RS50572B - Farmaceutska kompozicija produženog oslobađanja u obliku čestica koje sadrže venlafaksin - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koja sadrži venlafaksin ili farmaceutski prihvatljivu so sastoji se od sledećih koraka(1) pripremanje suspenzije venlafaksina ili soli venlafaksina u rastvaraču u kome venlafaksin ili so venlafaksna poseduje rastvorljivost ne manju od 25 g/l na sobnoj temperatuti;(2) pretvaranje suspenzije iz koraka (1) u oblik čestice;(3) oblaganje čestica iz koraka (2) slojem od polimera sa produženim oslobadjanjem. Prijava sadrži još 28 patentnih zahteva.

Description

FARMACEUTSKA

KOMPOZICIJA PRODUŽENOG

OSLOBAĐANJA U OBLIKU ČESTICA

KOJE SADRŽE VENLAFAKSIN

PREDMET PRONALASKA

(0001) Pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje farmaceutske kompozici je sa produženim oslobadjanjem u obliku čestica koje sadrže venlafaksin ili njegovu so.

(0002) Pronalazak se takodje odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa produženim oslobadjanjem u obliku čestica koje sadrže venlafaksin ili njegovu so, koja kompozicija može biti u obliku obloženih tableta ili kapsula pogodnih za jednodnevnu primenu.

STANJE TEHNIKE

(0003) l-[2-DimetiIamino-l-(4-metoksifenil)-etil]-cikloheksanol, nadalje nazvan venlafaksin prikazanje u EP 0 112 669 . Njegov oblik hidrohloridne soli jc i danas dostupan pod trgovačkim nazivom Effexor®, koji je u prometu kao recamatska smeša, tj. kao smeša 1:1 - (i) i (-) enantiomera venlafaksina. Ona se koristi za lečcnje depresije. Sada se venlafaksin hidrohlorid daje odraslima kao obične tablete trenutog oslobađanja ili kao 24 časovne multičestične kapsule produženog oslobađanja.

(0004) Venlafaksin hidrohlorid ima visoku rastvorljivost u vodi. U struci je poznato da je veoma teško razviti farmaceutsku kompoziciju koja ima veoma spor stepen rastvaranja leka koji je visoko topljiv.Uz to venlafaksin hidrohlorid je polimorf. Važna svojstva polimorfnih oblika leka, kao npr. stepen rastvorljivost i, bioraspoloživost i hcmisjka stabilnost mogu se bitno razlokovati. Zato se polimorfi subslance obično razlikuju obzirom na njihove karakteristike rastvorijivosti i svojstava proizvoda u rasutom stanju. To vema mnogo utiče na postupak formulacije čvrstih tableta i može bitno uticati na bioraspoloživost leka. Upravo je to slučaj sa venlafaksin hidrohloridom, i zato polimorfni oblik venlafaksin hidrohlorida koji se izoluje u toku njegove sinteze i onoga koji se koristi u formulaciji moraju biti odredjene, prevenstveno u željenoj cristalin modifikaciji.

(0005) Oblici produženog oslobađanja često se koriste za optimalizaciju terapije i to ne samo zato što reduciraju učestalost primene, nego takodje i zato što smanjuju učestalost variram*a koncentracije lekovite supstance u krvi. Niži maksimalni nivo leka u krvi može da smanji opasnost od neželjenih dejstava zavisnosti, što nadalje može da unapredi toleranciju na lek u pitanju. Druge prednosti režima reduciranja učestalosti primene su poboljšano korišcenje i bolja podnošljivost leka za vreme dok kompozicija sa produženim oslobadjanjem održava bitnu stabilnost variranja koncentracije lekovite supstance u krvi i otklanja fluktuaciju kao posledicu uobičajenog momenanog oslobadjanja kompozicija korišćenih više nego jedamput dnevno.

(06) Formulacije venlafaksin hidrohlorida sa produženim oslobadjanjem poznate su u stanju tehnike. EP 0 797 991 i EP 1 028 718 opisuju obložene sferoide venlafaksin hidrohlorida, gde je jezgro sferoida, pripremljeno od ekstrudirane i

sferoidne smeše leka sa mikrokristalin celulozom i hidroksipropilmetil celulozom,(HPMC),obloženo smešom etil celuloze i hidroksipropilmetil celuloze.

