ES2299639T3

ES2299639T3 - Formulaciones de compuestos protegidos de aminoacidos y proceso para su preparacion.

Info

Publication number: ES2299639T3
Application number: ES03007601T
Authority: ES
Inventors: Hans-Albrecht Dr. Hasseberg; Winfried Dr. Heimbeck; Dieter Dr. Greissinger; Wolfgang Mose; Wolfgang Polzer; Nongyuan Dr. Shi; Martin Dr. Korfer
Original assignee: Evonik Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2008-06-01
Anticipated expiration: 2023-04-02
Also published as: DE60318646T2; DE60318646D1; EP1360904B1; EP1360904A1; DE10220785A1; ATE383777T1

Abstract

Una formulación de compuesto activo protegida por un recubrimiento, que comprende como compuesto activo un aminoácido o sales del mismo, está provista de al menos una envoltura protectora, tiene un diámetro de partícula de 1000 µm como máximo, y propiedades de liberación retardada, en la cual la envoltura protectora está constituida por un solo material de recubrimiento seleccionado del grupo constituido por ésteres de celulosa, éteres, acrilatos, poli (met)acrilatos, poliamidas, poliésteres o copolímeros de acrilonitrilo, estireno, etileno, propileno, butadieno, o ésteres y amidas de ácido metacrílico o ácido acrílico.

Description

Formulaciones de compuestos protegidos de aminoácidos y proceso para su preparación.

La invención se refiere a formulaciones de compuestos activos protegidos de aminoácidos, en particular metionina, y de vitaminas, pigmentos o enzimas y un proceso para la preparación de estas formulaciones de compuestos activos protegidos. Esta invención se refiere en particular a formulaciones de compuestos activos de aminoácidos que son adecuadas para proporcionar aminoácidos en una forma protegida en el rumen para la nutrición de reses de ganadería, en particular los rumiantes.

La metionina o su sustituto, el análogo hidroxilado de metionina, se han empleado con mucho éxito durante décadas en nutrición animal como aditivos para satisfacer el requerimiento de animales de ganadería en cuanto al aminoácido esencial de manera económica pero también de una manera fisiológica y ecológicamente óptima. Sin embargo, la metionina o incluso los análogos hidroxilados no pueden emplearse directamente en la nutrición de los rumiantes, dado que los microbios que viven en el rumen metabolizan los aminoácidos, hidroxiácidos y proteínas con relativa rapidez. Si se suministran como pienso a los rumiantes aminoácidos o hidroxiácidos no protegidos, la proporción predominante de estos aminoácidos o hidroxiácidos no estaría disponible por consiguiente para el rumiante para su propio provecho, sino que se perdería para la síntesis de proteínas en el metabolismo por la descomposición microbiana en el rumen.

Un gran número de los denominados productos protegidos en el rumen son conocidos en la técnica, pero un número predominante de los mismos no son suficientemente estables a la descomposición microbiana en el rumen para asegurar un uso apropiado como aditivo. Los mejores productos hasta la fecha están basados en el uso de trozos de metionina de forma relativamente grande, tales como, por ejemplo, gránulos o pelets, que están protegidos por recubrimiento con polímeros. Como la composición de recubrimiento se utiliza, por ejemplo, etilcelulosa (EP 0 495 349) o un copolímero de vinilpiridina y estireno (Patente U.S. 4.877.621 y Patente U.S. 4.876.097).

Los productos descritos en EP 0 495 349 comprenden un trozo conformado de metionina que se obtiene por peletización de metionina y sustancias adyuvantes y se recubre luego con una envoltura protectora de etilcelulosa, preferiblemente en aplicación de dos capas con una sustancia adyuvante inorgánica o carga (v.g. alumino-silicato de sodio). La forma cilíndrica de los pelets resultantes de la preparación conduce a bordes con un recubrimiento relativamente delgado, que se consideran como puntos de ruptura intencionales y como esenciales para la liberación del compuesto activo.

El documento EP 0 495 349 (Ejemplo de Comparación 5) confirma además que las partículas redondeadas con un espesor de película uniformemente gruesa exhiben efectos adversos.

