ES2299253T3 - Peptidos basados en la secuencia de la lactoferrina humana y sus usos,. - Google Patents
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Abstract
Un péptido que comprende la SEQ. ID. NO. 99 y seleccionado del grupo que consiste en las SEQ. ID. NO. 2-5, 8, 31-32, 34-38, 47, 49, 51, 63, 67, 70, 72-76, 80-83, y 87-97.
Description
Péptidos basados en la secuencia de la
lactoferrina humana y sus usos.
La presente invención se refiere a nuevos
péptidos y al uso de los mismos, en particular para el tratamiento
y/o la prevención de infecciones, inflamaciones y/o tumores.
Durante mucho tiempo se ha conocido que la leche
humana es de varias maneras antiinflamatoria debido al hecho de que
es pobre en iniciadores y mediadores de la inflamación pero rica en
agentes antiinflamatorios (véase por ejemplo Goldman A. S., y
otros, Anti-inflammatory properties of human milk,
Acta Paediatr. Scand. 75:689-695, 1986). La leche
humana también contiene varios componentes antiinfectantes solubles,
tales como lactoferrina (véase por ejemplo a Hanson L. \ring{A}.,
y otros, Protective factors in milk and the development of the
immune system, Pediatrics 75:172-176, 1983).
La lactoferrina es una glicoproteína
aglutinadora de metales de una sola cadena con un peso molecular de
77 kd. Ha sido encontrado que el dominio estructural de la
lactoferrina responsable de las propiedades bactericidas es un
fragmento separado de la pepsina llamado lactoferricina (véase por
ejemplo Bellamy W., y otros, Identification of the bactericidal
domain of lactoferrin, Biochim. Biophys. Acta
1121:130-136, 1992, y Bellamy W., y otros,
Antibacterial spectrum of lactoferricin B, a potent bactericidal
peptide derived from the N-terminal region of bovine
lactoferrin, J. Appl. Bact. 73:472-479, 1992).
Los receptores de lactoferrina son encontrados
en muchos tipos de células incluyendo monocitos y macrófagos,
linfocitos de sangre humana periférica estimulados con lectina,
células de borde en cepillo, y líneas de células tumorales.
Varias publicaciones de patente describen el
posible uso de la lactoferrina para el tratamiento de infecciones o
inflamaciones. En la WO 98/06425, por ejemplo, es descrito que la
lactoferrina y la lactoferricina pueden ser usadas para el
tratamiento y prevención de infecciones, inflamaciones y
tumores.
La EP-A-0 629
347 describe un agente antimicrobiano que contiene (A) hidrolizado
de lactoferrina y/o uno o más péptidos antimicrobianos derivados de
lactoferrinas, y (B) uno o más compuestos seleccionados del grupo
que consiste en proteína metal quelante, tocoferol, ciclodextrina,
éster de ácido graso de glicerina, alcohol, EDTA o una sal del
mismo, ácido ascórbico o una sal del mismo, ácido cítrico o una sal
del mismo, ácido polifosfórico o una sal del mismo, quitosán,
cisteína, y ácido cólico como componentes efectivos del mismo. Este
agente antimicrobiano está concebido para el tratamiento de
productos, y especialmente para el tratamiento seguro por ejemplo
de alimentos y medicinas. El agente de acuerdo con esta publicación
es por tanto un nuevo conservante. En la publicación son
presentadas varias secuencias de péptidos y algunas de ellas se
asemejan a los péptidos de acuerdo con la invención, aunque hay
varias diferencias importantes descritas más detalladamente a
continua-
ción.
ción.
La US 5,304,633 describe péptidos
antimicrobianos aislados a partir de hidrolisados de lactoferrina
humana y bovina. Específicamente es descrito el aislamiento de
péptidos que corresponden a los aminoácidos 12 a 47, y 17 a 41 de
la lactoferrina humana.
La JP 7145196 describe la preparación de
péptidos antibióticos mediante la hidrólisis de la lactoferrina.
Específicamente es descrita la preparación de un péptido que
corresponde a los aminoácidos 17 a 41 de la lactoferrina
humana.
La JP 8040925 describe composiciones
farmacéuticas que contienen péptidos derivados de la lactoferrina y
su uso en el tratamiento de daños en la córnea, especialmente la
queratitis. Específicamente son descritos los péptidos que
corresponden a los aminoácidos 17 a 41, 12 a 58, y 19 a 38, de la
lactoferrina humana.
LA JP 7274970 describe la producción
recombinante de péptidos derivados de la lactoferricina
antibacteriana, específicamente los péptidos que corresponden a los
aminoácidos 18 a 42 de la lactoferrina humana.
La JP 8143468 describe péptidos derivados de la
lactoferrina y su uso como medicamentos antiúlcera, específicamente
es descrito un péptido que corresponde a los aminoácidos 19 al 33 de
la lactoferrina humana.
Aunque la lactoferrina y la lactoferricina
humanas nativas han demostrado tener propiedades antiinflamatorias,
antiinfecciosas y antitumorales deseadas, las mismas no pueden ser
usadas clínicamente de manera amplia puesto que son sustancias muy
costosas debido a los altos costos de producción.
El objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos péptidos que puedan ser usados para los mismos
propósitos que la lactoferrina y/o la lactoferricina y que tengan
iguales, o mejores, efectos aun cuando sean mucho más baratos de
producir.
El objetivo de los estudios que conducen a la
presente invención era diseñar nuevos péptidos que pudieran ser
absorbidos en los intestinos. Se ha demostrado que los seres humanos
tienen receptores en su membrana en borde de cepillo que pueden
unirse a la lactoferrina humana (véase por ejemplo Lönnerdal B.,
Lactoferrin receptors in intestinal brush border membranes, Adv.
Exp. Med. Biol., 1994, 357:171-175). También se ha
demostrado que la lactoferrina bovina no se une a estos receptores.
Por tanto los nuevos péptidos deben asemejarse a la lactoferrina
humana o la lactoferricina humana pero también deben ser más fáciles
y especialmente más baratos de producir. Además, deben ser
esencialmente tan eficientes como, o preferiblemente más eficientes
que, la lactoferrina humana o la lactoferricina humana en el
tratamiento y la prevención de infecciones, inflamaciones y
tumores.
Fue encontrado que los péptidos formados por las
secuencias constituidas por todos o algunos de los aminoácidos
12-40 de la lactoferrina humana contados desde el
extremo terminal N, y preferiblemente versiones modificadas
de los mismos descritas en más detalles a continuación, tienen las
propiedades deseadas.
De acuerdo con una primera realización de la
invención, es mostrado que los péptidos formados por las secuencias
constituidas por los aminoácidos 16-40 y aminoácidos
18-40 desde el extremo terminal N de la lactoferrina
humana, con algunas alteraciones descritas en más detalles a
continuación, tienen las propiedades deseadas. También fue
encontrado que las secuencias con solo 14 residuos, que se
corresponden aproximadamente con los residuos 18-31
de la lactoferrina humana, tienen iguales, e incluso mejores,
propiedades.
De acuerdo con una segunda realización de la
invención, es mostrado que el péptido formado por los aminoácidos
en las posiciones 12-31, contadas desde el extremo
terminal N, en la secuencia que constituye la lactoferrina humana,
tiene las propiedades deseadas.
De acuerdo con una tercera realización de la
invención es mostrado que los péptidos consisten en los aminoácidos
11-17 que corresponden a las secuencias que
comienzan con uno de los aminoácidos en las posiciones
15-21 y terminan con el aminoácido en la posición
31, contadas desde el extremo terminal N, en la secuencia que
constituye la lactoferrina humana, así como modificaciones de los
mismos.
De acuerdo con una cuarta realización de la
invención es mostrado que los péptidos modificados que consisten en
12 aminoácidos basados en la secuencia que consiste en los
aminoácidos en las posiciones 20-31 en la
lactoferrina humana, contadas desde el extremo terminal N, producen
resultados aún mejores para los propósitos de la presente
invención.
Un mecanismo plausible para la absorción de
estos nuevos péptidos en el cuerpo humano es que los péptidos sean
absorbidos en el intestino uniéndose a los receptores específicos
antes mencionados de la lactoferrina y luego sean transportados a
través de la circulación. Sin embargo, la invención no está limitada
de ninguna manera a este mecanismo.