(0007) WO 03/041692 opisuje kompoziciju sa produženim oslobadjanjem u kojoj je venlafaksin hidrohlorid spojen sa vezivom i raspršen na neoljuštena inertna jezgra. Ta obložena jezgra su zatim dodatno obložena slojem polimera koji omogućava kontrolisano oslobadjanje venlafaksin hidrohlorida. Odgovarajući oblagajuići polimeri su Eudragit® polimeri ili derivati celuloze.

(0008) WO 02/102129 opisuje postupak dobijanja kapsula sa produženim oslobadjanjem napunjenih sa triput obloženim mikro granulama koje sadrže venlafaksin. Sferične mikro granule, sačinjene od šećara i škroba, najpre su ovlažene rastvorom povidona, posipane sa venlafaksn hidrohloridom, te zatim obložene rastvorom etil celulose. Etil celuloza može u krajnjem slučaju biti delimično zamenjena Eudragit® -om, etrima ili estrima celuloze.Taj postupak utiče na formiranje jednog nehomogenog sloja aktivne substance koji negativno utiče na oslobadjanje leka.

(0009) US 2003/0190354 opisuje kompoziciju sa produženim oslobadjanjem koja sadrži kao aktivnu substancu venlafaksin hidrohlorid u obliku matriks tablete doziranog oblika u kojoj venlafaksin pomešan sa kombinacijom hidrofilika, npr. HPMC i hidrofobika, npr. etil celulozom, komponentama koje formiraju matriks. Kolidon® SR, baziran na polivinil acetatu kao ekscipientu, bilo u suvom obliku ili kao suspenizija, može da se koristi kao vezivo.

(0010) Zajednički problem iz stanja tehnike poznatimh postupaka za dobijanje venlafaksin hidrohlorida je promena polimorpfne forme aktivne substance. Nijedan od dokumenata koji se nalaze u stanju tehnike ne odnosi se na problem održavanja željenog polimorfnog opblika venlafaksn hidrohlorida u toku dobijanja farmaceutskog oblika odredjne doze. Održavanje polimorfnog oblika leka je veoma važno, izmedju osalog i u vezi sa bioraspoloživošću leka, kao što to gore već istaknuto.

(0011) Iz tog razloga je predmet našeg pronalaska obezbedjivanje postupka za dobijanje farmaceutske kompozicije sa produženim oslobadjanjem koja sadrži venlafaksin hidrohlorid, pri čemu se oblik venlafaksna ne menja u toku postupka čak i u slučaju da lek dodje u dodir sa rastvaračem, npr. vodom koja prouzrokuje polimorfnu promenu venlafaksin hidrohlorida. Nadalje, predmet pronalska je i da smanji broj koraka u postupku proizvodnje, pa da tako smanji troškove proizvodnje.

(0012) Dodatno tome, bilo bi veoma korisno da se dobije jedna tako fleksibilna kompozicija kojoj ne bi čak i manji poremećaji nanosili štetu i dalje vodili neželjenom momentanom oslobadjanju visoko rastvorljivog venlafaksina, a koja bi kompozicija takodje imala i mehanizam samoobnavljan ja onda kada je oštećena. Takodje je poželjno imati kompoziciju koja obezbedjuje homogeno oslobadjanje leka.

(0013) Te ciljeve, iznenadjujuće, postiže postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koja sadrži venlafaksin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a koja se satoji od sledećih koraka:

1. (1) pripremanje rastvora veniafaksna ili soli venlafaksina u rastvaraču u kome venlafaksin ili so venlafaksina ima rastvorljivost ne manju od 25 g/l na sobnoj temperaturi; 2. (2) pretvaranje rastvora iz koraka (1) u oblik čestica; 3. (3) oblaganeje čestica dobijenih u koraku (2) slojem polimera sa produženim oslobadjanjem.