Los productos obtenidos en EP 0 495 349 liberan metionina en todo el tracto digestivo, relativamente poco en el rumen, lo que puede verse por la alta protección en el rumen in vitro \geq 80%, pero crecientemente mayor en el tracto digestivo posterior del abomaso y el intestino delgado. Estas propiedades de liberación retardada, conocidas también como propiedades de "liberación lenta", se prefieren, dado que una pequeña introducción de metionina en el rumen estabiliza la flora del rumen. Esto es globalmente favorable, y una liberación uniforme lenta de metionina en el curso ulterior de la digestión conduce a una utilización más uniforme que una liberación brusca controlada por el pH en el abomaso a pH 2, que constituye el objetivo de los productos de las Patentes US 4.877.621 y 4.876.097.

Sobre la base del tamaño de las partículas de EP 0 495 349 de aproximadamente 3,5 mm de longitud, sin embargo, no siempre es fácil de conseguir una distribución homogénea y estable de tales productos en las mezclas de pienso, debido por una parte al pequeño número de partículas, debidas al tamaño, por volumen y debido por otra parte a la diferencia de tamaño con respecto a los otros componentes del pienso mezclados, lo que puede conducir a una desmezcladura en algunos casos en condiciones adversas. Por otra parte, no existe ninguna estabilidad mecánica cuando se exponen a fatigas muy altas, tales como v.g. durante la peletización del pienso.

Los productos protegidos descritos en la Patente US 4.877.621 y la Patente US 4.876.097 están basados en el recubrimiento de pelets que comprenden aminoácidos y tienen diámetros de 0,1 a 5 mm, que incorporan una envoltura protectora sensible al pH. Dado que la intención es conseguir propiedades de liberación dependientes del pH, se utiliza siempre en este caso como constituyente esencial un copolímero de 2-vinilpiridina y estireno, y en la Patente US 4.876.097 otros componentes adicionales, tales como v.g. acetobutirato de zeína-celulosa, poli(acetato de vinilo), quitosano, etilcelulosa y otras sustancias adyuvantes, con inclusión de diversos disolventes, lo que conduce a una envoltura protectora complicada que comprende varios componentes. Las propiedades de liberación exhiben de hecho resultados plenamente satisfactorios, pero se alcanzan a expensas de una alta complejidad y por el uso de sustancias de recubrimiento o adyuvantes, que en algunos casos no han sido aprobadas todavía en la legislación de piensos, lo cual hace difícil la utilización económica.

Los documentos EP 427639, EP 406041 y EP 447297 describen gránulos recubiertos de metionina o metionina/lisina que tienen también propiedades de liberación controlada por el pH.

EP 0 614 615 hace referencia a un aditivo para piensos de una composición protegida en el rumen que comprende una sustancia biológicamente activa y una envoltura protectora y tiene adicionalmente una envoltura protegida resistente a la peletización de polímeros naturales y sintéticos. Los polímeros que son adecuados para esta envoltura protectora resistente a la peletización tienen un módulo de elasticidad a 30ºC comprendido entre 10^{8} y 10^{11} dinas/cm^{2} y una temperatura de transición vítrea comprendida entre 50ºC y 150ºC. Esta composición comprende gránulos paletizados con un tamaño de partícula mayor que 1,5 mm.

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La Patente US 5.290560 describe un proceso para la preparación de gránulos por extrusión con pienso o compuestos medicinalmente activos para rumiantes, en el cual el núcleo de los gránulos se extruye en un primer paso y el núcleo se recubre por pulverización en un segundo paso.

EP 588 346 describe un proceso para la preparación de gránulos de 1,5 mm por extrusión con compuestos activos para piensos o medicamentos destinados a rumiantes, en el cual el núcleo de los gránulos se extruye en un primer paso y el núcleo se recubre por recubrimiento en lecho fluidizado en un segundo paso. La composición de aditivos para piensos destinada a rumiantes descrita en esta memoria comprende un núcleo recubierto de la sustancia biológicamente activa. La sustancia biológicamente activa es un aminoácido, tal como v.g. lisina o metionina. El material de recubrimiento comprende grasa, aceite o cera animal hidrogenada(o) y un ácido monocarboxílico alifático y/o ácido nucleico, nucleótidos, nucleósidos, bases que contienen ácidos nucleicos o sales.

Teniendo en cuenta los problemas descritos, fue un objeto proporcionar una formulación de compuestos activos que no presenta las desventajas arriba mencionadas de los productos existentes o presenta las mismas en una extensión significativamente menor y presenta las ventajas de las propiedades de "liberación lenta" descritas en EP 495349, es decir una liberación incrementada después de un tiempo > 6 horas (\cong tiempo de residencia en el rumen).

