JP6716582B2 - シクロスポリンを含む組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、薬学的に活性な成分と界面活性剤とを含む組成物に関する。本発明はまた、障害、例えば、胃腸管の障害の処置および防止における前記組成物の使用に関する。また、前記組成物を調製するための方法も開示される。
シクロスポリンＡは、免疫抑制の性質および抗炎症性の性質を有する環状ポリペプチドである。この化合物は、腎臓、肝臓、心臓、心臓−肺の組合せ、肺、または膵臓の移植後の臓器拒絶反応の防止について、骨髄移植後の拒絶反応の防止；移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）；乾癬；アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、およびネフローゼ症候群の処置および予防について承認されている（Ｎｅｏｒａｌ（商標）製品概要２４／０２／２０１２）。シクロスポリンＡは、重度の難治性尋常性乾癬、Ｂｅｃｈｅｔ病、貧血、重症筋無力症、ならびに過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎を含む大腸炎、胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）、結腸直腸癌、および腺癌ならびに虚血性誘導疾患を含めたＧＩ管に影響する様々な状態の処置を含めた一連の他の疾患の処置にも有用であり得る。他の疾患の範囲は、シクロスポリンＡを用いた処置から恩恵を得ることができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれている（Ｌａｎｄｆｏｒｄら、（１９９８）、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ；１２８：１０２１〜１０２８）。シクロスポリンＡは、潰瘍性大腸炎（Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒら、速報（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、Ｌａｎｃｅｔ．、１９９０；３３６：１６〜１９；Ｃｏｈｅｎら、Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ （ａ ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９９；９４：１５８７〜１５９２）を含む炎症性腸疾患（Ｓａｎｄｂｏｒｎ ＷＪ、ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．、１９９５；１：４８〜６３）を含めたいくつかの胃腸の状態を処置するのに使用されている。
しかし、シクロスポリンＡは、高血圧、腎機能障害、および神経毒性を含めたいくつかの望ましくない副作用を有する（Ｆｅｕｔｒｅｎら、Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｋｉｄｎｅｙ ｂｉｏｐｓｙ ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９２；３２６：１６５４〜１６６０；Ｗｉｊｄｉｃｋｓら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９５；４５：１９６２〜１９６４；およびＰｏｒｔｅｒら、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１９９０；１５０：２８０〜２８３）。
シクロスポリンＡは、エタノールおよびポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）中の５０ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンＡの溶液である静脈内投与製剤；Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）として入手可能である。製品は、エタノール、トウモロコシ油、およびリネオイルマクロゴールグリセリド中のシクロスポリンＡの溶液を含有する軟ゼラチンカプセル剤（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）軟ゼラチンカプセル剤）を含めた経口投与製剤として、ならびにオリーブ油、エタノール、およびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（ポリエトキシ化オレイン酸グリセリド）中に溶解したシクロスポリンを含有する経口投与溶液（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）経口液剤）としても入手可能である。より最近、ＤＬ−α−トコフェロール、無水エタノール、プロピレングリコール、トウモロコシ油−モノ−、ジ−トリグリセリド、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油中に溶解したシクロスポリンＡを含有するマイクロエマルジョン濃縮製剤が承認された（Ｎｅｏｒａｌ（商標））。経口投与後、Ｎｅｏｒａｌ（商標）製剤は、マイクロエマルジョンを形成し、経口投与されるＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）と比較して生物学的利用能が改善されていると言われる。これらの経口投与されるシクロスポリンＡ組成物は、すべて瞬時放出組成物であり、シクロスポリンＡは、胃および小腸内で高濃度で存在することになり、そこからこれは、全身的に吸収される。
Ｓａｎｄｂｏｒｎら（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；３１：７６〜８０）は、経口および静脈内ならびに油および水ベース浣腸後のシクロスポリンの相対的な全身吸収を判定した。浣腸投与後に観察されるごくわずかな血漿シクロスポリン濃度に基づいて、シクロスポリンは、可溶化されている場合でも、結腸から吸収されにくいことが示唆された。しかし浣腸は、炎症性腸疾患の処置においてかなりの有効性を実証した（Ｒａｎｚｉ Ｔら、Ｌａｎｃｅｔ １９８９；２：９７）。炎症性腸疾患の処置における静脈内または経口投与されるシクロスポリンの有効性は、用量依存性であり、十分な濃度が結腸に到達するのを保証するのに高い用量を必要とする。全身毒性は、用量および継続時間依存性であることが知られている。
患者への投与にとって適切な形態への薬学的に活性な成分の製剤化は、科学の先進領域である。それはまた、薬物の効能に関する重要な考慮すべき事柄でもある。薬物および他の活性成分を製剤化するための方法の多くの例が存在する。これらの製剤の目的は様々であり、全身吸収の増大、新しい投与経路の許容、生物学的利用能の改善、活性剤の代謝の減少、または望ましくない投与経路の回避であってもよい。
ＷＯ２００８／１２２９６５には、少なくとも結腸中でシクロスポリンを放出する放出特性が改変された経口シクロスポリンミニカプセル組成物が開示されている。ＷＯ２０１０／１３３６０９には、中に油の液滴が分散されている水溶性ポリマーマトリックスを含む、改変された放出コーティングを含む組成物が開示されている。開示された組成物は、活性成分も含有する。
潰瘍性大腸炎などの下部ＧＩ管の状態を処置するために、下部ＧＩ管、特に結腸中の高レベルのシクロスポリンＡ、および管腔内容物からＧＩ管の組織、特に結腸組織中へのシクロスポリンＡの吸収をもたらす経口投与されるシクロスポリンＡ組成物の必要性が残っている。このような組成物は、望ましくは、シクロスポリンＡへの全身性血液曝露を最小限にし、それによりシクロスポリンＡの全身曝露に関連した望ましくない副作用を最小限にする。特に、経口投与される製品Ｎｅｏｒａｌ（商標）および／または静脈内投与されるシクロスポリンＡ、例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）と比較して低曝露／曲線下面積（ＡＵＣ）および／または低ピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）を有する経口投与される組成物の必要性がある。
シクロスポリンＡは、油溶性である；それは疎水性である。シクロスポリン溶液と水との接触時に、シクロスポリンは、溶液から沈降または結晶化することによって固体を形成することができる。溶液からのシクロスポリンの沈降または結晶化は、シクロスポリン溶液が水中油型エマルジョン中に存在する場合に起こり得る。溶液中のシクロスポリンを含む先行技術の水中油型エマルジョンは、低いエマルジョン安定性を有し、時間と共にシクロスポリンを沈降または結晶化させることが判明している。エマルジョン中での固体シクロスポリン形成は望ましくない。したがって、より高いエマルジョン安定性を有する、溶液中のシクロスポリンを含むエマルジョンの必要性がある。例えば、結晶形成または沈降が起こるための時間の長さがより長いエマルジョンの必要性がある。
中に油の液滴が分散されている水溶性ポリマーマトリックスを含む組成物を、単開口ノズルに通すことによる活性成分のビーズへの製剤化は、ＷＯ２０１０／１３３６０９に開示されている。固体シクロスポリンを含むエマルジョンからビーズを形成する間のエマルジョン中の固体シクロスポリン形成は特に望ましくない。これは、固体シクロスポリンが、可溶化シクロスポリンよりも、意図される治療部位、例えば、胃腸管において活性が低いからである。シクロスポリンの結晶化または沈降化の問題は、エマルジョンからのビーズの大規模生産において特に関連する。ビーズの大規模生産は、エマルジョンのバッチのより長期間の保持および結晶化または沈降が起こる傾向の増大をもたらす。したがって、ビーズにプロセッシングされる間にエマルジョン中の固体の量を減少させ、その結果として、ビーズ中の固体の量を減少させる高い安定性を有するエマルジョンの必要性がある。
同様に、結晶化または沈降を阻害するためのエマルジョンの構成成分の必要性がある。
驚くべきことに、界面活性剤が溶液中のシクロスポリンを含むエマルジョンに対する安定化効果を有することが見出された。界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであってもよく、任意選択で、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。界面活性剤は、最大で１０、好ましくは、最大で７、または最大で５のＨＬＢを有してもよい。具体的には、任意選択で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せは、溶液中のシクロスポリンを含むエマルジョンに対する安定化効果を有することが見出された。エマルジョンは水中油型であってもよい。
中鎖または長鎖脂肪酸モノ−またはジ−グリセリドは、そのような脂肪酸とグリセロールとのエステルであり、グリセロールにエステル化された１個（モノ−）または２個（ジ−）の脂肪酸があってもよい。グリセロールは、１個のグリセロール、例えば、モノグリセロール（モノ−グリセロールエステルはグリセリドとも呼ばれる）からなってもよい。
組成物の製造中にある特定の界面活性剤を使用することは、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水溶液と、シクロスポリンＡを含む油相との混合から生じるコロイド（例えば、エマルジョン）を安定化させるのに特に有効であることが判明している。コロイドが水中油型エマルジョンを含む場合、油相中の最大で８（特に最大で６または２〜６）のＨＬＢを有する界面活性剤の存在は、特に組成物の調製中にエマルジョンを安定化するのに特に有効であることが判明している。このような界面活性剤の存在は、コロイド（水中油型エマルジョン）を形成した後のシクロスポリンＡ結晶の形成を阻害することが判明している。最大で１０のＨＬＢを有する界面活性剤の存在は、製造の間、油相中に溶液中のシクロスポリンＡを維持し、対象に組成物を経口投与した後に組成物から可溶化形態のシクロスポリンＡの好都合な放出ももたらし得る。少なくとも油相中に最大で８のＨＬＢを有する本発明の界面活性剤を含む組成物は、油相中により高いＨＬＢ値を有する界面活性剤を使用することと比較して、組成物からのシクロスポリンＡの高い放出速度および／または放出の程度を呈する場合がある。組成物中の少なくとも油相中に最大で８のＨＬＢを有する界面活性剤が存在すると、組成物からシクロスポリンを放出した後のシクロスポリンＡの析出が阻害され、それにより、ＧＩ管内、例えば、結腸中で可溶化形態でのより高いレベルのシクロスポリンが保持され得る。組成物が油相、および最大で１０のＨＬＢを有する界面活性剤を含む本明細書に記載の組成物は、本発明のさらなる独立した態様を形成する。
したがって、エマルジョンを安定化させるための界面活性剤の使用が提供される。好ましくは、エマルジョンは水中油型エマルジョンである。界面活性剤は、好ましくは、任意選択で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む。
語句「界面活性剤がエマルジョンを安定化する」とは、界面活性剤が溶液中のシクロスポリンを含むエマルジョン中に固体粒子（例えば、沈降または結晶化）が生じるための時間の長さを増加させることを意味する。
また、界面活性剤は、水中油型エマルジョン中の油相中のシクロスポリン溶液からのシクロスポリンの結晶化を阻害することも判明している。界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、任意選択で、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。したがって、界面活性剤の使用は、先行技術のエマルジョンよりも長期間にわたって結晶または沈降物を含まないエマルジョンを提供する。結晶化または沈降が起こるのにより長くかかるエマルジョンが、大規模ビーズ生産にとって有益である。結果として、本発明は、特に、ビーズ生産方法のスケールアップにおいて、ビーズを生産するために界面活性剤を含むエマルジョンを使用する方法を企図する。
例えば、最大で８の低いＨＬＢ値を有する通常の界面活性剤は、油中水型乳化剤として使用される。本発明の一部として、界面活性剤は溶解したシクロスポリンを含む水中油型エマルジョンのための乳化剤であり、界面活性剤は最大で８のＨＬＢを有し、任意選択で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含むことが判明している。
本発明の態様において、水相、界面活性剤およびシクロスポリンが溶解した油相を含む液体組成物が提供される。界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであってもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。水相は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含んでもよい。油相は、水相中に分散されていてもよい。油相は、コロイド、例えば、液体−液体コロイドの形態で水相中に分散されていてもよい。油相は、エマルジョンの形態で水相中に分散されていてもよい。したがって、液体組成物は、液体エマルジョン組成物であってもよい。
ヒドロゲル形成性ポリマーにヒドロゲルマトリックスを形成させることにより、液体組成物を固体に変換することができる。単開口ノズルを通して射出される液体組成物をビーズに変換するための方法も提供される。
本発明の態様において、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散された、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物が提供される。界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれでなくてもよい。組成物は、固体組成物であってもよい。組成物は、乾燥ビーズの形態にあってもよい。組成物は、乾燥コロイドの形態にあってもよい。
有利には、増強された放出プロファイルは、異なる界面活性剤を含む組成物と比較して、本発明の組成物中にポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む界面活性剤の存在によって提供される。本発明の固体組成物は、異なる界面活性剤（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、ポリエトキシ化ヒマシ油）を含む組成物と比較した場合、シクロスポリンのより高い放出および溶液中の高いシクロスポリンレベルの維持を有する放出プロファイルを示す。溶解を、脱イオン水中で測定することができる。
任意選択で、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相は、コア内に含まれる。したがって、組成物は、コアを含んでもよい。したがって、組成物はコアを含んでもよく、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであってもよいか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。
液体組成物は、コロイドであってもよい、すなわち、それはコロイド液体組成物であってもよい。組成物は、固体コロイドであってもよいか、または組成物は固体コロイドの形態にあってもよい、すなわち、それは固体コロイド組成物であってもよい。本発明のコロイド液体組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーであるか、またはそれを含む連続相と、シクロスポリンＡであるか、またはそれを含む分散相と、油相とを含んでもよく、コロイド液体組成物または固体コロイド組成物は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない界面活性剤（第１の界面活性剤とも言われる）をさらに含む。
本発明の固体コロイド組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、またはそれを含む連続相と、シクロスポリンＡであるか、またはそれを含む分散相と、油相とを含んでもよく、コロイド液体組成物または固体コロイド組成物は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない界面活性剤（第１の界面活性剤とも言われる）をさらに含む。
本明細書を通して、液体組成物と組成物は両方とも、「組成物」を指す。さらに、実施形態または態様が「組成物」を指す場合、これは、任意選択で、液体組成物（例えば、コロイド液体組成物）および／または固体組成物（例えば、固体コロイド組成物）を指してもよい。
一実施形態では、油相は、シクロスポリンの溶液を含む。そのようなものとして、シクロスポリンは、油相中に分散されている、例えば、完全に溶解されている、実質的に完全に溶解されている、または部分的に溶解されていてもよい。したがって、油相は、シクロスポリンの溶液およびいくらかの溶解されていないシクロスポリンを含んでもよい。
本明細書を通して、用語シクロスポリンは、化合物のクラスまたはシクロスポリンＡを指してもよい。好ましくは、シクロスポリンの使用は、シクロスポリンＡに関するものである。
シクロスポリンは、コアまたは組成物の乾燥重量に対して約５重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１５重量％、または約９重量％〜約１４重量％の量で組成物中に適切に存在する。
シクロスポリンは、液体組成物の最大で１０重量％、任意選択で、約１重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約８重量％、約３重量％〜約６重量％、約３重量％〜約５重量％の量で液体組成物中に適切に存在する。任意選択で、シクロスポリンは、液体組成物の約４重量％で液体組成物中に存在してもよい。
中鎖脂肪酸モノ−エステルまたはジ−エステルは、８〜１２個の鎖中炭素原子を有する脂肪酸を含む。長鎖脂肪酸モノ−エステルまたはジ−エステルは、少なくとも１３個の鎖中炭素原子、好ましくは、１３〜２６個の鎖中炭素原子を有する脂肪酸を含む。長鎖脂肪酸は、任意選択で、１４〜２２個の鎖中炭素原子または１６〜２０個の鎖中炭素原子を有してもよい。
好ましくは、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せである。界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含む場合、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せは、実質的に全ての界面活性剤である。例えば、界面活性剤は、８０％より多い、任意選択で、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％より多い界面活性剤の量で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含んでもよい。適切には、界面活性剤は、トリグリセリドを実質的に含まない。例えば、界面活性剤は、１０％、８％、５％、３％、２％または１％未満のトリグリセリドを含んでもよい。
界面活性剤の存在は、経口投与後の組成物からのシクロスポリンの放出の速度および／または程度を増強し得る。界面活性剤の存在は、それが組成物から下部ＧＩ管、特に、結腸中に見られるものなどの水性媒体中に放出された後に高い比率のシクロスポリンを可溶化形態に維持するように作用し得る。
界面活性剤は、最大で８、最大で６、または最大で５のＨＬＢ値を有してもよい。あるいは、界面活性剤は、最大で７、１〜８、１〜７、２〜６、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、３〜６、５〜８、６〜８および６〜７から選択されるＨＬＢ値を有してもよい。好ましくは、界面活性剤は、最大で６、２〜６または３〜６のＨＬＢ値を有する。
シクロスポリンＡは、界面活性剤中で可溶性であってもよく、例えば、シクロスポリンＡは、界面活性剤中で２００ｍｇ／ｇより高い溶解度を有してもよい。したがって、界面活性剤は、２００ｍｇ／ｇより高いシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２００ｍｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇ、任意選択で、２５０ｍｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。
界面活性剤は、２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、２２５ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇ、２００ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇ、３００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、２２５ｍｇ／ｇ〜２７５ｍｇ／ｇ、３５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。好ましくは、界面活性剤は、２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、または２２５ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、２５０ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇ、２５０ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇ、３００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、２５０ｍｇ／ｇ〜２７５ｍｇ／ｇ、３５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。好ましくは、界面活性剤は、２５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇまたは２５０ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有する。界面活性剤中のシクロスポリンの溶解度は、当業者には公知の技術によって、例えば、Ｌｉｑｕｉｓｏｌｉｄ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、Ｚｈａｏらによる、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｓｅｌｆ Ｍｉｃｒｏ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ−Ａ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１１、２（９）巻、２２９９〜２３０８ページ）（本明細書に参照により組み込まれる）に記載されるプロトコールに従うことによって決定されてもよい。
界面活性剤は、最大６のＨＬＢ、および２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および２２５ｍｇ／ｇ〜２７５ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および２５０ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。
界面活性剤は、最大６のＨＬＢおよび２５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および２５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および２５０ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および２５０ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。
界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれでなくてもよく、脂肪酸エステルは飽和または不飽和である。好ましくは、脂肪酸は不飽和である。不飽和脂肪酸は、１個だけまたは２個だけの二重結合を含有してもよい。
界面活性剤が中鎖または長鎖脂肪酸ジ−グリセリド（グリセロールにエステル化された２個の脂肪酸が存在することを意味する）である場合、界面活性剤は、同じか、または異なる２個の脂肪酸を含んでもよい。例えば、２個の脂肪酸は、両方とも不飽和であってもよいか、または両方とも飽和であってもよい。あるいは、２個の脂肪酸のうちの１個は飽和であってあってもよく、他の脂肪酸は不飽和であってもよい。
好ましくは、界面活性剤は、長鎖モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。さらなる好ましい界面活性剤は、長鎖モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではなく、脂肪酸は１３〜２２個の炭素原子、任意選択で、１６〜２０個の炭素原子の鎖長を有する。特に、脂肪酸は、１８個の炭素原子の鎖長を有してもよい。
実施形態では、界面活性剤は、グリセリルモノカプレート、グリセリルジカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノカプリレート／カプレート、グリセリルカプリレート／カプレート、グリセリルジカプリレート／カプレート、グリセリルモノオレエート／ジオレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエート、プロピレングリコールモノヘプタノエート、およびその組合せから選択される。
好ましい界面活性剤は、グリセリルモノカプリレート／カプレート、グリセリルジカプリレート／カプレート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエートおよびその組合せから選択される界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、界面活性剤がグリセリルモノカプリレート／カプレート、グリセリルジカプリレート／カプレート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエートおよびその組合せから選択される界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい組成物が提供される。
界面活性剤は、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せから選択される界面活性剤を含むか、またはそれであってもよい。
特に好ましい界面活性剤は、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）およびグリセロールモノリノレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１）から選択される界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
任意選択で、界面活性剤は、グリセリルモノステアレートＥＰ／ＮＦとＰＥＧ−７５パルミトステアレート（例えば、Ｇｅｌｔｏ（商標）６４）との混合物ではない。適切には、界面活性剤は、グリセリルモノステアレートの混合物ではないか、またはそれを含まなくてもよい。
一実施形態では、油相は、油または液体脂質を含み、界面活性剤は油または液体脂質よりも多い量で存在する。任意選択で、界面活性剤は、組成物の乾燥重量の６ｗｔ％より多い量で存在してもよい。これは、コートされていない組成物またはコアを指す。界面活性剤は、例えば、液体組成物中に１２ｗｔ％より多い油相を含んでもよい。界面活性剤は、コアの乾燥重量に対して約５重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１５重量％、または約１０重量％〜約１４重量％の量で組成物中に存在してもよい。「コアの乾燥重量」に対する参照は、水以外のコートされていないコア中に存在する構成成分の重量を意味することが理解されるべきである。
界面活性剤：油の重量比は、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：２、約３：１〜約１：１または約２．５：１〜１．５：１であってもよい。適切には、重量比は、約１：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約１：１．５または約１：２であってもよい。
したがって、好ましい実施形態では、水相、界面活性剤およびシクロスポリンが溶解している油相を含む液体組成物であって、水相がヒドロゲル形成性ポリマーを含み、油相が水相中に分散されており、界面活性剤がグリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）、グリセロールモノリノレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１）およびその組合せから選択される界面活性剤を含むか、またはそれである、液体組成物が提供される。油相は、コロイド、例えば、液体−液体コロイドの形態で水相中に分散されていてもよい。油相は、エマルジョンの形態で水相中に分散されていてもよい。したがって、液体組成物は、液体エマルジョン組成物であってもよい。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、界面活性剤がグリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）、グリセロールモノリノレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１）およびその組合せから選択される界面活性剤を含むか、またはそれである、組成物が提供される。組成物は、固体組成物であってもよい。組成物は、乾燥ビーズの形態にあってもよい。組成物は、乾燥コロイドの形態にあってもよい。
任意選択で、界面活性剤は、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエートまたはその組合せであるか、またはそれを含む。Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０は、グリセリルモノオレエートとグリセリルジオレエートとの組合せを含む商業的に入手可能な界面活性剤の例である。したがって、界面活性剤は、Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０であってもよい。本明細書中でＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０に言及する場合、それはグリセリルモノオレエートとグリセリルジオレエートとの混合物を指していることが理解される。また、Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０は、グリセリルモノオレエートのみを指してもよい。
同様に、当業者であれば、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエートとして記載される界面活性剤は、グリセリルモノオレエートとグリセリルジオレエートとの組合せを企図することを理解できる。換言すれば、界面活性剤名における「／」は、界面活性剤が２つの構成成分の混合物であることを示す。
組成物は、組成物からのシクロスポリンの放出を制御またはモジュレートするためのコーティングを含んでもよい。有利なことに、コーティングは、組成物からのシクロスポリンの遅延放出および／または持続放出をもたらすためのポリマーコーティングである。適当なこのようなコーティングは、以下に詳細に記載されており、これらには、制御放出ポリマー、持続放出ポリマー、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、および胃腸管内の細菌酵素による分解に特異的に感受性のポリマー、または２種もしくはそれ超のこのようなポリマーの組合せから選択されるコーティングであり、またはそれを含むコーティングが含まれる。特定の実施形態では、コーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであり、もしくはそれを含むコーティングであり、またはそれを含む。さらなる具体的な実施形態では、コーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロース、および任意選択で水溶性多糖、例えば、ペクチンもしくはキトサン、またはこれらの組合せ、特にペクチンであり、あるいはそれを含む。
一実施形態では、先行する段落で記載されたコーティングは、第２のコーティングとも呼ばれる、外側コーティングである。組成物は、任意選択で、サブコートまたは第１のコーティングと呼ばれる、さらなるコーティングを含んでもよい。第１のコーティングと第２のコーティングのそれぞれのポリマーは異なる。第２のコーティングは、第１のコーティング中に見出されるポリマーを有さないことが多い；例えば、第１のコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである）場合、第２のコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースをも含まない。さらに、第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性エーテルまたはエステルである、またはそれを含む状況が企図される場合、第２のコーティングの主要構成成分（例えば、５０％より多い）は、第１のコーティングのものと異なるポリマーである、またはそれを含む。したがって、第１および第２のコーティングは、適切には、組成物の一部として２層の材料を提供する。第２のコーティングが構成成分の混合物を含む場合、外側の第２のコーティングの少ない方の構成成分はサブコーティングの材料と同じであってもよいことが理解されるべきである。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣであるか、またはそれを含み、第２のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、任意選択で、少量（例えば、５０％、４０％、３０％または２０％未満）の第１のコーティング材料、この例ではＨＰＭＣをさらに含んでもよい。そのような実施形態では、第１のコーティングおよび第２のコーティングは、異なると考えられる。
本発明の組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含んでもよく、界面活性剤は中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであってもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まなくても、またはそれでなくてもよい。任意選択で、組成物は、第１のコーティングが上記のおよび本明細書の他の場所に記載される水溶性セルロースエーテルである、またはそれを含む、第１のコーティングをさらに含んでもよい。第１のコーティングに加えて、または第１のコーティングの代わりに、組成物は第２のコーティングを含んでもよい。任意選択で、第２のコーティングは、組成物からの活性成分の放出を制御またはモジュレートするためのコーティング、適切には、ポリマーコーティングである、またはそれを含む。ポリマーコーティングは、本明細書の他の場所にさらに記載されるようなものであってもよい。
組成物が第１のコーティングと第２のコーティングを含む場合、第２のコーティングは第１のコーティングの外側にあってもよい。
組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含むコア；第１のコーティングが上記および本明細書の他の場所に記載される水溶性セルロースエーテルである、コアの外側の第１のコーティング；ならびに界面活性剤が本明細書に記載の通りであり、界面活性剤が、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含んでもよい。本明細書を通して、「コア」は、本明細書に記載の通り、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤、および油相を含むコアを指してもよい。
本発明の実施形態によれば、界面活性剤は、任意選択で、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−グリセリド、ジ−グリセリドまたはその組合せであり、第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含み、組成物は、第２のコーティングが組成物からの活性成分の放出を制御またはモジュレートするためのコーティング、適切には、ポリマーコーティングであるか、またはそれを含む、第１のコーティングの外側の第２のコーティングをさらに含む。ポリマーコーティングは、本明細書の他の場所にさらに記載されるものであってもよい。
第１のコーティングは、適切には、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含んでもよい。水溶性セルロースエーテルは、任意のセルロースエーテルまたはセルロースエーテルの誘導体、例えば、水に溶解するセルロースエーテルのエステルであってもよい。したがって、水溶性セルロースエーテルは、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースから選択され得る。適切には、第１のコーティングは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにこれらの組合せから選択される１種もしくは複数の水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む。特定の実施形態では、第１のコーティングは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む。第１のコーティング（サブコート）中に存在する水溶性セルロースエーテルおよびその水溶性誘導体（例えば、セルロースエーテルの水溶性エステル）は、適切には、第１のコーティングの乾燥重量の少なくとも２０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、８５重量％、または９０重量％を形成する。
本発明によれば、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第１のコーティングが、コアの０．５重量％〜２０重量％の第１のコーティングのため重量増加と一致する量で存在し、界面活性剤が本明細書に記載のもの、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、コアと第１のコーティングとを含む医薬組成物が提供される。
本発明の第１のコーティングは、組成物からの活性成分の放出を調節する。組成物上のコーティングは組成物内の活性成分の放出速度を減速させることが予想される。組成物をさらなる材料でコーティングすることは、組成物中の活性成分と接触する試験液に対するさらなる障壁を提供するため、当業者はこれを合理的に予想し得る。この予想される結果とは対照的に、本発明の組成物は、コーティングがない組成物と比較して、活性成分の放出速度を増加させる水溶性セルロースエーテルを含む、またはそれであるコーティングを含む。さらに、本発明のコーティングは、活性成分を溶液中に維持する有益な効果を有するが、本発明のコーティングを欠く同等の組成物は、時間が進むにつれて溶液中の活性成分の減少をもたらす。理論によって束縛されることを望むものではないが、コーティングは、溶液からの活性成分の沈降を防止し、それによって、多量の活性剤を溶液中に維持すると考えられる。
本出願を通して、活性成分、活性剤、および薬学的活性成分は、互換的に使用され、全てシクロスポリン、好ましくは、シクロスポリンＡを指す。
本発明の組成物は、当業者には公知の任意の形態を取ってもよい。好ましくは、組成物は、経口組成物である。組成物は、単一のミニビーズまたは複数のミニビーズの形態にあってもよい。したがって、本発明は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含むミニビーズであって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、ミニビーズを提供する。本発明はまた、複数のミニビーズを含む組成物も提供する。同様に、本発明は、複数のミニビーズを含む単位剤形を含む複数ミニビーズ製剤を提供する。
本発明はまた、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第１のコーティングが１μｍ〜１ｍｍの厚さを有し、界面活性剤が本明細書に記載のもの、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、コアと第１のコーティングとを含む医薬組成物も提供する。
本発明の医薬組成物はいずれも、本明細書で第２のコーティングと呼ばれる、さらなるコーティングを含んでもよい。第２のコーティングは、第１のコーティングの外側にあってもよい。第２のコーティングは、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含んでもよい。本発明の任意の実施形態および任意の態様では、第１および第２のコーティングは異なってもよい。
したがって、本発明は、コア、第１のコーティングおよび第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む医薬組成物であって、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）を含むか、またはそれであり、第２のコーティングが遅延放出ポリマー（例えば、エチルセルロース）を含むか、またはそれであり、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、医薬組成物を企図する。