(0014) Rastvarač korišćen u koraku (1) poželjno je da bude odabran iz grupe koja sadrži 1-propanol, 2-propanol, butanol, cicloheksan, dietil eter, heptan, izopropil acetat, propil acetat i toluen. Poželjno je da rastvarač ne sadrži vodu ili etanol dok ne bude potopljen, jer taj rastvarač pospešuje polimorfnu konverziju.

(0015) Poželjno je da kompozicija koja sadrži venlafaksin u obliku soli, prvenstveno hidrohloridne, a još bolje potpuno čist ili čist polimorfi oblik. Oblik I venlafaksin hidrohlorida je opisan u članku u Acta Crvstallographica (2000) C56, 1009-101 , a različiti drugi polimorfi su opisani u VVO 02/45658 ,WO 02/36542 , WO 02/46140 , WO 03/042161 , WO 03/048082 , WO 03/050075 i WO 03/050074 . Smatra se daje polimorpfni oblik potpuno čist ukoliko sarži manje od 5 mas.% , bolje manje od 2 mas. % , a najbolje manje od 1 mas. % drugih polimorfnih oblika. Najpoželjniji je polimorfni oblik 1.

(0016) Nadalje, poželjno je da rastvor venlafaksna ili njegova so takodje sadrži i vezivo. Poželjno je da vezivo bude topljivo u rastvoru.

(0017) Vezivo u koraku (1) poželjno jc da bude izabrano iz grupe koja sadrži celulozu, derivate celuloze, polivinil pirolidon (PVP) i njihove smeše. Poželjni su derivati hidroksipropilmetil celuloze i/ili hidroksipropil celuloze. Posebno, vezivo u koraku (1) prvenstveno je hidroksipropil celuloza.

(0018) Poželjno je da težinski odnos venlafaksina ili soli prema vezivu u rastvoru iz koraka (1) bude bar 2 : 1 pa do 20 : 1, pri čemu je poželnije da težinski odnos bude od 8 : 1 do 14 : 1, obračunat na osnovu venlafaksin baze.

(0019) Rastvor iz koraka (1) takodje može sadržati i sredstvo protiv lepljenja. Takvo sredstvo protiv lepljenja preporučljivo je onda kada se koristi veća koncentracija veziva. Srestvo protiv lepljenja, kao što je talk, smanjuje lepljivost i tako, za vreme dalje prerade, sprečava anglomeraciju tableta a takodje i adhezioni efekat na zidu.

(0020) U koraku (2) poželjno je rastvor pretvoriti u oblik čestica putem oblaganja suspenzije iz koraka (1) na inertnim jezgrima čestica. Tako dobijena farmaceutska kompozicija sa produženim oslobadjanjem sadrži inertna jezgra venlafaksina ili njegove soli, kao aktivnu materiju u prvom sloju, a polimer sa produženim oslobadjanjem u drugom sloju. Kompozicija može dodatno da sadži i

poseban sloj, kako će to niže biti objašnjeno

(0021) Inertna jezgra poželjno je da u suštini budu od saharoze, škroba, mikrokristalin celuloze ili njihovih smeša, poželjno smeša saharoze i škroba. Nejednake čestice su posebno poželjne.

(0022) Iznenadjujuće je da stepen rastvori"ivosti farmaceutske kompozicije prema pronalasku nije oštećen niti prirodom niti količinom inertnog jezgra čestica materijala.

(0023) Polimer produženog oslobadjanja korišcen u koraku (3) poželjno je da bude hidrofobni polimer, još bolje polimer selekcionisan iz polivinil acetata (PVAc) i polivinil pirolidona (PVP), poli(met)akrilata kao što su kopolimeri metakrilne kiseline i/ili akrilne kiseline sa (met)akrilatima koji sadrže funkcionalnu grupu kao što je trimetil-amoniumetilmetakrilat, prirodne polimere i kopolimere metakrilne kiseline i akrilne kiseline, etilcelulozu, metilcelulozu i njihove smeše. Bilo koji od tih polimera može biti korišćen pojedinačno, dva ili više tih polimera mogu biti korišćeni u obliku odvojenih slojeva polimera ili mogu biti korišćeni u obliku smeše. Polimeri sa produženim oslobadjanjem korišćeni su u obliku vodenog rastvora ili u obliku rastvora u organskom rastvraču.