Una posibilidad de conseguir el objeto descrito comprende principalmente el recubrimiento de partículas significativamente más pequeñas. Sin embargo, esta posibilidad tiene por una parte la desventaja de un consumo incrementado de composiciones de recubrimiento que en muchos casos son relativamente caras. Por otra parte, la aplicación multicapa con componentes adicionales (cargas), que permiten la disolución posterior de la envoltura protectora en el lugar deseado, tal como es necesario en el caso de los productos descritos en EP 0 495 349, puede apenas realizarse con partículas muy pequeñas (véase EP 0 614 615, Ejemplos Comparativos 1-6).

El objeto de esta invención es por consiguiente proporcionar una formulación de compuesto activo protegida que está basada en aminoácidos, en particular metionina o sales de los mismos, y tiene un diámetro de partícula <1000 \mum. Adicionalmente, una formulación de compuesto activo protegido en el rumen debería estar recubierta con una envoltura protectora y por aplicación de una sola capa, con lo que se obtienen tasas de protección en el rumen análogas con los productos v.g. del documento EP 0 495 349 y propiedades de distribución en el pienso mezclado que están mejoradas adicionalmente.

Esta formulación de compuestos activos protegidos en el rumen basada en aminoácidos debería cumplir el requerimiento de ser susceptible de ser absorbida en una proporción incrementada en las condiciones subsiguientes del abomaso o últimamente en el intestino delgado del rumiante.

Compuestos activos que se emplean son, por ejemplo, aminoácidos o sales de los mismos, vitaminas, pigmentos o enzimas.

Adicionalmente, la formulación debería tener la máxima resistencia mecánica posible, a fin de que no se produzcan pérdidas relativamente grandes de partículas protegidas íntegramente durante los procesos típicos de preparación de piensos mezcladas, tales como mezcladura, transporte o peletización.

Este perfil de requerimientos debería conseguirse adicionalmente en la mayor medida posible únicamente con ayuda de sustancias adyuvantes que estén aprobadas en la legislación de piensos y finalmente desplazan la formulación de compuesto activo dentro de un marco de precios que no exceda al de los productos existentes actualmente en el mercado. Estos requerimientos se resumen en lo que sigue.

\bullet: \vtcortauna Liberación in vitro después de 6 horas:

\quad: corresponde a la tasa de protección en el rumen, es decir un máximo de 25% de liberación/digestión de la sustancia biológicamente activa en el rumen a un pH de 5,5-6,5, en aproximadamente 6 horas (h) y en presencia de microbios, protozoos;

\bullet: \vtcortauna liberación in vitro después de 6-24 horas:

\quad: corresponde a la liberación en el tracto digestivo posterior después de un tiempo de residencia mayor que 6 horas a 24 horas y debería ser 35-65% de la sustancia biológicamente activa contenida inicialmente en el producto,

\bullet: \vtcortauna los compuestos activos y materiales de recubrimiento deberían soportar las condiciones de procesamiento de piensos consistentes en mezcladura, transporte y peletización (aprox. 80ºC-100ºC, vapor, presión, fuerzas de cizallamiento).

El producto de acuerdo con la invención satisface estas condiciones.

Se ha encontrado, adicionalmente, que las formulaciones de compuestos activos de "liberación lenta" de acuerdo con la invención son también resistentes a la acción oxidante del aire, los efectos del agua o de elementos traza, v.g. durante el almacenamiento a granel o en una mezcla de pienso. Las formulaciones de compuestos activos de acuerdo con la invención pueden emplearse además en otros usos en los cuales es deseable un tipo de liberación controlada de "liberación lenta", tales como v.g. en el caso de las vitaminas, pigmentos o enzimas.

El objeto de esta invención es por consiguiente proporcionar un proceso para la preparación de estas formulaciones de compuestos activos protegidos.

Este objeto se consigue con respecto a la formulación del compuesto activo en que el compuesto activo deseado, en particular metionina, se emplea directamente en la forma de partículas o cristales que tienen un diámetro menor que 1 mm (1000 \mum) sin un paso de granulación previo, o gránulos de pulverización con un diámetro menor que 1 mm. El diámetro de partícula es el anterior al recubrimiento. La forma de las partículas a procesar no es particularmente crítica; por lo que es posible emplear a la vez cristales en forma de laminillas disponibles comercialmente y cristales circulares. Se ha encontrado que v.g. la partícula de metionina recubierta de acuerdo con la invención con un diámetro inferior a 1 mm tiene tasas de protección en el rumen análogas comparadas con los productos descritos en EP 0 495 349 (Ejemplo Comparativo 5).

