ES2299709T3 - Metodo para preparar nevirapina. - Google Patents

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Abstract

Ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico.

Description

Método para preparar nevirapina.
Antecedentes de la invención 1. Campo técnico
La invención se refiere a un método mejorado para preparar un precursor de nevirapina y a varios nuevos compuestos intermedios que se producen durante el transcurso de llevar a cabo el método mejorado.
2. Información de antecedentes
Nevirapina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa de VIH, que es útil en el tratamiento de infecciones por VIH en seres humanos. El nombre químico de nevirapina es 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Su fórmula estructural es:
1
La síntesis de nevirapina más temprana conocida, de Hargrave et al., se describe en la patente de EE.UU. 5.366.972. El método de síntesis empleado se describe en el siguiente Esquema de reacción 1.
Esquema 1
2
En el método de Hargrave et al. se forma cloruro de 2-cloronicotinoílo haciendo reaccionar ácido 2-cloronicotínico con cloruro de tionilo. Seguidamente, como se muestra en el Esquema 1, la reacción de cloruro de 2-cloronicotinoílo con 2-cloro-4-metil-3-piridinamina produce 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridincarboxamida. Ésta se hace reaccionar con ciclopropilamina para dar N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida. La etapa final es la ciclación para producir nevirapina, que se produce tras el tratamiento del producto intermedio final con hidruro de sodio.
Un refinamiento del procedimiento anterior, descrito por Schneider et al. en la patente de EE.UU. 5.569.760, se utiliza actualmente para la fabricación comercial de nevirapina. En esta mejora de la síntesis, la reacción de 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridincarboxamida con ciclopropilamina se lleva a cabo en presencia de un agente neutralizante, que es un óxido o hidróxido de un elemento del segundo grupo principal o del segundo subgrupo de la Tabla Periódica. Se prefiere utilizar en calidad de agente neutralizante un óxido o hidróxido de un metal alcalinotérreo o de cinc, siendo particularmente preferido óxido de calcio.
Mientras que la síntesis proporcionada por la patente de EE.UU. 5.366.972 es la mejor conocida hasta la fecha, adolece no obstante de varios inconvenientes significativos. En primer lugar, debido a que la reacción de ciclopropilamina con 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridincarboxamida se lleva a cabo a temperatura elevada (entre 130º y 150ºC) y dado que ciclopropilamina es tan altamente volátil, esta reacción se debe llevar a cabo en un recipiente de reacción a presión elevada. En segundo lugar, 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridincarboxamida se vuelve térmicamente inestable por encima de aproximadamente 145ºC, y al permitir que la temperatura de la mezcla de reacción supere esta temperatura, crea el riesgo de una explosión. Por lo tanto, es prudente controlar cuidadosamente la temperatura de la mezcla de reacción, de modo que permanezca por debajo de 145ºC hasta que esencialmente la totalidad de este material haya sido consumido por la reacción. En el mejor de los casos, es difícil mantener un control tan estrecho de la temperatura de la mezcla de reacción, y se dificulta mucho más por el hecho de que la propia reacción sea exotérmica. En tercer lugar, es necesario separar el agente neutralizante mediante filtración. Finalmente, debido a la producción de productos secundarios, el rendimiento global de la síntesis es sólo de aproximadamente 25%.
Existe por lo tanto la necesidad de una mejor síntesis de nevirapina.
Breve sumario de la invención
La presente invención satisface esta necesidad al proporcionar nuevos compuestos intermedios para la síntesis de un precursor de nevirapina.
Descripción detallada de la invención
La síntesis mejorada del precursor de nevirapina proporcionada por la presente invención se describe a continuación en el Esquema de reacción 2.
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Esquema 2
3 
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En la primera etapa de reacción, un 2-halo-3-piridincarbonitrilo (1) de la fórmula
4
en donde X es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo, se hace reaccionar con ciclopropilamina (2), para proporcionar 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonitrilo (3). Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, con o sin agua, a temperatura elevada. Disolventes orgánicos apropiados son alcoholes C_{1} a C_{6} de cadena lineal o ramificada, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diglima, tolueno y similares. Los disolventes preferidos son etanol y 1-propanol, con o sin agua. Opcionalmente, se puede añadir en calidad de un agente depurador de ácidos una base, ya sea orgánica o inorgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, fosfato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, pero se prefiere que la temperatura oscile entre 77º y 100ºC.