本発明の任意の態様または実施形態の組成物は、固体コロイドの形態にあってもよい。さらに、組成物のコアは、固体コロイドの形態にあってもよい。コロイドは、連続相と分散相とを含む。コアを形成させるために使用することができる適切な連続相および分散相は、以下および発明の詳細な説明でより詳細に定義される。連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであってもよい。したがって、連続相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスである場合、本発明の組成物は、分散相を含むヒドロゲル形成性ポリマーの固体単位の形態を取ってもよい。分散相は、連続相、またはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散された液滴であってもよい。分散相は油相を含むか、またはそれであってもよい。
したがって、本発明は、連続相と分散相とを含む固体コロイドの形態にある組成物であって、連続相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであり、連続相が油相であるか、またはそれを含み、組成物がシクロスポリンおよび界面活性剤をさらに含む、組成物を提供する。好ましくは、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。油相は、溶液中のシクロスポリンを含んでもよい。
組成物は、連続相と分散相とを含む固体コロイドの形態にあるコアであって、連続相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであり、連続相が油相であるか、またはそれを含み、コアがシクロスポリンおよび界面活性剤をさらに含み、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、コアを含んでもよい。油相は、溶液中のシクロスポリンを含んでもよい。
固体コロイド組成物またはコアの連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、またはそれを含む。実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドガムまたはキトサンであるか、またはそれを含む。特定の一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルまたはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体；または２種以上のそのようなポリマーの混合物であるか、またはそれを含む。さらなる一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含む。特に、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンであるか、またはそれを含む。一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、セルロースまたはセルロース誘導体を含まない、例えば、セルロースエーテルを含まない。
本発明のこの態様では、組成物は、固体コロイドの形態にあってもよく、連続相と分散相とを含むコロイドおよびシクロスポリンは、溶液中にあるか、または分散相中に懸濁されていてもよい。例えば、シクロスポリンは、分散相中の溶液中にあってもよい。
上記の個々の実施形態を、１つまたは複数の記載された他の実施形態と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供することができることが理解される。
第１のコーティングは、コアと接触していてもよい。第２のコーティングは、第１のコーティングの上にあってもよい。実施形態では、第１のコーティングはコアと接触し、第２のコーティングは第１のコーティングの上にある。
第２のコーティングは、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含んでもよく、遅延放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマーおよび胃腸管中で細菌酵素による分解を特に受けやすいポリマー、または２つ以上のそのようなポリマーの組合せから選択することができる。したがって、第２のコーティングは、上記の遅延放出ポリマーのいずれかであってもよいか、またはいずれかは、以下に記載される遅延放出ポリマーと関連して記載される特徴であるか、もしくはそれを有してもよい。
実施形態では、遅延放出ポリマーは、６．５より高いｐＨを有する水性媒体中で水溶性または透水性であってもよい。遅延放出ポリマーは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであるか、またはそれを含んでもよい。
本発明の任意の態様および任意の実施形態では、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれか１つまたはその組合せから選択することができる。水溶性セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であってもよい。
実施形態では、第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるか、またはそれを含んでもよく、第２のコーティングは、エチルセルロースであるか、またはそれを含んでもよい。
第１のコーティングの重量増加の開示は、コアの重量％として与えられる。同様に、第２のコーティングの重量増加は、コアの重量％として与えられ、コア上に第１のコーティング（サブコート）は存在しない。組成物が第１のコーティングを含む場合、第２のコーティングの重量増加は、第２のコーティングによってコートされる組成物、例えば、コアおよび第１のコーティングの重量％として与えられる。
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドガムまたはキトサンであるか、またはそれを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、可逆性親水コロイド、例えば、熱可逆性親水コロイドまたは熱可逆性ヒドロゲル形成性ポリマーであってもよい。あるいは、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、不可逆性親水コロイドであるか、またはそれを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルまたはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体；または１つもしくはそれ以上のそのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物であるか、またはそれを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含んでもよく、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであるか、またはそれを含む。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、任意選択で、アルギン酸の架橋塩から選択される非親水コロイドガムであるか、またはそれを含む。好ましい実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであるか、またはそれを含む。
実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤をさらに含む。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、シクロスポリンを封入してもよい。シクロスポリンは、溶液中に封入されていてもよい。シクロスポリンは、溶液中にあるか、または別の構成成分、例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスにより封入されている組成物の、他の場所に考察される油相もしくは分散相中に懸濁されていてもよい。
分散相は、固体、半固体、または液体であってもよい。特に、分散相は、液体であってもよい。他の特定の事例では、分散相は、半固体であってもよく、例えば、これは、ワックス状であってもよい。
分散相は、油相であるか、またはそれを含んでもよく、例えば、油相は、固体、半固体または液体であってもよい。適切には、分散相または油相は、液体脂質および任意選択で、それと混和する溶媒であるか、またはそれを含む。液体脂質は、任意選択で、中鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド（特に、中鎖トリグリセリド）である。
適切には、シクロスポリンは、溶媒中に可溶性である。溶媒は、アルコール（例えば、エタノールもしくはイソプロパノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）またはグリコールエーテルであってもよい。溶媒は、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールエーテル、より具体的には、アルキル、アリールまたはアラルキルエチレングリコールエーテルであってもよい。溶媒は、２−メトキシエタノール；２−エトキシエタノール；２−プロポキシエタノール；２−イソプロポキシエタノール；２−ブトキシエタノール；２−フェノキシエタノール；２−ベンジルオキシエタノール；２−（２−メトキシエトキシ）エタノール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；および２−（２−ブトキシエトキシ）エタノールから選択されるグリコールエーテルであってもよい。より具体的には、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールまたは２−フェノキシエタノールである。特定の溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。
シクロスポリンは、分散相中に溶解され得る。シクロスポリンは、分散相中に懸濁されてもよい。分散相は、本明細書の他の場所で記載された通りであり得、例えば、これは、直前の２つの段落中に記載された通りであり得る。
油相または分散相は、液体脂質であるか、またはそれを含んでもよい。特に、油相または分散相は、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤を含むか、またはそれであってもよい。
したがって、一実施形態では、液体組成物は、水相、界面活性剤およびシクロスポリンが溶解されている油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであってもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、水相は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含んでもよく、油相は、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ（任意選択で、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤）を含み、水相中に分散されている。油相は、コロイド、例えば、液体−液体コロイドの形態で水相中に分散されていてもよい。油相は、エマルジョンの形態で水相中に分散されていてもよい。したがって、液体組成物は、液体エマルジョン組成物であってもよい。
さらに、一実施形態では、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されている、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ（任意選択で、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤）を含む油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。組成物は、乾燥コロイドの形態にあってもよい。組成物は、ビーズの形態にあってもよい。
特定の実施形態では、分散相または油相は、溶媒をさらに含み、したがって、任意選択で、分散相または油相は、液体脂質および溶媒であるか、またはそれを含んでもよい。溶媒は、液体脂質および水と混和性であってもよく、任意選択で、溶媒は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。さらなる一実施形態では、分散相または油相は、中鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド（特に、中鎖トリグリセリド）、２−（エトキシエトキシ）エタノールおよび界面活性剤であるか、またはそれを含む。本段落で記載された分散相または油相は、シクロスポリンを含有してもよく、シクロスポリンは、任意選択で、溶液中にあってもよい。
好ましくは、油相または分散相は、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ（任意選択で、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤）を含む。油相または分散相が短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せを含む場合、トリグリセリドは、実質的に全ての分散相または油相（任意選択で、液体脂質）である。例えば、油相または分散相は、油相または分散相（任意選択で、液体脂質）の８０％より多い量、任意選択で、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％より多い量の短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤を含んでもよい。適切には、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤は、モノ−またはジ−グリセリドを実質的に含まない。例えば、界面活性剤は、１０％、８％、５％、３％、２％または１％未満のモノ−またはジ−グリセリドを含んでもよい。
実施形態では、組成物は、１種または複数のさらなる界面活性剤、好ましくは、１種のさらなる界面活性剤をさらに含む。さらなる界面活性剤は本明細書を通して第２の界面活性剤またはさらなる界面活性剤と呼んでもよく、これらの用語は、互換的に使用される。本発明の組成物が第２の界面活性剤を含む場合、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない界面活性剤は、第１の界面活性剤と呼ばれる。
第２の界面活性剤のための適切な界面活性剤は、発明の詳細な説明中により詳細に記載される。第２の界面活性剤は、陰イオン性または非イオン性界面活性剤であってもよい。第２の界面活性剤は、スクロースモノエステル、アルキル硫酸塩またはポリエチレングリコールアルキルエーテルであってもよい。第２の界面活性剤は、スクロースラウレート、スクロースパルミテート、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクタデシルエーテル、またはポリエチレングリコールドデシルエーテルであってもよい。任意選択で、第２の界面活性剤は、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールドデシルエーテルであってもよい。
好ましくは、第２の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。例えば、第２の界面活性剤は、アルキル硫酸塩、例えば、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、またはドデシル硫酸ナトリウムであってもよい（好ましくは、ドデシル硫酸ナトリウム）。
液体組成物がコロイドの形態にあるこれらの実施形態では、組成物は固体コロイドの形態にあるか、または組成物は固体コロイドの形態のコアを含み、コロイドは連続相と分散相とを含み、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、第２の界面活性剤は連続相、分散相またはその両方の中に存在してもよい。好ましくは、第２の界面活性剤は連続相中に存在し、第１の界面活性剤は分散相中に存在する。したがって、液体組成物の水相は第２の界面活性剤を含んでもよく、油相は第１の界面活性剤を含んでもよい。一実施形態では、コアは、少なくとも連続相中に存在する１種のさらなる界面活性剤をさらに含み、界面活性剤は１０より高い、例えば、２０より高いＨＬＢ値を有する。
組成物は、分散相を連続相と混合してコロイドを形成させることによって形成される組成物の特徴を有してもよく、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相であり、分散相は油相であり、薬学的活性成分は連続相または分散相中にあり、コロイドはゲル化されて組成物を形成する。したがって、組成物は、固体コロイドの形態にある。
さらに、組成物は、分散相を連続相と混合してコロイドを形成させることによって形成されるコアの特徴を有するコアを含んでもよく、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相であり、分散相は油相であり、薬学的活性成分は連続相または分散相中にあり、コロイドはゲル化されてコアを形成する。したがって、コアは、固体コロイドの形態にある。
シクロスポリンは、溶液または懸濁液中の組成物中に存在してもよい。本発明が液体組成物を提供する態様では、シクロスポリンは溶液中にある。
液体組成物は、水相、界面活性剤およびシクロスポリンが溶解している油相を含み、
（ｉ）水性液体中にヒドロゲル形成性ポリマーを溶解させて水相溶液を形成することと、
（ｉｉ）油相中にシクロスポリンを溶解させて溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）水相溶液（ｉ）と油相溶液（ｉｉ）とを混合してコロイド（任意選択で、エマルジョン）を形成することと
を含む方法によって得られる液体組成物の特性を有してもよい。
本発明の組成物またはコアは、
（ａ）ノズルを通じて液体組成物を射出して液滴を形成することと、
（ｂ）ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固化を可能にしてヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成することと、
（ｃ）固体を乾燥させることと
を含む方法によって得られる組成物の特性を有してもよい。
組成物またはコアは、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、
（ｉ）水性液体中にヒドロゲル形成性ポリマーを溶解させて水相溶液を形成することと、
（ｉｉ）油相中にシクロスポリンを溶解させて溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）水相溶液（ｉ）と油相溶液（ｉｉ）とを混合してコロイド（任意選択で、エマルジョン）を形成することと、
（ｉｖ）ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
（ｖ）ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固化を可能にしてヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成することと、
（ｖｉ）固体を乾燥させることと
を含む方法によって得られる組成物の特性を有してもよい。
水相と油相とを、１：４〜１：１０、任意選択で、１：４〜１：８、１：５〜１：７の油相：水相比で混合することができる（例えば、ステップ（ｉｉｉ）において）。例えば、油相：水相比は、１：４、１：５、１：６または１：７であってもよい。
油相溶液（ｉｉ）は、適当な疎水性液体中にシクロスポリンＡを溶解または分散させることによって調製され得る。疎水性液体は、例えば、本明細書に記載の油または液体脂質のいずれかであり得る。例として、疎水性液体は、飽和もしくは不飽和脂肪酸もしくはトリグリセリド、またはポリエチレングリコールとのこれらのエステルもしくはエーテルであり得、あるいはそれを含み得る。油相の特定の油は、トリグリセリドであり、またはそれを含み、例えば、中鎖トリグリセリドを含む油であり、またはそれを含み、任意選択で、油は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸、例えば、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸のトリグリセリドを含む。
水相溶液（ｉ）は、スクロースモノエステル、アルキル硫酸塩およびポリエチレングリコールアルキルエーテルから選択され、任意選択で、スクロースラウレート、スクロースパルミテート、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクタデシルエーテル、およびポリエチレングリコールドデシルエーテルから選択される界面活性剤をさらに含んでもよい。水相溶液（ｉ）は、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールドデシルエーテルから選択される界面活性剤をさらに含んでもよい。好ましくは、水相溶液（ｉ）は、例えば、本明細書の他の場所に記載される陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）をさらに含む。
一実施形態では、上記の方法によって得られる液体組成物または組成物の特性を有する液体組成物または組成物は、水相溶液中に分散された油相を含む組成物または液体組成物であり、液体組成物または組成物は、シクロスポリン、グリセリルモノオレエート／ジオレエート、ゼラチン、ＳＤＳ、ソルビトール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノールであるか、またはそれを含み、水相溶液（ｉ）はゼラチン、ソルビトールおよびＳＤＳであるか、またはそれを含み、油相溶液（ｉｉ）はシクロスポリン、グリセリルモノオレエート／ジオレエート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノールおよび活性成分であるか、またはそれを含む。
上記の方法によって得られるコア、例えば、本方法によって得られるコアの特性を有するコアをコーティングして、任意選択で、放出を制御または調節するための第２のコーティング、好ましくは、上記の、および本明細書に記載のポリマーコーティングと共に、水溶性セルロースエーテルを含む、またはそれであるコーティングを提供することができる。コーティングされた組成物は、コアにコーティングを塗布する、例えば、コアに記載された第１および第２のコーティングを塗布することによって得ることができる。コーティングを塗布する前に、コアを、上記のステップ（ｉ）〜（ｖｉ）または（ｉ）から（ｖ）を有する方法によって作製してもよい。コーティングを塗布するのに適した方法は、以下に記載されており、コーティング組成物をコア上にスプレーコーティングすることによってコーティングを塗布することを含む。ステップ（ｉ）から（ｖｉ）または（ｉ）から（ｖ）を有する方法自体が、本発明の態様を形成する。
組成物またはコアは、第２の界面活性剤（さらなる界面活性剤とも呼ばれる）をさらに含んでもよく、任意選択で、第２の界面活性剤は、任意選択で、アルキル硫酸塩、カルボキシレートもしくはリン脂質から選択される陰イオン性界面活性剤、または任意選択で、ソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、脂肪アミドエトキシレート、アルキルグルコシドもしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから選択される非イオン性界面活性剤、またはその組合せである。したがって、本発明の液体組成物は、少なくとも以下の特徴、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相、第１の界面活性剤およびシクロスポリンが溶解している水相中に分散されている油相ならびに第２の界面活性剤を含んでもよい。同様に、本発明の組成物は、少なくとも以下の特徴、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、第１の界面活性剤および油相ならびに第２の界面活性剤を含んでもよい。
組成物が固体コロイドの形態にある実施形態では、第２の界面活性剤は、分散相または連続相中にあってもよい。第２の界面活性剤は連続相中にあってもよく、陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１種の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。分散相中の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。
実施形態では、組成物は、連続相中にある、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであるか、またはそれを含む第２の界面活性剤を含む。
実施形態では、組成物は、陰イオン性界面活性剤および溶媒；陰イオン性界面活性剤および油；ならびに陰イオン性界面活性剤、溶媒および油から選択される賦形剤の組合せをさらに含む。好ましくは、陰イオン性界面活性剤はアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであり、油は中鎖モノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリド（任意選択で、中鎖トリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）であり、溶媒は２−（エトキシエトキシ）エタノールである。
組成物は、界面活性剤、可溶化剤、浸透促進剤、崩壊剤、結晶化阻害剤、ｐＨ調節剤、安定剤、またはその組合せから選択される賦形剤をさらに含んでもよい。
本発明の組成物、または組成物がコアを含む場合、コアは、分散相または油相を含んでもよく、分散相または油相は、
シクロスポリン；
中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエートなどの、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ；
中鎖モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；ならびに
溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール
であるか、またはそれを含み、組成物またはコアはさらに、
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１種の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム；
カラギーナン、ゼラチン、寒天およびペクチン若しくはその組合せから選択される、任意選択で、ゼラチンおよび寒天若しくはその組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含み、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラチンであるか、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス；ならびに
任意選択で、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物から選択される可塑剤、特にソルビトール
であるか、またはそれを含む連続相または水相を含む。
一実施形態では、組成物は、コアと、コアの外側のコーティングとを含み、コアは固体コロイドの形態にあり、コロイドは連続相と分散相とを含み、分散相は、
シクロスポリンＡ；
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエート；
中鎖モノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；ならびに
共溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール
であるか、またはそれを含み、連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天およびペクチン若しくはその組合せから選択される、任意選択で、ゼラチンおよび寒天若しくはその組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含み、さらに任意選択で、水溶性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラチンであるか、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス；
任意選択で、可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物から選択される可塑剤、特にソルビトール；ならびに
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１種の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
であるか、またはそれを含み、
コア上のコーティングは、本明細書に記載される第１のコーティングまたは第２のコーティングである。
適切には、コーティングは、第１のコーティングと、第１のコーティングの外側の第２のコーティングとを含み、
第１のコーティングは、上記の水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングであり、
第２のコーティングは、組成物からのシクロスポリンＡの放出を制御またはモジュレートするための上記で定義されたコーティング、適切には、ポリマーコーティングであるか、またはそれを含む。
例えば、直前の段落で述べた第１のコーティングおよび／または第２のコーティングを含む実施形態では、特定の第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、第１のコーティングの外側の特定の第２のコーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであり、またはそれを含み、より特定すると、第２のコーティングは、エチルセルロース、および任意選択で水溶性のおよび天然に存在する多糖、例えば、ペクチン、もしくは別の水溶性の天然に存在する多糖から選択される多糖であり、またはこれらを含む。したがって、第２のコーティングは、ペクチンもしくは別の前記多糖を含有する場合があり、またはこれは、ペクチンおよび他の前記多糖を実質的に含まない場合がある。したがって、制御放出ポリマーとしてエチルセルロースを含み、ペクチンまたは別の前記多糖をさらに含む第２のコーティング、および制御放出ポリマーとしてエチルセルロースを含み、ペクチンまたは別の前記多糖をさらに含まない第２のコーティングが開示されている。
任意選択でゼラチンを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーは、３００〜７００ｍｇ／ｇ（任意選択で３８０〜５００ｍｇ／ｇ）の量で存在してもよい。中鎖モノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリドは、２０〜２００ｍｇ／ｇ（任意選択で４０〜８０ｍｇ／ｇ）の量で存在してもよい。溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノールは、１００〜２５０ｍｇ／ｇ（任意選択で１６０〜２００ｍｇ／ｇ）の量で存在してもよい。ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエートは、８０〜２００ｍｇ／ｇ（任意選択で１００〜１５０ｍｇ／ｇ）の量で存在してもよい。陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムは、最大１００ｍｇ／ｇまたは最大５０ｍｇ／ｇ（任意選択で１０〜７０ｍｇ／ｇ、１５〜６０ｍｇ／ｇまたは１５〜５０ｍｇ／ｇ、好ましくは２５〜５０ｍｇ／ｇまたは２５〜４５ｍｇ／ｇ）の量で存在してもよい。
組成物またはコアは、任意選択で、３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーを含んでもよく、コアは、任意選択で２０〜２００ｍｇ／ｇの量の中鎖モノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリドをさらに含み、組成物またはコアは、以下の構成成分：
任意選択で、１００〜２５０ｍｇ／ｇの量の溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール；
任意選択で、８０〜２００ｍｇ／ｇの量の、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエート；ならびに
任意選択で、最大７０ｍｇ／ｇまたは最大５０ｍｇ／ｇの量の、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
をさらに含む。
認識されるように、組成物またはコアはシクロスポリンをさらに含む。
組成物またはコアは、
例えば、３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンであるか、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマー；
最大約２５０ｍｇ／ｇ、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン；
２０〜２００ｍｇ／ｇの量の中鎖トリグリセリド、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０、任意選択で、存在する場合、１００〜２５０ｍｇ／ｇの量にある溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール；
８０〜２００ｍｇ／ｇの量の、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエートを含む界面活性剤；ならびに
最大６０ｍｇ／ｇまたは最大５０ｍｇ／ｇ、例えば、１０〜５０ｍｇ／ｇ、または任意選択で２０〜４５ｍｇ／ｇの量の、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
を含んでもよい。
組成物またはコアは、
３８０〜５００ｍｇ／ｇの量のゼラチン；
９０〜２５０ｍｇ／ｇ（任意選択で９０〜２００ｍｇ／ｇまたは９０〜１６０ｍｇ／ｇ）の量のシクロスポリン；ならびに
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１６０〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレエート；ならびに
１５〜６０ｍｇ／ｇまたは１５〜５０ｍｇ／ｇ（任意選択で２５〜５０ｍｇ／ｇまたは２５〜４５ｍｇ／ｇ）の量のＳＤＳ；ならびに
任意選択で、３０〜８０ｍｇ／ｇの量のＤ−ソルビトール
を含んでもよい。
組成物またはコアは、
３８０〜５００ｍｇ／ｇの量のゼラチン；
９０〜１４０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン；ならびに
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１６０〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレエート；ならびに
１５〜５０ｍｇ／ｇ（任意選択で２５〜５０ｍｇ／ｇまたは２５〜４５ｍｇ／ｇ）の量のＳＤＳ；ならびに
任意選択で、３０〜８０ｍｇ／ｇの量のＤ−ソルビトール
を含んでもよい。
組成物またはコアはコロイドであってもよい。組成物またはコアがコロイドである場合、シクロスポリンをコロイドの分散相中に溶解してもよい。
組成物またはコアはコロイドであってもよい；したがって、組成物またはコアは、連続相と分散相とを含んでもよく、連続相は、
３８０〜５００ｍｇ／ｇの量のゼラチン；
任意選択で、３０〜８０ｍｇ／ｇの量のＤ−ソルビトール
を含み、分散相は、
９０〜１４０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン；ならびに
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド
を含み、組成物は、
１６０〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレエート；ならびに
１５〜５０ｍｇ／ｇの量のＳＤＳ
をさらに含む。
コロイド組成物またはコアは、
３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む連続相と、
最大２００ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン：および
２０〜２００ｍｇ／ｇの量の中鎖トリグリセリド
を含む分散相とを含み、組成物は、
１００〜２５０ｍｇ／ｇの量の溶媒；
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれでない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエートであるか、またはそれを含む界面活性剤（第１の界面活性剤）；および
最大５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン性界面活性剤（第２の界面活性剤）
をさらに含む。
構成成分のｍｇ／ｇに言及する上記の実施形態では、濃度は組成物の乾燥重量に基づく。
適切には、直前に記載された６つの組成物またはコアにおいて、組成物は分散相と連続相とを含むコロイドであり、分散相はシクロスポリン、中鎖トリグリセリドおよび中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステル界面活性剤を含み、連続相はヒドロゲル形成性ポリマー（例えば、ゼラチン）および陰イオン性界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）を含む。
本発明は、その範囲内に、コアが分散相を有するコロイドであり、コロイドの連続相（マトリックス相）が薬学的活性成分の分散粒子、例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子をさらに含む組成物を含む。分散相と連続相は、別途本明細書の他の場所に記載されるものであってもよい。
本発明の組成物および／またはコアは、ミニビーズの形態にあってもよい。コアはミニビーズであり、第１のコーティングおよび適用可能な場合、コアと同時に第２のコーティングはミニビーズの形態にあってもよい。しかしながら、コアはミニビーズであり、組成物はミニビーズではないことも可能である。組成物は、複数のミニビーズをさらに含んでもよい。したがって、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物の特徴を有するミニビーズを企図する。
組成物またはミニビーズは、約０．０１〜約５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜３ｍｍまたは１ｍｍ〜２ｍｍの場合のように１ｍｍ〜５ｍｍのコアの最大断面寸法を有してもよい。ミニビーズは、球状であってもよい。球状ミニビーズは、１．５以下、例えば、１．１〜１．５のアスペクト比を有してもよい。
本発明の組成物は、経口投与のためのものであってもよい。組成物は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、任意選択で１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、または２５〜２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇのシクロスポリンを含む経口投与用単位剤形に製剤化することができる。適切には、組成物は、例えば、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、ＨＰＭＣカプセル剤、圧縮錠剤、またはサッシェ剤中の複数のミニビーズから選択される複数のミニビーズ単位剤形である。ミニビーズは、本明細書の他の場所で記載されている通りであり得る。
本明細書に記載の組成物を使用して、ＧＩＴ中の特定の位置に局部的にシクロスポリンＡを送達することができる、例えば、本明細書に記載の固体組成物を、少なくとも結腸中でのシクロスポリンＡの放出を提供するように適合させることができる。組成物を使用して、可溶化形態でＧＩＴ中に局部的にシクロスポリンＡを提供し、それによって、ＧＩＴ内で活性（利用可能）形態にある高濃度のシクロスポリンを提供し、そこでそれはいくつかの医学的状態、特に、潰瘍性大腸炎などの、本明細書でより詳細に説明されるＧＩＴに影響する状態において治療上の利益を提供するように作用することができる。活性形態、例えば、可溶化形態でのシクロスポリンＡの放出は、高濃度のシクロスポリンＡを、結腸などのＧＩＴの局部組織中に直接吸収させることができる。しかしながら、上記のように、全身曝露シクロスポリンＡは、いくつかの望ましくない副作用を有する。したがって、ＧＩＴの組織中で治療的に有益な濃度を維持しながら、シクロスポリンへの全身曝露を最小化するシクロスポリンＡ組成物が望ましい。
ヒトにおけるシクロスポリンＡ代謝の主要な経路は、チトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ ３Ａ４）およびチトクロムＰ４５０ ２Ｊ２（ＣＹＰ ２Ｊ２）を介するものであり、３種の主要な代謝産物が形成される（２種のヒドロキシル化された代謝産物ＡＭ１、ＡＭ９、および１種のＮ−脱メチル化された代謝産物ＡＭ４Ｎ）。これらの代謝産物は、最小限の、もしあれば、免疫抑制活性を有する。したがって、シクロスポリンの代謝を最小化することは、不活性な代謝産物の形成を最小化し、ＧＩＴ中の組織と局部的に相互作用するために利用可能なシクロスポリンの量を最大化するため、これが望ましい。シクロスポリンの主要な代謝は、ＣＹＰ ３Ａ４を介するものであり、これは、肝臓および小腸において主に見つかる。
小腸全体におけるＣＹＰ３Ａの総量は、肝臓におけるものの１％であると見積もられている。しかしながら、小腸におけるＣＹＰ３Ａの量が比較的低いにも拘わらず、腸のＣＹＰ３Ａは、シクロスポリンを含むいくつかの薬物の全体的な初回通過代謝に有意に、いくつかの事例では、肝臓ＣＹＰ３Ａと同等に寄与し得る（Ｐａｉｎｅら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ ３４（５）、２００６、８８０〜８８５ページ）。結腸におけるＣＹＰ３Ａ４発現は小腸においてより低い。例えば、１種または複数の調節放出コーティングを使用することによって、上部ＧＩ管における放出を制限または阻害するためにシクロスポリンの放出を制御する組成物は、腸（すなわち、非全身または「前全身」）のＰ４５０代謝を減少させ得る。しかしながら、いくらかの代謝は、下部ＧＩＴ中の組織において発現されるＰ４５０をもたらすとさらに予想される。