La invención se describe óptimamente por las reivindicaciones 1 y 17.

Las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención comprenden en general pequeñas partículas de compuestos activos recubiertos comprendidas en el intervalo de tamaños de partícula de 100 a 1000 \mum, en particular 200 a menos de 800 \mum, preferiblemente 300 a 700 \mum, y de modo particularmente preferible 400 a 600 \mum.

La formulación de compuesto activo de acuerdo con la invención se recubre con al menos una envoltura protectora. La envoltura protectora consiste en un solo material de recubrimiento. Se prefieren formulaciones de compuesto activo con una sola envoltura protectora producidas por aplicación de una sola capa.

Los recubrimientos basados en agentes formadores de película que comprenden polímeros existentes naturalmente o existentes naturalmente modificados u homo- y copolímeros que se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos son adecuados para la envoltura protectora. Tales polímeros adecuados son, por ejemplo, ésteres de celulosa, éteres, acrilatos, poli(met)acrilatos, poliamidas, poliésteres o copolímeros de v.g. acrilonitrilo, estireno, etileno, propileno, butadieno, o ésteres y amidas de ácido metacrílico o ácido acrílico.

Un recubrimiento basado en éteres de celulosa, preferiblemente etilcelulosa, es muy particularmente adecuado. Es particularmente preferible utilizar etilcelulosa disuelta en etanol, dado que un recubrimiento con un contenido de 4 a 30 por ciento en peso (% p.), preferiblemente 5-20% p. y de modo particularmente preferible 9-15% p. de etilcelulosa, basado en el producto final, puede conseguirse de esta manera.

Se pueden emplear diversos tipos de etilcelulosa como la composición de recubrimiento de acuerdo con la invención. Así, ha sido posible emplear tipos de etilcelulosa de viscosidad variable de acuerdo con el diferente grado de sustitución, todos ellos de Hercules (N10, N50, T50, X200) a modo de ejemplo, y alcanzar en estos casos resultados análogamente ventajosos.

Los tipos de etilcelulosa aquí investigados a modo de Ejemplo corresponden a diversas clases de viscosidad. El número corresponde a la viscosidad dinámica en mPa*s medida en una solución al 5% en tolueno/etanol 80:20 (p/p) a 25ºC.

Las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención pueden producirse de una manera ventajosa por recubrimiento en lecho fluidizado, pero opcionalmente también por otros procesos de microencapsulación, como por ejemplo coacervación.

Sorprendentemente, ha sido posible en esta memoria prescindir del uso de sustancias adyuvantes inorgánicas u orgánicas adicionales, tales como v.g. aluminosilicato de sodio o la sal de sodio de carboximetilcelulosa u otras sustancias descritas en las Patentes arriba mencionadas, lo que conduce a una simplificación importante del proceso y de las formulaciones del compuesto activo, y a la posibilidad de utilizar directamente tales formulaciones de compuesto activo sin procesos previos y tediosos de aprobación de legislaciones de piensos.

Se ha encontrado que los cristales de metionina en particular pueden emplearse directamente sin un paso de granulación previo. Es posible en este caso emplear a la vez cristales en forma de laminillas y cristales redondeados de calidad comercial convencional.

El tamaño de partícula preferido de la formulación de compuesto activo de 400-600 \mum para el recubrimiento subsiguiente puede conseguirse por operaciones simples tales como clasificación, tamizado al aire u otro proceso de separación de la técnica anterior, siendo suficiente por regla general llevar a cabo una sola operación de separación, tal como por ejemplo un tamizado a través de un tamiz de 400 \mum, dado que los productos de metionina disponibles comercialmente tienen raras veces contenidos superiores a 600 \mum.

Para producir cristales redondeados, si se desea, las partículas de metionina con la forma convencional de laminillas pueden redondearse también opcionalmente o granularse, con o sin la presencia de sustancias adyuvantes adicionales. El consumo de la composición de recubrimiento es mínimo en el caso de las partículas redondeadas.

Es también posible emplear gránulos de pulverización preparados a partir de soluciones de metionina o soluciones de sales de metionina, tales como v.g. metionato de Na, K, Ca, Mg o Zn en forma pura o mezclada, que tienen una forma redondeada debido a su preparación.