(0024) Naročito je poželjno da polimer sa produženim oslobadjanjem korišecn u koraku (3) bude kombinacija PVAc i PVP, bilo u obliku posebnih slojeva polimera bilo u obliku smšc tih polimera. Nadjeno je da kombinacija PVAc i PVP daje kompoziciji posebno velki plasticitet. Rezultat je daje kompozicija, a posebno drugi sloj, veoma otporna na mehaničke udare i sadrži samoobnavljajuci merhanizam, posebno kad je drugim slojem obložena čestica uvedena u vodenu sredinu. Zbog mehanizma samoobnavljanja i posebno velike stabilnosti, mogućnost momentanog oslobadjanja venlafaksina je smanjena, te je zato sigurnost farmaceutske kompozicije prema pronalsku i nadalje uvećana. Dalja korist od ovoga je da nije neophodno preduzimati korake kako bi se ti polimeri učvrstili.

(0025) Osim tog u koraku (3), smeša koja sadrži polimere sa produženim oslobadjanjem i plastifikator može biti korisćena za nadalje stvaranje filma i održavanje njegove fleksibilnosti. Preporučljivi plastifikatori su 1,2-propilen glikol, trietil citrat, polietilen glikol, dibutil sebakat i triacetin sa trietil citratom kao poželjnim plastifikatorom.

(0026) Polimeri sa produženim oslobadjanjem i po izboru plastifikator iz koraka (3), nadalje mogu biti spojeni sa nekim sredstvom protiv lepljenja, kao što je talk. Poželjno je da težinski odnos sredstva protiv lepljenja i polimera sa produženim oslobadjanjem bude bar 1:1 pa do 1:10, poželjno od 1:2 do 1:5.

(0027) Postupak po predmetnom pronalsku može nadalje korisno da uključi i dodatni korak, uz primenu posebnog sloja u kompozicija koje se dobijaju po koraku (2). Poseban sloj poželjno je da bude formiran uz korišenje vodene sredine ili organskog rastvora odgovarajućeg polimera, koji je poželjno izabrti iz grupe koja sadrži celulozu i derivate celuloze, polivinilpirolidon, polivinil alkohol (PVA) i njihove smeše. Poželjni derivati celuloze su hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza. Pored tog polimera suspenzija ili rastvor za primenu odvojenog sloja trebala bi prvenstveno da sadrži i sredstvo protiv lepljenja, kao talk.

(0028) Pod povoljnim okolnostima, postupak po pronalsku rezultira dobijanjem farmaceustke kompozicije koja sadrži:

1..(a) inertna jezgra,

2. ,(b) prvi sloj koji sadži venlafaksin i, po izboru, takodje vezivo koje se vezuje za inertna jezgra (a), i 3..(c) drugi sloj koji sadrži polimer sa produženim oslobadjanjem i, po izboru, vezivo i plastifikator, koji sloj oblaže sloj (b) ili, po izboru, sloj (d) i 4..(d) po izboru poseban sloj, koji oblaže sloj (b), npr. smešten izmedju sloja (b) i sloja (c).

(0029) Dakle, poželjno je da smeša bude u obliku čestica, kao pilule, sferoidi ili granule. Izdvojene obložene čestice mogu biti uključene u veće oblike kao što su kapsule ili da budu u obiliku tableta

(0030) Poželjno je da svaki sloj bude osušen pre nego što se doda sledei sloj.

(0031) Inertna jezgra mogu biti obložena privim i drugim slojem a, po izboru, i odvojenim slojem korišćenjem u fluid-bed uređaju ili bubnju. Poželjno je da bude korišćen u fluid-bed uredjaju, na prirner osnovni, tangencijalni ili top-sprej uredjaj za oblaganje. Fluid-bed uređaj, na prirner Vursterov ili Hetlinov, je sistem u kome mlaz vazduha koji se inektira ispod inertnih jezgara fluidizira iste i vrši sušenje prvog i drugog omotača nakon njihovog raspršivanja po jezgrima. Taj postupak za proizvodnju kompozicije ima prednost jer obadve faze postupka, tj. i oblaganje i sušenje, i formiranje prvog i drugo sloja mogu biti obavljene na istom mestu u istom sudu. Tim jednostavnim načinom, izvanredna je reproduktibilnost postupka, pa prema tome i kvalitet dobijcne farmaceutske kompozicije.