Por tanto, la presente invención se refiere a
nuevos péptidos con las secuencias presentadas en el listado de
secuencias adjuntado.
Además, la invención se refiere a productos
medicinales y alimentos, especialmente alimento preparado para
lactantes, que comprenden dichos péptidos.
La invención también se refiere al uso de dichos
péptidos para la producción de productos medicinales para el
tratamiento y la prevención de infecciones, e inflamaciones.
Los péptidos de acuerdo con la invención son
fungicidas y bactericidas, y pueden ser usados por tanto para otras
aplicaciones cuando son deseadas sustancias con tales propiedades.
Por ejemplo pueden ser usados como conservantes.
Los elementos que caracterizan la invención
serán evidentes a partir de la siguiente descripción y de las
reivindicaciones adjuntadas.
Así, la presente invención se refiere a péptidos
que comprenden - aminoácido basado en un fragmento de la proteína
lactoferrina humana (hLF). El fragmento de hLF que es usado como
base para la invención está constituido por los aminoácidos en las
posiciones 12-40, cuya secuencia es:
En la descripción son usados símbolos de una
sola letra para denotar los aminoácidos, mientras en el listado de
secuencias adjuntado son usados símbolos de tres letras. Estos
símbolos, que son bien conocidos por el especialista en el arte,
tienen el siguiente significado: A = Ala = alanina, C = Cys =
cisteína, D = Asp = ácido aspártico, E = Glu = ácido glutámico, F =
Phe = fenilalanina, G = Gly = glicina, I = Ile = isoleucina, K =
Lys = lisina, M = Met = metionina, N = Asn = asparagina, P = Pro =
prolina, Q = Gln = glutamina, R = Arg = arginina, S = Ser = serina,
T = Thr = treonina, V = Val = valina, W = Trp = triptófano y X = Xaa
= un aminoácido variable. Ac y NH_{2} en algunas de las
secuencias denotan un grupo acetilo (CH_{3}CO-) y un grupo amino,
respectivamente, que han sido usados para modificar los terminales
amino y carboxilo de los péptidos.
Los péptidos de acuerdo con la invención pueden
tener una forma ya sea lineal o cíclica, la cual es explicada en
más detalles a continuación.
Todas las secuencias mencionadas aquí con SEQ.
ID. NO. 1-99 son presentadas en el listado de
secuencias adjuntado.
La primera realización de la invención se
refiere a péptidos cuya secuencia es:
donde X en la posición 1 es E o
ningún aminoácido, X en la posición 2 es A o ningún aminoácido, X en
la posición 5 es C, X en la posición 7 es Q, X en la posición 11 es
N y X en las posiciones 17-25 son
-G-P-P-V-S-C-I-K-R.
Las secuencias para los péptidos de acuerdo con la primera
realización de las invenciones son las SEQ. ID. NO.
2-5 en el listado de secuencias
adjuntado.
En una versión preferida de la primera
realización de la invención X en la posición 1 es E, X en la
posición 2 es A, X en la posición 5 es C, X en la posición 7 es Q,
X en la posición 11 es N, y X en las posiciones
17-25 son
-G-P-P-V-S-C-I-K-R,
lo cual produce un péptido cuya secuencia es SEQ. ID. NO.
2. La forma lineal es obtenida mediante la protección de las
cadenas laterales de la cisteína por grupos acetamidometilo
CH_{3}CONHCH_{2}-.
Otra versión preferida de la primera realización
de la invención es una forma cíclica de SEQ. ID. NO. 2, obtenida
mediante la creación de un enlace disulfuro entre las dos cisteínas
en las posiciones 5 y 22, que da como resultado el péptido cíclico
cuya secuencia es la SEQ. ID. NO. 3. La creación del enlace
disulfuro tiene que ser realizada de manera controlada para evitar
la formación de polímeros.
Otra versión preferida de la primera realización
de la invención es un péptido algo más corto donde X en la posición
1 en la SEQ. ID. NO. 1 no es ninguno, X en la posición 2 no es
ninguno, X en la posición 5 es C, X en la posición 7 es Q, X en la
posición 11 es N, y X en las posiciones 17-25 son
-G-P-P-V-S-C-I-K-R,
lo que da como resultado un péptido cuya secuencia es la SEQ.
ID. NO. 4.
Aún otra versión preferida de la primera
realización de la invención es una forma cíclica de la SEQ. ID. NO.
4 obtenida mediante la creación de un enlace disulfuro de la misma
manera que para la SEQ. ID. NO. 3, lo que da como resultado la SEQ.
ID. NO. 5.
En todos esos cuatro péptidos los extremos
terminales amino y carboxilo han sido cubiertos, es decir el grupo
NH_{2} libre en el extremo terminal amino ha sido reaccionado con
acetilimidazol para formar la amida CH_{3}CONH- o AcNH- y el COOH
libre en el extremo terminal carboxilo ha sido transformado en
CONH_{2}.
Como es evidente a partir de las secuencias que
aparecen anteriormente todos los cuatro péptidos de acuerdo con la
primera realización de la invención comprenden los residuos K y R en
los extremos terminales carboxilo. Estos residuos son cargados
positivamente en condiciones fisiológicas y son capaces de
interacciones fuertes y específicas con los receptores. Por tanto
son una parte importante de los péptidos de acuerdo con la
invención. El residuo T en el extremo terminal amino de todos los
péptidos de acuerdo con la invención también puede ser una parte
importante en la unión del receptor.
La segunda realización de la invención se
refiere al péptido cuya secuencia es:
y a fragmentos del mismo. Las
secuencias para los péptidos de acuerdo con la segunda realización
de las invenciones son SEQ. ID. NO. 8, 31 - 32, 34 - 38 en el
listado de secuencias
adjuntado.
Los péptidos de acuerdo con esta segunda
realización de la invención contienen al menos 12 aminoácidos.
Péptidos más cortos no tienen los efectos deseados.
La ventaja de los péptidos de acuerdo con la
segunda realización de la invención es que forman la parte del
fragmento de la lactoferricina de la proteína lactoferrina humana, o
una versión modificada de la misma, que los inventores han
encontrado como activa en lo que respecta a la invención.
La tercera realización de la invención se
refiere a péptidos consistentes en 11-17
aminoácidos, que comprenden la secuencia:
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las secuencias para los péptidos de acuerdo con
la tercera realización de las invenciones son la SEQ. ID. NO. 47,
49, 51, 63, 67 en el listado de secuencias adjuntado.
En esta secuencia, los aminoácidos denotados por
X o Xaa son glutamina (Q o Gln), asparagina (N o Asn), o valina (V
o Val).
Un grupo preferido de péptidos de acuerdo con la
segunda realización de la invención consiste en 14 aminoácidos.
Esos péptidos corresponden esencialmente a la secuencia formada por
los aminoácidos en las posiciones 18-31, contadas
desde el extremo terminal N, en la secuencia que constituye la
lactoferrina humana, donde han sido modificados algunos
aminoácidos. El péptido en este grupo tiene la secuencia SEQ. ID.
NO. 51.
El péptido de acuerdo con esta realización que
se corresponde sobre todo con esta parte de la lactoferrina humana
es el péptido con la SEQ. ID. NO. 50 presentada en el listado de
secuencias adjuntado. La versión cubierta de esta secuencia tiene
la SEQ. ID. NO. 51.
El aminoácido en la posición 3 en esta
secuencia, es decir una cisteína (Co Cys) puede ser substituido por
una alanina (A o Ala) o un lisina, el aminoácido en la posición 5,
una glutamina, puede ser substituido por una lisina, el aminoácido
en la posición 9, una asparagina, puede ser substituido por un ácido
aspártico o una lisina, y el aminoácido en la posición 13, una
valina, puede ser substituido por un ácido aspártico.
Cuando el péptido de acuerdo con esta
realización comprende una cisteína, puede ser ventajoso substituir
esta cisteína por una acetamidometil-cisteína para
evitar que el péptido forme un enlace disulfuro con otro péptido
que comprende una cisteína. Sin embargo, los aminoácidos glutamina y
valina entonces no pueden ser substituidos como fue descrito
anteriormente.