本明細書に記載のある特定の組成物、特に、下部ＧＩ管、特に、結腸においてシクロスポリンを放出する組成物は、組成物の経口投与後に非常に低レベルのシクロスポリン代謝を提供する。したがって、組成物は、組成物からのシクロスポリンの放出後にＧＩ管の組織と相互作用するのに利用可能な活性（可溶化）シクロスポリンの量を最大化する。理論に束縛されることを望むものではないが、組成物中に存在するある特定の構成成分、例えば、組成物中に存在する中鎖または長鎖脂肪酸モノ−またはジ−グリセリド界面活性剤は、ＧＩ管の組織中に存在するＣＹＰ３Ａ４によるシクロスポリン代謝を阻害するように作用し得る。組成物が上部ＧＩ管におけるシクロスポリンの放出を防止する、または阻害する調節放出形式で提供される場合、肝臓におけるシクロスポリンの全身吸収および代謝も最小化される。したがって、本明細書に記載の調節放出組成物は、シクロスポリンの全身代謝と腸内代謝の両方を最小化する。低レベルのシクロスポリン代謝は、治療上の利益を維持しながら低用量のシクロスポリンの投与を可能にし、それによって、薬物の治療ウインドウを広げることができる。
組成物の経口投与後のシクロスポリン代謝の相対的程度を、例えば、シクロスポリンを含む組成物の経口投与後に患者から収集された糞便試料中に存在するシクロスポリンの濃度およびシクロスポリン代謝産物の濃度を測定することによって評価することができる。実施例に例示されるように、シクロスポリンおよび界面活性剤（例えば、Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）を含む調節放出組成物は、異なる界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を含む同様の組成物と比較して非常に低レベルのシクロスポリン代謝をもたらした。組成物からのシクロスポリンの放出後に低いシクロスポリン代謝を示す組成物、特に、経口投与される組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
したがって、ヒトへの組成物の経口投与後に、ヒト由来糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度が１２：１より高い、シクロスポリンＡを含む組成物が提供される。糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度は、１９：１より高い；２４：１より高い；３１：１より高い、および５０：１より高いものから選択してもよい。糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度は、２０：１〜３０：１；２０：１〜３５：１；２０：１〜４０：１；２０：１〜６０：１；３０：１〜５０：１；および２０：１〜１００：１から選択してもよい。糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度は、１２．５：１〜９０：１；１３：１〜８５：１；１５：１〜８５：１；１６：１〜８５：１；２０：１〜８３：１；および６５：１〜７９：１から選択してもよく、任意選択で、その比は約７６：１である。
糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度を、ヒトへの単回用量の組成物の経口投与の１２〜２８時間後に収集される糞便試料から決定することができる。あるいは、糞便試料を、糞便中のシクロスポリンおよび代謝産物の濃度が定常状態に達した後、ヒトへの組成物のより長期間の規則的な経口投与の後に収集し、それによって、シクロスポリン：代謝産物の測定比の変動性を低減することができる。例えば、シクロスポリン組成物が２、３、４、５、６または７日間にわたって１日１回または２回経口投与される投薬レジメンの最後の用量の経口投与の４〜６時間後に糞便を収集することができる。糞便を、例えば、１日１回または２回の７５ｍｇのシクロスポリンの経口投与後に収集してもよい。適切には、糞便試料は、組成物の投薬レジメンの最後の用量の経口投与の４〜６時間後に収集される；投薬レジメンは、７日間にわたるヒトへの組成物の１日１回または２回の経口投与を含む；任意選択で、投薬レジメンは、７日間にわたる７５ｍｇのシクロスポリンを含む組成物の１日１回の投与を含む。さらなる実施形態では、シクロスポリンを含む組成物は、２日間にわたって１日１回経口投与され（例えば、単回の７５ｍｇ日用量のシクロスポリンとして）、糞便試料は、２日目の組成物の最後の用量の４〜６時間後に収集される。
シクロスポリンの主要な代謝産物は、ＡＭ１、ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリン代謝産物である。糞便試料中のシクロスポリン：シクロスポリン代謝産物の比は、適切には、シクロスポリン：ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリン代謝産物の総濃度の比である。糞便試料中のシクロスポリン：シクロスポリン代謝産物の比は、シクロスポリン：ＡＭ１、ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリン代謝産物の総濃度の比であってもよい。
糞便中のシクロスポリンおよびその代謝産物の濃度を、任意の適切な分析方法、例えば、実施例のセクションに例示されるクロマトグラフィーおよび質量分析を使用して測定することができる。
適切には、糞便中のシクロスポリンおよび代謝産物の濃度は、測定値の患者間変動性を最小化するために、健康な男性対象から得られる糞便試料中で測定される。糞便試料は、適切には、２０〜５０歳の年齢、好ましくは、６０〜１００ｋｇの体重の健康な男性対象から得られる。適切には、比は、代表数の対象、例えば、少なくとも４、５、６、７、８、９または１０人の対象におけるシクロスポリン：シクロスポリン代謝産物の測定比の算術平均である。一般に、少なくとも４人の対象であれば、代表平均比を提供するのに十分な数である。
シクロスポリンＡを含む組成物は、１２：１より高い（または本発明のこの態様と関連する上記のいずれかの範囲内にある）シクロスポリン：シクロスポリン代謝産物の比を提供するシクロスポリンＡを含む任意の組成物であってもよい。組成物は、適切には、組成物を水性試験液に入れた場合に、組成物が可溶化形態のシクロスポリンＡを放出する、シクロスポリンＡを含む組成物である。「可溶化」とは、組成物を水性試験液、例えば、組成物の経口投与後に下部ＧＩＴ管、特に、結腸中で遭遇する水性環境に入れた場合、シクロスポリンが活性形態で、例えば、溶液などの溶解形態で放出されることを意味する。
組成物は、親油性物質中に部分的に、または完全に溶解しているシクロスポリンＡであるか、またはそれを含んでもよい。親油性物質は、シクロスポリンが少なくとも部分的に、または好ましくは完全に溶解している、油、または界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。使用することができる適切な油および界面活性剤としては、限定されるものではないが、本明細書に記載の油および界面活性剤のいずれかが挙げられる。
一実施形態では、シクロスポリンを、低融点の親油性物質、適切には、３０〜７０℃の範囲の融点を有する物質中に溶解または分散させることができる。適切には、疎水性材料は、３０〜６０℃の範囲の融点を有するワックス状の固体であり、特に適切なものは、室温では固体であるが、３０〜５０℃、またはより好ましくは、３０〜４０℃の範囲の温度では融解または軟化する親油性ワックス状材料である。親油性材料は、不飽和アルコール、水素化アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪酸モノ−、ジ−またはトリグリセリド、ポリエトキシ化脂肪酸およびポリエトキシ化脂肪酸エステル、コレステロール誘導体ならびにワックスのうちの１種または複数から選択してもよい。ワックスは、適切な動物または植物由来ワックス、例えば、カルナバワックスまたはパラフィンワックスなどの合成ワックスであってもよい。親油性材料は、ワックス、飽和もしくは不飽和脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ラウリル酸、もしくはオレイン酸）、またはその誘導体、例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリドまたはそのポリエチレングリコールエステルを含んでもよい。溶解または分散したシクロスポリンを含む親油性材料は、例えば、顆粒組成物として、粒子状組成物の形態で適切に使用される。適切には、溶解または分散したシクロスポリンを含む親油性物質は、適切な担体マトリックス中にそれ自体分散される。例えば、親油性物質および溶解または分散したシクロスポリンを含む顆粒は、適切な担体マトリックス中に分散される。担体マトリックスは、調節放出マトリックス材料、特に、調節放出ポリマーマトリックスであってもよい。調節放出マトリックスは、マトリックスからのシクロスポリンの遅延または持続放出を提供し、それによって、調節放出組成物を提供することができる。担体マトリックスは、適切には親水性材料である。マトリックス材料は、アクリル酸もしくはメタクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、多糖、デキストリン、ペクチン、デンプン、デンプン誘導体、または天然もしくは合成ゴム、例えば、アルギネートであるか、またはそれを含んでもよい。担体マトリックスは、ゼラチンを含む、本明細書に記載のものなどのヒドロゲル形成性ポリマーであってもよい。
組成物は、シクロスポリンＡおよび界面活性剤を含んでもよい。適切には、界面活性剤は、本明細書に記載されるような中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む。適切には、この実施形態において、シクロスポリンと、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せとの重量比は、約３：１〜約１：３、例えば、約３：１〜約１：２、または約２．５：１〜約１：１．８、約１：５〜１：１．５、約１．２：１〜１：１．２、約１．２：１、約１：１、または約１：１．２である。適切には、この実施形態におけるシクロスポリン組成物は、油相をさらに含む。油相は、任意の適切な疎水性油、例えば、低いＨＬＢ値（例えば、１０未満のＨＬＢ）を有する油であってもよい。特に、油相は、本明細書に記載の任意の油相を含んでもよく、例えば、油相は、トリグリセリド、例えば、中鎖トリグリセリドであるか、またはそれを含んでもよい。油と界面活性剤との重量比は、例えば、１２：１〜１：５、例えば、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：２、約３：１〜約１：１または約２．５：１〜１．５：１であってもよい。組成物は、溶媒をさらに含んでもよい。溶媒は、適切には、シクロスポリンが可溶性である有機溶媒である。より具体的には、適切な溶媒としては、シクロスポリンと油相（存在する場合）の両方が可溶性であるものが挙げられる。例えば、溶媒は、２−（エトキシエトキシ）エタノールを含んでもよい。シクロスポリンを、組成物中に部分的に、または完全に溶解させることができる。したがって、シクロスポリンを、組成物中に実質的に溶解させることができる。適切には、シクロスポリンは、組成物中に完全に溶解される。
組成物は、上部ＧＩ管、例えば、シクロスポリンの全身吸収および肝臓と腸内の両方でのＰ４５０代謝を最小化するために十二指腸および空腸中でのシクロスポリンの放出が最小化されるように適切に製剤化される。したがって、特定の組成物は、調節放出組成物である。適切には、組成物が、大量のシクロスポリンを放出する前に、十二指腸および空腸から、回腸に通過することができるように、経口投与後最初の４時間にわたって組成物からのシクロスポリンの放出が最小化される。好ましくは、組成物は、大部分（例えば、少なくとも５０％）のシクロスポリンを結腸中に放出する。適切には、組成物は、本明細書に記載の２段階溶解試験において測定された場合に４時間で組成物から４０％未満（例えば、３５％未満、または３０％未満）のシクロスポリンを放出する。適切には、組成物は、２段階溶解試験において測定された場合、２時間後に１５％未満（例えば、０〜１０％）のシクロスポリンＡを放出し、４時間で１０％〜４０％（例えば、１０％〜３５％、または適切には１５〜３５％）のシクロスポリンＡを放出する。
例えば、本明細書に記載のコーティングのいずれか、特に、少なくとも結腸においてシクロスポリンを放出するように適合化されたコーティングの使用により、所望の調節放出プロファイルを提供するように組成物を製剤化することができる。適切なコーティングとしては、例えば、エチルセルロースなどのｐＨ非依存性ポリマーを含む調節放出コーティングが挙げられる。また、コーティングは、本明細書に記載のように、ＨＰＭＣなどの水溶性セルロースエーテルを含む第１のコーティングを含んでもよい。限定されるものではないが、腸コーティング系および他の遅延放出コーティングなどの他の調節放出コーティングも企図される。一般に、調節放出コーティングは、ポリマーコーティングを含む。
本発明のこの態様では、組成物がシクロスポリンＡと、本明細書に記載のような中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む界面活性剤とを含む場合、シクロスポリンと界面活性剤は、適切には、マトリックス中に分散される。シクロスポリンは、組成物を、例えば、結腸などの下部ＧＩ管において認められるような水性環境に入れた場合、マトリックスから放出される。シクロスポリンと界面活性剤とを分散させるのに使用することができる適切なマトリックス材料は、本明細書に記載の任意のマトリックス材料、例えば、詳細な説明中の「組成物」の下で記載されるものであってもよい。ある特定の実施形態では、マトリックス材料は、マトリックス自体が、発明の詳細な説明により詳細に記載されるように組成物からのシクロスポリンの放出を調節するように選択することができる。そのような組成物中では、さらなる調節放出コーティングを必要とすることなく、経口投与後の最初の４時間でシクロスポリンの放出の望ましい阻害を達成することができる。他の実施形態では、マトリックス材料を、必要とされるシクロスポリン放出プロファイルを提供するために本明細書に記載のものなどの１種または複数の調節放出コーティングを用いてコーティングすることができる。特に、本発明のこの態様において、マトリックスは、本明細書に記載されるようなヒドロゲルポリマーであり、より具体的には、マトリックスはゼラチンであるか、またはそれを含む。
本発明のこの態様における好ましい実施形態では、シクロスポリンを含む組成物は、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む、界面活性剤を含む本明細書に記載のシクロスポリン組成物のいずれかであってもよい。
本明細書に記載のシクロスポリン組成物、より具体的には、本明細書に記載の調節放出組成物は、例えば、シクロスポリンの静脈内投与および／またはＮｅｏｒａｌ（商標）などの瞬時放出シクロスポリン組成物の経口投与と比較して、シクロスポリンへの全身曝露を最小化する薬物動態（ＰＫ）特質を提供する。組成物の適切なＰＫ特質を説明する以下の段落は、本明細書に記載の任意のシクロスポリン組成物に適用可能である。
組成物は、組成物の経口投与後にシクロスポリンへの低い全身全血曝露をもたらし得る。組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、もしくは約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満の平均全血シクロスポリンＡ ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらし得る。例えば、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血シクロスポリンＡ ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらし得る。
シクロスポリンＡの高いピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）は、望ましくない副作用をもたらし、シクロスポリンＡを含有する組成物にとって利用可能な治療ウインドウを潜在的に減少させ得る。したがって、組成物は、適切には、低いＣｍａｘを提供する。シクロスポリンＡを含む組成物は、１００ｎｇ／ｍｌ未満のシクロスポリンＡの平均最大全血濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし得る。組成物は、例えば、それぞれ、Ｃｍａｘが、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を投与した後に測定されるものである、約１５〜約６０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２０〜５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれと正比例するＣｍａｘをもたらし得る。
シクロスポリンＡの最大全血濃度（Ｔｍａｘ）に到達するのにかかる時間は、適切には、空腹状態のヒトに単回用量として組成物を経口投与した後、約３〜約１０時間である。Ｔｍａｘは、組成物の経口投与後、約４時間〜約１０時間、または約４時間〜約８時間、または約５〜約６時間であってもよい。例えば、Ｔｍａｘは約５時間、約５．５時間または約６時間である。
２〜４ｍｇ／ｋｇ／日のＩＶ用量のシクロスポリンは、潰瘍性大腸炎患者の処置において効果的であることが公知である（Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９４；３３０：１８４１〜１８４５ページ）。２ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量は、約１５０ｍｇのシクロスポリン用量に近似される（約７５ｋｇの平均体重と仮定する）。実施例のセクションに例示されるように、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）としてのシクロスポリンのＩＶ投与から得られるＡＵＣは、界面活性剤を含む調節放出組成物から得られるＡＵＣよりも有意に高いことが見出された。シクロスポリンのＩＶ投与は、１００％の全身生物学的利用能を有効にもたらす。したがって、ＩＶ投与と、本明細書に記載の経口投与されるシクロスポリン組成物とのＡＵＣの比較は、絶対経口生物学的利用能（Ｆ％）の決定を可能にする。実施例に例示されるように、本明細書に記載のシクロスポリン組成物は、低い絶対経口生物学的利用能を提供する。Ｆ％は、２ｍｇ／ｋｇのＳａｎｄｉｍｍｕｍ（商標）のＩＶ投与後に観察されるＡＵＣに対する、経口投与後のＡＵＣの相対％を算出することによって算出される。認識されるように、シクロスポリンの実際の用量に対する補償を、Ｆ％を算出する場合に考慮する必要がある。例えば、経口投与のためのＡＵＣが単回用量の７５ｍｇのシクロスポリン後に測定されるものである場合、有効総ＩＶ用量が１５０ｍｇのシクロスポリンであったという事実について補償するために、相対％に２を掛ける必要がある。同様に、３７．５ｍｇ用量のシクロスポリンを経口投与する場合、相対％に４を掛ける必要がある。
シクロスポリンＡを含む組成物は、組成物の経口投与後に１５％未満、例えば、１０％未満であるシクロスポリンＡ絶対生物学的利用能をもたらし得る；任意選択で、絶対生物学的利用能は０．５％〜１５％、適切には、１％〜１０％である。
適切には、組成物は、少なくとも結腸においてシクロスポリンを放出する。組成物はまた、ＧＩ管の他の部分、例えば、十二指腸、空腸および／または回腸においてシクロスポリンを放出してもよい。しかしながら、適切には、シクロスポリンＡへの全身曝露を低減する、および／または薬物のＰ４５０代謝を低減するために、十二指腸および空腸などの上部ＧＩ管におけるシクロスポリンの放出を最小化する。組成物からのシクロスポリンＡの放出プロファイルを、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験において放出を測定することによって評価することができる。シクロスポリンを含む組成物は、７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階溶出試験であって、溶出試験の最初の２時間について、試験液が、７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌであり、２時間において、２％ＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨがｐＨ６．８に調整される、２段階溶出試験（本明細書では「２段階溶出試験」と呼ばれる）において測定された場合、２時間後に１５％未満（例えば、０〜１０％）のシクロスポリンＡを放出する；４時間で１０％〜４０％（例えば、１０％〜３５％、または適切には１５％〜３５％）のシクロスポリンＡを放出する；および４時間〜１２時間で約３０％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）のシクロスポリンＡを放出する。
組成物は、２段階溶出試験において測定された場合、２時間後に２０％未満のシクロスポリンＡを放出し得る；４時間で１０〜４０％のシクロスポリンＡを放出する；および１２時間で少なくとも６０％のシクロスポリンＡを放出する。組成物は、２段階溶出試験において測定された場合、２時間後に１０％未満のシクロスポリンＡを放出し得る；４時間で１０〜３０％のシクロスポリンＡを放出する；および１２時間で少なくとも５０％のシクロスポリンＡを放出する。組成物は、２段階溶出試験において、４時間〜１２時間で約３０〜約７５％のシクロスポリンＡを放出し得る、例えば、組成物は、２段階溶出試験において４時間〜１２時間で約４０〜約７５％、特に、約４５〜７０％のシクロスポリンＡを放出する。組成物は、２段階溶出試験において２時間後に１５％未満（例えば、０〜１０％）のシクロスポリンＡを放出し得る；４時間で１０％〜４０％（例えば、１０％〜３５％、または適切には、１５％〜３５％）のシクロスポリンＡを放出する；および４時間〜１２時間で約２５％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）のシクロスポリンＡを放出する。
個々のＰＫパラメータおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏ、および本明細書に記載の他の放出プロファイルのいずれかを、例えば、ＡＵＣ；Ｃｍａｘ；Ｔｍａｘ；管腔内容物中のシクロスポリンＡ濃度；ＧＩ管組織中のシクロスポリンＡ濃度；管腔内容物中のシクロスポリンＡ：ＧＩ管中のシクロスポリンＡの比；収集された糞便中のシクロスポリンＡの濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度の比；結腸内糞便中のシクロスポリンＡの濃度：結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度；または結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度のうちのいずれか１つまたは組合せと関連する、本明細書に記載のシクロスポリン組成物の組成的特徴と組み合わせることができる。そのような特徴の組合せの非限定例として、シクロスポリンＡを含む組成物は、ヒトに組成物を経口投与した後に１２：１より高いヒト由来糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度をもたらし、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満（例えば、約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ）のＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。任意選択で、この組成物は、２段階溶出試験において測定された場合、２時間後に０〜１０％のシクロスポリンＡを放出し得る；４時間で１０％〜３５％のシクロスポリンＡを放出する；および４時間〜１２時間で約４０％〜７０％のシクロスポリンＡを放出する。
別の実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの０〜１０％を放出し、１２時間後にシクロスポリンＡの５０〜１００％を放出する。別の実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの２０％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの５〜４０％を放出し、１２時間においてシクロスポリンＡの少なくとも５０％を放出する。
本明細書に記載のシクロスポリン組成物は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のＩＶ投与と比較して結腸組織中で同様のまたはより高いレベルのシクロスポリンＡをもたらすが、結腸への直接的なシクロスポリンの局部的放出の結果としてシクロスポリンＡの結腸内糞便濃度がより高いことが予想される。結腸中のシクロスポリンの相対的に高い局部的濃度は、有益な治療効果をもたらすことが予想される。
本明細書に記載のシクロスポリンＡを含む組成物は、組成物の経口投与後のヒト成人患者において約５０：１〜約５００：１、任意選択で、約８０：１〜約３００：１、または任意選択で約１００：１〜約２５０：１の、結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比をもたらし得、シクロスポリンＡの濃度は、組成物の１日１回の経口投薬レジメンの最後の用量の経口投与の４〜６時間後に実質的に同時に採取された結腸内糞便および結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、７日間にわたって組成物の１日１回の経口投与を含む。任意選択で、組成物の１日１回の経口投薬レジメンは、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回の一日用量をもたらす。しかしながら、他の用量、例えば、限定されるものではないが、３７．５ｍｇまたは１５０ｍｇなどの本明細書に記載の任意のシクロスポリン用量を１日１回投与してもよい。任意選択で、投与レジメンは、７日にわたる１日２回の投与レジメン、例えば、１日当たり３７．５ｍｇを２回、１日当たり７５ｍｇを２回、または１日当たり１５０ｍｇを２回であってもよい。
本明細書において「実質的に同時に」採取される試料に対する言及は、試料がほぼ同じ時点で得られること、例えば、結腸組織および／または結腸内糞便および／または血液試料が互いに約２時間、１時間または３０分以内に採取されること、好適には、試料が全て同じ時点で採取されることを意味する。
本発明による組成物とは対照的に、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（商標）としてのシクロスポリンのＩＶ投与は、結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度とのより低い比をもたらす。実施例に例示されるように、患者を２４時間にわたる注射としてＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ）投与されるＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）で処置した場合（２ｍｇ／ｋｇ／日）、約３：１の比が観察された。
したがって、本明細書に記載の経口投与されるシクロスポリン組成物は、等量のシクロスポリンのＩＶ投与（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（商標）ＩＶとして）と比較して相対的に高い結腸組織濃度をもたらすことが予想される。
シクロスポリンＡを含む組成物は、ヒトへの組成物の経口投与後に少なくとも２５０ｎｇ／ｇ、例えば、少なくとも３００、３５０、４００または４５０ｎｇ／ｇの結腸組織中でのシクロスポリンＡの濃度をもたらし得る。したがって、組成物は、約２５０〜６０００ｎｇ／ｇ、例えば、４００ｎｇ／ｇ〜６０００ｎｇ／ｇ、５００〜５０００ｎｇ／ｇ、６００〜４０００ｎｇ／ｇ、または６００〜２０００ｎｇ／ｇのシクロスポリンＡ濃度をもたらし得る。特に、組成物は、約１０００〜約１５００ｎｇ／ｇ、例えば、約１２００ｎｇ／ｇの結腸組織中でのシクロスポリンＡ濃度をもたらす。適切には、組成物は、本明細書に記載の範囲内のシクロスポリンＡの日用量、適切には、１５〜３００ｍｇの範囲のシクロスポリンの総日用量をもたらすように経口投与される。任意選択で、組成物は、１日１回または２回の３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇのシクロスポリンＡであってよい用量をもたらす。
上記の結腸組織試料を、従来の方法を使用して、例えば、本明細書の実施例に記載されるように内視鏡観察中に組織試料を採取することにより取得することができる。
上記のように、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれである、シクロスポリンＡと界面活性剤とを含む組成物は、シクロスポリンＡのＰ４５０代謝を阻害し得る。そのような組成物は、上記の下部ＧＩ管におけるシクロスポリンの調節放出の調製にとって有用であり得る。また、ＧＩ管の任意の部分、例えば、十二指腸または空腸への、例えば、瞬時放出組成物としてのシクロスポリンの投与のためのそのような組成物も企図される。組成物は、シクロスポリン代謝の速度および／または程度を減少させ、それによって、ＧＩ管中のシクロスポリンの量を最大化することができる。
本発明のさらなる特徴によれば、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれである、シクロスポリンＡと界面活性剤とを含む組成物が提供される。適切には、組成物はポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。適切には、界面活性剤は、組成物の少なくとも６重量％、例えば、組成物の少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％または少なくとも２０重量％の量で存在する。任意選択で、界面活性剤は、１０〜約５０重量％の量で存在する。
本発明のこの態様による組成物は、油相、例えば、本明細書に記載の油相のいずれかをさらに含んでもよい。
シクロスポリンを、組成物中に部分的に、または完全に溶解させてもよい。適切には、シクロスポリンは、組成物中に完全に溶解される。
特定の組成物は、
（ｉ）１０〜６０部のシクロスポリンＡ；
（ｉｉ）５〜４０部の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
（ｉｉｉ）１０〜５０部の界面活性剤；および
（ｉｖ）０〜６０部の溶媒
を含み、全ての部は重量部であり、部の和（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）は１００である。
別の組成物は、
（ｉ）１０〜４０部のシクロスポリンＡ；
（ｉｉ）５〜２５部の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
（ｉｉｉ）１５〜３０部の界面活性剤；および
（ｉｖ）１０〜６０部の溶媒（任意選択で、２０〜４０部または２５〜３０部の溶媒）、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
を含み、全ての部は重量部であり、部の和（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）は１００である。
任意選択で、この態様では、界面活性剤は、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエートおよびグリセロールモノリノレエート、またはその組合せから選択される。
この態様によるシクロスポリン組成物を、経口投与して、例えば、瞬時放出組成物を提供することができる。また、例えば、浣腸または坐剤の形態でのＧＩ管への組成物の直腸投与も企図される。組成物の他の投与経路も企図され、例えば、組成物を、例えば、十二指腸内投与、空腸内または回腸内投与により、ＧＩＴに直接的に投与することができる。そのような投与経路は、組成物が下部ＧＩ管の特定の地点への送達のために胃（および任意選択で、ＧＩ管の他の部分）をバイパスするのを可能にする。これらの投与経路を、例えば、ＧＩ管内の所望の位置に出口を有する適切なチューブを使用して達成することができる。適切には、チューブは、ＧＩ管中に経口的または鼻内的に挿入される。あるいは、投与を、胃内チューブ、または連続的もしくは不連続的経皮内視鏡胃瘻造設（ＰＥＧ）チューブにより達成することができる。ＰＥＧは、チューブ（ＰＥＧチューブ）が腹壁を通って患者の胃中に通る内視鏡医療手順である。この投与方法は、例えば、嚥下障害または鎮静状態に起因して薬物を経口摂取できない患者にとって特に好適であり得る。
本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための本明細書に記載の組成物を提供する。組成物は、少なくとも１種のさらなる活性成分、例えば、少なくとも１種のさらなる免疫抑制剤を含んでもよい。特に、ＧＩＴの状態の処置、例えば、防止することにおける使用のための組成物が提供される。組成物は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、回腸嚢炎、コラーゲン蓄積大腸炎、顕微鏡的（ｍａｃｏｓｃｏｐｉｃ）大腸炎、下痢性大腸炎、子宮内膜症、結腸直腸癌および腺癌の処置における使用のためのものであってもよい。組成物はまた、直腸炎の処置における使用のためのものであってもよい。組成物は、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、または肛門周囲瘻を含めた肛門周囲クローン病の防止または処置における使用のためのものであってもよい。
医薬組成物が第２のコーティングを含まない実施形態では、組成物は、小腸に影響する状態の処置における使用のためのものであってもよい。そのような組成物は、セリアック病、ＧＶＨＤまたはクローン病から選択される状態を処置することができる。
本発明は、本明細書に記載の組成物を対象に経口投与することを含む、対象にシクロスポリンを投与するための方法をさらに提供する。方法は、疾患の処置、例えば、防止において実施することができる。対象は哺乳動物、特にヒトであってもよい。また、その必要のある対象、好ましくはヒトにおけるＧＩ管の状態を処置するための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載の組成物を経口投与することを含む、方法も提供される。処置または防止され得るＧＩ管の状態としては、本明細書に開示の状態がある。
本発明のさらなる態様は、ＧＩＴの状態を処置、例えば、防止するための医薬の製造で使用するための本明細書に記載の組成物の使用を提供する。ＧＩ管の状態としては、本明細書に開示のものがある。
本発明はまた、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、コラーゲン蓄積大腸炎、子宮内膜症、結腸直腸癌および腺癌から選択される状態を処置するための方法であって、本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法も企図する。
別の態様では、本発明は、小腸に影響する状態を処置する方法であって、第２のコーティングを含まない本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。小腸の状態を、セリアック病、ＧＶＨＤまたはクローン病から選択することができる。
本発明の態様では、液体組成物を作製するための方法であって、油相と、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相とを混合することを含み、油相が溶液中のシクロスポリンを有し、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその混合物である界面活性剤を含み、界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、方法が提供される。
任意選択で、油相と水相とを、１：２〜１：１２、任意選択で１：４〜１：１０、１：４〜１：８、例えば、１：５または１：７の油相と水相との比で混合する。
方法は、エマルジョンの固化を引き起こすステップをさらに含んでもよい。
方法は、コーティングに起因する重量増加が医薬組成物の重量の０．５％〜２０％であるＨＰＭＣを含むコーティングを用いてコアをコーティングするステップをさらに含んでもよい。コアは、薬学的活性成分を含んでもよく、本明細書に記載のコアであってもよい。
本出願のさらなる利点は、試験液中に溶解した組成物が異なる第１の界面活性剤を有する製剤と比較して低い多分散性を有する均一な液滴サイズをもたらすものであってよい。
したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、組成物が均一なサイズを有する液滴を放出する、組成物が提供される。任意選択で、液滴は、低い多分散性を有してもよい。任意選択で、均一なサイズは、約１ｎｍ〜約３５０ｎｍの液滴サイズであってもよい。
液滴サイズは、約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍ；約２０ｎｍ〜約３００ｎｍ；約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍ；約１００ｎｍ〜約３５０ｎｍ；約１００ｎｍ〜約３００ｎｍ；約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍ；約１００ｎｍ〜約２００ｎｍ；約１５０ｎｍ〜約２５０ｎｍ；約１５０ｎｍ〜約２００ｎｍ；約１５０ｎｍ〜約３５０ｎｍ；および約１５０ｎｍ〜約３００ｎｍから選択することができる。好ましくは、液滴サイズは、約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍ；約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍ；および約１００ｎｍ〜約２００ｎｍから選択することができる。
液滴のサイズを、動的光散乱を使用して測定することができる。動的光散乱実験を、以下のように達成される液体媒体の分析により実行した。第１の界面活性剤としてＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含む本発明のミニビーズ（０．５ｇ）を、５０ｇの脱イオン水を含有するビーカーに添加した。ビーカー内容物を、試験を通じて２５０ｒｐｍおよび３７℃で混合した。ビーカー内容物の試料を、０、１、２、３、４、５、６および２４時間で採取した。ビーカー内容物の試料を、０．６５μｍ孔径のフィルター（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＣＬ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ）で濾過した。粒径およびゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｚｅｔａｓｉｓｅｒを使用して測定した。
ある特定の活性成分について、組成物が胃および上部ＧＩ管を通過するまで組成物からの活性剤の放出を制限する、または遅延させるのが望ましい。第２のコートを含む本発明の組成物は、そのような用途にとって特に適切であり得る。第２のコートは、組成物からの放出を遅延させるように作用するが、本発明のコーティングの存在（例えば、ＨＰＭＣ）は、組成物が下部ＧＩ管中で活性剤を放出する場合に放出される活性剤の量を増加させる。第２のコーティングの存在の結果として活性剤の放出を遅延させる期間を、使用される第２のコーティングの性質または量の好適な選択によって調整することができる。所与の第２のコーティング材料について、コーティングのより高い重量増加は一般に、組成物の投与と活性剤の放出との間の時間を増大させる。したがって、本発明の組成物を使用して、例えば、ＧＩ管内の疾患組織に対する局所的処置を提供するためにＧＩ管の非常に特異的な部位における活性薬剤の高レベルの放出を提供することができる。そのような遅延放出組成物は、活性剤が、ＧＩ管中でより高い全身吸収を生じ得る望ましくない副作用を有する場合に特に有益であり得る。
添付の特許請求の範囲の主題が参照により本明細書に含まれる。したがって本明細書は、特許請求の範囲と一緒に読まれるべきであり、特許請求の範囲に述べられた特徴は、本明細書の主題に適用可能である。例えば、プロセスの請求項で記載された特徴は、本明細書に述べられた生成物にも適用可能であり、この場合、特徴は、生成物において顕在化されている。例えば、生成物の請求項で述べられた特徴は、本明細書に含まれる該当するプロセスの主題にも適用可能である。同様に、プロセスとの関連で本明細書に述べられた特徴は、本明細書に述べられた生成物にも適用可能であり、この場合、特徴は、生成物において顕在化されている。また、生成物との関連で本明細書に述べられた特徴は、本明細書に含まれる該当するプロセスの主題にも適用可能である。
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して、本明細書で以下にさらに記載される。
比較組成物の経時的な結晶形成を示す画像である。 界面活性剤（第１の界面活性剤）としてＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０（グリセリルモノオレエート／ジオレエート）を含む本発明の組成物の経時的な結晶形成を示す画像である。 界面活性剤（第１の界面活性剤）としてＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ（グリセリルカプリレート／カプレート）を含む本発明の組成物の経時的な結晶形成を示す画像である。 界面活性剤（第１の界面活性剤）としてＭａｉｓｉｎｅ ３５−１（グリセロールモノリノレエート）を含む本発明の組成物の経時的な結晶形成を示す画像である。 ２４時間にわたる時間に対して放出されたシクロスポリンの％をプロットし、実施例２のミニビーズの放出プロファイルを示すグラフである。 ２４時間にわたる時間に対して放出されたシクロスポリンの％をプロットし、比較例１のミニビーズの放出プロファイルを示すグラフである。 脱イオン水中で２４時間にわたる時間に対して放出されたシクロスポリンの％をプロットし、実施例６ａのミニビーズの放出プロファイルを示すグラフである。 ２段階溶出試験における２４時間にわたる時間に対して放出されたシクロスポリンの％をプロットし、実施例４のビーズ、特に、表１３のものの放出プロファイルを示すグラフである。 組成物を脱イオン水中に溶解させた場合の本発明のコーティングされた組成物の液滴サイズおよびゼータ電位を示すグラフである。 実施例９に記載の臨床試験において使用された投与スケジュールを示す図である。 実施例９に記載の臨床試験においてＣｙＣｏｌ（登録商標）で処置された対象における１日目の中央全血シクロスポリン濃度時間プロファイル（線形−線形）を示す図である。 実施例９に記載の臨床試験においてＣｙＣｏｌ（登録商標）で処置された対象における７日目の中央全血シクロスポリン濃度時間プロファイル（線形−線形）を示す図である。図１１および図１２において、ＢＩＤ＝１日２回；ＯＤ＝１日１回である。定量下限より低い値（＜０．２ｎｇ／ｍＬ）は０に等しいとして提示される。 線形および対数スケールでの比較例１０の比較臨床試験から得られたシクロスポリンＡの平均全血濃度を示す図である。 実施例９および比較例１０におけるそれぞれの試験製剤に関する糞便試料中で測定された、シクロスポリンＡと、（ＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９）シクロスポリン代謝産物の濃度との比を示す図である。 実施例９および比較例１０において使用された組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。図１４において、「ＰＫ高速」、「ＰＫ中速」および「ＰＫ低速」とは、比較例１０において使用された高速放出製剤、製剤Ｉおよび製剤ＩＩを指す。「ＣｙＣｏｌ ２０１４」とは、実施例９において使用された製剤を指す。 特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。 特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。 特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。 特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。 特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。 特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。 特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。