Para preparar las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención por recubrimiento en lecho fluidizado, se introduce inicialmente v.g. DL-metionina, por ejemplo, en el intervalo de tamaños de partícula significativamente menores que 1000 \mum introduce inicialmente en un aparato de lecho fluidizado y se pulveriza con una composición de recubrimiento - preferiblemente etilcelulosa - disuelta en un disolvente orgánico. Las condiciones se ajustan a fin de que se consiga un recubrimiento de las partículas que sea lo más completo posible con un mínimo de aglomeración.

La preparación de las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención y los métodos de ensayo utilizados para su caracterización se describen a continuación.

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Ejemplos 1-9 y Ejemplos Comparativos A y B

Determinación de las propiedades de liberación

1

Ensayo de liberación (in vitro) para formulaciones de compuesto activo con propiedades de liberación independientes del pH

La formulación de compuesto activo se agita mediante sacudidas en agua desalinizada a 37ºC/pH 5,5 en un baño de agua con vibración - valor deseado típico para producto A (metionina protegida, en forma de pelets de aproximadamente 1,8*3,5 mm, análogamente al Ejemplo 11 del documento EP 0 495 349):

\bullet Durante 6 h (\cong rumen)

\hskip0.5cm

alto \geq80%

\bullet Durante 24 h (\cong rumen y tracto digestivo posterior) bajo aprox. \leq 45%

Después del periodo de tiempo particular en el baño de agua vibratorio, se filtraron las soluciones, y la metionina liberada por las formulaciones protegidas de compuesto activo se determinó cuantitativamente en el filtrado (por titulación con bromuro/bromato) y se calculó la tasa de protección de acuerdo con la fórmula siguiente:

Tasa de protección [%] = 1 - % metionina liberada/% cantidad inicial de metionina)*100

El uso, aquí preferido, de agua desalinizada en lugar de las mezclas tampón descritas en EP 0 495 349 conduce a resultados equivalentes en las investigaciones sobre sistemas de "liberación lenta" independientes del pH (Ejemplo Comparativo B).

Las tasas de protección in vitro después de incubación durante 6 h medidas de esta manera tienen cierta tendencia a correlacionarse satisfactoriamente de acuerdo con EP 0 495 349 con los resultados de experimentos in vivo. Por otra parte, las tasas de protección in vitro después de incubación durante 24 h no son idénticas a las tasas de protección o tasas de liberación correspondientes a determinar en sistemas vivos. Como se demuestra en EP 0 495 349, las tasas de protección in vitro de 30-40% después de 24 h (lo que corresponde a una liberación de aprox. 45-55%) corresponden a biodisponibilidades in vivo satisfactorias (= contenido de metionina en plasma sanguíneo), por lo que el valor de laboratorio de 24 h debe considerarse aquí como un parámetro orientativo.

Determinación de las estabilidades frente a la peletización Preparación de las mezclas

Un pienso de producción de leche ML 183 (Raiffeisen, Wiesbaden) se mezcló junto con las cantidades correspondientes de formulación de compuesto activo de metionina protegida de acuerdo con la invención en un mezclador Lödige de 50 l durante 4 min a 100 rpm. Las mezclas acabadas se emplearon para peletización.

La preparación de pelets de piensos se llevó a cabo en una prensa Walther EI 15 en las condiciones de peletización indicadas en la Tabla I. Esta se inició primeramente con un pienso que no contenía compuesto activo alguno. Después que se hubo alcanzado un funcionamiento constante de la prensa, las mezclas se prensaron sucesivamente con diversos productos de ensayo.

Los pelets se enfriaron lentamente, se separó por tamizado el contenido de finos (tamaño de partícula <3 mm) y se descargaron los lotes acabados.

TABLA 1

2

Las tasas de protección se midieron sobre los pelets de pienso preparados de este modo en un baño de agua con vibración como se ha descrito arriba. La metionina liberada se cuantificó en este caso por cromatografía HPLC.

Preparación de las partículas de metionina protegidas

Los experimentos se llevaron a cabo en una unidad de granulación en lecho fluidizado de laboratorio. En cada caso se introdujo inicialmente 1 kg de metionina tamizada (intervalo de tamaños de partícula como se expone en la Tabla II) por experimento en el aparato de lecho fluidizado como material de partida. Se utilizaron cristales en forma de laminillas (Degussa AG) o cristales con forma de partículas redondeadas (Sumitomo). Se emplearon para recubrimiento diversos tipos de etilcelulosa de Hercules Aqualon (clase de viscosidad N10, N50, T50, X200 como se indica en la Tabla II). La etilcelulosa se pulverizó como una solución etanólica al 5% a través de una tobera desde la parte superior sobre las partículas de metionina mantenidas más abajo en el lecho fluidizado.

