ES2299732T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden ciclosporina para administracion oral. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica adecuada para administración oral en forma de una solución homogénea que al verse expuesta al agua o a los fluidos gastrointestinales forma una emulsión que tiene un tamaño de partículas de menos de 5 micras, comprendiendo la solución: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una ciclosporina, (b) un medio de soporte que comprende un monoéster triglicerólico de un ácido graso que tiene de 6 a 30 átomos de carbono o mezclas de los mismos, (c) polietilenglicol, (d) un agente superficiactivo no iónico que tiene un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de más de 10, y (a) opcionalmente, un agente reductor de la viscosidad, estando la composición considerablemente exenta de etanol.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina para administración oral.
La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas, y en particular a un concentrado en forma de microemulsión para ciclosporinas.
Las ciclosporinas son una clase de undecapéptidos cíclicos con importantes actividades farmacológicas, y en particular con actividades inmunosupresoras, antiinflamatorias y/o antiparasitarias. La primera de las ciclosporinas en ser aislada, y la ciclosporina más comúnmente conocida, es la Ciclosporina A, de la cual están disponibles comercialmente formulaciones con las marcas de fábrica SANDIMMUNE® y NEORAL®.
Las ciclosporinas son compuestos muy lipofílicos e hidrofóbicos que son escasamente solubles en agua pero se disuelven fácilmente en disolventes orgánicos tales como metanol, etanol, cloroformo y disolventes similares. La baja solubilidad en agua redunda en una extremadamente baja biodisponibilidad de las ciclosporinas al ser las mismas administradas oralmente. Esto puede conducir a que se requieran dosificaciones más altas, con la consiguiente posibilidad de efectos secundarios indeseables. Por consiguiente, representa un considerable reto proporcionar una concentración terapéutica eficaz del fármaco en el cuerpo al ser dicho fármaco administrado oralmente. Se han llevado a cabo extensivos trabajos de investigación para encontrar formulaciones de ciclosporina que sean eficaces para la administración oral. Hay una serie de preparaciones de ciclosporinas que son adecuadas para administración oral y han sido propuestas en el estado de la técnica.
Las formulaciones de ciclosporinas para administración oral del estado de la técnica han incluido a menudo combinaciones de la ciclosporina con un agente superficiactivo, un aceite y un coagente superficiactivo. Tales formulaciones han venido estando destinadas a ser diluidas con agua antes de ser bebidas. Sin embargo, esto es bastante incómodo, y además la composición acuosa resultante tiene un sabor desagradable.
A fin de aliviar los problemas de tener que diluir la composición con agua antes de la administración oral, y del desagradable sabor de la solución resultante, se han hecho con las composiciones líquidas preparaciones encapsuladas en cápsulas blandas. Por ejemplo, la formulación que está disponible comercialmente con la marca de fábrica SANDIMMUNE® está encapsulada en una cápsula blanda con una vaina de gelatina. La formulación contiene etanol a fin de solubilizar la ciclosporina. Sin embargo, el etanol puede permear la vaina de gelatina de la cápsula y es volátil a temperatura ambiente. Esto significa que la composición del contenido puede variar durante el almacenamiento. Si se pierde demasiado etanol, la ciclosporina puede precipitar separándose de la composición, con efectos adversos en la biodisponibilidad. Esto redunda en incertidumbres acerca de la dosificación.
El documento US 4.388.307 describe composiciones que comprenden una ciclosporina junto con al menos uno de los componentes siguientes:
a) un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural o hidrogenado y un polialquilenpoliol;
b) un triglicérido de ácido graso saturado; y
c) un mono- o di-glicérido.
Se prefiere usar etanol como adicional agente solubilizante, y las composiciones para administración oral que se describen en los Ejemplos contienen todas ellas etanol.
El documento US 5.342.625 describe composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporinas en forma de preconcentrado de microemulsión y microemulsión. Las composiciones contienen una ciclosporina dispuesta en una composición que comprende una fase hidrofílica, una fase lipofílica y un agente superficiactivo. La fase hidrofílica comprende 1,2-propilenglicol o R_{1}-(O(CH_{2}))_{x}-OR_{2}, donde R_{1} es un alquilo de C_{1-5} o un grupo tetrahidrofurfurilo, R_{2} es un alquilo de C_{1-5} o un grupo tetrahidrofurfurilo o es hidrógeno, y X es un entero de 1 a 6. La fase lipofílica típicamente comprende un triglicérido de ácido graso. Las composiciones pueden contener un alcanol de C_{1-5}, tal como etanol, como codisolvente. Sin embargo, las composiciones que se describen en el documento US 5.342.625 incluyen componentes que están restringidos para el uso farmacéutico por varios organismos reguladores en todo el mundo, incluyendo la FDA, porque no están considerados como "Generalmente Reconocidos como Inocuos" (GRAS) para uso oral.