本発明のモノ−グリセリドまたはジ−グリセリドは、１個の脂肪酸にエステル化された１個のグリセロールまたは２個の脂肪酸にエステル化された１個のグリセロールを含んでもよく、脂肪酸は同じか、または異なってもよく、通常、脂肪酸は同じである。本発明の界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない界面活性剤である；これは、エーテルまたはエステル結合によって界面活性剤分子に結合するポリエチレングリコール構成成分が存在しないことを意味する。例えば、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳとして市販されている）などのペグ化された脂肪酸グリセリド。本発明の市販の界面活性剤は、供給される界面活性剤組成物内に含有される少量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共に供給されてもよい。非結合ＰＥＧ、換言すれば、遊離ＰＥＧを含有する界面活性剤のそのような市販の製剤の使用は、界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではないという制限によって排除されない。
本明細書における「シクロスポリン」への言及は、シクロスポリンＡ（シクロスポリンおよびＩＮＮシクロスポリンとしても公知）への言及である。他の形態のシクロスポリン、例えば、シクロスポリン−Ｂ、−Ｃ、−Ｄまたは−Ｇおよびそのいずれかの誘導体またはプロドラッグを、本明細書に記載の組成物中で使用することができる。
用語「処置」および本発明によって包含される療法は、以下およびその組合せを含む：（１）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）のリスクを低減し、またはそれを阻害する、例えば、その開始および／または進行を遅延させること；（２）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に苦しんでおり、またはそれに罹りやすい場合があるが、まだ状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床的または準臨床的症状を経験していない、または示していない患者（例えば、ヒトまたは動物）において発達している状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床症状を防止する、例えば、そのリスクを低減し、またはその出現を遅延させること；（３）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を阻害すること（例えば、疾患の発症、もしくは維持処置の場合におけるその再発、またはその少なくとも１つの臨床的もしくは準臨床的な症状を阻止し、低減し、または遅延させること）；および／あるいは（４）状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を軽減すること（例えば、状態（ｓｔａｔｅ）、障害、もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、またはその臨床的または準臨床的症状の少なくとも１つを後退させること）。本発明の組成物が患者の処置で使用される場合、処置は、患者の健康を維持すること；患者の健康を回復させ、または改善すること；および障害の進行を遅延させることの任意の１つまたは複数を企図する。処置される患者への利益は、統計的に有意であり得、または患者もしくは医師にとって少なくとも知覚できるものであり得る。医薬は、必ずしもこれが投与されるあらゆる患者において臨床効果を生じるわけでないことが理解されることになり、本段落は、それに応じて理解されるべきである。本明細書に記載の組成物および方法は、疾患の療法および／または予防に使用するものである。
処置は、障害を罹患しており、その状態が例えば処置のために引き続いて改善している患者の維持療法を含み得る。このような患者は、症候性の障害を罹患している場合があり、または罹患していない場合がある。維持療法は、障害の（再）発生または進行を阻止し、低減し、または遅延させることを目的とする。
「有効量」は、所望の処置を実現する、例えば、所望の治療的または予防的応答をもたらすのに十分な量を意味する。治療的または予防的応答は、ユーザー（例えば、臨床医）が療法に対する有効な応答として認識する任意の応答であり得る。さらに、治療的または予防的応答の評価に基づいて適切な処置継続時間、適切な用量、および任意の潜在的な組合せ療法を判定することは、当業者のスキルの範囲内である。
用語「乾燥」および「乾燥した」は、本開示の組成物または組成物に適用する場合、それぞれ、５重量％未満の遊離水、例えば、１重量％未満の遊離水を含有する組成物または組成物への言及を含み得る。しかし、主に、「乾燥」および「乾燥した」は、本開示の組成物に適用する場合、最初の固化した組成物中に存在するヒドロゲルが十分に乾燥して硬質組成物を形成していることを意味する。固体コロイドに言及する場合、これは本明細書の定義による乾燥コロイドも指す。
記載した組成物の成分および賦形剤は、意図された目的に適している。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される成分を含む。
別段に述べられていない場合、本発明の組成物の成分、構成成分、賦形剤などは、本明細書の他の場所で論じられる意図された目的の１つまたは複数に適している。
疑いを回避するために、表題「背景技術」の下で本明細書に先に開示した情報は、本発明に関連しており、本発明の開示の一部として読まれるべきであると本明細書に表明する。
本発明が製剤に関して言及される場合、それは本発明の組成物と同じ意味を取る。したがって、製剤と組成物は互換的に使用される。
本明細書の記載および特許請求の範囲全体にわたって、単語「含む」および「含有する」、ならびにこれらの変形は、「それだけに限らないが、〜を含む」を意味し、これらは、他の部分、添加剤、構成成分、整数、またはステップを除外するように意図されていない（かつ除外しない）。本明細書の記載および特許請求の範囲全体にわたって、単数形は、脈絡により別段に要求されていない限り複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用されている場合、本明細書は、脈絡により別段に要求されていない限り複数および単一を企図していると理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または基は、これらと不適合でない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であることが理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に開示の特徴のすべて、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップのすべては、このような特徴および／またはステップの少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除いて任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、任意の上記の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に開示の特徴の任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップの任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せに及ぶ。
読者の注目は、本願に関連して本明細書と同時に、またはそれの前に提出され、本明細書とともに公衆の縦覧に利用できるすべての論文および文書に向けられており、すべてのこのような論文および文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物
液体組成物は、シクロスポリン、マトリックスを形成することができるポリマー（ヒドロゲル形成性ポリマー）、界面活性剤および油相を含む。油相、シクロスポリンおよび界面活性剤は、マトリックスを作出することができるポリマー内に含有される。シクロスポリンは、油相中に溶解される。ポリマーがマトリックスを形成する場合、液体組成物は本発明の組成物に形成される。
組成物は、マトリックスおよびシクロスポリンを含む。マトリックスは、ヒドロゲル形成性ポリマーで形成することができ、ポリマーへの追加の賦形剤を含有し得る。活性成分は、マトリックス内に含有される。活性成分は、溶液もしくは懸濁液、またはこれらの組合せ中に存在し得るが、本発明は、活性な溶液または懸濁液を含む組成物に限定されず、それは、例えば、リポソームまたはシクロデキストリン中にカプセル化された活性成分を含む。マトリックスは、活性成分が含まれている含有物を含有する場合があり、例えば、含有物は、活性成分が溶解または懸濁されている疎水性媒体を含み得る。したがって、活性成分は、マトリックス中に直接溶解もしくは懸濁されている場合があり、またはこれは、活性成分が溶解もしくは懸濁されている含有物によってマトリックス中に間接的に溶解もしくは懸濁されている場合がある。
したがって、組成物は、マトリックス形成性ポリマー、特に、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む。組成物のマトリックスは、透水性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および生分解性ポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり得、またはそれを含み得る。特に、マトリックスは、以下でより詳細に記載されるヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む。
組成物からの活性成分の調節放出は、マトリックス材料の性質によって実現され得る。例えば、マトリックスは、中に活性成分が含有されている、例えば、溶解または分散されている浸透性または浸食性ポリマーであり得、経口投与後、マトリックスは、徐々に溶解または浸食され、それによりマトリックスから活性成分を放出する。浸食は、生分解性ポリマーマトリックスの生分解によっても実現される場合がある。マトリックスが浸透性である場合、水がマトリックスに浸透し、薬物をマトリックスから拡散させる。したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーを用いて形成されるマトリックスは、調節放出ポリマーを含んでもよい。そのようなものとして、調節放出ポリマーは、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳酸−ｃｏグリコール酸コポリマー）、ポリエチレングリコールブロックコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ無水物エステル、ポリ無水物イミド、ポリアミド、およびポリホスファジンを指してもよい。
水溶性セルロースエーテルコーティング
本発明は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第１のコーティングを有してもよい医薬組成物を提供する。本発明は、ポリマーが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む、第１のポリマーコーティングを有する医薬組成物を提供する。水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択してもよい。
適切には、第１のコーティング（すなわち、サブコーティング）の材料は、組成物上の第２のコーティングとは異なる。例えば、第１のコーティングが、セルロースエーテルの水溶性エステルであり、またはそれを含む場合、第２のコーティングの主要な構成成分（例えば、５０％より多い）は、第１のコーティングのものと異なるポリマーであり、またはそれを含む。したがって、第１および第２のコーティングは、適切には、材料の２つの層を組成物の一部としてもたらす。第２のコーティングが構成成分の混合物を含む場合、外側の第２のコーティングの少数の構成成分が第１のコーティングの材料と同一であってもよいことは、理解されるべきである。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣであり、またはそれを含み、第２のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、少量（例えば、５０％未満、４０％未満、３０％未満、または２０％未満）の第１のコーティング材料、この例ではＨＰＭＣを任意選択でさらに含んでもよい。このような実施形態において、サブコートおよび第２のコーティングは、異なると見なされる。
水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、エチルメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ（商標）およびＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）として入手可能）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標）として入手可能）またはヒドロキシメチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）、Ｂｅｎｅｃｅｌ（商標）として入手可能）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）；およびカルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される水溶性セルロースエーテルであってもよい。適切には、水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されてもよい。
水溶性セルロースエーテルは、組成物へのフィルムまたはコーティングとしての塗布に適した低粘度ポリマーであってもよい。ポリマーの粘度は、約２〜約６０ｍＰａ・ｓ、例えば、約２〜約２０ｍＰａ・ｓの粘度、約２〜約８ｍＰａ・ｓの粘度、より適切には、約４〜約１０ｍＰａ・ｓ、例えば、約４〜約６ｍＰａ・ｓの粘度であってもよい。あるいは、ポリマーの粘度は、丁度述べられた範囲のいずれかまたは全ての外側にあってもよく、例えば、２０ｍＰａ・ｓより上であってもよい。あるいは、ポリマーの粘度は、丁度述べられた範囲のいずれかまたは全ての外側にあってもよく、例えば、２０ｍＰａ．ｓより上であってもよい。ポリマーの粘度は、ＡＳＴＭ標準的方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を用いたＵｂｂｅｌｏｄｅ粘度計を用いて、水中の２％のポリマー溶液の粘度を２０℃で測定することにより、決定され得る。
水溶性セルロースエーテルは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）であってもよい。ＨＰＭＣは、セルロースを修飾して、ヒドロキシ基をメトキシ基およびヒドロキシプロピル基で置換することにより、調製される。セルロース鎖中のそれぞれのアンヒドログルコース単位は、３つのヒドロキシル基を有する。アンヒドログルコース単位上の置換基の量は、置換の程度として表されてもよい。それぞれの単位上の全３つのヒドロキシル基が置換されるなら、置換の程度は３である。環上の置換基の数は、ＨＰＭＣの特質を決定する。置換の程度はまた、存在するメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の重量％として表されてもよい。適切には、ＨＰＭＣは、約１９〜約３０％のメトキシ置換、および約７〜約１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。特にＨＰＭＣは、２５〜３０％のメトキシ置換、および７〜１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。適切には、ＨＰＭＣは、組成物へのフィルムまたはコーティングとしての塗布に適した低粘度ＨＰＭＣである。ＨＰＭＣの粘度は、適切には、約２〜６０ｍＰａ・ｓ、例えば、約２〜約２０ｍＰａ・ｓであり、より適切には、約４〜約１０ｍＰａ・ｓの粘度である。ＨＰＭＣの粘度は、ＡＳＴＭ標準的方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を用いたＵｂｂｅｌｏｄｅ粘度計を用いて、水中の２％のＨＰＭＣ溶液の粘度を２０℃で測定することにより、決定される。このようなＨＰＭＣは、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５を含むＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅとして入手可能である。
第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含む場合、誘導体は、例えば、セルロースエーテルの水溶性エステルであってもよい。セルロースエーテルの水溶性エステルは周知であり、１種または複数の適切なアシル化剤で形成された、セルロースエーテルのエステルを含んでもよい。アシル化剤は、例えば、適切な酸もしくは酸無水物、またはアシルハロゲン化物であってもよい。したがって、セルロースエーテルのエステルは、混合エステルを付与するための単一のエステル部分、または２つもしくはそれ超のエステル部分を含有してもよい。セルロースエーテルの水溶性エステルの例は、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸エステル、コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、または酪酸エステルであり得る。適切には、セルロースエーテルの水溶性エステルは、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸−コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、酢酸−プロピオン酸エステル、または酢酸−酪酸エステルである。
１つの実施形態において、セルロースエーテルの水溶性エステルは、サブコーティングに関連して上で記載された水溶性セルロースエーテルのいずれかの水溶性エステルであり、またはそれを含んでもよい。
セルロースエーテルの特定の水溶性エステルは、ＨＰＭＣの水溶性エステルである。ｐＨ５．５超で水に可溶性であるＨＰＭＣのエステルは、イオン化可能なカルボキシル基の存在がポリマーを高いｐＨ（ＬＦグレードについて５．５超、およびＨＦグレードについて６．８超）で可溶化させる、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、またはそれを含んでもよい。これらのポリマーは、信越化学工業株式会社から市販される。
セルロースエーテル含有コーティングは、ヒプロメロースを含み、またはヒプロメロースであってもよく、例えば、それは、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物から作製されてもよく、そのコーティングは、少なくとも２０重量％のヒプロメロース、任意選択で少なくとも５０％もしくは少なくとも７５重量％のヒプロメロース、例えば、少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％もしくは９０重量％のヒプロメロースを含んでもよい。それ故、そのコーティングを形成させるために用いられるコーティング材料は、先行する文章で述べられた、乾燥重量百分率のヒプロメロースを含んでもよい。
コーティングが、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物を用いることが所望される場合、Ｃｏｌｏｒｃｏｎにより市販される製品、Ｏｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅを含む、このような混合物に対応する市販品が、入手可能である。より一般的には、商標ＯｐａｄｒｙおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩの下で市販される、述べられた種々の製品が存在し得る。さらに、非限定的な例は、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−７７０６−Ｇ ｗｈｉｔｅ、Ｏｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ ０３Ｂ９２３５７、Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ ０３Ｂ９０８４２を含む。これらの製剤は、使用の少し前に水中に希釈され得る乾燥フィルムコーティング製剤として入手可能である。ＯｐａｄｒｙおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩ製剤は、セルロースフィルム形成性ポリマー（例えば、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＣ）を含み、ポリデキストロース、マルトデキストリン、可塑剤（例えば、トリアセチン、ポリエチレングリコール）、ポリソルベート８０、着色剤（例えば、二酸化チタン、１種または複数の染料またはレーキ）、および／または他の適切なフィルム形成ポリマー（例えば、アクリレート−メタアクリレートコポリマー）を含有してもよい。適切なＯＰＡＤＲＹまたはＯＰＡＤＲＹ ＩＩ製剤は、可塑剤、および１種または複数のマルトデキストリン、ならびにポリデキストロース（ａ）トリアセチン、およびポリデキストロース、またはマルトデキストリンもしくはラクトース、あるいはｂ）ポリエチレングリコール、およびポリデキストロースまたはマルトデキストリンを含むが、これらに限定されない）を含んでもよい。特に好ましい市販品は、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ（ＨＰＭＣ／ＨＰＣベース）、およびＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（ＰＶＡ／ＰＥＧベース）である。
セルロースエーテル含有コーティングはまた、水、および第１のコーティングのポリマーを含む単純溶液として塗布されてもよい。例えば、ポリマーがＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌなどである場合、第１のコーティングは、ＨＰＭＣの水溶液または水分散液としてコアに塗布されてもよい。任意選択で、コーティング溶液は、アルコールのような他の溶媒を含んでもよい。あるいは、コーティングは、揮発性有機溶媒中の溶液または分散液として塗布されてもよい。
適切には、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、コーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、０．５重量％〜４０重量％（例えば、０．５重量％〜３０重量％、０．５重量％〜２０重量％、１重量％〜２５重量％、１重量％〜１５重量％、１重量％〜６重量％、１重量％〜４重量％、４重量％〜６重量％、６重量％〜１０重量％、９重量％〜１５重量％、または１２重量％〜１５重量％）のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、コーティングを塗布する前のコアまたは組成物の重量に対して、１重量％〜１０重量％、４重量％〜１０重量％、４重量％〜８重量％、および５重量％〜８重量％のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
別の実施形態において、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、９〜３０重量％、適切には、９重量％〜２０重量％、または特に１０重量％〜１５重量％から選択される範囲内のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する。
適切には、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、少なくとも５μｍ、適切には、約５μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１０μｍ〜約１ｍｍ、約１０μｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５０μｍ〜約５００μｍの組成物上のコーティング厚をもたらす。それ故、厚さは、約１００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、１００μｍ〜約７５０μｍ、または約１００μｍ〜約５００μｍであってもよい。厚さは、約２５０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約２５０μｍ〜約７５０μｍ、または２５０μｍ〜約５００μｍであってもよい。厚さは、約５００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５００μｍ〜約７５０μｍであってもよい。それ故、厚さは、約１０μｍ〜約１００μｍ、例えば、約１０μｍ〜約５０μｍ、または約５０μｍ〜約１００μｍであってもよい。
第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む場合、セルロースエーテルは、適切には、第１のコーティングの乾燥重量の少なくとも４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、８５重量％または９０重量％を形成する。あるいは水溶性セルロースエーテルは第１のコーティングである。
コーティング方法に関連して以下でより詳細に記載される通り、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングが塗布される前に、本発明の組成物を乾燥させることが好ましい。
遅延放出コーティングを塗布する前に、水溶性セルロースエーテルを含有する、本出願の他の場所ではサブコートと呼ばれるサブコーティング（したがって、サブコートと第１のコーティングは等価である）を、薬学的活性成分を含むコアに塗布することが、予想される利点を提供することが判明した。そのようなサブコーティングの存在は、本発明による遅延放出組成物の溶解特質を増強することが判明した。特に、そのようなサブコーティングの存在は、組成物からの活性成分の放出速度を増加させ、また、そのようなサブコーティングを使用せずに調製された組成物と比較して設定された期間に放出される活性成分の量を増加させることが判明した。遅延放出外側コーティングに加えて、サブコーティングの存在は、組成物からの薬物の放出を遅延させるか、または阻害するように作用し、およびより厚いコーティングが存在するため、所与の時間で、放出される薬物が少ないと予想されたため、これらの知見は予想外のものである。しかしながら、実施例に例示されるように、これらの予想とは対照的に、活性成分の放出の程度と速度は両方とも、そのようなサブコーティングを含まない組成物と比較して増加する。したがって、水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであるサブコートと、サブコートの外側の遅延放出コーティングとを含む本発明による遅延放出組成物は、ユニークな溶出プロファイルを提供する。そのようなサブコーティングの存在はまた、特に、コアがミニビーズの形態にある場合、バッチ間変動性を低減することも判明した。したがって、水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであるサブコーティングはまた、より一貫した溶出プロファイルの結果として患者内および患者間変動性を低減させることができる。本発明によるサブコーティングされた組成物のユニークな特質（特に、溶出プロファイル）は、本発明による組成物の好ましい薬物動態特質に寄与すると予想される。
したがって、一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではなく、組成物が第１のコーティングをさらに含み、
第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む、
組成物が提供される。
組成物は、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれである第２のコーティングを有してもよい。
したがって、一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではなく、組成物が第１のコーティングおよび第１のコーティングの外側の第２のコーティングをさらに含み、
第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含み、
第２のコーティングが遅延放出コーティングであるか、またはそれを含む、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含む、
組成物が提供される。
本発明の態様は、活性成分を含有するミニビーズの少なくとも２つの集団を含む複数ミニビーズ組成物であって、少なくとも１つのミニビーズ集団のメンバーが本明細書に記載のミニビーズ（すなわち、ミニビーズ形式の本発明の組成物）である、複数ミニビーズ組成物に存在する。２つの集団は異なることが理解されるであろう。そのような複数のミニビーズ集団組成物は、以下の２つの集団：
水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングを有するが、例えば、本明細書に記載されるような、外側コーティングを有さない第１の集団；および
水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第１のコーティングと、例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティング、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含むコーティングであるか、またはそれを含む第２のコーティングとを有する第２の集団
を含むか、またはそれからなっていてもよい。
複数のミニビーズ組成物のそれぞれの集団の対応するミニビーズは、他の集団のいくつか、もしくは全部のミニビーズとしてシクロスポリンを含有してもよく、または一方の集団はシクロスポリンを含有し、別の集団はそれと異なる活性成分、例えば、異なる組合せを含有してもよい。
複数集団組成物は、例えば、本明細書に記載されるような、ＧＩ管の障害を処置するのに使用するためのものであってもよい。そのような組成物は、ＧＩＴの複数の領域、例えば、腸上部および腸下部に影響する障害を処置するのに使用するためのものであってもよく、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、ヒドララジン）および抗炎症剤（例えば、メサラジン）から選択される活性成分を含んでもよい。
複数集団組成物のミニビーズは、例として、ゲルカプセル剤またはサッシェ剤中に含有されていてもよい。
第２のコーティングは、第１のコーティングの外側であり、本明細書に記載の遅延放出コーティングのいずれかであってもよい。特に、第２のコーティングは、上で記載されたｐＨ依存性ポリマー調節放出コーティングであり、またはそれを含む。例えば、第２のコーティングは、腸溶性コーティングまたはｐＨ依存性コーティングであり、またはそれを含んでもよい。第２のコーティングは、細菌酵素または他の酵素により分解可能なポリマーを含むポリマーの混合物を含んでもよい。特定の実施形態において、第２のコーティングは、エチルセルロースおよび任意選択で、水溶性多糖、特に、結腸の細菌による分解に感受性のもの、適切には、ペクチンを含む。したがって、第２のコーティングは、上で記載されたＳｕｒｅｌｅａｓｅ−ペクチン混合物を含んでもよい。
第１および第２のコーティングの両方が同時に組成物中に存在する必要はない。例えば、組成物は、第１のコーティングの非存在下で第２のコーティング（外側コーティング）を含んでもよい。逆に、組成物は、第２のコーティングの非存在下で第１のコーティングを含んでもよい。
第１および第２のコーティングは、独立に水性系コーティングであってもよく、または溶媒系コーティングであってもよい。これは、第１および／または第２のコーティングが、コアもしくは組成物に塗布される、および／または水性系組成物もしくは溶媒系（非水性溶媒系）組成物としてコアもしくは組成物に塗布される前にそれを製剤化することができることを意味する。水性系または溶媒系コーティング組成物は、水または溶媒中のコーティング材料の懸濁液または溶液であってもよい。
一実施形態では、組成物はコアと外側コーティング（本明細書では第２のコーティングとも呼ばれる）とを含み、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。組成物は、任意選択で、サブコートをさらに含んでもよい。
本発明の一実施形態では、コア、第１のコーティング、および第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む組成物が提供され、
コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、
第２のコーティングは、調節放出コーティングまたは遅延放出コーティング、特にｐＨ非依存性調節放出コーティングであり、またはそれを含み、
第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、（ｉ）８重量％〜１５重量％、（ｉｉ）８重量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、または（ｉｉｉ）２．５重量％〜６重量％、例えば、約５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第２のコーティングは、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、（ａ）４〜２０重量％、（ｂ）７．５重量％〜２０重量％、（ｃ）１０重量％〜１２重量％、例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％、または（ｄ）約１６重量％〜約１８重量％、例えば、約１７重量％から選択される、第２のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
直前の段落の実施形態における第１および第２のコーティングは、適切には、上でまたは以下で記載される第１および第２のコーティングのいずれかである。したがって、必要であれば、このセクションに記載されるコーティングは、本明細書に記載される組成物のいずれかに塗布されて、遅延放出コーティングをもたらし得ることが意図される。コーティングは、本出願に記載されるポリマーマトリックスおよび薬学的活性成分を含むコアに、調節放出コーティングをもたらすのに特に有用である。
外側バリアまたは保護コーティング
本明細書に記載の組成物は、第１および／または第２のコーティングの外側、例えば、第２のコーティング、調節放出コーティングの外側の保護コーティングを含んでもよい。保護コーティングは、例えば、組成物を最終剤形に製剤化することから生じる損傷から、または組成物の取り扱い、輸送もしくは貯蔵中に、調節放出コーティングを保護することを助け得る。保護コーティングは、組成物の外側表面に適切に塗布される。保護コーティングは、保護コーティングが第２のコーティング（調節放出コーティング）と接触するように、第２のコーティング（調節放出コーティング）に直接塗布されてもよい。保護コーティングは、使用での場合、適切には、組成物からのシクロスポリンＡの放出に逆に影響しない水溶性コーティングである。適切には、保護コーティングは、水溶性ポリマーであり、またはそれを含む。保護コーティングは、水溶性セルロースまたはＰＶＡフィルム形成性ポリマーを含んでもよい。適切には、保護コーティングは、本明細書に記載されるＯｐａｄｒｙ（ＨＰＭＣ／ＨＰＣベース）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（ＰＶＡ／ＰＥＧベース）、またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ）であり、またはそれを含んでもよい。保護コーティングは、約２〜約５０μｍの層として存在してもよい。適切には、保護コーティングは、保護コーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、約０．５〜約１０％の重量増加を付与するように塗布される。
ポリマーマトリックス
本発明の組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。さらに、本発明のある特定の実施形態では、本発明の組成物はコアを含み、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。組成物またはコアは、機械的強度をもたらすために、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、またはそれを含んでもよい、連続相またはマトリックス相を含む。実施形態において、シクロスポリンは、連続相またはマトリックス内の分散相または油相内に含まれる。シクロスポリンは、コアまたは組成物のヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス（連続相または水相）内に分散相として存在してもよい。分散相は、油相であるか、またはそれを含んでもよい。例えば、分散相は、脂質およびシクロスポリンＡを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む水相内に油相中に溶解されたシクロスポリンを分散させてコロイドを形成した後、組成物の固化（ゲル化）を引き起こすことによってシクロスポリンをヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス内に固定することによって、コアまたは組成物を調製することができる。
コアは、固体コロイドの形態を有してもよく、コロイドは、連続相および分散相を含み、連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであり、またはそれを含み、分散相は、任意選択で、シクロスポリンを含む油相であり、またはそれを含む。分散相は、シクロスポリンを含有するビヒクル、例えば、それを溶液または懸濁液または両方の組合せとして含有するビヒクルを含んでもよい。ビヒクルは、本明細書に記載の油相であってもよい。
ヒドロゲル形成性ポリマーおよびシクロスポリンＡを含む分散相を含むそのようなコアは、以下でより詳細に記載される。
遅延放出コーティング
本発明は、コーティング形成性ポリマーを含むか、またはそれであるコーティングを有する組成物であって、コーティング形成性ポリマーがヒドロゲル形成性ポリマーであり、コーティングが第２のコーティングである外側の第１のコーティングであってもよい、組成物を提供する。第２のコーティングは遅延放出コーティングであってもよいが、本発明は、第２のコーティングが遅延放出コーティングであることを必要としない。第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであってもよい。
第１のコーティングは、本明細書の他の場所に記載される量で存在してもよい。
第１のコーティングは、コアの０．５重量％〜２０重量％の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在してもよい。
さらに、組成物は、０．５％〜１５％、１％〜１５％、１％〜１２％、１％〜１０％、１％〜８％、１％〜６％、１％〜４％、２％〜１０％、２％〜８％、２％〜６％、２％〜７％、２％〜４％、４％〜８％、４％〜７％、４％〜６％、５％〜７％、７％〜２０％、７％〜１６％、９％〜２０％、９％〜１６％、１０％〜１５％、および１２％〜１６％の範囲から選択される、コーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する第１のコーティングを含んでもよい。
本発明は、コア、第１のコーティング、および第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む医薬組成物であって、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第１のコーティングが、水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第２のコーティングが、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであり、第１のコーティングがコアの０．５重量％〜２０重量％の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在してもよく、界面活性剤が、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、１μｍ〜１ｍｍの厚さを有する第１のコーティングを含んでもよい。したがって、上記で特定されたコーティングに起因する％重量増加は、１μｍ〜１ｍｍの厚さに対応してもよい。
第１のコーティングは、１μｍ〜５００μｍ、１０μｍ〜２５０μｍ、１０μｍ〜１００μｍ、１０μｍ〜５０μｍ、１０μｍ〜２０μｍ、５０μｍ〜１００μｍ、１００μｍ〜２５０μｍ、１００μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜２５０μｍ、１００μｍ〜１ｍｍ、５００μｍ〜１ｍｍの範囲から選択される厚さを有してもよい。この段落に開示される厚さを有するコーティングは、本出願における任意のコーティングであってもよい。特に、この段落で言及されるコーティングは、水溶性セルロースエーテルコーティングであってもよい。
第１のコーティングは、１％〜２０％、４％〜７％、５％〜７％、４％〜１５％、８％〜１５％、４％〜１２％および８％〜１２％の範囲から選択される重量増加で存在してもよい。第２のコーティングは、８％〜１５％または８％〜１２％の範囲から選択される重量増加で存在してもよい。
さらに、本発明は、コア、第１のコーティングおよび第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む医薬組成物であって、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第１のコーティングが、水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第２のコーティングが、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであり、第１のコーティングが、１μｍ〜１ｍｍの厚さを有する、医薬組成物を提供する。コアは、任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーをさらに含んでもよく、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。
