiertos en el equipo de lecho fluidizado Wurster con
46,22 g de hidroxipropilcelulosa, 52,30 g de talco y 1.000,00 g de
1-propanol.
Se recubrieron adicionalmente 1.542,73 g de los
núcleos recubiertos en el equipo de lecho fluidizado Wurster con
1.542,73 g de Eudragit RS 30 D, 92,56 g de citrato de trietilo,
231,41 gramos de talco y 2.005,55 g de agua purificada.
Se disolvieron 525 g de hidrocloruro de
venlafaxina en 918 g de agua purificada. Se añadieron 72 g de talco
a la solución resultante, y la suspensión se homogeneizó en una
unidad mezcladora apropiada hasta obtener una suspensión
sustancialmente homogénea. A continuación, dicha suspensión se
pulverizó sobre 1.225 g de núcleos inertes, es decir semillas de
tipo nonpareil que comprenden una mezcla de sacarosa y almidón, en
un equipo de lecho fluidizado Wurster, para formar núcleos con una
primera capa.
Se disolvieron 128,00 g de hidroxipropilcelulosa
en 2.545,50 g de 1-propanol. Se añadieron 1.697,00 g
de hidrocloruro de venlafaxina a la solución resultante, y la
suspensión se homogeneizó en una unidad mezcladora apropiada hasta
obtener una suspensión sustancialmente homogénea. A continuación,
dicha suspensión se pulverizó sobre 1.500,00 g de núcleos inertes,
es decir semillas de tipo nonpareil que comprenden una mezcla de
sacarosa y almidón, en un equipo de lecho fluidizado Wurster, a
efectos de formar núcleos con una primera capa.
Se recubrieron adicionalmente 2.992,50 g de los
núcleos recubiertos en el equipo de lecho fluidizado Wurster con
una solución de 74,81 g de polivinilpirrolidona en 1.197,00 g de
etanol.
Se recubrieron adicionalmente 2.931,00 g de los
núcleos recubiertos en el equipo de lecho fluidizado Wurster con
una mezcla de 205,17 g de etilcelulosa, 20,52 g de sebacato de
dibutilo y 3.385,00 g de etanol.
Claims (29)
1. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica que contiene venlafaxina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende las etapas
siguientes:
- (1)
- preparar una suspensión de venlafaxina o una sal de venlafaxina en un disolvente en el que la venlafaxina o la sal de venlafaxina tiene una solubilidad inferior a 25 g/l a temperatura ambiente;
- (2)
- convertir la suspensión de la etapa (1) en forma de particulado;
- (3)
- recubrir las partículas obtenidas en la etapa (2) con una capa de un polímero de liberación controlada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se utiliza hidrocloruro de venlafaxina como ingrediente
activo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el hidrocloruro de venlafaxina se utiliza en forma de
polimorfo sustancialmente puro.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la suspensión de la etapa (1)
comprende adicionalmente un aglutinante.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que se utiliza un aglutinante que es soluble en el
disolvente.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el aglutinante se selecciona de entre el grupo constituido
por derivados de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol
polivinílico (PVA) y mezclas de los mismos.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que la venlafaxina o la sal de
venlafaxina y el aglutinante se utilizan en una relación de pesos
comprendida entre 2:1 y 20:1, calculado sobre la base de la base de
venlafaxina.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la suspensión de la etapa (1)
comprende adicionalmente un agente antiadherente.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el agente antiadherente es talco.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que, en la etapa (2), la
suspensión se convierte en forma de particulado recubriendo con la
suspensión de la etapa (1) partículas de núcleo inertes.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que los núcleos inertes están son esencialmente sacarosa,
almidón, celulosa microcristalina o una mezcla de los mismos,
particularmente una mezcla de sacarosa y almidón.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u
11, en el que las partículas de núcleo inertes son partículas de
tipo nonpareil.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que el polímero de liberación
controlada es un polímero de liberación controlada hidrofóbico.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el polímero de liberación controlada se selecciona de entre
el grupo constituido por acetato de polivinilo (PVAc),
polivinilpirrolidona (PVP), poli(met)acrilatos, tales
como copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico con
trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de ácido
metacrílico y ácido acrílico, etilcelulosa, metilcelulosa y mezclas
de los mismos.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que se utiliza una mezcla polimérica en la etapa (3) que
comprende una mezcla de acetato de polivinilo (PVAc) y
polivinilpirrolidona (PVP).
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que, en la etapa (3), se utiliza una
mezcla de un polímero de liberación controlada y un
plastificador.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que el plastificador se selecciona de entre el grupo constituido
por 1,2-propilenglicol, citrato de trietilo,
polietilenglicol, triacetina, sebacato de dibutilo y mezclas de los
mismos.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, que comprende la etapa adicional de aplicar
una capa de separación sobre las partículas formadas en la etapa
(2).
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que la capa de separación se forma aplicando una suspensión
acuosa o una solución orgánica de un polímero que se selecciona de
entre el grupo constituido por celulosa y derivados de celulosa,
polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo (PVA) y mezclas de los
mismos.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, que comprende asimismo el secado de las
partículas obtenidas en la etapa (2), las partículas recubiertas
obtenidas en la etapa (3) y/o las partículas obtenidas en el
procedimiento según las reivindicaciones 18 y 19.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en el que el procedimiento se lleva a cabo
en un recubridor de lecho fluido.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 21, que comprende el recubrimiento con la
suspensión de la etapa (1) de partículas de núcleo inertes para
obtener un lote de partículas que comprenden una capa formada
depositando la suspensión de la etapa (1) con un primer espesor,
recubriendo con la suspensión de la etapa (1) de partículas de
núcleo inertes para obtener, por lo menos, un lote de partículas que
comprenden una capa formada depositando la suspensión de la etapa
(1) con un espesor diferente, y mezclando los lotes de partículas
para obtener un lote de partículas con diferentes espesores de la
capa formada depositando la suspensión de la etapa (1).
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que con las partículas obtenidas en
la etapa (3) se llenan cápsulas o se forman comprimidos.
24. Composición farmacéutica que puede obtenerse
mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 23.
25. Composición según la reivindicación 24, que
comprende entre un 15 y un 50% en peso de venlafaxina o sal de
venlafaxina, calculado sobre la base de la base de venlafaxina y
basado en el peso total de la composición.
26. Composición según la reivindicación 24 ó 25,
que comprende entre un 2 y un 35% en peso de polímero de liberación
controlada, basado en el peso total de la composición.
27. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, que comprende entre un 20 y un 55% en peso
de núcleos inertes, basado en el peso total de la composición.
28. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27, en la que la capa que contiene venlafaxina
o sal de venlafaxina comprende entre un 2 y un 5% en peso de un
aglutinante, basado en el peso total de la composición.
29. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, en la que el polímero de la capa de
separación comprende entre un 1 y un 5% en peso del peso total de
la composición.
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