(0032) Po izboru, čestice koje se razlikuju po gustini u prvom i/ili drugom sloju mogu se spojiti pre nego što se njima pune lakši oblici ili pre nego što se formiraju kao tablete. Spajanjem čestica kod pilula, koje se razlikuju po debljini njihovog drugog sloja, brzina oslobadjanja može biti po želji podešavana.

(0033) Iznenadjujuće je otkriveno da se polimorfni oblik venlafaksin hidrohlorida ne menja u postupku po predmetnom pronalsku čak i kada rastvor koji se koristi kod polimera sa produženim oslobadjanjem ili za primenu kod odvojenog sloja, sadrži vodu. Pored toga, postupkom po pronalsku formira se veoma ujednačen sloj koji sadrži aktivnu substancu.

(0034) Farmaceustke kompozicije koje se dobijaju postupkom po predmetnom pronalsku takodje su njime obuhvaćene. Te kompozicije poželjno je da budu u obliku čestica, sferoida, pilulaagranula, tableta ili kapsula.

(0035) Poželjno je da kompozicija sadrži venlafaksin ili venlafaksin so u količini od 15 do 50 mas. %, bolje 20 do 45 mas % a najbolje od 22 do 37 mas. %, obaračunatih na

oblik baze. Termin "obračunat na oblik baze" podrazumeva količinu venlafaksina koja se ne nalazi u obliku slobodne baze, u formi poželjnog hidrohloridnog oblika, koja treba da bude pretvorena u odgovarajuću količinu oblika slobodne baze. Na prirner farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 50 mg poželjnog venlafaksin hidrohlorida, koji ima molarnu masu 330.87 g/mol, traba smatrati kao 41.92 mg venlafaksina, koji ima molarnu masu od 277.40 g/mol.

(0036) Uz aktivnu materiju, poželjno je da prvi sloj sadrži i vezivo. Poželjno je da vezivo bude dodato u takvoj količini da konačan preparat sadrži 2 do 5 mas.-% odnopsno 2 do 4.5 mas.%, bolje 3 do 5 mas.-%, odnosno 3 do 4.5 mas-%, a najbolje 3 do 4 mas.-% veziva, obračunatih na ukupnu težinu farmaceutske kompozicije.

(0037) Poželjno je da kompozicija po pronalsku sadrži polimer sa produženim oslobadjanjem u količini od 2 do 35 mas. %, bolje 3 do 30 mas. %, a najbolje 4 do 25 mas. %, obračunatih na ukupnu težinu kompozicije.

(0038) Stepen oslobadjanja venlafaksna iz kompozicije po predmetnom pronalasku opada sa poveaćnjem gustine drugog sloja koji sadrži polimer sa produženim oslobadjanjem. Stepen oslobadjanja je količina venlafaksna koja se oslobadja iz kompozicije u okviru datog vremenskog perioda. U početku, voda treba da prodre do drugog sloja i da udje u česticu ili tabletu kako bi bar delimično rastvorila venlafaksin pre nego što se venlafaksin proširi preko drugog sloja.

(0039) Pored stepena oslobadjanja takodje i vreme zaostajanja utiče na gustinu drugog sloja. Vreme zaostajanja je vreme izmedju prvog kontakta kompozicije sa vodom i prvog merljivog oslobadjanja venlafaksna. Sa povećanom gustinom drugog sloja, vreme zaostajanja se takodje povećava.

(0040) Poželjno je da količina plastifikatora u drugom sloju bude od 0 do 20 mas. %, obaračunatih na težinu suvog polimera sa produženim dejstvom.

(0041) Framaceutska kompozicija po predmetnom pronalsku sadrži inertna jezgra, poželjno u količini 20 do 55 mas. %, bolje 25 do 50 mas. %, a najbolje 30 do 45 mas.%, obračunatih na ukupnu težinu farmaceutske smaše.