第２のコーティングは、本明細書の他の場所に記載の量で存在してもよい。適切には、第２のコーティングは、約１０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１０μｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５０μｍ〜約５００μｍの組成物上でのコーティング厚さを提供する。したがって、厚さは、約１００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、１００μｍ〜約７５０μｍまたは約１００μｍ〜約５００μｍであってもよい。厚さは、約２５０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約２５０μｍ〜約７５０μｍまたは２５０μｍ〜約５００μｍであってもよい。厚さは、約５００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ〜約１ｍｍまたは約５００μｍ〜約７５０μｍであってもよい。したがって、厚さは、約１０μｍ〜約１００μｍ、例えば、約１０μｍ〜約５０μｍまたは約５０μｍ〜約１００μｍであってもよい。
第２のコーティングが２％〜４０％の％重量増加で存在してもよい第２のコーティング（外側コーティングとも呼ばれる）が存在する任意の態様または実施形態が企図される。さらに、第２のコーティングは、４％〜３０％、４％〜７％、７％〜４０％、７％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、２％〜２５％、２％〜２０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１３％、７％〜１５％、７％〜１３％、８％〜１２％、９％〜１２％および２０％〜２５％の範囲から選択されるコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在してもよい。
本発明の任意の態様および実施形態では、第１のコーティングは、０．５％〜２０％、好ましくは、１％〜１６％または４％〜１６％のコアに対する％重量増加で存在してもよく、第２のコーティングは、４％〜２４％、７％〜２４％、２２％〜２４％、７％〜１５％、または８％〜１２％、好ましくは、２２％〜２４％、７％〜１５％、または８％〜１２％の％重量増加で存在してもよい。
コアは、好ましくは、例えば、より詳細に本明細書の以降に記載されるようなミニビーズの形態、例えば、固体コロイドの形態にある。第２のコートは、フィルムであり得、またはこれは、膜であり得る。第２のコート、例えば、フィルムまたは膜は、胃の後まで放出を遅延させるように機能を果たすことができ、したがってコートは、腸溶コートであり得る。遅延放出コートは、１種もしくは複数の遅延放出物質、好ましくはポリマーの特質（例えば、以下でより詳細に記載されるメタクリレートなど；多糖など）、または任意選択で、他の賦形剤、例えば、可塑剤を含む１種を超えるこのような物質の組合せを含み得る。好適な可塑剤としては、これらが使用される場合、親水性可塑剤、例えば、以下に記載するように、コーティングとしてポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリーを使用する場合、特に好適であるクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）がある。エチルセルロースを用いたコーティングに関して以下でより詳細に記載される別の好適な可塑剤は、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。代替または追加の任意選択で含められる賦形剤は、流動促進剤である。流動促進剤は、粉末または他の媒体にその流動性を改善するために添加される物質である。典型的な流動促進剤は、コーティングとしてポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリーを使用する場合、特に好適であるタルクである。
遅延放出コーティング（第２のコーティング）は、以下に記載するように塗布することができ、厚さおよび密度に関して様々であり得る。コートの量は、それが塗布される乾燥組成物（例えば、コア）に加えられる（により増加する）追加の重量によって規定される。重量増加は、好ましくは、コアの乾燥重量の０．１％〜５０％の範囲内、好ましくは、１％〜１５％、より好ましくは、３％〜１０％の範囲内、または５〜１２％の範囲内、または８〜１２％の範囲内である。
遅延放出コーティングのポリマーコーティング材料は、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、またはこれらの混合物を含み得る。メタクリル酸コポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ（Ｅｖｏｎｉｋ）などが特に適している。これらのポリマーは、胃抵抗性および腸溶性ポリマーである。これらのポリマーフィルムは、純水および希酸中で不溶性である。これらは、これらのカルボン酸の含有量に応じてより高いｐＨで溶解し得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌは、ポリマーコーティング中の単一構成成分として、または任意の比の組合せで使用することができる。ポリマーの組合せを使用することによって、ポリマー材料は、様々なｐＨレベルで、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓが別個に可溶性であるｐＨ間で溶解性を呈することができる。特に、コーティングは、この段落に記載の１種または複数のコポリマーを含む腸溶コーティングであり得る。述べられるべき特定のコーティング材料は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ−５５である。
商標「ＥＵＤＲＡＧＩＴ」は、メタクリル酸コポリマー、特に、Ｅｖｏｎｉｋによって商標ＥＵＤＲＡＧＩＴの下で販売されているものを指すのに以下で使用される。
遅延放出コーティングは、存在する場合、主要な割合（例えば、総ポリマーコーティング含有量の５０％超）の少なくとも１種の薬学的に許容される水溶性ポリマー、および任意選択で軽微な割合（例えば、総ポリマー含有量の５０％未満）の少なくとも１種の薬学的に許容される不水溶性ポリマーを含むポリマー材料を含むことができる。代わりに、膜コーティングは、主要な割合（例えば、総ポリマーコーティング含有量の５０％超）の少なくとも１種の薬学的に許容される不水溶性ポリマー、および任意選択で軽微な割合（例えば、総ポリマー含有量の５０％未満）の少なくとも１種の薬学的に許容される水溶性ポリマーを含むポリマー材料を含むことができる。
アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ（Ｅｖｏｎｉｋ）などは、本発明で使用するのに適している。これらのポリマーは、生理的ｐＨ範囲全体にわたって純水、希酸、緩衝液、および／または消化液中で不溶性である。ポリマーは、ｐＨとは無関係に水および消化液中で膨潤する。膨潤状態において、次いでこれらは、水および溶解した活性剤に対して浸透性となる。ポリマーの浸透性は、ポリマー中のエチルアクリレート（ＥＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、およびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル（ＴＡＭＣｌ）基の比に依存する。例えば、１：２：０．２のＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌ比を有するポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ）は、１：２：０．１の比を有するもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ）より浸透性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬのポリマーは、高浸透性の不溶性ポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳのポリマーは、低浸透性の不溶性フィルムである。このファミリーにおける拡散制御ｐＨ非依存性ポリマーは、ＲＳ３０Ｄであり、これは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびポリマーを浸透性にするために塩として存在する四級アンモニウム基を有する低含有量のメタクリル酸エステルのコポリマーである。ＲＳ３０Ｄは、水性分散液として入手可能である。
アミノメタクリレートコポリマーは、任意の所望の比で組み合わせることができ、比は、薬物放出速度を調節するために修正することができる。例えば、９０：１０のＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬの比を使用することができる。代わりに、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬの比は、約１００：０〜約８０：２０、もしくは約１００：０〜約９０：１０、またはその間の任意の比とすることができる。このような組成物では、浸透性のより低いポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳが一般にポリマー材料の大部分を占め、より可溶性のＲＬが、これが溶解するとき、溶質がコアと接触して、活性剤を制御された様式で逃れさせることができるギャップを形成することを可能にする。
薬物の放出の所望の遅延ならびに／あるいは薬物の脱出および／または固定化もしくは水溶性ポリマーマトリックスの溶解を可能にするためのコーティングの穿孔および／またはコーティング内での組成物の曝露を実現するために、アミノメタクリレートコポリマーを、ポリマー材料内でメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。約９９：１〜約２０：８０の範囲内のアンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ）とメタクリル酸コポリマーとの比を使用することができる。２つのタイプのポリマーを、同じポリマー材料中に組み合わせ、またはビーズに塗布される別個のコートとして提供することもできる。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＦＳ３０Ｄは、メタクリル酸、アクリル酸メチル、およびメタクリル酸メチルからなるアニオン性水性系アクリル酸ポリマー分散液であり、ｐＨ感受性である。このポリマーは、より少ないカルボキシル基を含有し、したがって、より高いｐＨ（＞６．５）で溶解する。このようなシステムの利点は、これが、慣例的な粉末積層および流動床コーティング技法を使用して合理的な加工時間内に大規模で容易に製造することができることである。さらなる例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５であり、これは、官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散液である。これは、３０％の水性分散液として入手可能である。
上述したＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマーに加えて、いくつかの他のこのようなコポリマーを、薬物放出を制御するのに使用することができる。これらとしては、メタクリル酸エステルコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＮＥおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＮＭの範囲などがある。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマーについてのさらなる情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＡｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１０９〜１１４ページにおける「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ」中に見つけることができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のいくつかの誘導体も、ｐＨ依存性溶解性を呈し、調節放出コーティングのために本発明で使用してもよい。このような誘導体の例として、ＨＰＭＣエステル、例えば、上部腸管中で急速に溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ならびにイオン化可能カルボキシル基の存在が高いｐＨ（ＬＦグレードについて５．５超、およびＨＦグレードについて６．８超）でポリマーを溶解させるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を述べることができる。これらのポリマーは、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から市販されている。遅延放出コーティングに有用であると本明細書で記載した他のポリマーと同様に、ＨＰＭＣおよび誘導体（例えば、エステル）を、他のポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ−３０Ｄと組み合わせてもよい。
コーティングをもたらすのに、他のポリマー、特に、腸溶またはｐＨ依存性ポリマーを使用してもよい。このようなポリマーとして、フタレート、ブチレート、スクシネート、および／またはメリテートの群を挙げることができる。このようなポリマーとしては、それだけに限らないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸水素セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、デンプンアセテートフタレート、アミロースアセテートフタレート、ポリビニル酢酸フタレート、およびポリビニルブチレートフタレートがある。
ｐＨ非依存性ポリマー遅延放出コーティング
特定の実施形態では、第２のコーティングは、存在する場合、その溶出プロファイルおよび／または本発明の組成物中に組み込まれた活性成分を放出するその能力においてｐＨ非依存性であるポリマーコーティングであり、またはそれを含む。ｐＨ非依存性ポリマー遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマー、任意選択で複数の遅延放出ポリマー、および１種または複数の他の任意選択の構成成分を含む。他の構成成分は、組成物の性質をモジュレートする機能を果たし得る。例は既に示されている（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＲＬ）。
ｐＨ非依存性ポリマーコーティングの別の例は、エチルセルロースを含むか、またはそれであるコーティングである；ｐＨ非依存性ポリマーコーティングは、したがって、エチルセルロースである遅延放出ポリマーを有してもよい。剤形をコーティングするのに使用するためのエチルセルロース製剤は、エチルセルロースに加えて、液体製剤の場合では、液体ビヒクル、１種または複数の他の構成成分を含み得ることが理解されるであろう。他の構成成分は、組成物の性質、例えば、フィルムコーティングの柔軟性などのコーティングの安定性または物理的性質をモジュレートする機能を果たし得る。エチルセルロースは、このような組成物における唯一の遅延放出ポリマーであり得る。エチルセルロースは、剤形をコーティングするのに使用するためのコーティング組成物の乾燥重量の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在し得る。したがって、エチルセルロースコーティングは、エチルセルロースに加えて他の構成成分を含み得る。エチルセルロースは、エチルセルロースコーティングの少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも重量８０％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在し得る。結果として、エチルセルロースは、第２のコーティングの乾燥重量の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％または少なくとも９５重量％の量にあってもよい。適切には、エチルセルロースコーティングは、フィルムの柔軟性を改善し、コーティングの塗布中のコーティング組成物の成膜性を改善するために、以下に記載される可塑剤をさらに含む。
組成物、任意選択で、コア（すなわち、第１のコーティングの非存在下）または第１のコーティングに塗布することができる特定のエチルセルロースコーティング組成物は、乳化剤、例えば、オレイン酸アンモニウムを活用して水中に均質に懸濁された、サブミクロンからミクロンの粒径範囲、例えば、約０．１〜１０μｍのサイズのエチルセルロースの分散液である。エチルセルロース分散液は、任意選択で、かつ好ましくは可塑剤を含有し得る。適切には、可塑剤として、例えば、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、または中鎖トリグリセリドが挙げられる。コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、所望のコーティングの性質に応じて変動することになる。典型的には、可塑剤は、可塑剤およびエチルセルロースの合計重量の１〜５０％、例えば、約８〜約５０％を占める。このようなエチルセルロース分散液は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，５０２，８８８号に従って製造され得る。本発明で使用するのに適しており、市販されている１つのこのようなエチルセルロース分散液は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、Ｐａ．、ＵＳＡによって商標Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の下で販売されている。この販売製品では、エチルセルロース粒子は、例えば、オレイン酸および可塑剤とブレンドされ、次いで、任意選択で押出および溶融される。次いで、溶融した可塑化したエチルセルロースは、例えば、圧力下で、任意選択で高せん断混合デバイスで、例えば、アンモニア処理水中で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、例えば、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのに、ｉｎ ｓｉｔｕで形成することができる。次いで追加の精製水を添加して最終的な固形分を実現することができる。参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，１２３，４０３号も参照。
商標「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）」は、エチルセルロースコーティング材料、例えば、乳化剤、例えば、オレイン酸アンモニウムを活用して水中に均質に懸濁された、サブミクロン〜ミクロンの粒径範囲、例えば、サイズが約０．１〜１０μｍのエチルセルロースの分散液を指すのに以下で使用される。特に、商標「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）」は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）商標の下でＣｏｌｏｒｃｏｎによって販売されている製品を指すのに本明細書で使用される。
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散液は、ｐＨに対して相対的に非感受性である再現可能なプロファイルで活性成分の放出速度を調整する第２のコーティングとして使用され得る成膜性ポリマー、可塑剤、および安定剤の組合せの一例である。薬物放出の主要な手段は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散膜を通じた拡散によるものであり、フィルム厚によって直接制御される。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の使用が特に好適であり、コーティングされた組成物の溶解を調節するためにコーティングとして塗布されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の量を増減することが可能である。別段に明記されていない限り、用語「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ」の使用は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０２０、Ｅ−７−１９０３０、Ｅ−７−１９０４０、またはＥ−７−１９０５０に適用し得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０２０は、オレイン酸およびセバシン酸ジブチルとブレンドされ、次いで押出および溶融されたエチルセルロースを含み得る。次いで溶融した可塑化したエチルセルロースは、圧力下で、高せん断混合デバイスで、アンモニア処理水で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのにｉｎ ｓｉｔｕで形成される。次いで追加の精製水が添加されて最終的な固形分が実現される。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０３０は、材料中に分散したコロイド無水シリカをさらに含み得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０４０は、コロイド無水シリカおよびオレイン酸を含む配合物において、特に、セバシン酸ジブチルの代わりに中鎖トリグリセリドを含み得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０５０は、溶融および押出の前にエチルセルロースをオレイン酸とブレンドすることから得ることができる。次いで溶融した可塑化したエチルセルロースは、圧力下で、高せん断混合デバイスで、アンモニア処理水中で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのにｉｎ ｓｉｔｕで形成される。しかし、中鎖トリグリセリド、コロイドの無水シリカ、およびオレイン酸を含む配合物が好適である。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０４０が特に好適である。
本発明は、エチルセルロースの組合せ、例えば、他のコーティング構成成分、例えば、アルギン酸ナトリウム、例えば、商標名Ｎｕｔｒａｔｅｒｉｃ（商標）の下で入手可能なアルギン酸ナトリウムを含むＳｕｒｅｌｅａｓｅ配合物を使用することも企図する。
上記に論じたＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ポリマーに加えて、適合性である場合、本明細書に開示のコーティングポリマーの任意の組合せをブレンドして追加の遅延放出プロファイルをもたらすことができる。
遅延放出コーティングは、ポリマー材料の浸透性を増大させるための少なくとも１種の可溶性賦形剤をさらに含むことができる。これらの可溶性賦形剤は、孔形成剤と呼ぶこともでき、または孔形成剤である。適切には、少なくとも１種の可溶性賦形剤、または孔形成剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、多糖、および糖アルコールの中から選択される。このような可溶性賦形剤としては、それだけに限らないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ナトリウム、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど、有機酸、例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、および酒石酸など、糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース、およびスクロースなど、糖アルコール、例えば、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトールなど、キサンタンガム、デキストリン、ならびにマルトデキストリン；ならびに結腸中に通常見つかる細菌酵素による分解に感受性の多糖（例えば、多糖としては、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、およびアミラーゼ、キトサンなどがある）、ならびに上記のいずれかの誘導体がある。一部の実施形態では、ポリビニルピロリドン、マンニトール、および／またはポリエチレングリコールを、可溶性賦形剤として使用することができる。少なくとも１種の可溶性賦形剤は、ポリマーコーティングの総乾燥重量に対して約０．１重量％〜約１５重量％、例えば、ポリマーコーティングの総乾燥重量に対して例えば、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約５％、約１％〜約３％、適切には、約２％の範囲の量で使用することができる。遅延放出コーティングは、ＨＰＭＣを含まない場合がある。
放出を遅延させ、または延長するなどのための放出速度の調節は、任意の数の方法で実現することができる。機構は、腸内の局所的なｐＨに依存性であっても非依存性であってもよく、所望の効果を実現するのに局所的な酵素活性を利用することもできる。調節放出組成物の例は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；および同第５，７３３，５６６号に記載されており、これらのすべては、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。
結腸細菌酵素による（かつ任意選択で、または代わりに膵臓のまたは他の関連した酵素による）分解に感受性である第２のポリマーのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）または他のｐＨ非依存性ポリマー物質（例えば、多糖、特にヘテロポリサッカライド）の添加は、第２のポリマーが分解されるＧＩ管の１つまたは複数の部位への活性成分の標的化放出をもたらすのに役立つ。コーティング中に存在する添加される第２のポリマーの量を変更することによって、溶出プロファイルが最適化されて、組成物からのシクロスポリンＡの要求される放出がもたらされる場合がある。
特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、少なくとも結腸中での活性成分の放出をもたらす。したがって、一実施形態では、コーティングは、エチルセルロース（好ましくは上述したような、特に、例えば、オレイン酸アンモニウムなどの乳化剤、および／または例えば、セバシン酸ジブチルもしくは中鎖トリグリセリドなどの可塑剤とともに配合された）、ならびに結腸中に通常見つかる細菌酵素による分解に感受性の多糖の組合せを含む。このような多糖としては、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、およびアミラーゼ、キトサンなど、ならびに上記のいずれかの誘導体がある。キトサンが結腸特異的な放出プロファイルを得ることに関連して使用されてもよく、追加的にまたは代替として、ペクチンもそのように使用され得る。
遅延放出コーティング目的のために多糖をそれ自体で使用することが試みられており、大した成果もなかった。非デンプン多糖のほとんどは、良好な成膜性を欠くという欠点を被っている。また、これらは、ＧＩ管中で膨潤し、多孔質となり、薬物の早期放出をもたらす傾向がある。膵臓のアルファアミラーゼによる分解に対して耐性であるが、結腸細菌酵素によって分解し得る非晶質アミロースでさえ、水性媒体中での膨潤という不利点を有するが、これは、アミロースフィルム中に不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロースおよび／またはアクリレートを組み込むことによって制御することができる。しかしアミロースは、水溶性でなく、水不溶性の多糖は除外されないが、細菌酵素分解に感受性の水溶性多糖（ＷＳＰ）の使用は、本発明のこの実施形態に従ってコーティングとして使用される場合、特に有利な結果をもたらす。本発明のこの実施形態における特に好適な多糖は、ペクチンである。入手可能な異なるグレードの、すなわち、異なるメチル化の程度（ＤＭ）、すなわち、メタノールでエステル化されたカルボニル基の百分率を伴ったペクチン、例えば、高メトキシ（ＨＭ）ペクチンとして公知の５０％超のＤＭを有するペクチン、もしくは低メトキシ（ＬＭ）ペクチン、またはＨＭペクチンおよびＬＭペクチンを含むペクチンの組合せを含めて、様々な種類のペクチンが使用され得る。様々なアセチル化の程度（Ｄａｃ）を有するペクチンを使用することもこの実施形態では可能である。総合すると、ＤＭおよびＤａｃ、または置換の程度は、エステル化の程度（ＤＥ）として公知である。様々なＤＥのペクチンが本発明によって使用され得る。ペクチンの代替として、アルギン酸ナトリウムを本発明の一実施形態による多糖として使用してもよい。しかし、他の実施形態は、アミロースおよび／またはアミロースを含有するデンプンを好都合なことには含み得る。例えば、５６％のアミロース百分率を有するＨｙｌｏｎ Ｖ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ Ｆｏｏｄ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）、または７０％のアミロース百分率を有するＨｙｌｏｎ ＶＩＩを含めて、異なる百分率のアミロースを含有する様々なグレードのデンプンを使用してもよい。残りの百分率は、アミロペクチンである。多糖のペクチン、アミロース、およびアルギン酸ナトリウムは、活性成分の結腸送達を実現するのに特に好適である。
水溶性多糖、適切にはペクチンは、その他ではエチルセルロース（好ましくはＳｕｒｅｌｅａｓｅ）によってもたらされる、コーティング中の孔の形成剤として作用することができることが判明した。「孔」とは、組成物の表面からコアへのシャフト様の穴を意味するのではなく、むしろ本発明のコーティング上かつコーティング内で確率論的に起こるコーティングの弱点または非存在の範囲を意味する。
孔形成剤は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅに関連して以前に記載されている（例えば、ＵＳ２００５／０２２０８７８を参照）。
本発明の特定の実施形態によれば、遅延放出コーティングは、エチルセルロース、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）、および水溶性多糖（ＷＳＰ）を含み、ＷＳＰに対するエチルセルロース（特に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））の割合は、理想的には、コーティングの乾燥重量に対して９０：１０〜９９：１、好ましくは９５：５〜９９：１、より好ましくは９７：３〜９９：１の範囲内、例えば、約９８：２である。適切には、この実施形態では、エチルセルロース、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）およびＷＳＰを含むコーティングの塗布に起因する組成物の重量増加は、１〜３０％の範囲内である（例えば、３％〜２５％、５％〜１５％、８％〜１４％、１０％〜１２％、１２％〜１８％、または１６％〜１８％、適切には、重量増加は、約１１％、約１１．５％、または約１７％である）。この実施形態におけるＷＳＰはペクチンであることが特に好適である。エチルセルロース、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）を含むコーティングを使用する特に好都合な重量増加は、５〜１２％の範囲または８〜１２％の範囲内のものである。
したがって一実施形態では、第２のコーティングは、エチルセルロースおよび水溶性多糖（特にペクチン）を含み、水溶性多糖（ＷＳＰ）は、第２のコーティングの乾燥重量に対して０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。適切には、ＷＳＰは、第２のコーティングの総乾燥重量に対して約０．５％〜約１０％、例えば、約０．５％〜約５％、約１％〜約３％、適切には約２％の量で存在する。この実施形態では、ＷＳＰは、好ましくはペクチンである。この実施形態では、第２の組成物は、適切には可塑剤をさらに含む。適当な可塑剤としては、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）に関して上述したものがある。適切には、この実施形態における第２のコーティングの塗布に起因する組成物の重量増加は、１〜３０％の範囲内である（例えば、３％〜２５％、５％〜１５％、８％〜１４％、１０％〜１２％、１２％〜１８％、または１６％〜１８％、適切には、重量増加は、約１１％、約１１．５％、または約１７％である）。
実施形態では、遅延放出ポリマーは、水溶性セルロースエーテルではない。第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含むか、またはそれである場合、遅延放出ポリマーは、第１のコーティングの水溶性セルロースエーテルと同じでなくてもよい。したがって、第２のコーティングは、第１のコーティングと同じでなくてもよい。
連続相ポリマーマトリックス（水相）
明細書のこのセクションは、両方ともヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスに関するポリマーマトリクスと連続相に関する。したがって、ポリマーマトリックスまたは連続相に対する参照は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスと同等であり得る。さらに、ポリマーマトリックスに関連する本明細書のこのセクションは、組成物の重量パーセントの点から組成要素の量を列挙する。明細書のこのセクションの文脈において、意味するものは、コーティングを除く、組成物またはコアの乾燥重量の重量パーセントである。
組成物またはコアは、マトリックスまたは連続相、およびまた、分散相または油相を含んでもよい。同様に、本発明の液体組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相を含む。適切には、組成物またはコアの連続相またはマトリックス相は、ヒドロゲル形成性ポリマーであるか、またはそれを含む。ヒドロゲル形成性ポリマーは、ヒドロゲルを形成する能力があるポリマーである。ヒドロゲルは、水性液体媒体の容量に広がる親水性ポリマー鎖のネットワーク（マトリックス）を含む、静止時に流動を示さない固体材料または半固体材料として記載されてもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ヒドロゲル形成性ポリマー鎖のネットワークであり、したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、マトリックスを形成させた、または形成を引き起こしたヒドロゲル形成性ポリマーである。
組成物またはコアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよく、液体組成物は、ゼラチン、寒天、アガロース、ペクチン、カラギーナン、キトサン、アルギネート、デンプン、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、セルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、架橋結合ポリビニルアルコール、アクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、メタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノメチルアクリレート、ビニルピロリドン、アクリルアミドポリマーおよびコポリマー、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−プロピルアクリルアミド、メタクリルアミドポリマーおよびコポリマー、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、およびビニルピロリドン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるヒドロゲル形成性ポリマーを選択し得る。特定の実施形態において、上の物質のいずれかの２成分または３成分などの組合せが見越される。
さらなる実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルもしくはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体、または１種もしくは複数のこのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物からなる群から選択される。
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはまた、親水コロイド、すなわち、コロイド粒子が水中に分散され、入手可能な水の量により、ゲルの形成が可能になる、コロイド系としても言及され得る。実施形態において、非可逆性（単一状態）親水コロイドに相対する、可逆性親水コロイド、好ましくは、熱可逆性親水コロイド（例えば、寒天、アガロース、ゼラチンなど）を用いることが好ましい。熱可逆性親水コロイドは、ゲルおよびゾル状態で存在し、熱の付加または排出を伴う状態の間で交互に起こり得る。ゼラチン、寒天、およびアガロースは、熱可逆性の再水和可能なコロイドであり、特に好ましい。例えば、コハク酸化ゼラチンまたはフタル酸化ゼラチンのようなゼラチン誘導体も考慮される。本発明により用いられ得る熱可逆性親水コロイドは、個別に、または組合せにおいてに関わらず、例えば、カラギーナン（海藻から抽出される）、ゼラチン（ウシ、ブタ、魚、または野菜供給源から抽出される）、寒天（海藻由来）、アガロース（寒天から得られる多糖）、およびペクチン（柑橘類の皮、リンゴ、および他の果実から抽出される）のような天然供給源に由来するものを含む。非動物性ベースの親水コロイドは、ある種の適用、例えば、宗教上または健康上の理由のため動物製品を摂取することを望まないベジタリアンまたは個体への投与に好ましいかもしれない。カラギーナンの使用に関連して、米国特許出願公開第２００６／００２９６６０（Ａ１）号（Ｆｏｎｋｗｅら）が参照され、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。ヒドロゲル形成性ポリマーは、１つもしくは複数の他の熱可逆性親水コロイド、例えば、丁度挙げられた熱可逆性親水コロイドの１つもしくは複数の他のものとのゼラチンの組合せを含み、または１種もしくは複数の他の熱可逆性親水コロイド、例えば、丁度挙げられた熱可逆性親水コロイドの１種もしくは複数の他のものとのゼラチンの組合せであってもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーは、寒天とのゼラチンの組合せを含み、または寒天とのゼラチンの組合せであってもよく、任意選択で、少なくとも１種のさらなる熱可逆性親水コロイドが、組合せ、例えば、丁度挙げられたものに含まれてもよい。
熱可逆性コロイドは、他のヒドロゲル形成性ポリマーを超える利益を提示する。熱可逆性コロイドのゲル化または硬化は、例えば、液体冷却バスにおいて、または気流によりコロイドを冷却することにより起こる。化学的にもたらされる、他のヒドロゲル形成性ポリマーのゲル化は、硬化方法が起こるのに時間がかかり得るので、組成物内容物のゲル化媒体への漏出を導き得る。組成物の内容物の漏出は、組成物内の有効成分の不正確な量を導き得る。熱可逆性コロイドはまた、熱可逆性ゲルとしても公知であり、それ故、ヒドロゲル形成体は、熱可逆性ゲル化剤であることが好ましい。
好都合であるヒドロゲル形成体に塗布され得る別の用語は、「サーモトロピック」であり、サーモトロピックゲル化剤（読者が推論するであろうものが、本発明で用いられるヒドロゲル形成体として好ましい）は、温度の変化によりゲル化を生じるものであり、このようなゲル化剤は、ゲル化が化学的に誘導されるもの、例えば、ゲル化がイオンにより誘導されるイオンチャネル型ゲル化剤、例えば、キトサンより迅速にゲル化することができる。それ故、本発明の実施形態において、ヒドロゲル形成体は、サーモトロピックゲル形成性ポリマー、またはこのようなポリマーの組合せである。
コアを調製するための組成物の製造は、ヒドロゲル形成性ポリマーが溶液として存在し、好ましくは、水溶液であることが必要であり得る。ヒドロゲル形成性ポリマーは、本明細書に記載される通り、製造中の水相の５重量％から５０重量％の間、好ましくは、１０重量％から３０重量％の間、なおより好ましくは、１５重量％から２０重量％の間を表す。加えて、ヒドロゲル形成性ポリマーは、８〜３５％（例えば、１５〜２５％、好ましくは、１７〜１８％）ヒドロゲル形成性ポリマー、６５％〜８５％（好ましくは、７７〜８２％）水、および任意選択で１〜５％（好ましくは、１．５〜３％）ソルビトールを含んでもよい。水相プレミックス中の本界面活性剤（例えば、陰イオン性界面活性剤）が、０．１〜５％（好ましくは、０．５〜４％）の量で存在し得る場合、全ての部分は、水相の重量による。
液体組成物が提供される本発明の態様では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、水相中に水溶液として存在してもよい。直前の段落に記載されたヒドロゲル形成性ポリマーの量は、液体組成物の実施形態と同等に関連する。
実施形態において、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスの組成の乾燥重量に対して、少なくとも２５重量％、適切には、少なくとも４０重量％を構成する。例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、組成物の２５〜７０％、例えば、４０〜７０％、適切には、４５〜６０％存在し、ここで、％は、組成物の乾燥重量に対する重量による。
実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、薬学的に許容されるポリマーである。
ある種の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーはゼラチンである。ある特定の実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはゼラチンである。ある種の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ゼラチンを含む。ある種の実施形態において、ゼラチンは、組成物の少なくとも３０％、例えば、３０〜７０％または４０〜７０％、適切には、４０〜６０％を構成し、％は、組成物の乾燥重量に対する重量による。
ヒドロゲル形成性ポリマーは、可塑剤、例えば、ソルビトールもしくはグリセリン、またはこれらの組合せを任意選択で含んでもよい。特に１種または複数の可塑剤が、ゼラチンと組み合わされてもよい。
ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、１９２５年にＯ．Ｔ．Ｂｌｏｏｍにより開発されたゲルまたはゼラチンの強度の測定値である、「ブルーム強度」が、本明細書により参照される。試験は、ゲル４ｍｍの表面を、それを破壊することなく偏向させるのに、プローブ（普通は、直径０．５インチを有する）により必要とされる重量（グラム）を決定する。結果は、ブルーム（グレード）で表され、通常３０から３００ブルームの間の範囲になる。ゼラチンにおいてブルーム試験を行うために、６．６７％のゼラチン溶液が、試験される前に１７〜１８時間１０℃にて保たれる。
ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチンを含み、またはゼラチンであるとき、ゼラチンのブルーム強度は、１２５ブルーム〜３００ブルーム、２００ブルーム〜３００ブルーム、好ましくは、２５０ブルーム〜３００ブルームの範囲にあってもよい。より高いブルーム強度のゼラチンは、より高い濃度のより低いブルーム強度のゼラチンにより置き換えられ得ることは、理解されるべきである。
本発明により、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、ゼラチンは、種々の手段により供給され得る。例えば、それは、動物の皮膚、白色結合組織、または骨のようなコラーゲン材料の部分的加水分解により、得ることができる。Ａタイプゼラチンは、酸処理によりブタ皮膚から主にもたらされ、ｐＨ７からｐＨ９の間の等電点を示し、一方、Ｂタイプゼラチンは、骨および動物（ウシ）の皮膚のアルカリ処理からもたらされ、ｐＨ４．７からｐＨ５．２の間の等電点を示す。Ａタイプゼラチンが、若干好ましい。本発明で使用するためのゼラチンはまた、冷水魚の皮からもたらされてもよい。ＡタイプゼラチンとＢタイプゼラチンの混合物を本発明で用いて、ビーズ製造に必要な粘度およびブルーム強度特性を有するゼラチンが得られ得る。
より低い温度のゼラチン（またはゼラチン誘導体、もしくは融点低下剤とのゼラチンの混合物）、またはより低い温度で固体化されることができる他のポリマーマトリックス（例えば、アルギン酸ナトリウム）がまた用いられ得る。それ故、低い温度のゼラチンを含み、または低い温度のゼラチンであるポリマーが、好ましいマトリックスポリマーであると考えられる。
本発明により、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、本発明の組成物の硬さを調整するための可塑剤または軟化剤をゼラチンに添加することにより、出発ゼラチン材料を製造前に好ましく修飾して、「軟ゼラチン」が作られる。可塑剤の添加は、溶出、および／または例えば、コーティングのようなさらなる処理を最適化するのに望ましい、増強された柔らかさおよび柔軟性を達成する。ゼラチンまたは別のヒドロゲル形成性ポリマーとの組合せに有用な本発明の可塑剤は、グリセリン（１，２，３−プロパントリオール）、Ｄ−ソルビトール（Ｄ−グルシトール）、ソルビトールＢＰ（非結晶化ソルビトール溶液）もしくはＤ−ソルビトールの水溶液、ソルビタン（例えば、Ａｎｄｉｄｒｉｂｏｒｂ ８５／７０）、マンニトール、マルチトール、アラビアゴム、トリエチルシトレート、トリ−ｎ−ブチルシトレート、ジブチルセバケートを含む。他のまたは類似の低分子量ポリオール、例えば、エチレングリコール、およびプロピレングリコールもまた考慮される。あまり好ましくないが、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた用いられ得る。グリセリン、およびＤ−ソルビトールは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．、ＵＳＡ、またはＲｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅから得られ得る。他の機能のため含まれるいくつかの活性剤および賦形剤が、可塑剤として作用してもよい。
軟化剤または可塑剤は、利用する場合、本発明の組成物の乾燥重量によって３０％まで上昇する割合、好ましくは、最大２０％、より好ましくは、最大１０％、なおより好ましくは、３から８％の間、最も好ましくは、４％から６％の間で理想的に組み込まれ得る。
本質的ではないが、本発明の組成物の崩壊の速度を増強することが特に所望される場合、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはまた、崩壊剤を任意選択で含有してもよい。含まれ得る崩壊剤の例は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムである。
結晶化阻害剤（例えば、組成物の乾燥重量によって、およそ１％）もまた、本発明の組成物に含まれてもよい。例は、例えば、乳化剤のような他の役割を果たし得るヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣまたはＨＰＭＣ、ヒプロメロースなど）である。
別の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、例えば、米国特許第４，６５９，７００号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）において、Ｋｕｍａｒ Ｍａｊｅｔｉ Ｎ．Ｖ． Ｒａｖｉにより、Ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、４６、１、２０００において、およびＰａｕｌらにより、ＳＴ．Ｐ． Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１０、５、２０００（これらの全３つの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）により記載される添加剤を含み、または含まないバイオゲルの形態で存在し得るキトサンである。キトサン誘導体、例えば、チオール化実体も考慮される。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、非親水コロイドガムであってもよい。例は、アルギン酸の架橋結合塩である。例えば、褐藻の壁から抽出されたアルギン酸ナトリウムガムの水溶液は、２価および３価の陽イオンに曝露された場合、ゲル化という周知の特質を有する。典型的な２価の陽イオンは、多くの場合、カルシウムクロライド水溶液の形態のカルシウムである。この実施形態において、架橋結合またはゲル化は、このような多価の陽イオン、特にカルシウムとの反応を通じて生じることが好ましい。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、少ない含水量を有してもよく、それ故、組成物は、少ない含水量を有してもよい。以下で記載される通り、コアの製造中、任意選択で、シクロスポリンを含む分散相または油相は、ヒドロゲル形成性ポリマーの水溶液と混合され、組成物がゲル化され、例えば、ミニビーズである組成物またはコアがもたらされる。適切には、組成物またはコアを、形成後に乾燥させて、その中に存在する含水量が低減される。
ある種の実施形態において、組成物は、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。
コアの連続相（水相）を形成するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、界面活性剤をさらに含んでもよい。組成物で用いられ得る界面活性剤は、以下の段落「界面活性剤」で記載される。
組成物またはコアの連続相、水相またはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスに存在し得る界面活性剤は、例えば、陽イオン性界面活性剤、両性（双性イオン）界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、例えば、ペルフルオロ−オクタン酸塩（ＰＦＯＡまたはＰＦＯ）、ペルフルオロ−オクタンスルホン酸塩（ＰＦＯＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、および他のアルキル硫酸塩、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）としても公知のラウレス硫酸ナトリウム、およびアルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびに非イオン性界面活性剤、例えば、ペルフルオロカーボン、ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル（例えば、例えば、Ｂｒｉｊ ３５のようなＢｒｉｊ）、Ｍｙｒｊ（例えば、Ｍｙｒｊ４９、５２または５９）、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、脂肪アミドエトキシレート、アルキルグルコシド、Ｔｗｅｅｎ ２０もしくは８０（ポリソルベートとしても公知）（Ｂｒｉｊ、Ｍｙｒｊ、およびＴｗｅｅｎ製品は、Ｃｒｏｄａから市販される）、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖が隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心の疎水性鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマーであるポロキサマー、または上記の組合せからなる群から選択される界面活性剤を含む。特に、界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤およびこの組合せから選択され、またはそれを含んでもよく、陰イオン性界面活性剤は、任意選択でこの節で言及されるものである。特定の種類の界面活性剤は、硫酸塩を含む。水相中の好ましい陰イオン性界面活性剤は、ＳＤＳである。陰イオン性界面活性剤の混合物を使用することができる。さらなる界面活性剤の混合物、例えば、ペルフルオロカーボンを含む混合物も考慮される。
本発明の実施形態において、コアは、理論により結び付けられることなく、水相（ポリマーマトリックス）を分けると少なくとも部分的に考えられる、親水性界面活性剤を含む。
コアの水相におけるこのような包含向けのこのような界面活性剤は、好ましくは、本発明の組成物の製造および処理を促進するための容易に拡散する界面活性剤または拡散可能な界面活性剤である。
界面活性剤は、少なくとも１０、任意選択で少なくとも１５、例えば、少なくとも２０、または少なくとも３０、および任意選択で３８〜４２、例えば、４０のＨＬＢを有してもよい。このような界面活性剤は、任意の特定のタイプ（イオン性、非イオン性、双性イオン）のものであることができ、組成物の乾燥重量の割合として、０．１％〜６％、例えば、０．１％〜５％、０．１％〜４％もしくは０．１％〜３％、より好ましくは、少なくとも１％、特に１．０から４．５もしくは５％の間、理想的には、２〜４％範囲内もしくは丁度外側、例えば、２〜３％、またはおよそ２％もしくはおよそ４％の割合で含んでもよい。
特に指定または要求されない限り、全ての百分率および比は、重量による。
一実施形態では、組成物またはコアの連続相、水相またはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に存在してもよい陰イオン性界面活性剤は、アルキル硫酸塩、カルボキシレートもしくはリン脂質、またはその組合せから選択される陰イオン性界面活性剤であってもよい。
組成物またはコアの調製中の水相への導入の時点における界面活性剤の物理的形態は、組成物またはコアの製造の軽減において役割を果たす。かくして、液体界面活性剤が用いられ得るが、特に水相がゼラチンを含む場合、室温で固体形態（例えば、結晶、顆粒、または粉末）である界面活性剤を利用することが好ましい。
分散相
組成物、またはコアが存在する実施形態では、上記のコアのポリマーマトリックスまたは連続相（例えば、ヒドロゲル形成性ポリマー）は、分散相を含んでもよい。同様に、液体組成物の水相は、油相であるか、またはそれを含む分散相を含む。適切には、分散相は、存在する場合、シクロスポリンを含んでもよい。そのような実施形態において、シクロスポリンは、好ましくは、分散相中に可溶性である、すなわち、分散相は、活性剤が溶解するビヒクルを含む。シクロスポリンが、分散相中に可溶化される実施形態が好ましく、これは、そのような組成物が、可溶化された形態のシクロスポリンを放出し、例えば、結腸粘膜への吸収を増強することにより、放出の部位において薬物の治療作用を増強し得るためである。
実施形態において、シクロスポリンは、分散相中にあるか、またはその中に含まれる。分散相は、油相であるか、またはそれを含む。好ましくは、分散相は、油相である。
分散相は、水と混和しない相（本明細書では油相とも呼ばれる）を含んでもよい。水と混和しない相は、周囲温度（例えば、２５℃）で固体、半固体または液体であってもよく、したがって、油相は、例えば、周囲温度でワックス状であってもよい。油相は、液体脂質および任意選択でそれと混和性の溶媒であるか、またはそれを含んでもよい。シクロスポリンは、油相中に存在してもよい。適切には、シクロスポリンは、油相中に可溶性である。
分散相は、油の組合せ、例えば液体脂質を含んでもよい。液体脂質は、短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはこれらの組合せであってもよい。中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。本発明で有用な市販のトリグリセリド組成物、特にＭＣＴ、製剤は、天然の産物からもたらされる混合物であり、少量の、ＭＣＴではない化合物を通常または常に含有し、それ故、用語「中鎖トリグリセリド製剤」は、このような製剤を含むと解釈されるべきであることが理解されるであろう。短鎖トリグリセリドは、Ｃ２〜Ｃ５脂肪酸から選択される少なくとも１種の短鎖脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。長鎖トリグリセリドは、少なくとも１３個の炭素原子を有する少なくとも１種の長鎖脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。
液体脂質は、トリグリセリドおよび／もしくはジグリセリドであり、またはそれを含んでもよい。このようなグリセリドは、中鎖トリグリセリドもしくは短鎖トリグリセリド、またはこれらの組合せから選択されてもよい。
液体脂質は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤であってもよい（少量の、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドではない化合物を含有してもよいことは理解されるであろう）。
分散相は、任意選択で、溶媒を含んでもよい。したがって、油相は溶媒を含んでもよい。油相中に任意選択で含まれる当該溶媒は、液体脂質とも水とも混和性であってもよい。適切な溶媒の例は、商標Ｃａｒｂｉｔｏｌ（商標）、Ｃａｒｂｉｔｏｌ ｃｅｌｌｏｓｏｌｖｅ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）、Ｄｉｏｘｉｔｏｌ（商標）、Ｐｏｌｙ−ｓｏｌｖ ＤＥ（商標）、およびＤｏｗａｎａｌ ＤＥ（商標）、またはより純粋なＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）ＨＰ（９９．９）の下で市販される２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから市販されるＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＰまたはＨＰが好ましい。別の可能性のある共溶媒は、ポリ（エチレングリコール）である。分子量１９０〜２１０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２００）、または３８０〜４２０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４００）が、この実施形態で好ましい。多くの代替の製造元または供給業者が可能であるが、適切なＰＥＧは、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造される名称「Ｃａｒｂｏｗａｘ」の下で市販により得ることができる。
分散相は、コアの乾燥重量によって１０〜８５％を表してもよい。
上で考察された通り、分散相は、任意の薬学的に適切な油、例えば、液体脂質を含む油相であってもよい。油相は、油滴として存在してもよい。コアの乾燥重量に関して、油相は、割合１０％〜８５％、例えば、１５％〜５０％、例えば、２０％〜３０％、または３５％〜４５％を含んでもよい。用語「油」は、周囲温度または周囲温度に近い温度、例えば、１０℃から４０℃の間、または１５℃から３５℃の間において全体的または部分的に液体であり、疎水性だが、少なくとも１種の有機溶媒中に可溶性である、任意の物質を意味する。油は、植物油（例えば、ニーム油）および石油化学油を含む。
油は、コアの乾燥重量に対して、約２重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約１０重量％の量で組成物に存在してもよい。
油相中に含まれ得る油は、例えば、オメガ−３油、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アルファ−リノール酸（ＡＬＡ）、共役リノール酸（ＣＬＡ）のようなポリ不飽和脂肪酸を含む。好ましくは、超高純度、例えば、純度最大９８％または９８％より上のＥＰＡ、ＤＨＡ、またはＡＬＡ、またはＣＬＡが用いられる。オメガ油は、例えば、任意の適当な植物、例えば、ｓａｃｈａ ｉｎｃｈｉから供給されてもよい。このような油は、単独で、例えば、ＥＰＡ、もしくはＤＨＡ、もしくはＡＬＡ、もしくはＣＬＡ、または任意の組合せで用いられてもよい。任意の比の２成分、３成分などの組合せを含むこのような構成成分の組合せ、例えば、商標Ｅｐａｘ ６０００の下で市販される１：５の比のＥＰＡとＤＨＡの２成分混合物も考慮される。油相の油部分は、この節で言及される油を含み、またはこの節で言及される油であってもよい。
油相中に含まれ得る油は、特に、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、ニーム油を含む天然のトリグリセリドベースの油である。油は、飽和ココナッツ油およびパーム核油由来のカプリルおよびカプリン脂肪酸、ならびに例えば、商標Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）下で供給されるグリセリンであり、またはそれを含んでもよく、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０、８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１８：（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８２９：（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８４０：（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）を含む、範囲が入手可能であり、それから本発明の油相の１種または複数の構成成分が選択され得る。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０／８１２は、Ｃ８／Ｃ１０比のみが異なるＭＣＴ製剤であり、その低いＣ１０含量のため、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０の粘度および曇点はより低いことに、注意されたい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）範囲が、Ｓａｓｏｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販される。上で注意された通り、油相中に含まれ得る油は、必ずしも、室温で液体または完全に液体である必要はない。ワックスタイプの油もまた可能であり、これらは、製造温度で液体であるが、通常の周囲温度で固体または半固体である。油相の油部分は、この節において述べられた油を含み、またはこの節において述べられた油であってもよい。
本発明による油相中に含まれ得る代替またはさらなる油は、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより製造されるＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、特に製品番号ＷＬ１３４９のような他の中鎖トリグリセリド製剤である。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０、８１２はまた、中鎖トリグリセリド製剤である。
したがって、油相は、中鎖モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドであり、またはそれを含んでもよい。
本明細書で述べられる中鎖グリセリド（例えば、モノ、ジ−またはトリ−グリセリド）は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸、例えば、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含むものである。
油相は、上記および本明細書の他の場所に記載される界面活性剤をさらに含んでもよい。油相中の界面活性剤の存在はまた、油相が水相中に分散される場合、液体組成物に対する安定化効果をもたらすこともできる。さらに、油相中の界面活性剤の存在は、油相中のシクロスポリン溶液からのシクロスポリンの結晶化を阻害し得る。また、界面活性剤は、分散相が液体組成物、組成物またはコアの調製中に水相と混合される場合、増強された乳化をもたらし得る（すなわち、乳化剤として作用し得る）。
油相または分散相の液体脂質または油は、適切には、界面活性剤でない。しかしながら、ある特定の油、特に天然源に由来するものは、界面活性の特質を有し得る構成成分を含む。例えば、多くのトリグリセリド油は、モノおよびジグリセリド構成成分も含み、したがって、いくらかの界面活性剤のような特質を呈する場合がある。したがって、油は、適切には、０〜１０のＨＬＢ値を有するが、適切には、油は、０に近いＨＬＢ、例えば、０〜３、任意選択で約０、約１、または約２のＨＬＢを有する。
油相中の界面活性剤は、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。任意選択で、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、任意選択で、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。本発明によって企図される２つの特定の界面活性剤は、グリセリルカプリレート／カプレートおよびグリセリルモノオレエート／ジオレエートである。市販の調製物、例えば、少数の構成成分を含有するそれらの市販の調製物もまた、界面活性剤として用いられてもよい。好ましい例は、Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０（グリセリルモノオレエート／ジオレエート）およびＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ（グリセリルカプリレート／カプレート）である。
実施形態内で、油のＨＬＢは、範囲０〜１０（任意選択で１〜８、例えば、１〜６、ときに１〜５）であってもよい。
別の実施形態において、油相は、範囲０〜１０（好ましくは、１〜５）内のＨＬＢを有する油を含み、最大で１０、任意選択で、最大７、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８および６〜７のＨＬＢを有する。
別の実施形態において、油相は、油および界面活性剤を含み、油と界面活性剤共に、範囲０〜１０内のＨＬＢを有する。例えば、油は、１〜５、例えば、１〜４、または１〜２のＨＬＢを有し、界面活性剤は、ＨＬＢ２〜８、例えば、３〜７、２〜６、または３〜４を有する。
低いＨＬＢ（ＨＬＢ１０未満）を有する油相または分散相を含むか、またはそれであってよい適切な油は、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。市販品に関して、より低いＨＬＢ範囲内の特に好ましい油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ（例えば、１３４９ ＷＬ）、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、およびＭｉｇｌｙｏｌ ８１０である。
上記実施形態における油相または分散相は、上で述べられた１つまたは複数の溶媒、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、または低分子量ＰＥＧをさらに含んでもよいことが理解されるべきである。溶媒は、コーティングされていない組成物の乾燥重量またはコアの乾燥重量に対して約１重量％〜３０重量％、約５重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、または約１２重量％〜約２２重量％の量で組成物中に存在してもよい。
特定の油相は、油（低いＨＬＢ）、界面活性剤、および共溶媒を含む。例えば、次の３つの市販品：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ（共溶媒として）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０（油として）、およびＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０（界面活性剤）。したがって、油相は、以下のもの：２−エトキシエタノール、ＭＣＴ、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤、およびグリセリルモノオレエート／ジオレエートの組合せを含むか、またはそれからなってもよい。油相は、シクロスポリンをさらに含んでもよい。
シクロスポリンは、好ましくは、油相中に可溶性である。組成物の調製に関連して以下で考察される通り、シクロスポリンは、油相中に適切に溶解され、油相はヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相と混合される。
分散相（油相）は、グリセリド製剤であり、またはそれを含んでもよく、任意選択で、分散相は、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリドもしくは脂肪酸トリグリセリド、またはこれらの組合せであり、またはそれを含み、あるいは分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤であり、またはそれを含む。
コロイドコアの分散相は、自己集合構造、例えば、ミセル、ベシクル、リポソームもしくはナノ粒子、または少なくともそのような型の水性コロイドを乾燥させた結果得られる構造（そのような型の水性コロイドを乾燥させた結果得られる構造の特徴を有する）を含んでもよい。本発明は、特に、分散相がミセル状である、すなわち、ミセルおよび／またはプロミセルから形成される製剤を含む。用語「プロミセル」とは、水、例えば、胃腸内容物との接触時にミセルを形成する製剤の一部を指す。
便宜上の以下の考察は、ミセルを指すが、他の自己集合構造にも一般的に適用可能である。ミセル形成性界面活性剤は、本明細書に記載の製造方法における中間体として作られる「湿潤」（まだ乾燥していない）組成物中のヒドロゲル形成性ポリマー内に分散されたミセルとして存在する。また、それは乾燥した組成物中にミセルとして存在すると考えられるが、乾燥した組成物中のミセルまたはミセル様構造の観察可能性は本発明の要件ではない。この点で、界面活性剤の一部はミセルの外側にある確率がより高いと考えられるので、ミセル形態の界面活性剤の存在は、組成物の界面活性剤含量全体がミセル形態にあることを必要としないと言われる。したがって、「湿潤」組成物において、ヒドロゲル形成性ポリマーがゲル状態にあっても、またはゾル（液体）状態にあっても、決定的なミセル濃度を超える濃度のミセル形成性界面活性剤を含んでもよい。
分散されたミセルの直径は、０．５ｎｍ〜２００ｎｍ、１ｎｍ〜５０ｎｍ、または５ｎｍ〜２５ｎｍであってもよい。ミセルのサイズは、当業界で公知の動的光散乱または拡散ＮＭＲ技術によって決定することができる。ミセルのサイズは直径として与えられるが、これは、ミセルが純粋に球状の種でなければならないことを意味せず、これらがいくらかほぼ環状の寸法を有してもよいことを意味するに過ぎない。
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。界面活性剤は、ポリオキシエチル化界面活性剤であってもよい。界面活性剤は、親水性鎖、例えば、ポリオキシエチレン鎖またはポリヒドロキシル化鎖であってもよい親水性頭部を有する。
界面活性剤は勿論、疎水性部分、特に、疎水性鎖を有する。疎水性鎖は、例えば、少なくとも６個の炭素原子、任意選択で少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよい；いくつかの炭化水素鎖は、２２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０炭化水素鎖を有する。それは、例えば、すぐ上に記載した炭素原子数を有するアルキル鎖であってもよい。それは、例えば、すぐ上に記載した炭素原子数を有する１個または複数の炭素−炭素二重結合を含むアルケニル鎖であってもよい。界面活性剤は、それが疎水性特徴を維持するという条件で、置換された炭化水素鎖、例えば、アルキル鎖またはアルケニル鎖を含んでもよい。例えば、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシ、チオールオキソ、ニトロ、シアノから選択される、例えば、１個または２個の置換基、例えば、単一の置換基が存在してもよい；ヒドロキシまたはチオール置換基を、例えば、脂肪酸によってエステル化してもよい。あるクラスの界面活性剤は、ヒドロキシによって一置換された炭化水素を含む；任意選択で、界面活性剤のアリコート、例えば、ビーズ中の界面活性剤のヒドロキシ基の少なくとも一部は、本明細書に開示される脂肪酸もしくはモノ−ヒドロキシ脂肪酸によってエステル化されるか、または例えば、少なくとも６個の炭素原子、任意選択で少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪アルコールによってエーテル化されていてもよい；いくつかの炭化水素鎖は、２２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪アルコールを有する。
疎水性鎖は、エステル化された脂肪酸Ｒ１−ＣＯＯＨまたはエーテル化もしくはエステル化された脂肪エーテルＲ１−ＣＯＨ（式中、Ｒ１は、例えば、前の段落に記載されたような疎水性鎖である）の一部であってもよい。エステル形成性基、または場合によっては、エーテル形成性基は、典型的には、親水性鎖を含むであろう。
記載のように、界面活性剤は、親水性鎖を有してもよく、非イオン性界面活性剤であってもよく、両方の要件を満たしてもよい。親水性鎖は、ポリ（オキシエチレン）またはマクロゴールとしても知られる、ポリ（エチレングリコール）であってもよい。親水性鎖は、式−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＲ（式中、ｎは５または６〜５０であり、ＲはＨまたはアルキル、例えば、エチルまたはメチルである）のものであってもよい。本発明は、ｎが６〜４０、例えば、６〜３５である実施を含む。いくつかの実施形態では、ｎは６〜２５であり、任意選択で８〜２５または８〜１５である。他の実施形態では、ｎは８〜５０または８〜４０であり、例えば、１０〜５０、１０〜４０または１０〜３５である。特定の実施形態では、ｎは１５である。あるクラスの実施形態においては、式−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＲの全ての親水性鎖について、ＲはＨである。
親水性鎖は、例えば、鎖の炭素原子上にヒドロキシル基を有するポリヒドロキシル化された鎖（例えば、Ｃ５〜Ｃ２０、例えば、Ｃ５〜Ｃ１０鎖）、例えば、グルカミドであってもよい。
ミセル形成性界面活性剤は、上記の疎水性鎖と、上記の親水性鎖との組合せを含んでもよい。したがって、それは、本明細書に記載の脂肪酸のマクロゴールエステルまたは本明細書に記載の脂肪アルコールのマクロゴールエーテルであるか、またはそれを含んでもよい。
疎水性鎖と親水性鎖とを含むミセル形成性界面活性剤を、マクロゴールエステル、マクロゴールエーテル、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、および両親媒性ポリマーからなる群から選択することができる。本発明のある特定の実施形態では、基の任意の組合せが本発明内に含まれる。
本発明での使用に適したマクロゴールエステルの例は、少なくとも６個の炭素原子、任意選択で少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪酸のマクロゴールエステルであり、いくつかの脂肪酸は、２２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸を有する。脂肪酸は、飽和または不飽和であってもよいが、特に飽和である。述べられるべきは、マクロゴール２５セトステアリルエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ａ２５）、マクロゴール６セトステアリルエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ａ６）、マクロゴールグリセロールリシノリエート３５（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、マクロゴール−グリセロールヒドロキシステアレート４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０）、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５）である。本発明での使用に適したマクロゴールエーテルの例は、少なくとも６個の炭素原子、任意選択で、少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪アルコールのマクロゴールエーテルであり、いくつかの脂肪アルコールは、２２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪アルコールを有する。脂肪アルコールは、飽和または不飽和であってもよいが、１つの実施形態において、飽和である。
本発明における使用にとって適切である両親媒性ポリマーの例は、アルキルグルカミド、ポリエトキシ化アルキルエーテルとしても知られる脂肪アルコールポリ（エトキシ）エート、ポリ（エトキシ化）脂肪酸エステル（ＭｙｒｊもしくはＳｏｌｕｔｏｌ）、脂肪アミドポリエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、ポリエトキシ化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、ポリエトキシ化グリセリド、またはポリ−グリセロールエステルである。
本発明における使用にとって適切であるコポリマーの例は、プルロニック（ポロキサマー）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテート（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ）；メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｌ１００）、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−メトキシ−ＰＥＧ、ポリ（アスパラギン酸）−ＰＥＧ、ポリ（ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）−ＰＥＧ、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）メトキシ−ＰＥＧ、ポリ（ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸）−ＰＥＧ、またはポリ（Ｌ−リシン）−ＰＥＧである。
好ましい実施形態では、ミセル形成性界面活性剤は、マクロゴールエステル、より好ましくは、ＢＡＳＦにより市販されたＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５などの、欧州薬局方モノグラフ番号２０５２に従うマクロゴールエステル、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートである。
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５は、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−およびジ−エステル、ならびに約３０％の遊離ポリエチレングリコールからなる。エステル部分の主な構成成分は、次の化学構造：
を有する。
適切な界面活性剤は、製造中に、そのＣＭＣを超える量で水相（ヒドロゲル形成性ポリマーを含む）と混合して、透明な液体を形成するものを含む。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５は、そのような界面活性剤である。
ある特定の実施形態では、ミセル形成性界面活性剤と抗原との重量比は、１０：１〜１００：１、任意選択で５０：１〜１００：１である。いくつかの実施形態では、比は８０：１〜９０：１である。特定の実施形態では、比は５０：１〜６０：１である。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、ミセル形成性化合物の組合せを含む。そのようなミセル形成性化合物の組合せは、本明細書の上記のセクションに記載された２種以上の界面活性剤からなっていてもよい。あるいは、界面活性剤を、任意選択で、中でも、陽イオン性脂質および糖脂質から選択される、少なくとも界面活性剤とミセルを形成する可能性がある１つまたは複数の他の化合物と組み合わせることができる。さらなる選択肢として、組成物は、本明細書の上記のセクションに記載された複数の界面活性剤ならびに任意選択で、中でも、陽イオン性脂質および糖脂質から選択される、少なくとも界面活性剤とミセルを形成する可能性がある１つまたは複数の他の化合物を含んでもよい。
したがって、本発明は、
２種以上のミセル形成性界面活性剤、例えば、疎水性鎖と親水性鎖とを有する２種以上の界面活性剤、
陽イオン性脂質および糖脂質から選択される、化合物、例えば、単一の化合物または２種以上の化合物、
２種以上のミセル形成性界面活性剤ならびに陽イオン性脂質および糖脂質から選択される、化合物、例えば、単一の化合物または２種以上の化合物
を含む、本明細書に記載の組成物を含む。
界面活性剤であり、またはそれを含む分散相は、活性成分、例えば、シクロスポリンＡと関連し、故に、例えば、組織での取り込み／吸収を増強する形態で、ＧＩ管の粘膜組織に薬物を提示する、ミセルのような自己集合構造を形成させることにより、ＧＩＴである組織への活性成分の吸収を増強し得る。
油相はまた、既に述べられた溶媒または共溶媒と同じであり、または異なってもよい、１種または複数の揮発性溶媒または非揮発性溶媒を含んでもよい。このような溶媒は、例えば、処理、例えば、コアに存在する構成成分の最初の溶出後、本発明の組成物に残存し、かつコア組成物において特定の機能を有さなくてもよい。あるいは、このような溶媒は、存在するなら、油相内で溶解された状態（溶液中）のシクロスポリンを維持するために機能し、または分散、出現などを促進するために機能し得る。他の実施形態において、溶媒は、処理中に部分的または完全に蒸発し、それ故に、たとえあったとしても少量のみで存在してもよい。関連する実施形態において、特に、油にも水にも可溶性である溶媒が用いられる場合、溶媒は、コアの水相に部分的または完全に存在してもよい。このような溶媒の例は、エタノールである。別の例は、共溶媒として既に述べられた、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌである。
したがって、組成物は、連続相、ならびにシクロスポリン、低いＨＬＢ中鎖もしくは長鎖モノ−もしくはジ−エステル界面活性剤、低いＨＬＢ油、任意選択で共溶媒を含む分散相を形成するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでよい。任意選択で、中鎖または長鎖モノ−またはジ−エステル界面活性剤は、中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリセリド界面活性剤である。
特定の実施形態において、組成物またはコアは、固体コロイドの形態であり、コロイドは、連続相および分散相を含み、
分散相は、
シクロスポリン、
中鎖モノ−、ジ−、および／またはトリ−グリセリド、例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリセリド、特に、グリセリルモノオレエート／ジオレエート、および
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）
であり、またはそれを含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せから選択される親水コロイド、任意選択で、ゼラチン、および寒天、またはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、より具体的には、ゼラチンであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマー、
可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤、および
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の界面活性剤
であり、またはそれを含む。
さらに特定の実施形態では、分散相は、
６０〜１８０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン、
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
１００〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ならびに
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレエート
を含み、重量は組成物の乾燥重量に対するものである。
油相または分散相は、
１２０〜３６０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン、
８０〜１６０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
２００〜４００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ならびに
２００〜３００ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレエート
を含んでもよく、重量は湿潤組成物の重量に対するものである。
液体組成物は、
２０〜６０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン、
１３〜２７ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
５０〜７０ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ならびに
３０〜５５ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレエート
を含む油相を含んでもよく、重量は組成物、すなわち、液体組成物の湿潤重量に対するものであり、任意選択で、油相と水相との比は１．５であってもよい。
実施形態では、水相または連続相は、３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチン、および１５〜５０ｍｇ／ｇの量のＳＤＳを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、重量は組成物の乾燥重量に対するものである。