Una ventaja importante de los péptidos de
acuerdo con esta realización es que forman la parte, o una versión
modificada de la misma, del fragmento de lactoferricina de la
proteína lactoferrina humana que los inventores han encontrado como
activa en lo que respecta a la invención.
Otra ventaja de los péptidos de acuerdo con esta
realización es que son relativamente cortos lo que significa que
son más baratos y más fáciles de producir que los péptidos más
largos, tales como la propia lactoferrina.
La cuarta realización de la invención se refiere
a péptidos consistentes en 12 aminoácidos. Estos péptidos están
basados en una modificación de la secuencia consistente en los
aminoácidos en las posiciones 20-31 en la
lactoferrina humana, contadas desde el extremo terminal N, que
corresponde a la SEQ. ID. NO. 46. Las secuencias para los péptidos
de acuerdo con la tercera realización de las invenciones son las
SEQ. ID. NO. 70, 72 - 76, 80 - 83, 87 - 97 en el listado de
secuencias adjuntado. En la secuencia general, la SEQ. ID. NO. 99,
Xaa en la posición 3 es preferiblemente Gln o Ala, Xaa en la
posición 4 es preferiblemente Trp o Leu, Xaa en la posición 5 es
preferiblemente Gln, Lys, Orn, Ala o Nle, Xaa en la posición 6 es
preferiblemente Arg, Lys o Ala, Xaa en la posición 7 es
preferiblemente Asn, Orn, Ala, o Nle, Xaa en la posición 8 es
preferiblemente Met o Leu, y Xaa en la posición 9 es
preferiblemente Arg o Lys. En algunos casos puede ser ventajoso
dejar que esta secuencia esté precedida por la secuencia
Thr-Lys o la secuencia más larga
Glu-Ala- Thr-Lys.
Las variantes preferidas de la cuarta
realización de la invención son las SEQ. ID. NO. 70 y SEQ. ID. NO.
74 donde el aminoácido en la posición 3 y la posición 7,
respectivamente, en la SEQ. ID. NO. 46 ha sido substituido por una
alanina, las SEQ. ID. NO. 81 y SEQ. ID. NO. 83 donde el aminoácido
en la posición 6 y la posición 9, respectivamente, en la SEQ. ID.
NO. 46 ha sido substituido por una lisina, y las SEQ. ID. NO. 87 y
SEQ. ID. NO. 89 donde el aminoácido en la posición 5 y la posición
7, respectivamente, en la SEQ. ID. NO. 46 ha sido substituido por
una ornitina. También es posible y en algunos casos preferible, usar
versiones cubiertas de estas secuencias de acuerdo con la
invención.
Los péptidos de acuerdo con la invención pueden
ser de origen natural, por ejemplo derivados de la lactoferrina
humana, o producidos sintéticamente.
En ocasiones los péptidos de acuerdo con la
invención son "cubiertos", de manera tal que los terminales
amino y carboxilo de los péptidos sean convertidos en amidas, como
fue descrito anteriormente. La ventaja de las versiones cubiertas,
es decir las secuencias en las cuales los extremos terminales amino
y carboxilo han sido reaccionados con el acetilimidazol para formar
la amida CH_{3}CONH- o AcNH- y el COOH libre en el extremo
terminal carboxilo ha sido transformado en CONH_{2}, es que estos
péptidos son neutrales y no cargados y por tanto han cambiado
drásticamente las propiedades electrostáticas. Si se asume que los
receptores se unen a las secuencias correspondientes de la
lactoferrina humana donde no hay cargas terminales N y C, los
péptidos cubiertos deben unirse mejor puesto que los mismos en este
sentido se asemejan más a la proteína nativa que a los péptidos no
cubiertos. En condiciones fisiológicas a un pH de aproximadamente 7,
los terminales amino y carboxilo libres serían ionizados y por
tanto el péptido llevaría una carga positiva y una negativa.
En algunos casos solo se ha presentado la forma
cubierta de una secuencia en el listado de secuencias adjuntado.
Sin embargo, también es posible, de acuerdo con la invención,
utilizar las formas no cubiertas.
Los péptidos de acuerdo con la invención son
convenientes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones,
y/o inflamaciones. El término "tratamiento" usado aquí se
refiere a curar, revertir, atenuar, aliviar, minimizar, suprimir o
detener los efectos deletéreos de un estado de la enfermedad, la
progresión de la enfermedad u otra condición anormal, y el término
"prevención" usado aquí se refiere a minimizar, reducir o
suprimir el riesgo de desarrollar un estado de la enfermedad o una
progresión u otras condiciones anormales o deletéreas.
Las infecciones tratables con los péptidos o
productos medicinales de acuerdo con la invención incluyen las
infecciones causadas por todas las clases de patógenos, tales como
bacterias, virus, hongos, etc.
También es posible tratar diferentes tipos de
inflamaciones. La inflamación es un fenómeno complejo marcado por
"enrojecimiento" anormal e hinchazón de tejidos y órganos,
dolor y calor en las áreas afectadas, dilatación capilar,
infiltración de leucocito, etc. La inflamación es causada sobre todo
por la exposición a agentes bacterianos y otros agentes nocivos y
lesión física. La inflamación tiene muchas formas y es mediada por
una variedad de diferentes citocinas y otras señales químicas.
Estos mediadores de la inflamación incluyen el factor \alpha de
necrosis tumoral (TNF-\alpha),
interleucina-1 (IL-1),
interleucina-6 (IL-6),
interleucina-8 (IL-8), y varios
factores estimulantes de colonias (CSFs).
Como fue declarado anteriormente, los péptidos
de acuerdo con la invención también son convenientes para el
tratamiento de tumores.
Los péptidos de acuerdo con la invención pueden
ser usados como tal o incluidos en un producto medicinal o una
preparación farmacéutica. El producto medicinal o una preparación
farmacéutica de acuerdo con la invención también pueden comprender
sustancias usadas para facilitar la producción de la preparación
farmacéutica o la administración de las preparaciones. Tales
sustancias son bien conocidas por las personas especialistas en el
arte y pueden por ejemplo ser coadyuvantes, portadores y
conservantes farmacéuticamente aceptables.
Los péptidos o productos medicinales de acuerdo
con la invención pueden ser administrados a un paciente sistemática
o localmente. El término "paciente" usado aquí se refiere a
cualquier persona con riesgo de o que sufre un estado de la
enfermedad, progresión de la enfermedad u otra condición anormal o
deletérea.
La administración sistemática es conveniente por
ejemplo para el tratamiento de la infección en el tracto urinario,
colitis y tumores. La administración sistemática puede ser realizada
por vía oral, nasal, intravenosa, intraarterial, intracavidad,
intramuscular, subcutánea, transdérmica, en supositorios (incluyendo
rectales) u otras vías conocidas por los especialistas en el arte.
Es preferida la administración oral.
La administración local es conveniente por
ejemplo para el tratamiento de infecciones de la piel, de todas las
infecciones e inflamaciones en las membranas mucosas etc. La
administración local puede ser realizada por vía tópica, oral,
nasal, vaginal u orofaríngea. Para el tratamiento de infecciones o
inflamaciones locales en la piel o las membranas mucosas los
péptidos o productos medicinales de acuerdo con la invención pueden
por ejemplo ser incluidos en un gel, una crema, un ungüento, o una
pasta.
En el método de acuerdo con la invención una
cantidad efectiva de un péptido de acuerdo con la invención es
administrada a un paciente. El término "cantidad efectiva"
usado aquí se refiere a una cantidad suficiente para tratar o
prevenir un estado de la enfermedad, la progresión de la enfermedad
u otras condiciones anormales o deletéreas.
Los péptidos o productos medicinales y los
métodos de acuerdo con la invención son particularmente bien
adecuados para el tratamiento y/o la prevención de la infección en
el tracto urinario y la colitis, pero varias otras enfermedades
inflamatorias e infecciosas también pueden ser tratadas de acuerdo
con la presente invención, tales como enfermedades inflamatorias
del intestino, la artritis reumatoide, las condiciones causadas por
el virus VIH-1, las condiciones causadas por el
virus CMV, y las condiciones causadas por los hongos Candida
albicans, Candida krusei y Cryptococcus neoformans. Este
listado no limita de ninguna manera el alcance de la invención.