El documento US 5.759.997 describe composiciones farmacéuticas que comprenden una ciclosporina, un triglicérido de ácido graso y un éster parcial de ácido graso y glicerina o éster total o parcial de propilenglicol o sorbitol. Las composiciones pueden también comprender un agente reductor de la viscosidad, tal como el producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y un polialquilenpoliol. Puede también usarse etanol, pero el mismo es menos preferido. Las composiciones pueden también comprender un agente emulsionante, y preferiblemente un tensioactivo que tenga un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de al menos 10.
\newpage
El documento US 6.057.289 describe composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina y un vehículo que comprende
(a) un agente solubilizante de la ciclosporina que consta esencialmente de ácidos grasos de C_{6} a C_{22}; y
(b) un agente superficiactivo no iónico hidrosoluble.
El agente superficiactivo deberá tener un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de más de 10, y los agentes superficiactivos adecuados incluyen productos polioxietilenados de aceites vegetales hidrogenados, aceites de ricino polietoxilados o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, ésteres de polioxietileno-sorbitano-ácido graso, derivados de aceite de ricino polioxietilenado y compuestos similares. Las composiciones son para formar microemulsiones al establecer contacto con un medio acuoso.
El documento US 5.858.401 describe composiciones que comprenden una ciclosporina, un monoglicérido de cadena mediana de ácidos grasos de C_{6} a C_{12}, que tiene un contenido de monoglicérido de al menos un 50%, y al menos un agente superficiactivo. El agente superficiactivo puede ser, por ejemplo, glicéridos poliglicosilados o glicéridos etoxilados que tengan un peso molecular de PEG de entre 400 y 2000 y una longitud de cadena de ácido graso de entre C_{6} y C_{18}. Las composiciones son para formar microemulsiones al entrar en contacto con un medio acuoso.
El documento US 2002/0099067 describe el uso de ésteres de ácido graso y poliglicerol como solubilizantes en la formulación de fármacos escasamente solubles, que incluyen la ciclosporina. Sin embargo, la formulación de ciclosporina que se describía requería el uso de etanol a fin de solubilizar eficazmente la ciclosporina.
Tomando en consideración el estado de la técnica, está claro que es deseable contar con adicionales formulaciones de ciclosporinas que sean adecuadas para administración oral, y en particular formulaciones que puedan ser puestas en forma de cápsulas tales como cápsulas de gelatina blanda y que sean concentrados de emulsión (es decir, soluciones homogéneas que al verse expuestas al agua o a los fluidos gastrointestinales formen una emulsión que tenga un tamaño de partículas de menos de 5 micras), y preferiblemente concentrados de microemulsión que eviten el uso de componentes volátiles tales como el etanol y utilicen compuestos que estén Generalmente Reconocidos como Inocuos (GRAS).
Sigue habiendo necesidad de contar con formulaciones de ciclosporina para administración oral que puedan tener altas concentraciones de ciclosporina (reduciendo con ello el tamaño de cápsula requerido para una dosificación determinada), que presenten una alta biodisponibilidad oral, y que sean estables (y en particular estables contra la precipitación de la ciclosporina) en almacenamiento. Es también deseable que las formulaciones tengan tan pocos componentes como sea posible, redundando con ello en una facilidad de fabricación.
La presente invención pretende aportar composiciones de ciclosporina que al menos hasta cierto punto satisfagan estas exigencias.
Según la presente invención, se aporta una composición farmacéutica que es adecuada para administración oral en forma de una solución homogénea que al verse expuesta al agua o a los fluidos gastrointestinales forma una emulsión que tiene un tamaño de partículas de menos de 5 micras, comprendiendo la solución:
(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una ciclosporina,
(b) un medio de soporte que comprende un monoéster triglicerólico de un ácido graso que tiene de 6 a 30 átomos de carbono o mezclas de los mismos,
(c) polietilenglicol,
(d) un agente superficiactivo no iónico que tiene un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de más de 10, y
(a) opcionalmente, un agente reductor de la viscosidad,
estando la composición considerablemente exenta de etanol.