実施形態では、水相は、１２０〜２８０ｍｇ／ｇの量のゼラチンおよび６〜２０ｍｇ／ｇの量のＳＤＳを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよく、重量は水相の重量に対するものである。水相は、１００〜２３０ｍｇ／ｇの量のゼラチンおよび５〜１６ｍｇ／ｇの量のＳＤＳを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよく、重量は組成物、すなわち、液体組成物の重量に対するものであり、任意選択で、油相と水相との比は１．５であってもよい。
適切には、直前の２段落の実施形態において、シクロスポリンは、９０〜１４０ｍｇ／ｇ、例えば、６０〜１５０ｍｇ／ｇ、８０〜１２０ｍｇ／ｇまたは特に８０〜１００ｍｇ／ｇの量で存在してもよい。陰イオン性界面活性剤は、本明細書で定義される通りであり、例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質（特にＳＤＳ）から選択される陰イオン性界面活性剤である。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む上記の組成物またはコアを、本明細書に記載のようにコーティングしてもよい。これらの実施形態のための特定のコーティングは、
水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む第１のコーティング（サブコーティング）
調節放出コーティング、特にｐＨ依存性調節放出コーティング、より特定には、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）を含むコーティング、なおより具体的には、エチルセルロース、およびペクチン（例えば、本明細書に記載されるＳｕｒｅｌｅａｓｅペクチンコーティング）のような水溶性多糖を含むコーティングであり、またはそれを含む第１のコーティングの外側の第２のコーティング
を含むコーティングであり、
第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、（ｉ）８重量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、または（ｉｉ）４重量％〜６重量％、例えば、約５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第２のコーティングは、第２のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、（ａ）１０重量％〜１２重量％、例えば、約１１重量％、もしくは約１１．５重量％、または（ｂ）１６重量％〜１８重量％、例えば、１７重量％から選択される第２のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する。
同様に、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む上記の組成物またはコアを、
調節放出コーティング、特に、ｐＨ非依存性調節放出コーティング、より具体的には、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）を含むコーティング、さらにより具体的には、エチルセルロースおよびペクチンなどの水溶性多糖を含むコーティング（例えば、本明細書に記載されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ−ペクチンコーティング）であるか、またはそれを含む第２のコーティングを含み、
第２のコーティングが、第２のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、（ａ）１０重量％〜１２重量％、例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％、または（ｂ）１６重量％〜１８重量％、例えば、約１７重量％から選択される、第２のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する、
コーティングを用いてコーティングしてもよい。
界面活性剤
組成物は、上記の界面活性剤を含む。界面活性剤は、組成物もしくはコア、例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、または分散相または両方の中に存在してもよい。界面活性剤はまた、組成物中に含まれる、またはコアに塗布されるコーティングの１種または複数に存在してもよい。
組成物は、さらなる界面活性剤を含んでもよい。組成物がさらなる界面活性剤を含む場合、この界面活性剤を、第２の界面活性剤と呼ぶことができ、本発明の組成物中に存在する界面活性剤を第１の界面活性剤と呼ぶことができる。したがって、第１の界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む。さらなる界面活性剤は、組成物もしくはコア、例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、または分散相または両方の中に存在してもよい。さらなる界面活性剤もまた、組成物中に含まれる、またはコアに塗布されるコーティングの１種または複数に存在してもよい。適切なさらなる界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性イオン性、または非イオン性であってもよい。
本明細書の記載および請求項において、用語「界面活性剤」は、「表面活性剤」についての短縮形として利用される。この説明および請求の目的のため、界面活性剤の４種の主要な分類が存在し、それ故に、さらなる界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および両性（双性イオン）であってもよいと仮定される。非イオン性界面活性剤は、全体に残存し、水溶液中で電荷を有さず、正および負のイオンに解離しない。陰イオン性界面活性剤は、水溶性であり、負の電荷を有し、水中に置かれた場合、正および負のイオンに解離する。負の電荷は、水の表面張力を下げ、表面活性剤として作用する。陽イオン性界面活性剤は、正の電荷を有し、また、水中に置かれた場合、正および負のイオンに解離する。この場合において、正のイオンは、水の表面張力を下げ、界面活性剤として作用する。両性（双性イオン）界面活性剤は、酸性溶液において正の電荷を仮定し、陽イオン性界面活性剤として行動し、またはそれは、アルカリ溶液において負の電荷を仮定し、陰イオン性界面活性剤として作用する。
さらなる界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤およびこの組合せから、非イオン性界面活性剤およびこの組合せから、ならびに陰イオン性界面活性剤（例えば、単一のこのような界面活性剤もしくはこの複数）と非イオン性界面活性剤（例えば、単一のこのような界面活性剤またはこの複数）の組合せから選択されてもよい。好ましくは、第２の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。
したがって、実施形態では、液体組成物は、シクロスポリンが溶解されている水相中に分散されている、ヒドロゲル形成性ポリマー、第１の界面活性剤および油相を含む水相を含み、第１の界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、第１の界面活性剤はポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、液体組成物は第２の界面活性剤をさらに含み、好ましくは、第２の界面活性剤は陰イオン性界面活性剤である。第２の界面活性剤は、１０〜７０ｍｇ／ｇまたは１５〜６０ｍｇ／ｇの量で存在してもよい。
さらに、一実施形態では、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、第１の界面活性剤および油相を含み、第１の界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、組成物は第２の界面活性剤をさらに含み、好ましくは、第２の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。
界面活性剤はまた、１９４９年および１９５４年にＧｒｉｆｆｉｎにより、後にＤａｖｉｅｓにより（本来は、非イオン性界面活性剤について）記載された、分子の異なる領域についての値を計算することにより決定される、界面活性剤が親水性または親油性であることの程度の測定値である、その親水性と親油性のバランス（ＨＬＢ）に従い分類され得る。方法は、全体分子の分子量、および親水性部分および親油性部分の分子量に式を適用して、通常の範囲は０から２０の間であるが、最大４０の任意（半経験的）のスケールを付与する。０のＨＬＢ値は、完全な疎水性分子に対応し、２０の値は、親水性構成成分の完全性を作り上げる分子に対応する。ＨＬＢ値を用いて、分子の界面活性特質を推測することができる。
ＨＬＢ数は、系が考案された、非イオン性以外の界面活性剤に割り当てられるが、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および両性（双性イオン）界面活性剤についてのＨＬＢは、あまり意味を有さず、しばしば相対数または比較数を表し、数学的計算の結果を表さない。これは、２０という「最大値」より上の界面活性剤を有することが可能であるためである。しかしながら、ＨＬＢ数は、良好な性能を達成するために、所定のエマルジョン系について所望される適用であるＨＬＢ要件を記載するのに有用であり得る。
非イオン性界面活性剤
さらなる界面活性剤（第２の界面活性剤）は、次の非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも１種の界面活性剤であり、または含んでもよい。
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルとジエステル界面活性剤の混合物、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、油およびアルコールのトランスエステル化産物、低級アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリル化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド界面活性剤、ステロールおよびステロール誘導体界面活性剤、ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル界面活性剤、ポリエチレングリコールアルキルフェノール界面活性剤、ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー、リン脂質。
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧ４−１００モノラウレート、ＰＥＧ４−１００モノオレエート、ＰＥＧ４−１００モノステアレート、ＰＥＧ−ラウレート、ＰＥＧ−オレエート、ＰＥＧステアレート、およびＰＥＧリシノレート。ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧジラウレート、ＰＥＧジオレエート、ＰＥＧジステアレート、ＰＥＧジパルミテート。ＰＥＧ−脂肪酸モノ−およびジエステルの混合物。
ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧグリセリルラウレート、ＰＥＧグリセリルステアレート、ＰＥＧグリセリルオレエート。
ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧソルビタンラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧソルビタンモノステアレート、ＰＥＧソルビタントリステアレート、ＰＥＧソルビタンテトラステアレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンオレエート、ＰＥＧソルビタントリオレエート、ＰＥＧソルビタンテトラオレエート、ＰＥＧソルビタンモノイソステアレート、ＰＥＧソルビトールヘキサオレエート、ＰＥＧソルビトールヘキサステアレート。
プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコール７２ヒドロキシルステアレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、プロピレングリコンカプリレート／カプレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート。
ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキステアレート。
低級アルコール脂肪酸エステル、例えば、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート、イソプロピルリノレート。
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７。
ポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ポリグリセリルステアレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルイソステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルリシノレート、ポリグリセリルリノレート、ポリグリセリルペンタオレエート、ポリグリセリルジオレエート、ポリグリセリルジステアレート、ポリグリセリルトリオレエート、ポリグリセリルセプタオレエート、ポリグリセリルテトラオレエート、ポリグリセリルデカイソステアレート、ポリグリセリルデカオレエート、ポリグリセリルモノオレエート、ジオレエート、ポリグリセリルポリリシノレート。
ＰＥＧアルキルエーテル、例えば、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウリルエーテル、ＰＥＧセチルエーテル、ＰＥＧステアリルエーテル。
ＰＥＧアルキルフェノール、例えば、ＰＥＧノニルフェノール、ＰＥＧオクチルフェノールエーテル。
天然油または水素化油でのアルコールまたは多価アルコールのトランスエステル化産物、例えば、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧ水素化ヒマシ油、ＰＥＧコーン油、ＰＥＧアーモンド油、ＰＥＧアプリコットカーネル油、ＰＥＧオリーブ油、ＰＥＧ−６ピーナッツ油、ＰＥＧ水素化パーム核油、ＰＥＧパーム核油、ＰＥＧトリオレイン、ＰＥＧコーングリセリド、ＰＥＧアーモンドグリセリド、ＰＥＧトリオレエート、ＰＥＧカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、植物油およびソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル、ペンタエリスリチルテトライソステアレート、ペンタエリスリチルジステアレート、ペンタエリスリチルテトラオレエート、ペンタエリスリチルテトラステアレート、ペンタエリスリチルテトラカプリレート／テトラカプレート、ペンタエリスリチルテトラオクタノエート。
油溶性ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ならびにこれらの異性体、類似体、および誘導体。誘導体は、例えば、これらの油溶性ビタミン物質の有機酸エステル、例えば、コハク酸とのビタミンＥまたはビタミンＡのエステル。これらのビタミンの誘導体は、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、および種々の分子量のＰＥＧ部分を有する他のトコフェリルＰＥＧスクシネート誘導体、例えば、ＰＥＧ１００〜８０００。
ステロールまたはステロール誘導体（例えば、ＰＥＧ化ステロールのようなエステル化またはエーテル化ステロール）、例えば、コレステロール、シトステロール、ラノステロール、ＰＥＧコレステロールエーテル、ＰＥＧコレスタノール、フィトステロール、ＰＥＧフィトステロール。
糖エステル、例えば、スクロースジステアレート、スクロースジステアレート／モノステアレート、スクロースジパルミテート、スクロースモノステアレート、スクロースモノパルミテート、スクロースモノラウレート、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルマルトトリオシド、アルキルグリコシド、誘導体、および他の糖類、グルカミド。
カルボン酸塩（特に、カルボン酸エステル）、例えば、エーテルカルボン酸塩、サクシニル化モノグリセリド、ナトリウムステアリルフマル酸塩、コハク酸化ステアロイルプロピレングリコール水素、モノ−およびジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ−、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、アシル乳酸塩、脂肪酸のラクチル酸エステル、カルシウム／ナトリウムステアロイル−２−ラクチレート、カルシウム／ナトリウムステアロイルラクチレート、アルギン酸塩、プロピレングリコールアルギネート。
脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはこれらの組合せ。
陰イオン性界面活性剤
さらなる界面活性剤（第２の界面活性剤）は、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
第２の界面活性剤は脂肪酸塩または胆汁酸塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウロソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、およびＮ−メチルタウロコール酸ナトリウムであり得る。好ましくは、第２の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
リン脂質、例えば、タマゴ／ダイズレシチン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン。
一般式ＲＯ−ＰＯ３−Ｍ＋（式中、Ｒ基は、エステル形成基、例えば、アルキル、アルケニル、またはアリール基がリン酸塩部分に結合することを介して、ＰＥＧ部分により任意選択で置換されるアルキル、アルケニル、またはアリール基である）を有するリン酸エステル。Ｒは、長鎖（例えば、Ｃ９超）アルコールまたはフェノールの残基であってもよい。具体的な例は、ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルホスフェート、リン酸または無水物での脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートのエステル化産物を含む。
硫酸塩およびスルホン酸塩（特に、これらのエステル）、例えば、エトキシ化アルカリ硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルイセチオン酸塩、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸塩、スルホコハク酸オクチル二ナトリウム、ウンデシレンアミデオ−ＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム、アルキルリン酸塩、およびアルキルエーテルリン酸塩。
陽イオン性界面活性剤
さらなる界面活性剤（第２の界面活性剤）は、以下の陽イオン性界面活性剤から選択される少なくとも１種の陽イオン性界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
臭化三アンモニウムヘキサデシル、塩化アンモニウムドデシル、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（Ｎ−ラウリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）、エトキシ化アミン、ポリオキシエチレン−１５ココナッツアミン、アルキル−アミン／ジアミン／四級アミン、およびアルキルエステル。
乳化剤
界面活性剤は、乳化剤として作用してもよく、このような界面活性剤は、トリセテアレス−４リン酸塩、エチレングリコールパルミトステアレート、およびジエチレングリコールパルミトステアレートの混合物（例えば、商標ＳＥＤＦＯＳ（商標）７５の下で販売される）、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート（例えば、商標Ｓｐａｎ（登録商標）の下で販売される製品）、ＰＥＧ−８ミツロウ、例えば、商標Ａｐｉｆｉｌ（登録商標）の下で販売され、セチルアルコール、セテス−２０、およびステアレス−２０の混合物（例えば、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（商標）６１ ＷＬ ２６５９）、ＰＥＧ−６ステアレートおよびＰＥＧ−３２ステアレートの混合物（例えば、Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）１５００）、ＰＥＧ−６パルミトステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、およびＰＥＧ−３２パルミトステアレートの混合物（例えば、Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）６３）、トリグリセロールジイソステアレート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ Ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（登録商標）の下で販売される製品）、ポリグリセリル−３ジオレエート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅの下で販売される製品）から選択される非イオン性乳化剤を含む。
好ましい第２の界面活性剤
好ましくは、第２の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。例えば、第２の界面活性剤は、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。第２の界面活性剤は、１０〜７０ｍｇ／ｇまたは１５〜６０ｍｇ／ｇの量で存在してもよい。
第２の界面活性剤は、脂肪酸塩または胆汁塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウロソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、およびＮ−メチルタウロコール酸ナトリウムであってもよい。好ましくは、第２の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
他の賦形剤
組成物は、次のさらなる物質または物質のカテゴリーの１種または複数を任意選択で含有する。例えば、組成物は、例えば、タンパク分解性酵素阻害剤、もしくは酸分解に対して保護する物、または両方（例えば、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム）、例えば、粘液またはバイオ接着性のような接着性実体、活性成分の溶解度を最大にするための賦形剤、ＧＩＴでの活性成分の透水性を最大にするための賦形剤のような保護剤を含有してもよい。上皮バリアの透水性を増強するための典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびこれらの誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、糖エステル、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、および／または一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定されない。先行するリストは、回腸での透水性を増強するための特定の目的のものである。
結腸での透水性を増強するために、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびその誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤（任意選択で、クルクミノイド、フラボノイド、クルクミン、ベータ−カロテン、α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ラザロイド、カルベジロール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ヒドララジン、カルノシン酸、ビタミンＥ、レシチン、オボレシチン（ビテリン）、ベジレシチン、フマル酸もしくはクエン酸）から選択される、および／または種々の薬学的活性成分に共有結合した一酸化窒素供与体基を含む、一酸化窒素供与体が挙げられる。組成物は、小腸または結腸などの、ＧＩＴ中での局部組織生物学的利用能を増強するための賦形剤または他の活性な薬学的成分または他の成分、限定されるものではないが、ＰｇＰポンプ阻害剤（任意選択で、ＮＳＡＩＤ、シメチジン、オメプラゾール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ベラパミル、キニジン、ＰＳＣ８３３、アンプレナビル（ＡＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）、リトナビル（ＲＴＶ）およびサキナビル（ＳＱＶ）から選択される）を含む排出ポンプ阻害剤、ならびに限定されるものではないが、任意選択で、エッセンシャルオイル、シメチジン、界面活性剤（例えば、クレモホール）、油、オメプラゾール、ベラパミル、リトナビルおよびカルバマゼピンならびに例えば、柑橘果実に由来する植物抽出物から選択される、シトクロムＰ４５０阻害剤を含む代謝阻害剤をさらに含む。組成物は、したがって、組成物の投与後のシクロスポリンの代謝をさらに減少させるＰ４５０阻害剤をさらに含んでもよい。Ｐ４５０阻害剤は、シクロスポリンの腸代謝および／または肝臓代謝を阻害するように作用してもよい。組成物は、ＰｇＰ阻害剤をさらに含んでもよい。任意選択で、組成物は、Ｐ４５０阻害剤およびＰｇＰ阻害剤を含んでもよい。
組成物は、限定されるものではないが、吸収リミッター、例えば、オメガ３油のようなエッセンシャルオイル、例えば、ニームのような天然の植物抽出物、イオン交換樹脂、例えば、アゾ結合のような細菌分解性結合リンカー、例えば、アミロースのような多糖、グアールガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、グアールガムおよびローカストビーンガム、核因子カッパーＢ阻害剤、例えば、フマル酸、クエン酸およびその他のような酸、ならびにその修飾物を含む、回腸および結腸を含む胃腸管を通過する、活性成分、例えば、シクロスポリンＡまたは別の免疫抑制剤の治療可能性を増強するための賦形剤をさらに含んでもよい。
組成物は、限定されるものではないが、例えば、クルクミノイド、フラバノイドのような酸化防止剤を含む、またはより具体的には、クルクミン、ベータ−カロテン、またはα−トコフェロール、アスコルビン酸塩、もしくはラザロイドを含む、小腸のようなＧＩＴでのある特定の活性剤、例えば、シクロスポリンまたは他の免疫抑制剤の吸収と関連する全身性副作用を低減するための賦形剤をさらに含んでもよい。
組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸またはＢＨＴ−ブチルヒドロキシトルエンのような）、風味マスキング、または感光性構成成分もしくは光防護性構成成分をさらにまたは別々に含んでもよい。酸化防止剤は、コアの水相中（例えば、親水性酸化防止剤）または分散相中（例えば、例えば、ビタミンＥのような疎水性酸化防止剤）に、例えば、最大１重量％、好ましくは、０．０１〜０．５０重量％、より好ましくは、０．１０〜０．２０重量％取り込まれてもよい。
組成物は、特に、回腸および／または結腸、例えば、結腸に標的化される免疫抑制剤の場合と同様、組成物が免疫抑制剤を含有する場合、ビタミンＡ／Ｂ／Ｃ／Ｅ、カロテノイド／ベータ−カロテン、および鉄、マンガン、セレン、亜鉛のような免疫増強栄養剤をさらに含んでもよい。このような栄養剤は、組成物に存在してもよく、または組成物がコーティングを有するなら、例えば、それがビーズの形態であるなら、栄養剤は、コーティングに含まれてもよい。
組成物はまた、着色剤、風味マスキング剤、希釈剤、充填剤、結合剤などを含む、医薬組成物で用いられる他の周知の賦形剤も含んでもよい。このような最適なさらなる構成成分の存在は、採用された特定の剤形にもちろん依存するであろう。
形、サイズ、および幾何学
本発明の組成物は、無制限な数の形およびサイズに形成することができる。組成物を作製する方法を記載する以下の段落において、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る型に注ぐこと、または導入することを含む、種々の方法が付与される。したがって、組成物は、どのような形が望まれても、適当な型（例えば、ディスク、ピル、または錠剤の形の）を作ることにより、作ることができる。しかしながら、型を使用することは必須ではない。例えば、組成物は、例えば、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る平らな表面に注ぐことから生じるシートに形成されてもよい。
好ましくは、組成物は、以下で記載される通り作製される球または球形様の形の形態であってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、実質的に球形、継ぎ目のないミニビーズの形態である。ミニビーズ表面上の継ぎ目の不存は、より一貫したコーティング、流動性などを可能にするので、例えば、さらなる処理、例えば、コーティングでの利点である。ミニビーズ上の継ぎ目の不存はまた、ビーズの溶出の一貫性を増強する。
本発明によるミニビーズの好ましいサイズまたは直径範囲を選んで、ミニビーズの経口投与の際の胃での保持が回避される。剤形が大きいほど、胃で可変期間保持され、食物と一緒にのみ幽門括約筋を通過し、一方、粒子が小さいほど、食物と独立して幽門を通過する。したがって、適当なサイズ範囲（以下を参照）の選択は、投薬後の治療作用をより一貫させる。例えば、伝統的な圧縮されたピルのような単一の巨大な一体型経口フォーマットと比較して、ＧＩ管に放出されるビーズの集団は（本発明の剤形により予見される通り）、より高い腸管腔分散を許可し、故に、より広い上皮範囲への曝露を介して吸収を増強し、ＧＩ管（例えば、結腸）のある種の部分でのより広い局所コーティングを達成する。回盲部での滞留時間の低減は、別の可能性のある利点である。
本発明の組成物は、好ましくは、マトリックス材料の可能性のある薄皮を除き、かつ任意のコーティング相を除き、内部の（すなわち、部分間での）均一を意味する一体型である。
本発明の製剤により提供されるミニビーズは、一般的に、直径０．５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲にあり、上限、好ましくは、５ｍｍ、例えば、２．５ｍｍを伴う。特に好都合な上限は、２ｍｍまたは１．７ｍｍである。下限は、好ましくは、１ｍｍ、例えば、１．２ｍｍ、より好ましくは、１．３ｍｍ〜、最も好ましくは、１．４ｍｍ〜であり得る。１つの実施形態において、直径は、０．５〜２．５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜３ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍ、１．２ｍｍ〜３ｍｍ、または１．２ｍｍ〜２ｍｍである。ミニビーズは、その最小サイズに関わらず、２．５ｍｍ以下の直径を有してもよい。ビーズは、その最小サイズに関わらず、２ｍｍ以下の直径を有してもよい。
本明細書に記載されるミニビーズは、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、または１．１〜１．２のアスペクト比を有してもよい。本明細書に記載されるミニビーズの集団、例えば、少なくとも１０個のビーズは、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１〜１．５、１〜１．３、または１〜１．２の平均アスペクト比を有してもよい。この節で述べられるアスペクト比は、コーティングされたミニビーズに任意選択で適用され、コーティングされていないミニビーズに任意選択で適用される。平均アスペクト比は、粒子サイズ分析器、例えば、Ｉｎｎｏｐｈａｒｍａ Ｌａｂｓ、Ｄｕｂｌｉｎ １８、ＩｒｅｌａｎｄのＥｙｅｃｏｎ（商標）ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｅｒを用いて、ミニビーズの集団、例えば、少なくとも１０個のミニビーズについて適切に決定される。
それ故、開示のミニビーズは、上で開示されたサイズ、および１〜１．５のアスペクト比を有してもよい。開示のビーズは、上で開示されたサイズ、および１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、または１．１〜１．２のアスペクト比を有してもよい。
ビーズサイズ（直径）は、任意の適切な技術、例えば、顕微鏡検査、ふるい分け、沈降、光学的感知ゾーン法、電気的感知ゾーン法、またはレーザー光散乱により測定されてもよい。本明細書の目的のため、ビーズサイズは、ＵＳＰ Ｇｅｎｅｒａｌ試験＜７８６＞ Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ（ＵＳＰ ２４−ＮＦ １８、（Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、２０００）、１９６５〜１９６７ページ）に従った分析用ふるい分けにより測定される。
実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散型である。他の実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散型ではない。「単分散型」により、ビーズの集団（例えば、少なくとも１００個、より好ましくは、少なくとも１０００個）について、ミニビーズが、３５％またはそれ未満、任意選択で２５％またはそれ未満、例えば、１０％またはそれ未満、任意選択で８％またはそれ未満、例えば、５％またはそれ未満のような１５％またはそれ未満のそれらの直径の変動係数（ＣＶ）を有することが意味される。特定の種類のポリマービーズは、２５％またはそれ未満のＣＶを有する。この明細書で言及される場合、ＣＶは、「平均」が平均粒子直径であり、標準偏差が粒子サイズの標準偏差である場合の平均で割った１００倍（標準偏差）として定義される。ＣＶのこのような決定は、ふるいを用いて行うことが可能である。
本発明は、３５％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍの平均直径を有するミニビーズを含む。本発明はまた、２０％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍの平均直径を有するミニビーズ、ならびに１０％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍの平均直径を有するミニビーズも含む。１つの種類の実施形態において、ミニビーズの９０％は、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜２ｍｍの直径を有する。
剤形
本発明の組成物は、医薬上の使用に適した経口投与可能な剤形として調製され得る。製剤がミニビーズの形態である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを、例えば、カプセル剤、錠剤、スプリンクル剤、またはサッシェ剤として含む剤形を提供する。ミニビーズを、例えば、浣腸または坐剤として、直腸的または経膣的に投与される組成物として投与することもできる。例えば、ミニビーズの形態にある組成物を、適切な媒体と混合して、坐剤または浣腸組成物を提供することができる。坐剤および浣腸のための適切な媒体は周知であり、例えば、坐剤のための低融点ワックスまたは浣腸組成物のための適切な水性もしくは油系媒体を含む。
本発明の液体組成物を、医薬としての使用にとって好適な経口的、直腸的または経膣的に投与可能な剤形として製剤化することができる。液体組成物を、硬または軟ゼラチンカプセル剤、坐剤または浣腸に製剤化することができる。また、胃への液体組成物の送達を、胃の中に配置された経胃栄養チューブを介して、または上記の経皮内視鏡胃瘻造設チューブ（ＰＥＧチューブ）により達成することもできる。液体組成物を、ＧＩ管中の所望の点に出口を有する経口または鼻内チューブを介して、ＧＩ管の特定の点、例えば、十二指腸、空腸または回腸に直接的に投与することもできる。チューブを介する液体組成物の送達は、重力流下またはポンプもしくはシリンジドライブなどを使用する陽圧下にあってもよい。
実施形態において、ビーズの集団を含む剤形は、単回の単位剤形で提示され、例えば、ビーズを、例えば、胃で放出する単回の硬ゲルカプセル剤に含有されてもよい。あるいは、ビーズは、サッシェ剤、あるいはビーズが、食物上に、もしくは飲料中にまきちらされること、または栄養管、例えば、鼻と胃の管もしくは鼻と十二指腸の栄養管を介して投与されることを可能にする他の容器で提示されてもよい。あるいは、ビーズは、例えば、ビーズの集団が、以下に記載される単回の錠剤に圧縮されるなら、錠剤として投与されてもよい。あるいは、ビーズは、専門的な瓶のキャップに充填、例えば、圧縮されてもよく、あるいはそうでなければ、例えば、瓶のキャップを締める際、ビーズが液体または瓶もしくはバイアルの他の内容物に放出されるように、特殊化した瓶のキャップまたは密封した容器（もしくは密封されるべき容器）の他の要素内、またはビーズが、このような内容物中でかき混ぜながら、またはかき混ぜることなく、分散（または溶解）されるように、空間を充填してもよい。瓶またはバイアルの液体または他の内容物は、任意選択で、シクロスポリン組成物と、他の活性剤との便利な同時投与を容易にするための１つまたは複数のさらなる活性剤を含有してもよい。例は、Ｈｕｍａｎａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （ＨＰＩ） Ｓ．ｐ．Ａ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙにより製造されるＳｍａｒｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃａｐである。
剤形は、本発明のビーズをさらに発展させて、例えば、圧縮（当業者に公知の適当な油または粉末ベースの結合剤および／または充填剤を用いた）を介してビーズのより大きな塊を作ることができるような方法で、製剤化されてもよい。より大きな（例えば、圧縮された）塊は、それ自体、ピル剤形、錠剤形、カプセル剤形などを含む、様々な形を取り得る。ビーズ実施形態のこのバージョンが解決する特定の問題は、粉末またはペレットで充填された硬ゲルカプセル剤で典型的に見られる「デッドスペース」（安定した微粒子内容物より上）、および／または「空っぽの空間」（微粒子内容物要素の間）である。デッドスペース／空っぽの空間を有するこのようなペレットまたは粉末充填カプセル剤において、患者は、カプセル剤がこのようなデッドスペースを含有しないなら必要でない、より大きなカプセル剤を飲み込むことが要求される。本発明のこの実施形態のビーズは、ずっと低減された、例えば、本質的にはないデッドスペース／空っぽの空間を残して、望まれ得るカプセル剤またはシェルの内部形態に採用されるカプセル剤内に容易に圧縮され得る。あるいは、ビーズを、例えば、不活性であり得、または例えば、透水性増強もしくは増強された溶出のような機能的特質を有し得、またはビーズ中の任意の有効成分と同一または異なる有効成分を含み得る油のようなビヒクル中に懸濁させることにより、デッドスペースまたは空っぽの空間を用いて利点を得ることができる。例えば、硬ゼラチン剤またはＨＰＭＣカプセル剤は、コーティングされていないビーズおよび／またはコーティングされたビーズと組み合わされた液体媒体で充填されてもよい。液体媒体は、本明細書に記載される界面活性剤相の組成要素の１種または複数であってもよく、またはそれは、１種または複数の界面活性剤であってもよい。特に好ましいが、非限定的な例は、コーン油、ソルビタントリオレエート（商標ＳＰＡＮ ８５の下で販売される）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（商標Ｌａｂｒａｆａｃの下で販売される）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐの下で販売される）、およびポリソルベート８０（商標Ｔｗｅｅｎ ８０の下で販売される）である。
代表的な実施形態において、剤形のビーズは、例えば、少なくとも次の材料：ヒドロゲル形成性ポリマー、油相、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない界面活性剤、およびシクロスポリンＡ、適切には、ヒドロゲル形成性ポリマー中でのシクロスポリンＡの分散液を形成させるための液体脂質のような油相に溶解されているシクロスポリンＡを一緒に混合することにより、本明細書に記載される通り調製される。分散液は、単一のノズル開口部から適切な冷却液体に射出させることにより、固化されたビーズ内に固定される。冷却液体を取り除いた後、ビーズは、調節放出コーティング（第２のコーティング）（適切には、調節放出コーティング下のサブコート）でコーティングされ、コーティングされたビーズは、その後、任意選択で、医薬上の使用に適したゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填される。
適切には、剤形は、シクロスポリンＡ ０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、任意選択で１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１５ｍｇ〜３００ｍｇ、または２５〜２５０ｍｇ、適切には、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇを含む経口投与のためのから含有する単位剤形として調製される。
内容物の決定および製剤の分配
本発明による組成物の構成成分の１種または複数の固有性および／または分配は、当業者に公知の任意の方法により決定することができる。組成物の１種または複数の構成成分の分配は、例えば、近赤外（ＮＩＲ）化学画像化技術により決定することができる。ＮＩＲ化学画像化技術を用いて、組成物、例えば、ミニビーズの表面または断面の画像が作成され得る。この技術により生み出される画像は、組成物の１種または複数の構成成分の分配を示す。ＮＩＲ化学画像化技術に加えて、ミニビーズのような組成物の１種または複数の構成成分の分配は、例えば、飛行時間型２次イオン質量分析（ＴｏＦＳＩＭＳ）により決定することができる。ＴｏＦＳＩＭＳ画像化は、組成物内の１種または複数の構成成分の分配を明らかにすることができる。ＴｏＦＳＩＭＳ分析またはＮＩＲ分析により生み出される画像は、組成物の表面全体の構成成分の分配、または組成物の断面を示すことができる。この節に記載される方法は、例えば、ポリマーマトリックス、例えば、乾燥されたコロイド溶液または分散液を含む組成物に適用可能である。
薬物動態
本明細書に記載のシクロスポリンＡを含む経口投与される組成物は、中でも、経口投与されるＮｅｏｒａｌおよび／または静脈内投与されるシクロスポリンＡ、例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（商標）と比較して、好ましい薬物動態プロファイルをもたらし得る。