Los Ejemplos comparativos A y B se recubrieron de acuerdo con EP 0 495 349 con dos capas de materiales de recubrimiento diferentes.

Se empleó nitrógeno como el gas de secado y atomización, y la unidad se mantuvo en el intervalo no explosivo de esta manera. Se utilizaron los ajustes de ensayo siguientes:

Temperatura de entrada:: 110ºC

Temperatura del lecho:: 85-90ºC

Temperatura del aire de salida:: 77-80ºC

Caudal volumétrico de entrada:: 90 Nm^{3}/h

Presión de atomización:: 3 bar

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El consumo de composición de recubrimiento se monitorizó continuamente y se tomaron muestras de los productos intermedios del aparato de lecho fluidizado a intervalos regulares de tiempo. Tanto sobre las muestras intermedias como sobre la muestra final, se determinó el contenido de metionina y se llevó a cabo un ensayo de liberación a fin de determinar las tasas de protección.

De esta manera fue posible determinar las tasas de protección en función del contenido de metionina y del contenido complementario de material de recubrimiento para cada combinación de metionina y material de recubrimiento. Todos los resultados a este respecto se enumeran en la Tabla II.

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Por peletización de las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención en pienso de producción de leche y repetición subsiguiente del ensayo de liberación, se determinó adicionalmente la tasa de protección después de peletización como medida de la estabilidad frente a la peletización (Tabla II).

TABLA II

3

TABLA II (continuación)

4

Como puede verse fácilmente en la Tabla II, cuando se emplea metionina en forma de laminillas tamizada con un tamaño de partícula de 400-600 \mum como aplicación de etilcelulosa de aprox. 17%, se encuentran en el ensayo estándar tasas de protección de 81% después de 6 h y 46% después de 24 h (véase Ej. 5). Con cristales de DL-metionina redondos, se encontraron ya tasas de protección en el rumen de 79% después de 6 h y 52% después de 24 h con una aplicación de etilcelulosa de 8,7% (véase Ej. 4).

En ambos casos, las tasas de protección estaban comprendidas en el intervalo de los valores mencionados en EP 0 495 349. En el caso de los cristales redondeados, se alcanzaron aproximadamente las mismas tasas de protección que en el caso de los cristales en forma de laminillas, con aproximadamente la mitad de la cantidad de aplicación.

Después de peletización en el pienso de producción de leche, fue posible todavía obtener tasas de protección en el rumen in vitro de hasta 34% después de 6 h (Ej. 5, 6), lo que significa una mejora importante comparada con los productos de EP 0 495 349, que son menos estables a la peletización debido a su tamaño (tasa de protección después de peletización (6 h): 15%, Ejemplo Comparativo B). Las formulaciones de compuesto activo protegidas con un tamaño de partícula de 100-300 \mum de las partículas de metionina empleadas condujeron a tasas de protección después de peletización que eran de nuevo inferiores, lo que sugiere que el intervalo óptimo se ha abandonado ya de nuevo en este caso (Ejemplo 7 y 8, tasa de protección después de peletización 6 h: 8%).

Se han demostrado tasas de protección después de 6 h de al menos 60%, preferiblemente mayores que 70%, en particular mayores que 80%, y por comparación con esto tasas de protección correspondientemente menores después de 24 h, que son de al menos 30%, preferiblemente al menos 35%, pero en particular más de 40% inferiores a las correspondientes después de 6 h, de acuerdo con la exposición de EP 0 495 349, como requisito previo para la biodisponibilidad (aumento en el nivel de metionina en plasma sanguíneo) para los rumiantes que se describe en dicho lugar.

En principio, se alcanza una mayor tasa de protección con una mayor aplicación de capa. Sin embargo, una tasa de protección demasiado alta tiene, a su vez, el efecto de que esté disponible para el animal una cantidad demasiado pequeña del aminoácido protegido. Sobre la base de la exposición en EP 0 495 349, debía suponerse que las partículas redondas no aportan propiedades de liberación favorables debido a su espesor de capa uniforme. Sin embargo, se ha encontrado, contra lo que era de esperar, que las partículas redondas pequeñas así como las partículas en forma de laminillas con un tamaño de partícula comprendido entre 100 \mum y 1000 \mum que están recubiertas con una sola capa de recubrimiento con una envoltura protectora simple, en particular de etilcelulosa, tienen propiedades de liberación favorables equivalentes a los productos de EP 0 495 349, como se demuestra, en particular, por la comparación de los Ejemplos 3, 4, 5, 6 con el Ejemplo Comparativo B.