Los péptidos, los productos medicinales y los
métodos de acuerdo con la invención también son bien adecuados para
la asistencia médica preventiva reduciendo el riesgo de desarrollar
la infección del tracto urinario u otras enfermedades inflamatorias
o infecciosas en pacientes con un riesgo creciente de atraer tales
complicaciones.
Los péptidos, los productos medicinales y los
métodos de acuerdo con la invención pueden ser usados solos, en
combinación uno con otro o en combinación con terapia
convencional.
De acuerdo con la presente invención también es
posible incluir los péptidos, en una cantidad efectiva, en
cualquier tipo de alimento o bebida destinados a reducir infecciones
e inflamaciones en los pacientes que corren un riesgo creciente de
tales condiciones debido a una enfermedad subyacente, a un bajo peso
al nacer o a un tratamiento médico. Por ejemplo, es posible incluir
los péptidos, en una cantidad efectiva, en un alimento preparado
para lactantes destinado a inhibir efectos dañinos de bacterias,
tales como pérdida de peso causada por inflamación inducida por
bacterias, virus u hongos en niños. Cuando los péptidos de acuerdo
con la invención son para ser usados en productos alimenticios, por
ejemplo para fines nutricionales, es especialmente preferido usar
péptidos de origen natural.
Puesto que los péptidos de acuerdo con la
invención tienen efectos antimicrobianos también pueden ser usados
como conservantes en diferentes productos alimenticios y productos
medicinales tales como geles, cremas, ungüentos, pastas,
soluciones, emulsiones etc.
La invención ahora será explicada más
detalladamente en los ejemplos siguientes. Estos ejemplos han sido
concebidos solo para ilustrar la invención y de ninguna manera
deben ser considerados como limitantes del alcance de la
invención.
En los ejemplos que aparecen a continuación, se
hace referencia a los dibujos adjuntados en los cuales:
La Fig. 1 muestra el número de bacterias (CFU)
presentes en el riñón en ratones con infección en el tracto
urinario tratados con dos péptidos de acuerdo con la invención, el
péptido 3 y el péptido 4, con la lactoferrina humana, hLF, y con
agua, respectivamente.
La Fig. 2 ilustra las concentraciones necesarias
del péptido 3 en forma lineal y cíclica, el péptido 4 en forma
lineal y cíclica, y el péptido 7 comparado con un péptido de
referencia en forma lineal y cíclica para matar el 99% de C.
albicans con diferente pH.
La Fig. 3 muestra el número de C.
albicans (CFU) presente en el estómago en ratones, que fueron
tratados por vía oral con dos péptidos de acuerdo con la invención,
el péptido 3 y el péptido 4, con lactoferrina humana (hLF) y con
agua (control), respectivamente, después de la administración
intragástrica de C. albicans.
La Fig. 4 ilustra el resultado del tratamiento
por vía oral de ratones con colitis experimental con el péptido 3 y
el péptido 4, y con hLF comparados con el tratamiento con agua
(control). La Fig. 4A muestra la ocurrencia de sangre oculta en
heces, la Fig. 4B muestra la cantidad de IL-1\beta
en suero, la Fig. 4C muestra la ocurrencia de sangrado rectal, y la
Fig. 4D muestra la longitud del colon.
La Fig. 5A ilustra el número de células
positivas CD8 en secciones del tejido del colon distal de los
ratones tratados de acuerdo con la Fig. 4.
La Fig. 5B ilustra la expresión de MHC clase II
en secciones del tejido del colon distal de los ratones tratados de
acuerdo con la Fig. 4.
En los ejemplos a continuación el péptido 2
denota el péptido de acuerdo con la invención con SEQ. ID. NO. 2,
el péptido 3 denota el péptido de acuerdo con la invención con SEQ.
ID. NO. 3, etc.
Morinaga 10, Morinaga 11, Morinaga 12, Morinaga
13, Morinaga 24 y Morinaga 25 denotan los péptidos descritos en la
EP-A-0 629 347; Morinaga 10 es
F-Q-W-Q-R-N
(SEC. NO. 10 en la EP-A-0 629 347),
Morinaga 11 es
F-Q-W-Q-R
(SEC. NO. 11 en la EP-A-0 629 347),
Morinaga 12 es
Q-W-Q-R (SEC. NO. 12
en la EP-A-0 629 347), Morinaga 13
es W-Q-R (SEC. NO. 13 en la
EP-A-0 629 347), Morinaga 24 es el
péptido cíclico con secuencia
K-C-F-Q-W-Q-R-N-M-R-K-V-R-G-P-P-S-C-I
(SEC. NO. 24 en la EP-A-0 629 347),
y Morinaga 25 es
K-C-F-Q-W-Q-R-N-M-R-K-V-R-G-P-P-V-S-C-I
(SEC. NO. 25 en la EP-A-0 629
347).
hLF denota lactoferrina humana.
En los ejemplos, las concentraciones
microbicidas mínimas (MMC) y las concentraciones inhibidoras mínimas
(MIC) fueron determinadas como sigue, a menos que se especifique lo
contrario en los ejemplos. Las cepas bacterianas o fungicidas
fueron cultivadas en medio BHI durante la noche a 37ºC. Un volumen
del cultivo fue transferido a un tubo nuevo con BHI e incubado
durante dos horas más. Posteriormente las células fueron hechas
girar y los pellets fueron suspendidos en medio BHI diluido 1/100
(BHI 1%). La concentración de células bacterianas o fungicidas fue
determinada de manera espectrofotométrica a 650 nm. Las
concentraciones microbianas también fueron determinadas por conteos
viables. Los péptidos diluidos en serie en BHI 1% en dos o diez
pasos fueron agregados por triplicado a las cavidades de una placa
de microtitulación (200 \mul por cavidad). Las soluciones de
células bacterianas o fungicidas fueron agregadas en volúmenes de 10
\mul para obtener una concentración final de aproximadamente
1-5 x 10^{5} células por ml en la cavidad. La
microplaca fue incubada a 37ºC en una cámara húmeda durante dos
horas. Posteriormente fueron extraídos 5 \mul de cada cavidad y
agregados como una gota sobre una placa agar sangre y luego
incubada durante la noche a 37ºC. La microplaca fue incubada
durante otras 20 horas a 37ºC y luego analizada de manera
espectrofotométrica a 650 nm en un lector de microplaca (Emax,
Molecular Devices, E.E.U.U.). La concentración del péptido que causa
una reducción del 99% del inóculo después de 2 horas de incubación
fue definida como la MMC_{99%}. El valor MIC fue definido como la
concentración que no produce ningún aumento en el valor de la
absorbencia por encima del nivel base después de 20 horas de
incubación.
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Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra la síntesis de la fase
sólida del péptido 2, el péptido 3, el péptido 4 y el péptido 5 de
acuerdo con la invención, y también de los péptidos Morinaga 24 y
Morinaga 25 usados en los ejemplos que aparecen a continuación.
Las síntesis fueron realizadas mediante una
estrategia de flujo continuo Fmoc en un sintetizador de péptidos
automatizado Biosearch Pioneer. Los péptidos fueron sintetizados en
una escala de 0.1-0.2 mmol con las resinas
PAC-PEG-PS, 0.21 mmol/g para los
ácidos de péptidos y
Fmoc-PAL-PEG-PS,
0.20 mmol/g para las amidas de péptidos.
Las cadenas laterales de los péptidos de acuerdo
con la invención fueron protegidas por grupos
tert-butil piperidina estable (para serina y
treonina), éster tert-butilo (para ácido glutámico),
tert-butiloxicarbonilo (para lisina y triptófano),
trifenilmetilo (para asparagina, cisteína, glutamina e histidina),
acetamidometilo (para cisteína), y
2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofurano-5-sulfonilo
(para arginina).
Para los péptidos Morinaga 24 y Morinaga 25, la
anexión de isoleucina a la resina
PAC-PEG-PS fue realizada usando el
anhídrido simétrico de la isoleucina. La resina (1 g, 0,21 mmol) fue
dejada hincharse en 3 ml de formamida de dimetilo (DMF).