(0042) Ako ga ima, poželjno je polimer(i) u posebnom sloju sadrže 1 do 5 mas.-% farmaceutske kompozicije. Dodatno, posebni sloj može da sadrži sredstvo protiv lepljenja, poželjno je u količini od 0.1 do 5 mas.-%, obračunatih na ukupnu težinu farmaceutske kompozicije.

(0043) Održavanje polimorfnog oblika I u toku postupka po predmetnom pronalasku islustrovano je figurama 1 do 6. • Figura 1 je XRPD spektar pilula proizvedenih po Primeru 1 odmah nakon proizvodnje; • Figura 2 je XRPD spektar pilula_sušenih na 40 stepeni i 75% PH, proizvedenih po Primeru 1, merenih posle jednomesečnog lagerovanja li plastičniom kontejneru; • Figura 3 je XRPD spektar pilula sušenih na 40 stepeni i 605 PH, proizvedenih po Primeru 1, merenih posle jednomesečnog lagerovanja u otvorenom plastičnom kontejneru; • Figura 4 je XRPD spektar pilula proizvedenih po Primeru 1 merenih posle jednomesečnog lagerovanja u Alu/Alu pakovanju na 40°C i 75% RH; • Figura 5 je XRPD spektar pilula proizvedenih po Primeru 4, odmah po proizvodnji; i

• Figura 6 je XRPD spektar polimorfnog oblika venlafaksina.

(0044) Nadalje je pronalazak prikazan kroz sledeće primere:

Primeri:

Prirner 1:LP-10A-B14

(0045) 9.6 g hidroksipropil celuloze rastvorene u 1781.85 g 1-propanola. 1187.90 g venlafaksin hidrohlorida kome se dodaje dobijeni rastvor, te se disperzija onda homegenizuje u odgovarajućem mikseru dok se ne dobije potpunosti homogenizovana disperzija. Ta disperzija se potom raspršuje u 1260 g inertnih jezgara, tj. nejednake čestice koje sadrže smešu saharoze i škroba, u Vursterovom fluid-bed uredjaju.

(0046) 1214.4 g obloženih jezgara dodatno je oblagano u Vursterovom fluid-bed uredjaju sa 568.4 g 30 mas.% vodene disperzije PVAc i PVP, 17.2 g trietlcitrata, 60.9 g talka i 568.4 g destilovane vode.

(047) Uzorci su bili lagerovani u toku jednog meseca pod različitim uslovima u:

Plastičnimom kotejneru sa uredjajem za sušenje na 40°C i 75% RH

• Otvorenom plastičnom kontejneru na 25°C i 60% RH

• Alu/Alu pakovanju na 40°C i 75% RH

Prirner 2: LP- 17A-NE30

(0048) 124.80 g hidroksipropilceluloze rastvoreno je u 2481.86 g 1-propanola. 1654.58 g venlafaksin hidrohlorida dodato je dobijenom rastvoru koji je onda homogeniziran u odgovarajućem mikseru da bi se dobila potpuno homogenizovana suspenzija. Ta suspenizija je zatim raspršena na 1755.00 g inertnih jezgara, tj. nejednake čestice koje sadrže smešu saharoze i škroba u Vursterovom fluid-bed uredjaju da se dobiju jezgra sa prvim slojem.

(0049) 1305.00 g obloženih jezgara dodatno je oblagano u Vursterovom fluid-bed uredjaju sa 978.75 g Eudragita NE 40 D, 391.50 g talka i 1436.81 g. destilovane vode.

Prirner 3: LP- 15A-V-E30

(0050) 115.20 g. hidroksipropilceluloze rastvoreno je u 2290.95 g 1-propanola. 1527.30 g venlafaksin hidrohlorida je dodato dobijenom rastvoru, te je suspenzija homegenizovana, u odgovarajuem mikseru, da bi se dobila postpuno homogenizovana suspenzija. Ta suspenzija je raspršena na 1620.00 g inertnih jezgara tj. nejednake čestice koje sadrže smešu saharoze i talka, u Vursterovom fluid-bed uredjaju da bi se dobila jezgra sa prvim slojem.