La presente invención se basa parcialmente en el descubrimiento de que el medio de soporte que se describe en el anterior punto (b) representa un particularmente buen medio disolvente para ciclosporinas, y por consiguiente es posible evitar los codisolventes tales como etanol, propilenglicol o disolventes similares. En consecuencia, las composiciones según la presente invención preferiblemente no tienen tales codisolventes, y en particular están considerablemente exentas de etanol, y preferiblemente exentas de etanol.
Las composiciones según la presente invención preferiblemente no contienen apreciables cantidades de agua, es decir que están considerablemente exentas de agua.
Las composiciones según la presente invención presentan excelente estabilidad en almacenamiento, y pueden alcanzarse altas concentraciones de ciclosporinas en las composiciones.
Las composiciones según la presente invención son mezclas homogéneas que presentan una excelente biodisponibilidad de la ciclosporina in vivo.
La ciclosporina es preferiblemente Ciclosporina A. La ciclosporina preferiblemente constituye de un 1 a un 25% en peso de la composición, más preferiblemente constituye de un 5 a un 20% en peso de la composición, y con la máxima preferencia constituye de un 10 a un 20% en peso de la composición. La ciclosporina está presente en la composición de la presente invención en cantidades farmacéuticamente eficaces. Estas cantidades son perfectamente conocidas en la técnica. Por ejemplo, cuando se tratan inflamaciones crónicas o se provoca un efecto inmunosupresor, se prefiere que la dosis diaria vaya desde aproximadamente 3 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg.
El medio de soporte comprende un monoéster triglicerólico de un ácido graso que tiene de 6 a 30 átomos de carbono, y preferiblemente de 8 a 18 átomos de carbono, o mezclas de los mismos. Son compuestos preferidos para el medio de soporte los monoésteres triglicerólicos de ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico o ácido oleico o mezclas de los mismos. Es particularmente preferido el monooleato de triglicerol.
El medio de soporte preferiblemente constituye de un 15 a un 50% en peso de la composición, más preferiblemente de un 20 a un 40% en peso, y con la máxima preferencia de un 25 a un 35% en peso de la composición.
El agente superficiactivo no iónico preferiblemente constituye de un 5 a un 40% en peso de la composición, más preferiblemente constituye de un 10 a un 30% en peso, y con la máxima preferencia constituye de un 15 a un 25% en peso de la composición.
El Balance Hidrofílico-Lipofílico (HLB) del agente superficiactivo no iónico es de más de 10, más preferiblemente de más de 12, y con la máxima preferencia de más de 14.
El agente superficiactivo no iónico debe ser capaz de formar una emulsión estable, preferiblemente una emulsión fina (con un tamaño de partículas de menos de 1 micra), y más preferiblemente una microemulsión de la composición al ser la misma puesta en contacto con un fluido acuoso tal como el que existe en el tracto gastrointestinal.
El agente superficiactivo no iónico es preferiblemente seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de: productos polioxietilenados de aceites vegetales hidrogenados, aceites de ricino polietoxilados, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, ésteres de polioxietileno-sorbitano-ácido graso y derivados de aceite de ricino polioxietilenado. Se indican en la Tabla 1 agentes superficiactivos particularmente preferidos. Pueden también usarse mezclas de estos agentes superficiactivos.
1
Las composiciones según la presente invención contienen polietilenglicol (también conocido como carbowax) como codisolvente para la ciclosporina. El polietilenglicol preferiblemente tiene un peso molecular de 200 a 1000, y más preferiblemente de 200 a 600. El polietilenglicol preferiblemente constituye de un 5 a un 40% en peso, más preferiblemente de un 10 a un 35% en peso, y con la máxima preferencia constituye de un 20 a un 30% en peso de la composición.
El polietilenglicol puede afectar la integridad de las cápsulas de gelatina, haciendo que las paredes de la vaina se vuelvan quebradizas, particularmente en el caso de las cápsulas de gelatina dura. Sin embargo, en las composiciones según la presente invención este problema puede ser mitigado a base de asegurar que la proporción del medio de soporte, agente superficiactivo y agente reductor de la viscosidad, tomados juntamente, sea más alta que la proporción de polietilenglicol en la composición (es decir, que la relación en peso de medio de soporte, agente superficiactivo y agente reductor de la viscosidad tomados juntamente a polietilenglicol sea de más de 1,0).