Fmoc-I (10 eq, 2,1 mmol) fue disuelto en 5 ml de
diclorometano (DMC) y 5 gotas de DMF. Carbodiimida de diisopropilo
(DIPCDI) (5 eq, 1.05 mmol) fue agregada a la solución de aminoácidos
después de lo cual fue dejada durante 20 minutos a 0ºC. El DCM fue
eliminado a presión reducida y el aceite restante fue disuelto en
DMF y añadido a la resina. Dimetilaminopiridina (DMAP) (1 eq) fue
agregada a la resina y la mezcla fue dejada a temperatura ambiente
con arremolinamiento ocasional durante 1 hora. Después de lavada
con DCM la resina estuvo lista para la síntesis peptídica.
La eliminación del grupo de protección
\alpha-amino (Fmoc) fue realizada con piperidina
20% en DMF durante 7 minutos. Todos los acoplamientos tuvieron
lugar en DMF, usando en 4 veces un exceso de aminoácido activado
sobre el péptido y 4 eq de tetrafluoborato de benzotriazolil
tetrametiluronio de (TBTU): etilamina de diisopropilo (DIPEA) (1:2,
mol/mol). Un exceso de seis veces de hidroxibenzotriazol (HOBt) fue
añadido a los acoplamientos de los residuos de cisteína
(acetamidometilo y trifenilmetilo).
El péptido 2, el péptido 3, el péptido 4, y el
péptido 5 fueron acilados en el terminal amino usando una solución
0.3 M del anhídrido acético en DMF.
La desprotección final y la separación del
péptido de la resina fueron realizados durante 2 horas a temperatura
ambiente usando una mezcla de 9.25 ml de ácido trifluoro acético
(TFA), 250 \mul de agua, 250 \mul de etanoditiolo y 250 \mul
de triisopropilsilano por g de resina peptídica. La resina fue
eliminada por filtración. El péptido fue precipitado mediante el
uso de dietiléter frío, centrifugado y suspendido de nuevo en
dietiléter fresco dos veces más para extraer los depuradores y TFA.
Los péptidos fueron disueltos en agua y liofilizados.
La ciclación de los péptidos enlazados al
disulfuro, péptido 3 y péptido 5, fue realizada en material sin
purificar. Aproximadamente 200 mg del péptido fueron disueltos en 1
l de agua desgasificada. Fue agregado hidrógeno carbonato de amonio
hasta que el pH estuvo en el rango de 6-7 y la
mezcla fue dejada con agitación y en contacto con el aire durante
alrededor de 1 día, y finalmente fue liofilizada.
Los péptidos fueron purificados por
cromatografía líquida de alta presión de fase inversa eluyendo con
mezclas isocráticas de isopropanol (IPA 12-16%) y
TFA 0.1%. Fueron usadas dos columnas diferentes, Microsorb,
C-8 41.4x250 mm, 8 \mum (columna A), e Hichrom,
C-8 25x250 mm, 7 \mum (columna B). Los péptidos
eluyeron como picos amplios con los tiempos de retención (R)
presentados en la tabla 1 a continuación. La identificación fue
hecha por ES-MS. MW denota en la tabla el peso
molecular.
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Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra la síntesis en fase sólida
del péptido 6 y del péptido 7 de acuerdo con la invención.
Las síntesis fueron realizadas como fue descrito
en el ejemplo 1 con las siguientes modificaciones del procedimiento
sintético. Las cadenas laterales de la lactama que forman los
aminoácidos K en la posición 5 y D en la posición 9 fueron
protegidas por
1(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-ilideno)etilo
(Dde) y éster de
4-{N-[1(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3-metilbutil]-amino}bencilo
(ODmab), respectivamente.
Después de completada la síntesis de la
secuencia cubierta, los grupos Dde y ODmab fueron eliminados por
hidracina 2% (v/v) en DMF durante 10 minutos. La resina fue lavada
con DHF, DIPEA 1M en DMF y finalmente por DMF.
En el caso del péptido 7 la formación de lactama
entre las cadenas laterales fue dejada proceder durante 8 horas
después de la adición de un exceso de cuatro veces de
hexafluorofosfato de azabenzotriazolil tetrametiluronio (HATU):
DIEPEA, 1:2 en DMF. La resina fue lavada con los siguientes
solventes/soluciones: DMF, piperidina 20% en DMF, metanol y DCM. La
resina fue secada al vacío, y el péptido fue separado de la resina
como fue descrito anteriormente.
El péptido 7 eluyó como un pico amplio con los
tiempos de retención (R) presentados en la tabla 1 a
continuación.
Ejemplo
3
En este ejemplo la actividad bactericida de los
péptidos de acuerdo con la invención fue probada y comparada con la
actividad bactericida de la lactoferrina humana.
La lactoferrina humana (hLF), el péptido 3, y el
péptido 4, respectivamente, fueron incubados con dos cepas
diferentes de E. coli, E. coli O14 (experimento I) y
O6K5 (experimento II), en medio de cultivo diluido (1/100 BHI -
infusión cerebro corazón) durante 2 horas. Los péptidos también
fueron incubados con E. coli O14 en KCl 0.05 mM de (pH 7)
sin ningún medio de cultivo (experimento III). Fueron probadas
diferentes concentraciones de los péptidos.
Después de la incubación, fueron tomadas
muestras para el cultivo bacteriano sobre placa. Fueron usadas
disoluciones seriadas de cinco y cuatro pasos en los experimentos I
y II, respectivamente, y dos pasos en el experimento III.
Las concentraciones de los diferentes péptidos
requeridos para matar 100% (experimentos I y II) o 90% (experimento
III) de las bacterias son mostradas en la tabla 2.
De la tabla 2 es evidente que los péptidos de
acuerdo con la invención fueron mucho más eficientes como agentes
bactericidas que la lactoferrina humana.
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Ejemplo
4
En este ejemplo la actividad fungicida de los
péptidos de acuerdo con la invención fue probada y comparada con la
actividad fungicida de la lactoferrina humana. Diferentes
concentraciones de hLF, del péptido 3 y del péptido 4 fueron
incubadas con diferentes cepas de Candida albicans y
Candida krusei durante 1-2 horas a 37ºC en
KCL 0.05 mM a pH 7.0 en dos ocasiones diferentes - experimento I y
II, respectivamente. Después de la incubación fueron tomadas
muestras para el cultivo sobre placa en placas Saboroud. Las
concentraciones de los diferentes péptidos requeridos para matar
99% de los hongos son mostradas en la tabla 3.
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La resultados en la tabla 3 muestran que los
péptidos de acuerdo con la invención fueron agentes fungicidas
mucho más eficientes que la lactoferrina humana.
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Ejemplo
5
En este ejemplo fue realizada una prueba in
vitro para estudiar la actividad antiinflamatoria de los
péptidos de la actividad de acuerdo a la invención. Más
exactamente, el efecto inhibidor de los péptidos de acuerdo con la
invención en la respuesta a IL-6 inducida por LPS en
una línea celular monocítica (THP-1) fue estudiado
y comparado con el efecto de la lactoferrina humana por medio del
método descrito por I. Mattsby-Baltzer y otros,
Pediatr. Res. 40:257-262, 1996. La respuesta a
IL-6 en las células THP-1 fue
inducida por la adición de LPS. La hLF, el péptido 3 y el péptido
4, respectivamente, fueron agregados 30 minutos después del LPS.
Una inhibición significativa fue obtenida con el péptido 4, como es
mostrado en la tabla 3 a continuación. La actividad inhibidora del
péptido 3 fue similar a la actividad inhibidora de la lactoferrina
humana.
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Ejemplo
6
El péptido 3 y el péptido 4 de acuerdo con la
invención también fueron probados en un estudio en vivo para
demostrar su efecto sobre la infección del tracto urinario.
La E. coli O6K5 fue instilada en la
vejiga urinaria de ratones. 30 minutos después de la instilación los
diferentes agentes especificados en la tabla 5 fueron administrados
oralmente en una cantidad de 500 \mug por ratón y 24 horas
después de la instilación fue determinado el número de bacterias
(CFU) presentes en la vejiga y el riñón. El resultado es mostrado
en la tabla 5.