El 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonitrilo se hidroliza seguidamente para proporcionar ácido 2-(ciclopropilami-
no)-3-piridina-carboxílico (4) que existe predominantemente en calidad del ion híbrido cuando se aísla de acuerdo con los procedimientos descritos y, por lo tanto, se representa como tal en el Esquema 2. El aislamiento del nitrilo antes de la hidrólisis es opcional. La hidrólisis del nitrilo en el ácido carboxílico se puede llevar a cabo de una manera convencional, utilizando una solución de carácter fuertemente ácido o básico. La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente utilizando una mezcla acuosa de peróxido de hidrógeno y una base fuerte tal como hidróxido de sodio o potasio, o una mezcla acuosa de una base fuerte tal como hidróxido de sodio o potasio, y un alcohol de 1 a 6 átomos de carbono. Lo más preferiblemente, la hidrólisis se lleva a cabo utilizando 1-propanol acuoso e hidróxido de potasio. El calentamiento a reflujo acelerará la velocidad de hidrólisis.
El ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico se aísla seguidamente a partir del medio de reacción. Esto se consigue convenientemente ajustando el pH en el punto isoeléctrico, que se alcanza aproximadamente a pH 6. Esto produce el ion híbrido que precipita y se separa luego por filtración y se seca. Si para llevar a cabo la hidrólisis se utilizan un alcohol acuoso y una base, el alcohol se separa primeramente por destilación.
Subsiguientemente, el ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico se trata con un agente clorante, para proporcionar cloruro de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonilo (5). Agentes clorantes apropiados son, por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, fosgeno y cloruro de oxalilo. La cloración se efectúa de una manera conocida por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. En general, se prefiere someter a reflujo el ácido carboxílico (4) con el agente clorante, que se utilizará de forma pura o en solución con un disolvente aprótico adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano o similares. Se prefiere realizar la cloración mediante reflujo con cloruro de tionilo puro, cualquier exceso del cual puede ser posteriormente separado convenientemente por evaporación. Dado que la mayoría de los agentes clorantes producen ácido clorhídrico, el producto (5) de esta etapa de reacción se describe en el Esquema 2 en forma del hidrocloruro.
El cloruro de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonilo (5) se hace reaccionar seguidamente con una 2-halo-4-metil-3-piridinamina (6) de la fórmula
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5 
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en donde X es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo. El reaccionante más preferido es 2-cloro-4-metil-3-metil-piridinamina. Ésta produce una N-(2-halo-4-metil-3-piridinil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida (7), en donde X es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo. Es esencial separar primero cualquier agente clorante remanente, ya que éste reaccionaría con la piridinamina. Si un agente clorante muy volátil, tal como cloruro de tionilo, se utiliza puro, entonces éste se puede separar por evaporación para dejar el cloruro de ácido (5) en forma de un sólido. Si la cloración se realiza en un disolvente, entonces es preferible emplear un disolvente que tenga un elevado punto de ebullición, de modo que el agente clorante pueda separarse por evaporación, dejando el cloruro de ácido disuelto en el disolvente. En cualquier caso, el cloruro de ácido (5) se ha de mantener en condiciones anhidras. El cloruro de ácido (5) y la piridinamina (6) se hacen reaccionar mediante disolución en un disolvente anhidro adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diglima, dimetilformamida, dioxano, cloruro de metileno o tolueno. Opcionalmente, en calidad de un agente depurador de ácidos se puede añadir a la mezcla de reacción una base, ya sea orgánica u inorgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, fosfato de potasio, hidrógeno-fosfato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o similares. La velocidad de reacción se puede incrementar calentando hasta el punto de ebullición del disolvente.
La síntesis del producto intermedio 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonitrilo por medio de la reacción de 2-cloro-3-piridincarbonitrilo con ciclopropilamina es conocida a partir de G.E. Hardtmann et al, J. Med. Chem. 1974, 17, 636.