Además de la propiedades de liberación y la estabilidad mecánica, es también importante que las mezclas de pienso exhiban una tendencia a la desmezcladura lo más pequeña posible durante la manipulación, es decir la desmezcladura mínima posible durante el goteo. Para obtener información acerca de las propiedades de desmezcladura de las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención durante el goteo en comparación con productos convencionales, se mezclaron éstos en el pienso usual para rumiantes y se llevó a cabo un ensayo de desmezcladura por goteo. En este ensayo, las mezclas de pienso iniciales mezcladas homogéneamente se dejaron gotear a través de un embudo de descarga y se produjo de esta manera un cono de vertido en condiciones estándar, tomándose muestras en éste en diversos puntos definidos para análisis del contenido de metionina. Este ensayo de desmezcladura por goteo se describe en los Ejemplos 10-25 y los Ejemplos Comparativos C y D.

Ejemplos 10 a 17, Ejemplos Comparativos C-F

Determinación de las tendencias a la desmezcladura

Se prepararon mezclas de las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención con los piensos usuales. Para ello, se mezclaron pienso mineral disponible comercialmente, tal como Blattin (Höveler) y Spur-a-min (Höveler) y pienso orgánico tal como harina de soja (Raiffeisen) y pienso de producción de leche (Raiffeisen) con formulaciones del compuesto activo metionina protegidas de acuerdo con la invención como se expone en la Tabla III y se produjo una mezcladura uniforme en un mezclador de tambor rotativo. Las distribuciones de tamaño de partícula de los tipos de pienso empleados se presentan en la Tabla IV.

Las mezcladuras producidas de esta manera se investigaron en cuanto a sus tendencias hacia la desmezcladura durante el goteo en el ensayo siguiente. Para esto, las mezcladuras se transfirieron en cada caso a un embudo de vidrio y se dejaron caer desde una altura de vertido de 10 cm sobre una base plana. Las dimensiones del embudo eran: diámetro 100 mm, altura de cono 90 mm, diámetro de la descarga 7 mm, longitud de descarga 90 mm, altura de caída desde la descarga 100 mm.

El cono formado en cada caso se dividió en tres capas de igual altura, y la capa producida en cada caso se molió (<250 \mum) y el contenido de metionina se determinó en cada capa por cromatografía HPLC. A partir de los tres contenidos de metionina de las tres capas, se determinaron los coeficientes de variación como medida de la desmezcladura durante el goteo. Cuanto mayores eran los coeficientes de variación particulares encontrados, tanto mayor era la desmezcladura particular durante el goteo. Cuanto menores eran los coeficientes de variación, tanto menor era la desmezcladura del producto particular de la mezcladura de pienso particular durante el goteo. Los resultados se resumen en la Tabla V.

El coeficiente de variación (VC) de los experimentos de desmezcladura por goteo se calculó de acuerdo con la fórmula siguiente:

VC [%] = (desviación estándar de las medidas individuales/valor medio de las medidas individuales) * 100

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TABLA IV

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TABLA V

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TABLA V (continuación)

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Cuanto mayores son las diferencias en los contenidos analizados dentro del cono de vertido, tanto mayor ha sido la desmezcladura durante el goteo. El coeficiente de variación de la determinación del contenido sirve por tanto como medida de la desmezcladura durante el goteo.

La comparación de los Ejemplos 10 y 11 con el Ejemplo Comparativo C o los Ejemplos 12 y 13 con el Ejemplo Comparativo D muestra, en las mezclas de los piensos minerales Blattin y Spur-a-min con las formulaciones protegidas del compuesto activo de acuerdo con la invención, coeficientes de variación significativamente menores de 7-9% y 28-38% comparados con 60 y 70% respectivamente para los productos convencionales.

En el caso de la harina de extracto de soja como el material vehículo, se encontraron todavía valores VC comparables con 38-46% en comparación con 31% (Ejemplos 14 y 15 comparados con el Ejemplo Comparativo E).