El grupo de control consistió en 10 animales en
el experimento I y 23 animales en el experimento II. A los animales
de los grupos de control se les suministró agua del grifo en lugar
de péptido o hLF.
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Los resultados del experimento II también son
ilustrados en la figura 1.
Así, los péptidos de acuerdo con la invención
son capaces de reducir el número de las bacterias en el riñón.
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Ejemplo
7
En este ejemplo fue realizada una prueba in
vitro para comparar la actividad bactericida y fungicida de los
péptidos de acuerdo con la invención con péptidos descritos en la
EP-A-0 629 347. El péptido usado de
acuerdo con la invención fue el péptido 4, y los péptidos de
acuerdo con la EP-A-0 629 347
llamados Morinaga 10, Morinaga 11, Morinaga 12, y Morinaga 13.
Los péptidos fueron incubados con E. coli
O14 y Candida albicans. Fueron probadas dos concentraciones
células de levadura de C. albicans, 5.10^{6} y 5.10^{3}
por ml. Fueron probadas diferentes concentraciones de los
péptidos.
Después de la incubación, fueron tomadas
muestras para el cultivo bacteriano sobre placa. Disoluciones
seriales de diez pasos fueron usadas en los experimentos marcados
con I en la tabla 5 y de dos pasos en los experimentos marcados con
II.
Las concentraciones de los diferentes agentes
requeridos para matar 100% de las bacterias son mostradas en la
tabla 6.
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De la tabla 6 es evidente que el péptido de
acuerdo con la invención es un agente bactericida mucho más
eficiente que los péptidos cortos descritos en la
EP-A-0 629 347 y la lactoferrina
humana.
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Ejemplo
8
La actividad fungicida e inhibidora del péptido
2, el péptido de 3, el péptido 4, y el péptido 7 de acuerdo con la
invención fue comparada con los péptidos descritos en la
EP-A-0 629 347 que más se asemejan a
los péptidos de acuerdo con la invención, es decir, Morinaga 24 y
Morinaga 25.
La Candida albicans ATCC 64549
(1.10^{5}/ml) fue incubada en presencia de los péptidos durante 2
horas a 37ºC en medio de cultivo diluido (BHI, disoluciones
seriales dobles comenzando con 50 \mug/ml). La actividad
fungicida fue medida cultivando 5 \mul de cada cavidad de
incubación en las placas agar de Saboroud. Las concentraciones de
los diferentes agentes requeridos para matar 100% de las bacterias
son mostradas en la tabla 7.
La inhibición del crecimiento fue medida de
manera espectrofotométrica después de 20 horas de incubación. La
concentración del agente necesaria para la inhibición del
crecimiento es mostrada en la tabla 7.
Este ejemplo muestra que el péptido 2, el
péptido 3, y el péptido 4 de acuerdo con la invención son más
eficientes con respecto a la actividad fungicida e inhibidora que el
péptido lineal Morinaga 24 y que el péptido 7 de acuerdo con la
invención es incluso un mejor agente fungicida e inhibidor del
crecimiento de hongos.
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Ejemplo
9
La actividad bactericida e inhibidora del
péptido 2, del péptido 3, del péptido 4, y del péptido 7 de acuerdo
con la invención fue también comparada con las actividades de
Morinaga 24 y Morinaga 25.
La E. coli O14 fue incubada como fue
descrito anteriormente en presencia de los péptidos durante 2 horas.
La actividad bactericida fue medida del mismo modo descrito
anteriormente. Las concentraciones de los diferentes agentes
requeridos para matar 100% de las bacterias son mostradas en la
tabla 8.
La inhibición del crecimiento fue medida de
manera espectrofotométrica después de la incubación durante 20
horas. La concentración del agente necesario para la inhibición del
crecimiento es mostrada en la tabla 8.
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Este ejemplo muestra que el péptido 2, el
péptido 3 y péptido 4 de acuerdo con la invención tienen efectos
bactericidas e inhibidores que son aproximadamente iguales que
aquellos para Morinaga 24 y Morinaga 25, pero que el péptido 7 es
mucho más eficiente en lo que respecta a la inhibición del
crecimiento de bacterias.
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Ejemplo
10
En este ejemplo, la actividad microbicida y
microbiostática de los péptidos de acuerdo con la invención fue
probada y comparada con los dos péptidos de referencia.
La C. albicans (ATCC64549) y E.
coli O6, respectivamente, fueron incubadas con los diferentes
péptidos. Los experimentos fueron realizados con l, 10, 25 y 100
\mug/ml del péptido. Los resultados son mostrados en la tabla
9.
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De la tabla, es evidente que los péptidos de
acuerdo con la invención tienen actividad microbicida y
microbiostática muy buena, aunque el péptido más corto, el péptido
40, y el péptido más largo, el péptido 33, no muestran tan buenos
resultados como los otros péptidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
En este ejemplo fueron estudiadas las
actividades de los péptidos de acuerdo con la invención en la
matanza de C. albicans y en la inhibición del crecimiento de
C. albicans.
Células de levadura C. albicans
(ATCC64549) fueron incubadas durante 2 horas a pH 4.5 en medio BHI
diluido a 1% de la concentración original que contenía 25 \mug/ml
del péptido. Posteriormente las soluciones fungicidas fueron
cultivadas sobre placas agar sangre. OD_{650} fue medido después
de la incubación durante 18 horas adicionales.
El efecto fungicida de los péptidos en C.
albicans. fue determinado como la capacidad del péptido de matar
respectivamente 100% y 99% de los hongos, mientras el efecto
inhibidor del crecimiento fue determinado midiendo el OD_{650}.
Existió un efecto inhibidor cuando no se registró ningún aumento en
OD_{650}. Los resultados son mostrados en la tabla 10.
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De la tabla, es evidente que los péptidos de
acuerdo con la invención, especialmente los Péptidos 46, 48, 50,
51, y 57, tienen mejor efecto en la matanza y la inhibición del
crecimiento de C. albicans que los péptidos de
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
En este ejemplo, los péptidos de acuerdo con la
invención fueron usados para estudiar el efecto en la matanza de
diferentes bacterias. Las diferentes bacterias usadas son mostradas
en la tabla 11.
Los péptidos fueron usados en una concentración
de 25 \mug/ml.
Los resultados son mostrados en la tabla 11.
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De la tabla, es evidente que los péptidos de
acuerdo con la invención, especialmente los Péptidos
46-62, tienen efecto muy bueno en la matanza de
bacteria, aunque el péptido más corto, péptido 40, y el péptido más
largo, péptido 33, no muestran tan buenos resultados como los otros
péptidos.
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Ejemplo
13
En este ejemplo las concentraciones necesarias
de tres péptidos de acuerdo con la invención para matar 99% de
C. albicans a diferente pH fueron comparadas con un péptido
de referencia. Los péptidos de acuerdo con la invención fueron el
péptido 2 (lineal), péptido 3 (cíclico), péptido 4 (lineal), péptido
5 (cíclico) y péptido 7 (con enlace lactama), todos cubiertos. Los
péptidos de referencia usados fueron una forma cíclica descubierta
y una forma lineal descubierta de un péptido Morinaga, Morinaga 24 y
25. Los resultados son ilustrados en la Fig. 2. De la figura es
evidente que los péptidos lineales cubiertos 3 y 4 así como el
péptido 7 que contiene el enlace lactama tienen mejores efectos que
los péptidos cíclicos cubiertos de acuerdo con la invención, y que
todos los péptidos lineales cubiertos de acuerdo con la invención
además del péptido 7 tienen mejores efectos que los péptidos
lineales y cíclicos, descubiertos de referencia (Morinaga 24 y 25) a
pH 4.5. El péptido más efectivo a todos los diferentes pH fue el
péptido 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
En este ejemplo fue estudiada la prevención de
la colonización de C. albicans en el estómago administrando
a los ratones por vía oral lactoferrina humana (HLF), el péptido con
SEQ. ID. NO. 3 y el péptido con SEQ. ID. NO. 4. Una dosis de
10^{8} de C. albicans fue administrada intragástricamente a
los ratones. Tres días después la HLF o el péptido fueron
administrados dos veces al día (en un total de 1 mg por día) durante
tres días, y al cuarto día se les dio muerte a los ratones. El
número de C. albicans en el estómago fue determinado
cultivando y contando las unidades de formación de colonias (CFU por
ml). Los resultados son ilustrados en la figura 3. A partir de los
resultados es evidente que los péptidos reducen con eficiencia el
crecimiento de C. albicans en el estómago.