Los productos intermedios ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico (4) y cloruro de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonilo (5) se piensan que son nuevos y, así, se consideran aspectos de la invención.
Se prefiere utilizar 2-cloro-3-piridincarbonitrilo como material de partida (1), ya que las síntesis de estas sustancias son conocidas y se encuentra comercialmente disponible. De manera análoga se pueden sintetizar fácilmente otros 2-halo-3-piridincarbonitrilos.
Ciclopropilamina, el material de partida (2), está también disponible en el comercio.
Se prefiere utilizar 2-cloro-4-metil-3-piridinamina como reaccionante (6), ya que las síntesis de estas sustancias son conocidas a partir de las patentes de EE.UU. 6.399.781; 5.686.618; 5.668.287; 5.654.429 y 5.200.522. De una manera análoga se pueden sintetizar fácilmente otras 2-halo-4-metil-3-piridinaminas.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la preparación de nevirapina utilizando el procedimiento mejorado proporcionado por la presente invención. Mientras que cada etapa de la secuencia de reacción se puede llevar a cabo aislando primeramente el producto de la etapa precedente, algunas de las etapas de reacción se pueden llevar a cabo secuencialmente, en un recipiente de reacción, sin aislamiento del producto intermedio formado por la etapa precedente, reduciendo así los costos asociados con el tiempo en el recipiente, la limpieza y el trabajo. Los siguientes Ejemplos 1-6 ilustran el enfoque en el que se aísla el producto intermedio formado al completarse cada etapa. Los Ejemplos 7 y 8 ilustran la forma en que pueden llevarse a cabo secuencialmente algunas de las etapas de reacción, en un recipiente de reacción, sin aislamiento del producto intermedio formado por la etapa precedente.
Ejemplo 1
Preparación de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonitrilo
Un matraz de reacción equipado con un agitador mecánico, controlador de temperatura, condensador y embudo de adición se cargó con 2-cloro-3-piridincarbonitrilo (69,25 g, 0,50 mol), 300 ml de etanol y 200 ml de agua. Con agitación, se añadió ciclopropilamina (114 g, 2,0 mol) gota a gota a lo largo de 30 minutos a una temperatura < 30ºC. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción agitada se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 60ºC y luego se separaron por destilación en vacío, utilizando el vacío del aspirador de agua, 350 ml de cloropropilamina en exceso y etanol. La solución acuosa remanente se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dejó reposar durante una noche. El producto sólido se recogió por filtración y la torta de filtración se aclaró con agua. El rendimiento era 81,51 g (el rendimiento teórico es 79,5 g).
Ejemplo 2
Preparación de ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico (ion híbrido)
Una solución acuosa al 45% de KOH (187 g, 1,5 mol) se cargó a una mezcla del producto del Ejemplo 1 y 300 ml de 1-propanol. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 5 horas, tras lo cual el análisis por CCD mostró una hidrólisis completa del nitrilo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con 94 g de agua que se necesitaron para separar el 1-propanol por destilación azeotrópica. Aproximadamente 330 g de azeótropo de agua/1-propanol se separan por destilación a 62ºC y 535,9 mm de Hg. A la mezcla de reacción se añadió agua (130 g) y la mezcla se enfrió bruscamente hasta 5-10ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (148 g, 1,5 mol) a una velocidad tal que la temperatura podía mantenerse por debajo de 30ºC. Después de añadir aproximadamente el 80-90% del ácido, el ion híbrido comenzó a separarse por precipitación, haciendo que la mezcla se volviera bastante espesa. Cuando se hubo añadido la totalidad del ácido, el producto sólido se recogió por filtración utilizando 90 ml de agua fría para aclarar el recipiente de reacción sobre la torta de filtración. El producto se secó para proporcionar 68,12 g del ion híbrido.