En el pienso de producción de leche, los valores VC de las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención de 7-18% eran a su vez más favorables que en el caso de los productos convencionales con 27% (Ejemplos 16 y 17 comparados con el Ejemplo Comparativo F).

La desmezcladura significativamente menor de las formulaciones de compuesto activo de acuerdo con la invención durante el goteo aumenta la certeza de que los animales alimentados con estos piensos están suministrados más uniformemente con las sustancias de partida alimentarias en cuestión, y por tanto contribuye hacia mejores resultados de pienso, lo cual es una ventaja decisiva desde los puntos de económico y ecológico.

Claims

1. Una formulación de compuesto activo protegida por un recubrimiento, que comprende como compuesto activo un aminoácido o sales del mismo, está provista de al menos una envoltura protectora, tiene un diámetro de partícula de 1000 \mum como máximo, y propiedades de liberación retardada, en la cual la envoltura protectora está constituida por un solo material de recubrimiento seleccionado del grupo constituido por ésteres de celulosa, éteres, acrilatos, poli(met)acrilatos, poliamidas, poliésteres o copolímeros de acrilonitrilo, estireno, etileno, propileno, butadieno, o ésteres y amidas de ácido metacrílico o ácido acrílico.

2. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la envoltura protectora está recubierta por una sola capa de aplicación.

3. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual los compuestos activos incluidos están presentes en la forma de cristales o gránulos o gránulos de pulverización.

4. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 3, que está presente en partículas o cristales en forma de laminillas, o cristales redondos.

5. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual el compuesto activo es metionina.

6. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual los compuestos activos son sales de metionina que son adecuadas para uso en piensos, seleccionadas del grupo metioninato de Na, K, Ca, Mg, Zn en forma pura o mezclada.

7. Una formulación de compuesto activo, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual la envoltura protectora está constituida por éter de celulosa.

8. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual la envoltura protectora está constituida por etilcelulosa.

9. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual la cantidad de la envoltura protectora es 4-30% en peso, basada en el producto final.

10. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual la cantidad de la envoltura protectora es 5-20% en peso, basada en el producto final.

11. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, en la cual los diámetros de partícula están comprendidos en el intervalo entre 100 y 1000 \mum.

12. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 11, en la cual los diámetros de partícula están comprendidos en el intervalo entre 200 y 800 \mum.

13. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 12, en la cual el diámetro de partícula está comprendido entre 400 y 600 \mum.

14. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, en la cual los compuestos activos son partículas que contienen metionina y la envoltura protectora está constituida por etilcelulosa.

15. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 14, que tiene tasas de producción en el ensayo de liberación in vitro después de 6 h de 60-90%, y después de 6-24 h de 10-60% después de 24 h.

16. Una formulación de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 15, que tiene tasas de producción en el ensayo de liberación in vitro después de 6 h de 75-85%, y después de 6-24 h de 35-50% después de 24 h.

17. Un proceso para la preparación de compuestos activos protegidos de aminoácidos, vitaminas, pigmentos o enzimas por recubrimiento, que comprende proporcionar a los compuestos activos que tienen un diámetro de partícula inferior a 1000 \mum, una envoltura protectora constituida por un material de recubrimiento seleccionado del grupo constituido por ésteres de celulosa, éteres, acrilatos, poli(met)acrilatos, poliamidas, poliésteres o copolímeros de acrilonitrilo, estireno, etileno, propileno, butadieno, o ésteres y amidas de ácido metacrílico o ácido acrílico por recubrimiento en lecho fluidizado o coacervación, y obtener productos con un diámetro de partícula de 1000 \mum como máximo.

18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual la envoltura protectora se aplica por aplicación de una sola capa.

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19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en el cual los compuestos activos están presentes en forma cristalina o en gránulos o granulada por pulverización.

20. Un proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 17 a 19, en el cual el compuesto activo es metionina o una o más sales de metionina.

21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en el cual se emplea metionina en la forma de partículas o cristales en forma de laminillas, gránulos o en la forma de gránulos de pulverización de sales de metionina que son adecuados(as) para uso en piensos, tales como metioninato de Na, K, Ca, Mg, Zn en forma pura o mezclada.

22. Un proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 17 a 21, en el cual la envoltura protectora está constituida por etilcelulosa.

23. Uso de formulaciones de compuestos activos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-16 para la nutrición de los rumiantes.

24. Un uso de formulaciones de compuestos activos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de piensos para rumiantes.