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En este ejemplo fueron estudiados los efectos
antiinflamatorios de los péptidos de acuerdo con la invención en
colitis experimental en ratones. Colitis aguda fue inducida en
ratones C57B1/6J administrando dextranosulfato (5%) a través del
agua potable (ad lib). El péptido 3 y el péptido 4, así como la
lactoferrina humana (hLF), fueron administrados por vía oral a los
ratones al comenzar el tratamiento con dextranosulfato. Los animales
fueron matados al día 2.
Fue encontrado que la sangre en heces de ratones
tratados con los péptidos de acuerdo con la invención ocurrió en
menos animales en comparación con el grupo de control tratado con
agua dos días después del tratamiento, como es mostrado en la Fig.
4 A.
Otra indicación del hecho de que los péptidos de
acuerdo con la invención son antiinflamatorios, son las reducidas
concentraciones de citocina inflamatoria IL-1\beta
presente en sueros de los ratones tratados de acuerdo con la
invención, como es ilustrado en la Figura 4 B, así como la reducida
ocurrencia de sangrado rectal, como es mostrado en la Fig. 4C.
Otra medición de la inflamación en el colon es
la longitud del colon - un colon acortado es inductivo de
inflamación. Fue encontrado, como es mostrado en la Fig. 4D, que el
colon de los ratones tratados de acuerdo con la invención era más
largo que el colon de los ratones en el grupo de control.
Posteriormente el número de células positivas
CD8 y MHC clase II fue estudiado en secciones del tejido del colon
distal de los ratones, y los resultados son mostrados en la Fig. 5.
De la Fig. 5A, está claro que el número de células T positivas CD8
en secciones del tejido del colon distal de los ratones tratados con
los péptidos de acuerdo con la invención es perceptiblemente más
bajo que el del grupo de control tratado con agua.
De la Fig. 5B está claro que la ocurrencia de
células que expresan MHC clase II (macrófagos, células dendríticas
y células B) en secciones del tejido del colon distal de los ratones
tratados con los péptidos de acuerdo con la invención es más alto
que para el grupo de control no tratado, y similar al de animales
sanos sin colitis aguda. Estos resultados indican que los ratones
tratados con los péptidos de acuerdo con la invención disminuyen o
retrasan su respuesta celular local.
Así, los péptidos de acuerdo con la invención
son eficaces en la reducción de la inflamación misma así como los
síntomas clínicos.
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Ejemplo
16
En este ejemplo la actividad fungicida de uno de
los péptidos de acuerdo con la invención, el péptido con SEQ. ID.
NO. 7, fue comparada con los agentes antimicóticos convencionales
flucitosina y fluconazol, y también con la lactoferrina humana
(hLF). Los agentes antimicóticos fueron probados en C.
albicans (ATCC 64549) en una concentración de 2x10^{5}
células/ml. Las pruebas fueron realizadas en medio BHI diluido
1/100. Los resultados son mostrados en la tabla 12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Es evidente por los resultados de la tabla 12
que el péptido de acuerdo con la invención es claramente más
efectivo que las otras sustancias.
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Ejemplo
17
También en este ejemplo uno de los péptidos de
acuerdo con la invención - esta vez el péptido con SEQ. ID. NO. 4,
fue comparado con un fungicida convencional, anfotericina. Fue
estudiada la actividad antimicótica contra C. albicans.
Fueron usadas disoluciones dobles seriales con una concentración
inicial de 20 \mug/ml. Como medio de cultivo fue usado BHI
diluido 1/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Es evidente de la tabla 13 que la actividad del
péptido de acuerdo con la invención es comparable con el fungicida
convencional.
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Ejemplo
18
En este ejemplo fue estudiada la actividad
bactericida de dos de los péptidos de acuerdo con la invención en
una prueba con un S. aureus multiresistente. Fue usada una
solución bacteriana con una concentración de 5.0 x 10^{5} S.
aureus bacteriano por ml. La concentración de cada péptido
necesaria para matar 99% de las bacterias (MMC_{99%}) fue
determinada después de 2 horas y después de 24 horas de incubación a
37ºC. Los resultados son ilustrados en la tabla 14 a
continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
En este ejemplo la actividad bactericida de tres
de los péptidos de acuerdo con la invención fue estudiada en una
prueba con una cepa de referencia de S. aureus. Fue usada una
solución bacteriana con una concentración de 5.0 x 10^{5} S.
aureus bacteriano por ml. La concentración de cada péptido
necesario para matar 99% de las bacterias (MMC_{99%}) fue
determinada después de 2 horas de incubación a 37ºC. La
concentración más baja probada fue de 6.25 \mug/ml. Los
resultados son ilustrados en la tabla 15 a continuación.
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Ejemplo
20
En este ejemplo fue realizada una llamada
exploración de alanina del péptido con SEQ. ID. NO. 46,
C-F-Q-W-Q-R-N-M-R-K-V-R.
En esta exploración de alanina cada aminoácido fue substituido uno
a uno por una alanina, dando como resultado los péptidos ilustrados
en la tabla 16 a continuación.
Ejemplo
21
En cada uno de los experimentos en este ejemplo
uno de los aminoácidos en las posiciones 4, 6, 8 y 9 en el péptido
con SEQ. ID. NO. 46 fue substituido por un aminoácido similar. En el
experimento 1 el triptófano en la posición 4 fue substituido por
una leucina, en el experimento 2 la arginina en la posición 6 fue
substituida por una lisina, en el experimento 3 la metionina en la
posición 8 fue sustituida por una leucina, y en el experimento 4 la
arginina en la posición 9 fue substituida por un lisina. Los
péptidos resultantes son ilustrados en la tabla 17.
Ejemplo
22
En cada uno de los experimentos en este ejemplo
uno de los aminoácidos en las posiciones 5, 6, y 7 en el péptido
con SEQ. ID. NO. 46 fue substituido por un aminoácido cargado
negativamente. En el experimento 1 la glutamina en la posición 5
fue substituida por ácido glutámico, y en el experimento 2 la
arginina en la posición 6 fue substituida por ácido glutámico, y en
el experimento 3 la asparagina en la posición 7 fue substituida por
ácido glutámico. Los péptidos resultantes son ilustrados en la tabla
18.
Ejemplo
23
En cada uno de los experimentos en este ejemplo
un aminoácido neutral en el péptido con SEQ. ID. NO. 46 fue
remplazado por un aminoácido cargado positivamente o uno neutral. En
el experimento 1 la glutamina en la posición 5 fue remplazado por
una ornitina, en el experimento 2 la glutamina en la posición 5 fue
remplazada por una norleucina, en el experimento 3 la asparagina en
la posición 7 fue remplazada por una ornitina, y en el experimento
4 la asparagina en la posición 7 fue remplazada por una norleucina.
Los péptidos resultantes son ilustrados en la tabla 19.
Ejemplo
24
En cada uno de los experimentos en este ejemplo
uno o varios de los aminoácidos en el péptido con SEQ. ID. NO. 46
fueron remplazados por otros aminoácidos. En el experimento 1 la
glutamina en la posición 5 fue remplazada por una lisina, en el
experimento 2 la glutamina en la posición 5 fue remplazada por una
lisina y la asparagina en la posición 7 fue remplazada por una
alanina, en el experimento 3 la glutamina en la posición 3 fue
remplazada por una alanina y la glutamina en la posición 5 fue
remplazada por una lisina, en el experimento 4 la glutamina en la
posición 3 y la asparagina en la posición 7 fueron remplazadas por
alaninas, en el experimento 5 el triptófano en la posición 4 fue
remplazada por una leucina, y las argininas en la posición 6 y la
posición 9 fueron remplazadas por lisinas, y en el experimento 6 la
glutamina en la posición 3 y la asparagina en la posición 7 fueron
remplazadas por alaninas, el triptófano en la posición 4 fue
remplazado por una leucina, y la glutamina en la posición 5 y las
argininas en las posiciones 6 y 9 fueron remplazadas por lisinas.