Ejemplo 3
Preparación de cloruro de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonilo
Cloruro de tionilo (25 ml, 40,8 g, 0,343 mol) se cargó en una corriente fina a 9,00 g (0,048 mol) de ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico procedente del Ejemplo 2 en acetonitrilo. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar y el cloruro de tionilo se separó por destilación a 40ºC/584,2 mm de Hg hasta que el contenido del recipiente se volvió espeso. Se añadió tolueno (25 ml) y se continuó la destilación de cloruro de tionilo y tolueno a 40ºC hasta que se destiló aproximadamente la mitad del líquido. La solución remanente se dejó enfriar y se agitó para fomentar la cristalización. A la mezcla se añadió con agitación heptano (25 ml) y la mezcla se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno para obtener el compuesto del
título.
Ejemplo 4
Preparación de N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida
Una solución de 2-cloro-4-metil-3-piridinamina (5,70 g, 0,040 mol) en 10 ml de acetonitrilo se cargó rápidamente gota a gota a una mezcla del cloruro de ácido procedente del Ejemplo 3, fosfato de potasio anhidro molido (8,49 g, 0,04 mol) y 40 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 20 horas, y el progreso de la reacción se vigiló mediante el análisis por HPLC. Cuando se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con 50 ml de agua, dando una solución con un pH de aproximadamente 4,5-5. La mezcla se acidificó hasta pH 1 mediante la adición de solución diluida de HCl y se agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para separar cualquier material insoluble, y el filtrado se basificó hasta pH 9-10 con solución diluida de hidróxido de sodio y se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se acidificó hasta pH 7-8 mediante la adición de HCl diluido, formando una capa oleosa oscura sobre la parte superior de la solución. Se añadió agua, ya que se había observado durante experimentos anteriores de una naturaleza similar que aceleraba la cristalización. La capa oleosa cristalizó lentamente al agitar durante una noche. El producto sólido se recogió y secó en una estufa de vacío a 50ºC, para obtener 9,37 g del compuesto del
título.
Ejemplo 5
Síntesis en un recipiente de ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico a partir de 2-cloro-3-piridincarbonitrilo 
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6 
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Un matraz 4NRB de un litro con agitador, condensador, controlador de la temperatura termopar y embudo de adición se cargó con 2-cloro-3-piridincarbonitrilo (27,70 g, 0,20 mol), seguido de 120 ml de 1-propanol y 80 ml de agua. Se añadió en una porción trietilamina (20,2 g, 0,20 mol), seguido de la adición de ciclopropilamina (17,10 g, 0,30 mol) a lo largo de un período de 2 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (86-87ºC) y, después de 2,5 horas, un análisis por CCD (gel de sílice, fase móvil MTBE) mostró una cierta formación de producto. Después de agitar a reflujo durante 16 horas, el análisis por CCD mostró un poco de material de partida remanente. El análisis por HPLC mostró 22% de material de partida-75% de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonitrilo. Se añadieron 0,1 mol (10,1 g) de trietilamina (total de 30,3 g, 0,30 mol de trietilamina) y 0,03 mol de ciclopropilamina (1,70 g) adicionales, y la mezcla se continuó calentando a reflujo durante otras 3 horas. El análisis por HPLC mostró 15% de material de partida remanente. Se añadieron 4,0 g adicionales de ciclopropilamina (total 0,40 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 18 horas. Al término de este tiempo, el análisis por HPLC mostró 2,9% de material de partida.
Se añadió hidróxido de potasio (33,6 g, 0,60 mol) y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40ºC bajo vacío durante aproximadamente 15 minutos para separar cualesquiera aminas volátiles. A continuación, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas bajo presión atmosférica para hidrolizar el nitrilo en el ácido carboxílico. Se añadió agua (80 ml) y se separó por destilación n-propanol en forma de un azeótropo con agua (el punto de ebullición del azeótropo es de 87,7ºC, 28,3% de agua, 71,7% de n-propanol). Cuando la temperatura de la cabeza de destilación aumentó hasta 92ºC, se detuvo la destilación y se dejó que la mezcla de reacción se enfriara.