Las composiciones según la presente invención pueden también contener un agente reductor de la viscosidad. El agente reductor de la viscosidad puede ser añadido si la formulación es de lo contrario demasiado viscosa, y es adecuado cualquier compuesto siempre que el mismo no sea tóxico por administración oral y haga adecuadamente que disminuya la viscosidad de la composición. Son agentes adecuados monoésteres de glicerol y ácidos monocarboxílicos alifáticos que tienen de 6 a 30 átomos de carbono, y preferiblemente de 8 a 18 átomos de carbono, o mezclas de los mismos. Son agentes reductores de la viscosidad particularmente preferidos el monocaprilato de glicerol y el monooleato de glicerol. El agente reductor de la viscosidad, cuando está presente, preferiblemente constituye de un 5 a un 25%, y más preferiblemente de un 10 a un 20% en peso de la composición.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden comprender adicionalmente un antioxidante. Este antioxidante, cuando está presente, está preferiblemente presente en una cantidad de un 0,01% a un 2% en peso de la composición, y más preferiblemente de un 0,5 a un 1% en peso de la composición. El antioxidante puede ser cualquier antioxidante adecuado, tal como los que son perfectamente conocidos para los expertos en la materia. Son antioxidantes particularmente preferidos el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT) y el alfa-
tocoferol.
Pueden ser opcionalmente añadidos a la composición otros aditivos, excipientes y diluyentes de los que se usan normalmente en las artes farmacéuticas. Éstos incluyen agentes espesantes, agentes dispersantes, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes estabilizadores (incluyendo los estabilizadores del pH) y conservantes. Sin embargo, las composiciones de la presente invención preferiblemente constan tan sólo de los componentes que se definen en la Reivindicación 1, o al menos comprenden al menos un 90%, más preferiblemente al menos un 95%, y más preferiblemente al menos un 98% en peso de los componentes que se definen en la Reivindi-
cación 1.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden ser formuladas en forma de una solución bebible o en forma de una cápsula dura o blanda. Son particularmente preferidas las formulaciones en forma de cápsula blanda. Son también preferidas las cápsulas de gelatina.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden ser convenientemente preparadas mezclando uniformemente y fondo el medio de soporte, la ciclosporina y el agente superficiactivo juntamente a temperatura ambiente o a temperatura ligeramente elevada, tal como una temperatura de hasta 40ºC, hasta ser obtenida una solución transparente, y enfriando luego la composición hasta la temperatura ambiente. Entonces pueden mezclarse a fondo con ello los otros aditivos que se han indicado anteriormente. La ciclosporina permanece en solución y no se cristaliza ni precipita.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención son preferiblemente para administración a mamíferos, y especialmente a humanos. Se prefiere que las composiciones farmacéuticas de la presente invención sean administradas en forma de cápsulas, en forma oral líquida, en forma de solución bebible o en una forma similar. En una realización preferida, la composición está en una forma adaptada para administración oral en forma de dosificación unitaria oral. Las cápsulas, como p. ej. las cápsulas de gelatina blanda o dura, que representan la forma de dosificación oral preferida, son formas de dosificación unitaria especialmente adecuadas para administración oral.
Las formas de dosificación unitaria oral según la presente invención comprenderán adecuadamente de 5 a 400 mg y más preferiblemente de 20 a 200 mg, como p. ej. 25, 50, 100, 125, 150 o 200 mg de ciclosporina. La dosificación del fármaco y el número de veces que el mismo sea administrado al paciente variarán en dependencia de varios factores tales como la edad del paciente, la gravedad del estado del paciente y el anterior historial médico, y serán cuestiones a determinar por parte del médico que trate al paciente.
Cuando la composición de la presente invención sea preparada en forma de una cápsula blanda o dura, la composición puede ser encapsulada en una vaina de gelatina que contenga cualquier plastificante convencional. Son plastificantes adecuados los siguientes: glicerina, sorbitol, carbonato de propileno y hexanotriol, hexanoglicol, sorbitanos, éter de alcohol tetrahidrofurílico, éter monoetílico de dietilenglicol, 1,3-trimetil-2-imidazolidona, dimetilisosorbida y mezclas de éstos. Sin embargo, el plastificante no queda limitado a los que acaban de ser mencionados, y puede usarse cualquier plastificante adecuado.
La encapsulación puede lograrse mediante técnicas estándar que son perfectamente conocidas en la técnica.
Las composiciones según la presente invención presentan una alta solubilidad de la ciclosporina, reduciendo con ello el tamaño de la cápsula u otra forma de dosificación unitaria oral. Dichas composiciones también emplean solamente materiales que son GRAS para uso oral.
\newpage
Se describe más ampliamente a continuación la invención haciendo referencia a los Ejemplos siguientes, entendiéndose que éstos están destinados a ilustrar la invención y no a limitar en modo alguno el alcance de la misma.