(0051) 1540.63 g obloženih jezgara dodatno su oblagana u Vursterovom fluid-bed uredjaju sa 46.22 g hidroksipropilceluloze, 52.30 g talka i 1000.00 g l-propanola.

(0052) 1542.73 g obloženih jezgara dodatno je oblagano u Vursterovom fluid-bed uredjaju sa 1542.73 g Eudragita RS 30 D, 92.56 g trietilcitrata, 231.41 g talka i 2005.55 g destilovane vode.

Prirner 4: LP-01A:

(0053) 525 g venlafaksin hidrohlorida je rastvoreno u 918 g destilovane vode. 72 g talka je dodato dobijenom rastvoru, pa je suspenzija homogenizovana u odgovarajućem mikseru dok nije dobijena suspenzija koja je potpuno homogenizovana. Ta suspenzija je onda raspršena na 1225 g inertnih jezgara, tj. nejednake čestice koja esadrže smešu saharoze i škroba Vursterovom fluid-bed uredjaju da bi se dobila jezgra sa prvim slojem.

Prirner 5: LP-21 A-V-B7

(0054) 128.00 g hidroksipropilceluloze je rastvoreno u 2545.50 g 1-propanola. 1697.00 g venlafaksin hidrohlorida je dodato dobijenom rastvoru, pa je onda suspenzija homogenizovana u odgovarajućem mikseru dok nije dobijena potpuno homogenizovana suspenzija. Ta suspenzija je potom raspršena na 1500.00 g inertnog jezgra, tj. nejednake čestice koje sadrže smešu saharoze i skorba, u Vursterovom fluid-bed uredjaju da se dobiju jezgra sa prvim slojem.

(0055) 2992.50 g obloženih jezgara je dodatno oblagano u Vursterovom fluid-bed uredjaju rastvorom 74.81 polivinilpirolidona u 1197.00 g etanola.

(0056) 2931.00 g obloženih jezgara dodatno je oblagano u Vursterovom fluid-bed uredjaju smešom 205.17 g etilceluloze, 20.52 g dibutil sebakata i 3385.00 g etanola.

Claims (29)

1. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koja sadrži venlafaksin ili farmaceutski prihvatljivu so sastoji se od sledećih koraka (1) pripremanje suspenzije venlafaksina ili soli venlafaksina u rastvaraču u kome venlafaksin ili so venlafaksna poseduje rastvorljivost ne manju od 25 g/l na sobnoj temperatuti; (2) pretvaranje suspenzije iz koraka (1) u oblik čestice; (3) oblaganje čestica iz koraka (2) slojem od polimera sa produženim oslobadjanjem.

2. Postupak po patentom zahtcvu 1, u kome se venlafaksin hidrohlorid koristi kao aktivna substanca.

3. Postupak po patentnom zahtevu 2, u kome se venlafaksin hidrohlorid koristi u obliku potpuno čistog polimorfa.

4. Postupak po bilo kome od prethodnih zahteva, u kome suspenzija iz koraka (1) dodatno sadrži vezivo.

5. Postupak po zavtevu 4, u kome je korišćeno vezivo rastvorljivo u rastvaraču.

6. Postupak po zahtevu 5, u kome je vezivo odabrano iz grupe koja sadrži derivate celuloze, polivinil pirolidone (PVP), polivinil alkohol (PVA) i njihove smeše.

7. Postupak po bilo kom od prethodnih zahteva od 4 do 6, u kome se venlafaksin ili njegova so i vezivo koriste u težinskom odnosu od 2:1 do 20:1, računato na veniafaksinu kao osnovi.

8. Postupak po bilo kom od prethodnih zahteva, u kome suspenzija iz koraka (1) dodatno sadrži i sredstvo protiv lepljenja.

9. Postupak po zahtevu 8, u kome je talk sredstvo protiv lepljenja.

10. Postupak po bilo kom od prethodnih zahteva u kome je u koraku (2) suspenzija pretvorena u oblik čestice putem oblaganja supenzije iz koraka (1) u Čestice inertnog jezgra.