La mezcla de reacción se enfrió bruscamente hasta aproximadamente 10ºC con un baño de hielo-metanol y 50 ml (59,2 g) de solución al 37% de HCl se añadieron gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción en no más de 25ºC. Se añadió la totalidad del HCl y, después de agitar durante aproximadamente 2 minutos, comenzó una cristalización más larga del ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico y el producto se convirtió en una torta. Se añadió agua (100 ml) para disgregar la masa sólida y hacer agitable la mezcla. Después de aproximadamente 30 minutos, el sólido se recogió por filtración. Se obtuvo un sólido adicional concentrando el filtrado. Después de secar mediante aspiración por aire durante aproximadamente 2 h, el sólido a modo de torta húmeda pesaba 23,02 g. La HPLC mostró 97% de ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico y dos pequeños picos de impurezas desconocidas de concentraciones 1,8% y 1,3%. El sólido se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 65 horas para proporcionar 18,19 g.
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Ejemplo 6
Síntesis en un recipiente de N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida a partir de 2-cloro-4-metil-4-piridinamina y ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico (ion híbrido)
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Un matraz 4NRB de 250 ml equipado con un agitador magnético, condensador, embudo de adición y controlador de la temperatura termopar, se cargó con ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico (18,46 g, 0,10 mol). Se añadió cloruro de tionilo (22 ml, 0,30 mol) en una corriente delgada al matraz de reacción con agitación, y la mezcla se calentó a reflujo durante 32 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, y el condensador se reemplazó por un cabezal de destilación en vacío. El cloruro de tionilo se separó por destilación a 40ºC a un vacío de 584,2 mm de Hg hasta que el contenido del recipiente de destilación se volvió espeso. Se añadió tolueno (30 ml) y la destilación se continuó hasta que se separó por destilación aproximadamente la mayoría del líquido. Se añadieron otros 30 ml de tolueno, y aproximadamente la mitad del disolvente se separó por destilación en vacío. A la mezcla residual se añadió acetonitrilo (60 ml). Se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-4-metil-3-piridinamina (11,4 g, 0,080 mol) en 40 ml de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC y se agitó durante una noche. Después de la adición de 2-cloro-4-metil-3-piridinamina se añadió fosfato de potasio finamente desmenuzado. Después de 16 h a 50ºC, se añadieron 100 ml de agua a la mezcla de reacción agitada (pH 4-5). La mezcla de reacción se filtró para separar una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado (2 capas) se basificó hasta pH 10-11 con solución acuosa al 50% de NaOH y luego se acidificó de nuevo hasta pH 8. La mayoría del producto se encontró en la capa de tolueno mediante análisis por HPLC. La capa de tolueno se extrajo con 300 ml de solución diluida de HCl (pH 1). La capa de ácido acuosa se basificó hasta pH 8 utilizando NaOH acuoso al 10%, dando como resultado la separación de una capa oleosa que cristalizó lentamente con trituración. Después de reposar a lo largo de 2 días, el producto sólido se recogió y se secó en vacío a 50ºC para proporcionar 21,40 g del compuesto del título en forma de un sólido castaño.

Claims (5)

1. Ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico.
2. Cloruro de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonilo.
3. Un procedimiento para preparar ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico, procedimiento que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un 2-halo-3-piridincarbonitrilo de la fórmula
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8 
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en donde X es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo, con ciclopropilamina para proporcionar 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonitrilo; y
(b) hidrolizar el 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonitrilo para proporcionar ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico.
4. Un procedimiento para preparar una N-(2-halo-4-metil-3-piridinil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida de la fórmula
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9 
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en donde X es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo, que comprende las siguientes etapas:
(a) tratar ácido 2-(ciclopropilamino)-3-piridina-carboxílico con un agente clorante para proporcionar cloruro de 2-(ciclopropilamina)-3-piridincarbonilo;
(b) hacer reaccionar el cloruro de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonilo con una 2-halo-4-metil-3-piridinamina de la fórmula
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en donde X es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo, para producir la N-(2-halo-4-metil-3-piridinil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida.
5. Un procedimiento para preparar una N-(2-halo-4-metil-3-piridinil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridincarboxamida, que comprende hacer reaccionar cloruro de 2-(ciclopropilamino)-3-piridincarbonilo con una 2-halo-4-metil-3-piridinamina de la fórmula
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en donde X es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro o bromo.
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