Los péptidos resultantes son ilustrados en la tabla 20.
Ejemplo
25
En este ejemplo fueron estudiados los efectos
fungicidas, y bactericidas de los diversos péptidos obtenidos en
los ejemplos 18-21. C. albicans, E.
coli y S. aureus, respectivamente, fueron incubados en
medio BHI diluido 1/100, con un pH de aproximadamente
6.7-6.9. Fue determinada la concentración de cada
péptido necesario para matar 99% de los microorganismos
(MMC_{99%}). Los resultados son ilustrados en la tabla 21 a
continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
26
En este ejemplo fueron estudiados los efectos
fungicidas, y bactericidas de los diversos péptidos obtenidos en el
ejemplo 22. C. albicans, E. coli y S. aureus,
respectivamente, fueron incubados en medio de BHI diluido 1/100,
con un pH de aproximadamente 6.7-6.9. Fue
determinada la concentración de cada péptido necesaria para matar
99% de los microorganismos (MMC_{99%}). Los resultados son
ilustrados en la tabla 22 a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
En este ejemplo fue estudiada la actividad
fungicida de tres de los péptidos de acuerdo con la invención, y
probada contra tres hongos diferentes. Los hongos fueron incubados
en medio de BHI diluido 1/100. Fue determinada la concentración de
cada péptido necesario para matar 99% de los hongos (MMC_{99%}).
Los resultados son ilustrados en la tabla 23 a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
28
En este ejemplo fue estudiada la actividad
microbicida de ocho de los péptidos de acuerdo con la invención, y
probada contra E. coli O6K5 y C. albicans.
En este ejemplo, fue usado un péptido con SEQ.
ID. NO. 55, que no ha sido descrito anteriormente. Este péptido es
una modificación del péptido con SEQ. ID. NO. 7 donde la Asp en la
posición 9 es sustituida por una Glu.
Fue determinada la concentración de cada péptido
necesario para matar 99% de los microorganismos (MMC_{99%}). Los
resultados son ilustrados en la tabla 24 a continuación.
La conclusión de los resultados de las tablas
21-24 es que la secuencia del péptido puede ser
modificada en varias posiciones y con ello aumenta o mantiene la
actividad microbicida comparada con la secuencia natural. Estas
secuencias modificadas también reducen los costos para la síntesis
de los péptidos. Las posiciones en las cuales los aminoácidos
pueden ser cambiados con resultados mejores o iguales son las
denotadas Xaa en la SEQ. ID. NO. 99.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> A+ Science Invest AB
\hskip1cmMattsby-Baltzer, Inger
\hskip1cmHanson \ring{A}, Lars
\hskip1cmDolphin T, Gunnar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> NUEVOS PÉPTIDOS Y USO DE LOS
MISMOS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> p2996317
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 9802441-7
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-07-06
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 9802562-0
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-07-17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 9804614-7
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-12-29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 100
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
16-40 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
16-40 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
16-40 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5) .. (22)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-40 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (23)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-40 en la lactoferrina humana
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (23)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) .. (20)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana, una lactama es
formada entre los aa 5 y 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> LACTAMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
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<211> 20
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 12-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 12-18 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 13-19 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 14-20 (SEQ. ID.
11) o 19-31 (SEQ. ID. 37) en la lactoferrina
humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
15-21 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-22 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 17-23 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 18-24 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 19-25 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-26 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 21-27 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 22-28 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 23-29 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 24-30 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 25-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-23 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-24 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-25 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-26 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-27 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-28 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-29 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-30 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 13-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 14-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 15-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 17-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 18-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 14-20 (SEQ. ID. 11)
o 19-31 (SEQ. ID. 37) en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 21-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 22-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 23-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 24-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
21-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 21-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 21-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 19-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 19-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 18-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 18-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana, una lactama es
formada entre los aa 5 y 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> LACTAMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana, una lactama es
formada entre los aa 5 y 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> LACTAMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana; lactamas formadas
entre los aa 3 y 7, y 9 y 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) .. (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> LACTAMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> LACTAMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana; lactamas formadas
entre los aa 3 y 7, y 9 y 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) .. (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> LACTAMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> UNIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9) .. (13)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 17-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
17-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 16-31 en la
lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
16-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 15-31 en la
lactoferrina humana
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<210> 67
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<211> 17
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
15-31 en la lactoferrina humana
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
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<222> (1)
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<223> ACETILACIÓN
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
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<223> AMIDACIÓN
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<400> 67
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
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\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\hskip1cm
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
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\hskip1cm
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
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\hskip1cm
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
\hskip1cm
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\hskip1cm
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<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 86
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<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 86
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 5 es Orn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 87
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 88
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 5 es Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 88
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 89
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<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 es Orn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 89
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 90
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<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 es Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 90
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 91
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde un aa ha sido substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 91
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 92
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana donde un aa ha sido
substituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 92
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 93
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde algunos aa han sido substituidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 93
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 94
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde algunos aa han sido substituidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 94
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 95
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde algunos aa han sido substituidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 95
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 96
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a la
secuencia que consiste en los aa 20-31 en la
lactoferrina humana donde algunos aa han sido substituidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 96
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 97
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
20-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 97
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 98
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
18-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ACETILACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 98
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 99
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: de origen natural o artificial, correspondiente a una
modificación de la secuencia que consiste en los aa
20-31 en la lactoferrina humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 99
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 100
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: un fragmento de lactoferrina humana que consiste en los
aa 12-40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 100
\hskip1cm
Claims (26)
1. Un péptido que comprende la SEQ. ID. NO. 99 y
seleccionado del grupo que consiste en las SEQ. ID. NO.
2-5, 8, 31-32,
34-38, 47, 49, 51, 63, 67, 70,
72-76, 80-83, y
87-97.
2. Un péptido de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que consiste en las SEQ. ID. NO. 2, 37 y
93.
3. Un péptido de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que consiste en las SEQ. ID. NO. 70,
72-76, 80-83, y
87-97.
4. Un péptido de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que consiste en las SEQ. ID. NO. 8,
31-32, 34-38, 47, 49, 51, 63, y
67.
5. Un péptido de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que consiste en las SEQ. ID. NO.
2-5.
6. Un producto medicinal que comprende un
péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-5.
7. Un producto medicinal de acuerdo con la
reivindicación 6 para el tratamiento y/o prevención de infecciones
y/o inflamaciones.
8. Un producto medicinal de acuerdo con la
reivindicación 7, para el tratamiento y/o prevención de la infección
del tracto urinario.
9. Un producto medicinal de acuerdo con la
reivindicación 7, para el tratamiento y/o prevención de la
colitis.
10. Un producto medicinal de acuerdo con la
reivindicación 7, para el tratamiento de una infección por candida
en una membrana mucosa.
11. Un producto medicinal de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 6-10 formulado
para administración oral.
12. Un producto medicinal de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 6-10 formulado
para administración parenteral.
13. Un producto medicinal de acuerdo con la
reivindicación 12 formulado para administración tópica.
14. Un producto medicinal de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 6-13 formulado
para administración en las membranas mucosas.
15. Producto alimenticio que comprende un
péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-5.
16. Producto alimenticio de acuerdo con la
reivindicación 15 que es un alimento preparado para lactantes.
17. Uso de un péptido de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-5 para la producción de un
producto medicinal para el tratamiento y/o la prevención de
infecciones y/o inflamaciones.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17,
donde el producto medicinal está concebido para el tratamiento y/o
prevención de la infección del tracto urinario.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 17,
donde el producto medicinal está concebido para el tratamiento y/o
prevención de la colitis.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 17,
donde el producto medicinal está concebido para el tratamiento de
una infección por candida en una membrana mucosa.
21. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 17-20, donde el producto medicinal
es formulado para administración oral.
22. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 17-20, donde el producto medicinal
es formulado para administración parenteral.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22,
donde el producto medicinal es formulado para administración
tópica.
24. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 17-23, donde el producto medicinal
es formulado para administración en las membranas mucosas.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 21,
donde el producto medicinal constituye o se incluye en un producto
alimenticio.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 25,
donde el producto alimenticio es un alimento preparado para
lactantes.
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