Ejemplos
En los ejemplos se usaron los ingredientes que se indican en la Tabla 2 en las cantidades que se indican en la misma. Fue disuelta en el medio de soporte Ciclosporina A, fueron añadidos los otros componentes, y la mezcla fue mezclada por espacio de un periodo de tiempo de 10 a 30 minutos a temperatura ambiente hasta que la solución fue homogénea.
La solución se tuvo luego en almacenamiento durante la noche hasta 24 horas para asegurar que no se produjese cristalización.
Para verificar que se formase una emulsión, una parte de cada composición fue añadida a 10 partes de agua y agitada lentamente. Se formó una emulsión fina que tenía un tamaño de partículas de menos de 5 micras, y la Ciclosporina A no se separó por precipitación o cristalización.
La composición es adecuada para encapsulación en una cápsula de gelatina dura o blanda.
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Ejemplo Comparativo
La composición según el Ejemplo 1 fue comparada con el ejemplo análogo (Ejemplo Comparativo 1), que era idéntico al Ejemplo 1 exceptuando el hecho de que el monooleato de triglicerol estaba sustituido por dioleato de hexaglicerol. Estas soluciones fueron mantenidas a temperatura ambiente por espacio de cuatro semanas y fueron comparadas en cuanto a su estabilidad física.
3 
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Los resultados están indicados en la Tabla 4.
5

Claims (23)

1. Composición farmacéutica adecuada para administración oral en forma de una solución homogénea que al verse expuesta al agua o a los fluidos gastrointestinales forma una emulsión que tiene un tamaño de partículas de menos de 5 micras, comprendiendo la solución:
(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una ciclosporina,
(b) un medio de soporte que comprende un monoéster triglicerólico de un ácido graso que tiene de 6 a 30 átomos de carbono o mezclas de los mismos,
(c) polietilenglicol,
(d) un agente superficiactivo no iónico que tiene un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de más de 10, y
(a) opcionalmente, un agente reductor de la viscosidad,
estando la composición considerablemente exenta de etanol.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el medio de soporte comprende un monoéster triglicerólico de ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico o ácido oleico o una mezcla de los mismos.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde el medio de soporte comprende monooleato de triglicerol.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la ciclosporina constituye de 1 a un 25% en peso de la composición.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, donde la ciclosporina constituye de un 5 a un 20% en peso de la composición.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el medio de soporte constituye de un 20 a un 50% en peso de la composición.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde el medio de soporte constituye de un 25 a un 35% en peso de la composición.
8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el agente superficiactivo no iónico constituye de un 5 a un 40% en peso de la composición.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, donde el agente superficiactivo no iónico constituye de un 15 a un 25% en peso de la composición.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el polietilenglicol constituye de un 5 a un 40% en peso de la composición.
11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular de 200 a 1000.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el agente superficiactivo no iónico es seleccionado del grupo que consta de: productos polioxietilenados de aceites vegetales hidrogenados, aceites de ricino polietoxilados, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, ésteres de polioxietileno-sorbitano-ácido graso y derivados de aceite de ricino polioxietilenado.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, donde el agente superficiactivo no iónico es seleccionado del grupo que consta de monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano, PEG-30 aceite de ricino hidrogenado, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, PEG-50 aceite de ricino hidrogenado, PEG-60 aceite de ricino hidrogenado, aceite de ricino polioxietileno 40, aceite de ricino polioxietileno 60, aceite de ricino polioxietileno 35, y mezclas de los mismos.
14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde un agente reductor de la viscosidad está presente y constituye de un 5 a un 25% en peso de la composición.
15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde un agente reductor de la viscosidad está presente y ha sido seleccionado del grupo que consta de monoésteres de glicerol y ácidos monocarboxílicos alifáticos que tienen de 6 a 30 átomos de carbono, y preferiblemente de 8 a 18 átomos de carbono, y mezclas de los mismos.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde un agente reductor de la viscosidad está presente y ha sido seleccionado del grupo que consta de monocaprilato de glicerol, monooleato de glicerol y mezclas de los mismos.
17. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende un antioxidante.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, donde el antioxidante está presente en una cantidad de un 0,01% a un 2% en peso de la composición total.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 o la reivindicación 18, donde el antioxidante es seleccionado del grupo que consta de BHA, BHT y alfa-tocoferol.
20. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde la ciclosporina es Ciclosporina A.
21. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, formulada en forma de una solución bebible.
22. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, formulada en forma de una cápsula dura o blanda.
23. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la relación en peso de medio de soporte, agente superficiactivo no iónico y agente reductor de la viscosidad tomados juntamente a polietilenglicol es
de más de 1,0.
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