11. Postupak po zahtevu 10, u kome se inartna jezgra sastoje uglavnom od saharoze, škroba, mikrokristalin celuloze ili njihovih mešavina, posebno mešavine saharoze i škroba.

12. Postupak po zahtevima 10 ili 11, u kome su čestice sa inertnim jezgrom nejednake čestice.

13. Postupak po bilo kome zahtevu od 1 do 12 u kome je polimer sa produženim oslobadjanjem hidrofoban.

14. Postupak po zahtevu 13 u kome je polimer sa produženim oslobadjanjem izabran iz grupe koja sadrži polivinil acetate (PVAc), polivinil pirolidone (PVP), poIi(meta)arilate kao što su kopolimeri akrilne kiseline i/ili metaakrilne kiseline sa trimetilamoniumetilmetakrilatom, polimer ima i kopolimerima metakrilne kiseline i akrline kiseline, etilceluloze, metilceluloze i njhovih smeša.

15. Postupak po zahtevu 14, u kome mešavina polimera iz koraka (3) sadrži smešu polivinil acetata (PVAc) i polivinil pirolidona (PVP).

16. Postupak po bilo kom od zahteva od 1 do 15, u kome je u koraku (3) korišćena smeša polimera produženog oslobadjanja i plasifikatora.

17. Postupak iz zahteva 16, u kome je plastifikator izabran iz grupe koja sadrži 1,-2-propiIen glikol, trietil citrat, polietilen glikol, triacetin, dibutil scbakat i njihove smeše.

18. Postupak po bilo kom od zahteva 1 do 17 koji sadrži dodvanje odvojenog sloja u česticama dobijenim po koraku (2).

19. Postupak po zahtevu 18, u kome se odvojen sloj formira primenom vodene suspenzije ili organskog rastvora nekog polimera izabranog iz grupe koja sadrži celuloze ili celulozne derivate, polivinilpirolidon, polivinil alkohol (PVA) i njihove smeše.

20. Postupak po bilo kome od zahteva 1 do 19 koji dodatno sadrži sušenje čestica dobijenih po koraku (2), oblaganih čestica dobijenih po koraku (3) i/ili čestica dobijenih postupkom po zahtevima 18 i 19.

21. Postupak po bilo kome od zahteva 1 do 20 u kome se posupak sprovodi u fluid-bed uredjaju.

22. Postupak po bilo kome od zahteva 10 do 21, koji sadrži oblaganje suspenzije iz koraka (1) na inertnim jezgrima čestica u cilju dobijanja serije čestica koje sadrže sloj dobijen deponovanjem suspenzije iz koraka (1) koja ima prvobitnu gustinu, oblaganje suspenzije iz koraka (1) na inertnim jezgrima čestica da bi se dobila bar jedna serija čestica koje sadrže sloj formiran depozitom suspenzije po (1) da bi imala različitu gustinu, te mešanjem serija čestica u cilju da se dobije serija čestica različita po gustini sloja formiranog depozitom suspenzije iz koraka (1).

23. Postupak po zahtevima 1 do 22, u kome su česticama dobijenim u koraku (3) punjene kapsule ili formirane tablete.

24. Farmaceutska kompozicija koja se može dobiti po postupku iz bilo koga od zahteva 1 do 23.

25. Kompozicija iz zateva 24, koja sadrži 15 do 50 mas.-% venlafaksina ili venlafaksin so, obračunato na osnovu venlafaksin baze i na osnovu ukupne težine kompozicije.

26. Kompozicija iz zahteva 24 ili 25, koja sadrži 2 do 35 mas.-% polimera sa produženim oslobadjanjem, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

27. Kompozicija po bilo kome od zahteva 24 do 26, koja sadrži 20 do 55 mas.-% inertnog jezgra, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

28. Kompozicija po bilo kome od zahteva 24 do 27, u kojoj venlafaksin ili so venlafaksnina sadrži sloj od 2 do 5 mas.-% veziva, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

29. Kompozicija po bilo kome od zahteva 24 do 28, u kojoj polimer odvojenog sloja sadrži 1 do 5 mas.-% ukupne težine kompozicije. Tekst na nemačkom nije preveden. Tekst na francuskom nije preveden.