本発明による組成物は、同じ用量のシクロスポリンＡでのＮｅｏｒａｌ（商標）の経口投与と比較して、経口投与後のシクロスポリンＡへのより低い平均全血曝露をもたらす。シクロスポリンＡの全血曝露は、シクロスポリンＡを含有する組成物の単回用量を投与した後、全血シクロスポリンＡの濃度−時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって判定され得る。投薬の開始（ｔ＝０）から最後の測定濃度（ｔ）まで計算された濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、「ＡＵＣ０−ｔ」と呼ばれる。したがって、「ＡＵＣ０−２４ｈｒ」への言及は、ｔ＝０と投与後の２４時間における最後の測定点との間のＡＵＣである。ＡＵＣ０−ｔは、周知の方法を使用して、例えば、線形台形分析によって計算され得る。無限大まで外挿された濃度−時間曲線下面積は、「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」である。ＡＵＣ０−ｉｎｆは、
として公知の方法を使用して計算され、式中、Ｃｔ＝その処置についてのフィッティングされた最後のノンゼロ濃度であり、ＡＵＣ０−ｔは、上記に定義した通りであり、Ｋｅｌ＝消失速度定数である。Ｋｅｌは、全血濃度値−時間プロファイルの自然ｌｏｇ（Ｌｎ）の回帰分析によって計算される。
用語「Ｃｍａｘ」は、シクロスポリンＡを含有する組成物の単回用量を投与した後の全血中のシクロスポリンの最大濃度を指す。
用語「Ｔｍａｘ」は、シクロスポリンＡを含有する組成物を経口投与した後にＣｍａｘに到達するのに要する時間を指す。
統計分析について、ＰＫデータは、統計的検定を行う前に対数変換される。一般に、統計的検定は、分散分析手順（ＡＮＯＶＡ）を使用し、各薬物動態パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）についての９０％信頼区間を計算して実施される。
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘの測定および分析は、当技術分野で周知であり、実施例においてさらに詳細に記載されている方法および技法を使用して、または標準的な教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２２版、もしくはＢａｓｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ、Ｓａｒａ Ｅ．Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ、２０１１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓなどを参照することによって実施することができる。全ての場合において、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘへの言及は、ヒト、好ましくは、空腹状態の健康なヒト男性にシクロスポリンＡを含有する組成物を投与した後に測定された平均値である。適切には、ＰＫ試験で使用される対象は、体重約７０ｋｇ（例えば、７０ｋｇ±１２ｋｇ）の成人男性である。適切には、対象は、約２５ｋｇ／ｍ２（例えば、２５ｋｇ／ｍ２±２．５ｋｇ／ｍ２）のボディー・マス・インデックスを有する。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、「シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回用量を経口投与した後の」ＡＵＣまたはＣｍａｘとしてＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ値をもたらす。シクロスポリンＡは、およそ線形の薬物動態学的プロファイルを呈することが公知である。ＥＵ ＨＭＡ’ｓ Ｐｕｂｌｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ “Ｄｏｃｐｈａｒｍａ” ｓｏｆｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ ＤＫ／Ｈ／９６８／１−３／ＭＲ、４ページ。
したがって、「空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後の特定の値のＡＵＣもしくはＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣもしくはＣｍａｘ」への言及は、ＡＵＣまたはＣｍａｘ値が、投与されるシクロスポリンＡの用量の質量に正比例することを意味すると理解されるべきである。例として、単回用量のシクロスポリンＡ １５０ｍｇが投与される場合、対応するＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、単回用量のシクロスポリンＡ ７５ｍｇで得られるもののおよそ２倍となる。同様に、単回用量の３７．５ｍｇのシクロスポリンＡの投与は、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの投与後に得られるもののおよそ半分のＡＵＣおよびＣｍａｘ値をもたらすことが予期される。シクロスポリンＡの用量比例は、シクロスポリンＡの投与量の広範な範囲、例えば、０．１〜１０００ｍｇ、適切には約１ｍｇから約５００ｍｇの間、より特定すると約５ｍｇから約３５０ｍｇの間にわたって適用可能である。
一実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば、約１４０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１８０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌもしくは約１８０〜約３２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆおよび約２５〜約４５ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘをもたらす。適切には、組成物は、約４時間〜約８時間、適切には、約４時間〜約６時間、特に、約５時間、または約５．５時間、または約６時間のＴｍａｘをもたらす。
糞便試料中のシクロスポリンＡの濃度
シクロスポリン組成物は、下部ＧＩ管、特に結腸中でシクロスポリンＡを放出する（好ましくは可溶化形態で、例えば、シクロスポリンＡを含有する油滴中の溶液としてまたはミセルとして）。したがって、組成物は、管腔内容物中の高い局部的シクロスポリンＡの濃度をもたらし、さらに、ＧＩ管の組織中へのシクロスポリンＡの吸収をもたらす。本発明の組成物を経口投与した後の管腔濃度および組織濃度のシクロスポリンＡは、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の経口投与またはＳａｎｄｉｍｍｕｍ（商標）としてのＩＶ投与から生じるものと比べてより高い。しかしながら、上記に論じたように、本発明による組成物は、シクロスポリンＡへの相対的に低い全身性血液曝露をもたらす。界面活性剤を含む本明細書に記載のシクロスポリン組成物はまた、組成物からＧＩ管へのシクロスポリンの放出後にシクロスポリンＡの代謝を減少させ得る。
シクロスポリン組成物は、１２超：１である、シクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度（例えば、平均のＡＭ４ＮおよびＡＭ９代謝産物濃度の和、または平均のＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎ代謝産物濃度の和の比をもたらし得る。適切には、代謝産物濃度は、糞便試料中に存在する各代謝産物の平均濃度の和として測定される。一実施形態では、「シクロスポリンＡ代謝産物の濃度」は、試料中に存在するＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９代謝産物の平均濃度の和を指す。別の実施形態では、「シクロスポリンＡ代謝産物の濃度」は、試料中に存在するＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９＋ＡＭ１代謝産物の平均濃度の和を指す。したがって、一実施形態では、シクロスポリンＡの平均濃度：ＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎ代謝産物の濃度の比は、１２超：１、例えば、２０：１〜４０：１、２０：１〜３５：１であり、適切には、糞便試料中のシクロスポリンＡ：代謝産物濃度の比は、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回用量を経口投与した後に判定される。しかし、１日２回の投薬などの他の用量および用量レジメンも使用され得る。上述したように、濃度は、組成物を投薬して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中で判定され得る。しかし、濃度は、組成物を経口投与した後の他の時点で収集される糞便中で判定されてもよく、ただし、腸を通じた移行にとって十分な時間が組成物を経口投与した後に経過しており、その結果、シクロスポリンおよびその代謝産物が収集される糞便試料中に存在することになる。収集される糞便試料中で測定されるシクロスポリンと代謝産物との比は、糞便が収集される特定の時点に関係なくおよそ同じになることが予期される。したがって、１２〜２８時間における糞便試料の収集への本明細書での言及は、限定的であるように意図されていない。適切には、シクロスポリンと代謝産物との比は、定期的な一日用量の組成物に曝露された対象から採取された糞便の試料中で測定される。長期の日々の投薬の後、シクロスポリンおよび代謝産物の定常状態の濃度が実現されることになり、したがって糞便中のシクロスポリンおよび代謝産物の測定濃度においてより小さいばらつきが存在し得ることが予期される。したがって、シクロスポリン：代謝産物の濃度は、例えば、組成物の１日１回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して４〜６時間後に収集される糞便試料中で測定されてもよく、投薬レジメンは、７日にわたる組成物（例えば、シクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する）の１日１回の経口投与を含む。
本発明による組成物との比較によって、本明細書の実施例は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の経口投与がおよそ０．６：１であるシクロスポリンＡ：シクロスポリン代謝産物（ＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９）の比をもたらすことを示し、下部ＧＩ管、特に結腸中の相対的に高い全身曝露および相対的に低い局所的組織曝露を反映する。同様に、２ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンのＩＶ投与は、約０．３：１〜約０．４５：１の比をもたらした。
管腔内容物およびＧＩ組織中のシクロスポリンＡ
下部ＧＩ管の管腔内容物中のシクロスポリンＡの高い濃度およびＧＩ管の組織中のシクロスポリンＡの濃度は、ＧＩ管に沿った特定のポイントで採取される管腔内容物および組織試料中のシクロスポリンＡの濃度を測定することによって判定され得る。結腸内糞便および結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度は、実施例に記載のプロトコールに記載されているように、ヒト患者において測定される場合がある。シクロスポリンを含む組成物は、例えば、結腸の粘膜および粘膜下層（すなわち、内側組織）中に高濃度のシクロスポリンＡをもたらす。結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度は、結腸組織の切片を採取し、組織の層（例えば、粘膜、粘膜下層、および外筋層）を分離し、それぞれの組織層のそれぞれにおけるシクロスポリン濃度を測定することによって測定され得る。
本発明の組成物によってもたらされる高い結腸管腔シクロスポリンＡの濃度の存在は、結腸の多くの炎症疾患と関連した主な標的の調節不全免疫細胞が優位を占める結腸の固有層中へのシクロスポリンＡ（好ましくは可溶化形態での）の吸収を促進するように作用する濃度勾配をもたらすことが予期される。したがって、本発明の組成物は、患部結腸組織の局所的局部的処置をもたらし、潰瘍性大腸炎および少なくとも結腸に影響する他の炎症疾患などの状態の処置に有用であることが予期される。対照的に、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の経口投与は、内側結腸組織に対して相対的に低い管腔濃度のシクロスポリンＡをもたらす。Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のようなシクロスポリンＡの静脈内投与は、腸内の代謝を低減するので、本発明による経口投与される組成物と同様の糞便代謝産物濃度をもたらし得る。しかし、シクロスポリンのＩＶ投与は、有意により高い全身曝露をもたらすことになり、さらに、本発明による組成物の経口投与と比較して、結腸組織中で治療濃度のシクロスポリンをもたらすのに、相対的に高い用量のＩＶシクロスポリンが要求される場合がある。
したがって、シクロスポリンを含む組成物は、Ｎｅｏｒａｌおよび／またはＳａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）より低い用量で治療上の利益をもたらし、したがって、シクロスポリンＡへの全身曝露と関連した副作用をさらに最小限にすることが予期され得る。組成物からのいくらかの放出またはシクロスポリンＡがＧＩ管を通過する際に起こり得、シクロスポリンの放出は、結腸だけに限定されているわけではない場合がある。したがって、本発明の組成物は、少なくとも結腸、およびＧＩ管の他の部分、例えば、直腸および回腸中で局所的に作用するシクロスポリンＡをもたらす場合があり、したがって組成物は、結腸だけでなく、本明細書に記載のＧＩ管の他の部分にも影響する状態の処置または防止において治療上の利益をもたらし得る。
ヒトにおける結腸組織および結腸内糞便中のシクロスポリン濃度の測定は、実施例に記載されているように実施され得る。適切には、結腸組織の試料は、例えば、結腸組織の試料を得るためにピンチ生検鉗子を使用してＳ字結腸鏡検査によって、シクロスポリンを含有する組成物で経口処置された患者から得られる。適切には、Ｓ字結腸鏡検査は、軟性Ｓ状結腸鏡検査である。Ｓ字結腸鏡検査は、好ましくは、得られる組織試料がｉｎ−ｖｉｖｏの組織状態を可能な限り厳密に再現するように未準備の腸（空気および水を除く）内で実施され、これは、さもなければ広範な腸の準備によって妨害される場合がある。生検は、適切にはサイズが約５ｍｍであり、理想的には少なくとも５つの生検が、対象からおよそ１ｃｍ離して採取される。好ましくは、生検は、可能な限り脾彎曲部に近い生検が得られる。代わりに、生検は、Ｓ字結腸内から得てもよい。各生検は、分析の前に、生理食塩水ですすがれ、ブロット乾燥され、次いで低温、適切には約−７０℃で貯蔵されるべきである。組織試料は、組織中に存在するシクロスポリンＡの濃度について直接分析され得る。しかし、好ましくは、測定されるシクロスポリン濃度が上皮組織および粘膜組織中に存在するシクロスポリンの濃度であるように、組織表面上に存在する粘膜層が試料から最初に除去される。粘液層は、水中のＮ−アセチルシステインなどの適当な溶媒で洗浄することによって除去され得る。粘膜層の除去は、測定されるシクロスポリンの濃度が粘膜層よりもむしろ、組織中に吸収された濃度を表すことを確保する。粘膜層中に存在するシクロスポリンを、粘膜洗浄液を分析することによって決定することができる。結腸組織の調製および分析のための適切な方法は、実施例のセクションに記載される。
結腸内糞便の試料は、適切には、組織および結腸内糞便中のシクロスポリン濃度の測定値が、結腸内のおよそ同じ位置に存在する濃度を表すように、組織生検として結腸内のおよそ同じ場所から収集される。
組織生検および結腸内糞便試料は、結腸中の定常状態濃度に到達するのにシクロスポリン投薬の十分な継続時間後に得られるべきである。例えば、生検および糞便試料は、適切には、組成物での日々の経口投薬の７日後に実施され得る。生検および結腸内糞便試料は、適切には、７日の投与レジメンにおける最後の用量から４〜６時間後以内に同時に得られる。
組成物を経口投与した後の成人患者における結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比は、３０超：１、例えば、約４０超：１または約５０超：１である。結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比は、約３０：１〜約５００：１、約５０：１〜約５００：１、任意選択で約８０：１〜約３００：１、または任意選択で約１００：１〜約２５０：１であり得る。対照的に、実施例は、ＳａｎｄｉｍｍｕｎのＩＶ投与が、約３：１のシクロスポリンＡの結腸内糞便：組織比をもたらすことを示す。
本明細書に記載のＰＫ、組織および糞便分析に関連する「平均」値に対する言及は、別途特定されない限り、測定された値の算術平均値に対する言及である。
溶出プロファイル
シクロスポリンを含む組成物は、組成物からの放出シクロスポリンＡについて特定のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有する組成物をもたらす。組成物は、胃ならびに上部ＧＩ管、例えば、十二指腸および空腸などの中でのシクロスポリンＡの最小限の放出、ならびに少なくとも結腸中のより高い放出を示す。ｉｎ−ｖｉｖｏ放出は、２段階ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出試験を使用してモデル化してもよく、この試験では、組成物が胃環境のｐＨをシミュレートするのに２時間にわたって０．１Ｎ ＨＣｌに曝露され、次いで小腸および下部ＧＩ管中のｐＨをシミュレートするのに２２時間にわたってｐＨ６．８に曝露される（２％ ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する十分な量の０．２Ｍ 第三リン酸ナトリウム溶液を添加することによって）。
「７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階溶出試験であって、溶出試験の最初の２時間について、試験液は、７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ であり、２時間において、２％ ＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ 第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨがｐＨ６．８に調整される、２段階溶出試験」への言及は、７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の温度で試験液を用いて運転される装置ＩＩ（パドル装置）を使用するＵＳＰ＜７１１＞溶出試験に従って実施されるｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験である。試験の開始時（ｔ＝０）に、試料は、酸性試験液中に配置される。２時間後、液のアリコートが後続の分析のために採取され、直ちに（適切には５分以内）、溶出試験の第２段階が開始される。溶出試験の第２段階では、２％ ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ 第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨが、必要に応じて２Ｎ ＮａＯＨまたは２Ｎ ＨＣｌを使用して６．８±０．０５に調整される。試験液の試料は、試験の第２段階中の諸時点に、例えば、試験の開始から（すなわち、第１段階の開始におけるｔ＝０から）４、６、１２、および２４時間に採取される。試料は、液中に溶解したシクロスポリンＡについて分析される。「％放出」は、試験の開始時の組成物中のシクロスポリンの量と比べた、特定に時点におけるそれぞれの試験液における溶液中のシクロスポリンＡの量である。試料中のシクロスポリンＡの濃度は、実施例に例示した逆相ＨＰＬＣなどの標準技法を使用して測定され得る。本明細書の「２段階溶出試験」への言及は、この試験法も指す。
本発明による組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルは、発明の概要の下で上述されている。
製造方法
種々の方法を用いて、本発明の製剤が調製され得る。
製剤が、活性成分を水不溶性ポリマーマトリックス中に含む実施形態において、コアを作成する基本的な方法は、マトリックス材料、例えば、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス材料（例えば、本明細書で別の場所でより一般的に記載される、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ヒアルロン酸、リポタンパク質、ポリ（エステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ウレタン）、またはポリ（アクリルアミド）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、および対応するコポリマー（ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド酸；ＰＬＧＡ）、シロキサン、ポリシロキサン、ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサンコポリマー、ポリ（ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサン／メチルヒドロゲンシロキサン）ジメチルビニルまたはトリメチルコポリマー、シリコーンポリマー、アルキルシリコーン、シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、珪藻土シリカなど）の液体形態を、活性成分と混合して、懸濁液、溶液、またはコロイドの形態をとり得る混合物を形成させる。混合物を処理して、組成物またはコアが形成される。例えば、組成物は、造型または高温溶融押し出し方法を用いて所望の形態に形づくられて、ビーズを形成してもよい。
界面活性剤、シクロスポリン、油相および水溶性ポリマーマトリックスを含む組成物およびコアを調製するための方法は、以下に記載される。一般に、これらのコアはコーティングされる。
一般的には、本明細書に記載される製造方法は、液体の混合を含む。このような混合方法は、液体状態で混合されるべき物質が液体形態にある温度で行われなければならない。例えば、熱可逆性ゲル化剤は、それらが、液体状態にある温度、例えば、５０〜７５℃、例えば、５０〜７０℃、または５５〜７５℃、例えば、６０〜７０℃の温度で、特定の実施形態において、水性ゼラチンを含む製剤を混合する場合、約５５℃または６５℃の温度で混合されなければならない。同様に、製剤の他の構成成分は、構成成分、例えば、分散相中で用いられ得るワックスまたは界面活性剤を溶融するために、加熱する必要があってもよい。
本明細書に開示される界面活性剤、油相、ヒドロゲル形成性ポリマーおよびシクロスポリンを含む液体組成物、組成物またはコアは、例えば、水、ヒドロゲル形成性ポリマー、および第２の界面活性剤を含む材料を混合して、水性連続相を形成させ、分散相を混合することにより、作製されてもよい。水相および分散相の少なくとも１つは、シクロスポリンを含み、シクロスポリンは、それを含有する相に溶解されてもよく、例えば、両方の相は、一緒に混合される前は、透明な液体であり得る。好ましくは、分散相（油相）は、シクロスポリン（例えば、油、任意選択の溶媒、シクロスポリン、および第１の界面活性剤を含む分散相）を水相と共に含み、コロイドを形成してもよい。コロイドは、分散相が水性連続相に分散される、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態を有してもよい。このコロイドは、任意選択で、本発明の液体組成物であってもよい。次いで、本発明の組成物またはコアを調製するために、ヒドロゲル形成性ポリマーのゲル化を引き起こすか、またはゲル化を可能にして、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成させる。適切には、方法は、組成物を所望の形態、例えば、ビーズ（ミニビーズとも呼ばれる）に製剤化すること、または処理することを含み、形成方法は、液滴が冷却されて、例えば、ビーズを形成する、冷却媒体、例えば、水と非混和性の冷却液体に通過させる、または通過を可能にする液滴を形成するために造型することを含んでもよいが、好ましくは、水性コロイドを単一のノズル開口部を通して射出することを含む。
材料の混合は、水性プレミックス（または水相もしくは連続相）と分散相プレミックス（例えば、油相プレミックス）を混合することを含んでもよく、水性プレミックスは、水および水溶性物質を含み、一方、分散相プレミックスは、シクロスポリンおよび界面活性剤を含有するビヒクルを含んでもよい。ビヒクルは、疎水性液体、例えば、液体脂質であってもよく、またはそれは、自己集合構造を形成するための材料、例えば、界面活性剤であり、もしくはそれを含んでもよい。特に、分散相プレミックスは、シクロスポリンＡ、第１の界面活性剤、油、および他の油溶性構成成分、例えば、任意選択の溶媒を含んでもよい。プレミックスは、既に述べられた通り、それらが形成すべき相に適した１種または複数の界面活性剤を含有してもよく、例えば、水性プレミックスは第２の界面活性剤を含んでもよい。
水性プレミックスは、水溶性組成要素、すなわち、ヒドロゲル形成性ポリマーおよび水溶性賦形剤の水中溶液を含み、またはそれから通常なる。水性プレミックスは、本明細書において別の場所で記載される通り、ヒドロゲル形成性ポリマー用の可塑剤を含んでもよい。水性プレミックスは、例えば、ポリマー粘度を増大し、乳化を改善し、これにより、処理中の活性剤の沈殿を妨げる助けとなるための第２の界面活性剤を含んでもよい。ＳＤＳは、このような界面活性剤の例である。任意の事象において、水性プレミックスの組成要素を、構成成分を溶解／溶融するのに十分な期間、例えば、１時間〜１２時間かき混ぜて、完成した水性プレミックスが形成されてもよい。
分散相プレミックスは、上で記載されたビヒクル（例えば、油相）中、例えば、油を含む液体または自己集合構造の構成成分を含む液体中の分散液、または好ましくは、溶液として、第１の界面活性剤およびシクロスポリンを含んでもよい。例えば、油相プレミックスは、したがって、液体脂質、例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）製剤であってもよく、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドであり、シクロスポリンＡおよび界面活性剤は、中鎖または長鎖脂肪酸モノ−またはジ−グリセリドを含むか、またはそれである。適切には、油相プレミックスを周囲温度でかき混ぜて、油および界面活性剤中のシクロスポリンの溶液を形成させる。いくつかの実施形態において、油相プレミックスの構成成分を、例えば、１０分〜３時間の間混合し（またはそうでなければ、かき混ぜ）て、プレミックスを形成させる。
２種のプレミックスを、例えば、数秒〜１時間、例えば、３０秒〜１時間、適切には、５分〜１時間の間合わせ、かき混ぜて、水性ヒドロゲル形成性ポリマー中の分散相の分散液を形成させて、本発明の液体組成物を形成させる。次に、その分散液をさらに処理して、組成物またはコアを形成させることができる。２種のプレミックスを、混合容器内でかき混ぜることにより、分散液中に合わせてもよく、さらに、またはあるいは、それらを、連続流混合機中で合わせてもよい。
それ故、シクロスポリンおよびヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む組成物またはコアを作製する基本的方法は、ヒドロゲル形成性ポリマー（またはポリマーの混合物）の液体形態（好ましくは、溶液）を、シクロスポリン、界面活性剤（曖昧さを回避するためには、第１の界面活性剤）および油相（任意の他の分散相構成成分）と混合して、ポリマー中の分散液を形成させ、方法においてその後、ヒドロゲルを形成させることである。方法は、水性ポリマー相プレミックスおよび分散相プレミックスを一緒に混合することを通常は含む。要求される最終的な組成物を考慮して（本明細書において別の場所で記載される通り）、分散相プレミックスおよび液体のヒドロゲル形成性ポリマー（すなわち、ヒドロゲル形成性ポリマーの溶液または懸濁液、水相）は、１：１〜１：１０、特に１：４〜１：９、例えば、１：５〜１：７の重量比で混合されてもよい。一般に、磁気的または機械的システム、例えば、コロイド（例えば、水性ヒドロゲルが連続相である、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態にあってもよい）を形成するための水相中の分散相の分散液を達成するための当業者が良く知っているオーバーヘッド撹拌機を用いた、構成成分の優しい撹拌のみが要求される。連続撹拌が好ましい。混合はまた、インライン混合システムを用いて達成されてもよい。任意の適当な実験室撹拌装置または産業的スケールの混合機、例えば、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｒｒｅｒ（Ｓｔｕａｒｔにより製造される）またはオーバーヘッド撹拌機（ＫＮＦまたはＦｉｓｈｅｒによる）が、この目的のため利用され得る。例えば、水のような内容物の蒸発を最小にするような方法で、機器を設定することが好ましい。本発明の方法の１つの実施形態において、この目標を達成するために、撹拌のため閉鎖システムを利用することが好ましい。インライン混合は、閉鎖システム処理に特に適し得る。適切には、２種の構成成分の混合は、５０〜７０℃、または５５〜７５℃、例えば、６０〜７０℃の温度で生じる。
２種の相の混合は、水性ヒドロゲル形成性ポリマーが水性連続相であるコロイドをもたらし、水相に可溶性でない構成成分が分散相である。コロイドは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態を有してもよい。
分散相が、第２の界面活性剤であり、またはそれを含む実施形態において、第２の界面活性剤の量は、分散相プレミックスを水性プレミックスと合わせる際、合わされた混合物中の第２の界面活性剤濃度は、ミセルが、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相中で形成されるように、用いられた第２の界面活性剤についてのＣＭＣを越えないように、選択され得る。用いられる第２の界面活性剤の濃度に依存して、ミセル以外の自己集合構造も形成され得る。特定の界面活性剤についてのＣＭＣは、例えば、Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２章、Ｈｏｌｍｂｅｒｇらにおいて記載される周知の方法を用いて決定されてもよい。実施形態において、水相と、界面活性剤であり、またはそれを含む分散相の混合は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相が連続相である、透明な液体、例えば、マイクロエマルジョンの形成をもたらしてもよい。マイクロエマルジョンは、水相中の自己集合構造の熱力学的に安定な分散液であり、自己集合構造のサイズは、透き通った見た目を付与するのに十分に小さい。水相と界面活性剤相の混合から得られる分散相として存在する自己集合構造のサイズは、約０．５ｎｍ〜２００ｎｍ、例えば、約１ｎｍ〜５０ｎｍ、または約５ｎｍ〜２５ｎｍであってもよい。形成された自己集合構造のサイズ、および製剤（例えば、マイクロエマルジョン）の光学等方性のような他の特性は、動的光散乱法のような周知の技術を用いて決定されてもよい。
ポリマーマトリックスが、ソルビトールを添加したゼラチンから実質的になる場合、ポリマーマトリックスの水相は、適量のソルビトール（および所望される場合界面活性剤）を水に添加し、溶液中まで約５０〜７５℃、例えば、６０〜７５℃まで加熱し、次に、ゼラチンを添加することにより調製されるが、添加の正確な順序およびタイミングは重大ではない。典型的な「ゼラチン溶液」は、８〜３５％（例えば、１５〜２５％、好ましくは、１７〜１８％）のゼラチン、６５％〜８５％（好ましくは、７７〜８２％）の水、および１〜５％（好ましくは、１．５〜３％）のソルビトールを含む。水相中の第２の界面活性剤（例えば、陰イオン性界面活性剤）を提示する場合、プレミックスは、０．１〜５％（好ましくは、０．５〜４％）の量で存在してもよく、全ての部分は、水相の重量による。
任意選択で、標準的ゼラチンに要求される処理温度は、より低い融点のゼラチン（またはゼラチン誘導体、もしくは融点低下剤とのゼラチンの混合物）、あるいは例えば、アルギン酸ナトリウムのような他のポリマーマトリックス材料の使用により、所望の標的温度、例えば、３７℃まで低減することができる。ゼラチン液滴が、機械的押し出しにより形成され、例えば、冷却バスにおいて直ちに冷却されるなら、シクロスポリンＡのより高い温度のゼラチンへの曝露の持続が制限され、故に、有効成分の任意の熱依存性分解の程度を低減するように、ビーズ形成ノズルまたは他の液滴方法からの射出の直前に、さらなる適当な入り口チューブを用いて、周囲温度のシクロスポリンＡを含有する油相が、より高温の液体ゼラチン溶液に導入され得る（および混合物が、直ちにホモジナイズされ得る）。この方法は、例えば、２００８／１３２７０７（Ｓｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ）（その全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、押し出し型装置と併せて、ホモジナイザー、例えば、スクリューホモジナイザーのような任意の適当なデバイスを用いてもよい。あるいは、水性系および油性系溶液を、好適な速度でポンプし、静的ミキサーを通過させて、滴下の前にエマルジョンを形成させることができる。
コロイドは、上で記載された通り、撹拌しながら分散相プレミックスを液体水相と合わせることにより、形成される。次に、得られたコロイド分散液は、上で記載された固体化されたコアの製剤を有するが、液体の水がコア製剤に依然存在する。
任意選択で、シクロスポリンは、水相と、シクロスポリンに加えて液体脂質を含むタイプの分散相の他の構成成分を混合した後に加えられてもよいが、シクロスポリンは、プレミックスとして分散相の任意の他の構成成分と一緒に加えられることが好ましい。
次に、得られたコロイドは、ポリマーマトリックスを含有する水相が、固体化の際に、意図される型、容器、シート、または液滴／ビーズの形態を取るように、型もしくは他の容器に注がれ、または導入され、あるいはシートまたはシートの間に注がれ、あるいは液滴を他の液体に送達される（または押し出される）。遅延なく、型形成、例えば、ビーズ形成に進むことが好ましい。
固体化（ゲル化）は、型に入れられた形が、ゲル化され、または固体化されるように、例えば、型、容器、シート、液滴／ビーズなどの周囲の温度を変えることにより、または固体化液体もしくは硬化溶液を適用することにより、マトリックスのポリマーに依存して、様々な方法で生じ得る。ある種の実施形態において、温度変化も、固体化液体または硬化溶液の適用も、一緒に、または同時に利用される。例えば、滴下方法を使用する場合、固化は、冷却油、空気、またはその組合せの中に滴下することによって起こり得る。
組成物またはコアがビーズの形態をとる好ましい実施形態において、ビーズは、例えば、コロイドを、固体化に作用する液体に滴下することにより、形成されてもよい。ビーズ化されるべき組成物の粘度がある種の点に到達する場合、滴形成はより困難になり、故に、特殊化した装置が好ましい。
用語「乾燥」の使用により、乾燥ステップが、乾燥コアを産み出すのに必須であること（これは除外されないが）を暗示すると考えられず、むしろ、固体または固体化された水性外部相が、実質的に水のない、または利用可能な水のないことを暗示すると考えられる。水相（外部相）の固体化は、化学的（例えば、架橋結合による）、または物理的（例えば、冷却または加熱することによる）を含む種々の手段を通じて生じてもよい。この点において、用語「水相」は、それにも関わらず、水だが、コアの外部（連続）相を示すためにこの書類において利用され、ある種の実施形態において、コアの大部分が不存である（またはコアの架橋結合マトリックス内にトラップされる）。しかしながら、コアの外部相は、水溶性であり、水性媒体に溶解する。
固体化が、温度を上昇させること、または低減することにより達成され得る場合において、固体化液体の温度は、所望の速度でコアの固体化を達成するために適合され得る。例えば、ゼラチンが、ヒドロゲル形成性ポリマーとして用いられるとき、固体化液体は、エマルジョンの温度より低い温度にあり、故に、ポリマーマトリックスの固体化、すなわち、ゲル化を生じる。この場合では、固体化液体は、冷却液体と呼ばれる。
固体化が、例えば、固体化液体の構成成分への曝露の際の架橋結合導入により、化学的に達成され得る場合において、固体化液体中のこのような構成成分の濃度、および／またはその温度（または他の特性もしくは内容物）を調整して、固体化の所望の速度および程度が達成され得る。例えば、アルギネートがポリマーマトリックスとして選択されるなら、固体化液体の１つの構成成分は、アルギネートの架橋結合、および結果固体化を誘導することが可能なカルシウム含有実体（例えば、塩化カルシウムのような）であってもよい。あるいは、同一または類似のカルシウム含有実体は、ビーズ形成の前に、液体エマルジョンの水相に含まれ（例えば、分散され）、例えば、より高いまたはより低いｐＨを、エマルジョンの液滴が滴下し、または導入される固体化液体に適用することにより、架橋結合を誘導することの引き金がひかれてもよい。このような静電気的架橋結合は、カルシウムイオン利用可能性（濃縮）および他の物理的条件（特に温度）の制御により、得られたビーズの特性に関して変動され得る。固体化液体は、ガス（例えば、空気）もしくは液体、または両方であってもよい。例えば、ゼラチンがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスとして用いられる場合、固体化液体は、当初ガス状（例えば、冷却空気を介して通過する液滴）で、次に続いて液体（例えば、冷却液体に通過する液滴）であり得る。逆の配列がまた適用されてもよく、一方、ガス状または液体冷却液体単独も用いられてもよい。あるいは、液体がスプレー冷却されてもよく、ここで、エマルジョンが冷却ガスにスプレーされて、固体化に作用する。
固定化マトリックスを形成することが定められたゼラチンまたは他の水溶性ポリマー（もしくはポリマー混合物）の場合では、固体化液体は、固体化してコアのビーズを形成するので、コロイドの液滴を受け取るためにバス（冷却バス）に便宜上置かれ得る、非水性液体（例えば、中鎖トリグリセリド、鉱油、または好ましくは、最小の湿潤を確かにする低いＨＬＢを有する類似のもの）であることが好ましい。非水性液体の使用は、冷却が行われる温度の選択のより高い柔軟性を可能にする。
液体冷却バスが利用される場合、標準的ゼラチンがヒドロゲル形成性ポリマーとして用いられるとき、それは、２０℃未満で一般的に維持され、好ましくは、範囲５〜１５℃、より好ましくは、８〜１２℃内で維持される。トリグリセリドが、冷却バス中の冷却液体として選ばれるなら、好ましい例は、ＳａｓｏｌのＭｉｇｌｙｏｌ ８４０である。
アルギネートがポリマーマトリックスとして選択されるなら、ビーズを作製する典型的な方法は、油液滴が、上で記載された通り分散される３％アルギン酸ナトリウム溶液の、アルギン酸カルシウムを生み出すための０．１Ｍ塩化カルシウムを含有する４℃の架橋結合バスへの液滴添加を含む（カルシウムは、ビーズに分散して、架橋結合または設定に作用すると考えられるので、この方法は、「分散設定」として言及され得る）。シリンジポンプ、またはＩｎｏｔｅｃｈ機械を用い、液滴は、清潔なニードル、または本明細書において別の場所で考察される通り振動し得る他のノズル（本明細書において別の場所で記載される）を通じて作られ、または押し出され得る（例えば、ポンプが用いられるなら、５ｍＬ／ｈにおいて）。４．５ｍｍのチューブを通った１５から２０Ｌ／分の間の気流が、所望される場合、ニードルを越えて下方に適用されて、液滴サイズが低減され得る。次に、新たに形成されたビーズは、塩化カルシウムバス中で最大１時間撹拌され得る。カラギーナンがポリマーマトリックスとして用いられるなら、塩も、例えば、冷却オイル中に滴下することによる温度の低減も、固体化を得るために用いられてもよい。
アルギネートを用いた場合の代替のアプローチは、カルシウムイオンが、親水コロイド粒子のゲル化を生じるためにその活性化の前に水相中に分散される、内部ゲル化である。例えば、これは、アルギネートの架橋結合を生じ、次に、例えば、イオンの十分な分散が完了した後のｐＨの変化により活性化される、イオンの不活性な形態の添加により達成され得る（Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ、１９８３ａ、Ｈｏｅｆｌｅｒ、２００４（共に、参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。このアプローチは、迅速なゲル化が所望される場合、および／または分散アプローチが、架橋結合バスへのその分散により、ＡＰＩの喪失を導き得る場合、特に有用である。
アルギネート以外の別のイオンチャネル型ポリマーが用いられる場合、適切な、アルギネートと関連して本明細書に記載されるものと類似の方法が用いられてもよい。
形の形成、型抜き、またはビーズ形成後、得られた形または形態は、適当なら、洗浄され、次に乾燥されてもよい。固体化液体中で固体化されたビーズの場合、上で記載されたその生産の方法での任意の最終ステップは、固体化液体からの固体化されたビーズを取り除くことを含む。これは、固体化液体（例えば、中鎖トリグリセリド）が排水され、ビーズが保持され、好ましくは、例えば、ビーズが形成され、またはその形成の５、１０、１５、２０、２５、または３０分以内を有する限り、遅延することなく行われることを通じて、メッシュバスケットでの収集により、達成されてもよい。次に、過剰の固体化液体は、遠心分離（または過剰の液体を取り除くのに適合した他の装置または機械）を用いて、続いて水もしくは遊離水を取り除くビーズの乾燥によって、および／または先行するステップで溶解もしくは活性成分の溶出を促進するために用いられるいくつかもしくは全ての任意のさらなる溶媒、例えば、エタノールもしくはイソプロピルアルコールを取り除くこと、任意選択で続いて、洗浄（例えば、酢酸エチルを用いて）、ならびに過剰の溶媒（例えば、酢酸エチル）を取り除くための続く「乾燥」ステップにより、取り除かれてもよい。イソプロピルアルコールは、好ましくは、油相または水相中の残渣を低減するための処理で後に取り除かれる溶媒の例である。乾燥は、空気による水の蒸発またはエントレインメントを導く１５℃から２５℃の間、好ましくは、約２０℃の温かい空気を用いたドラム乾燥機（例えば、用いられるなら、Ｓｐｈｅｒｅｘ機器トレーンの一部であり得るＦｒｅｕｎｄドラム乾燥機）のような当該技術分野で公知の任意の適当な方法により達成され得る。あるいは、乾燥は、４０℃から６０℃の間の温かい空気を用いた流動床乾燥機（例えば、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１）を使用して、または振動流動床乾燥機を使用して行われてもよい。大抵の場合でポリマーマトリックスとして（例えば、水性固定化相の主な組成要素として）のゼラチンの使用は、乾燥ステップを要求し、ビーズについては、これは、好ましくは、上で記載された空気中での乾燥により達成される。ビーズを、当業者によって理解されるように、他の技術、例えば、振動流動床、箱型乾燥または真空乾燥を使用して乾燥することができる。得られた製剤（本発明の製剤）は、上でより詳細に記載された通り、本質的に乾燥している。
一般に、ビーズは、最終的なビーズの球形型または実質的に球形型を作るために、液体分散液（水相と界面活性剤相の混合物）と例えば、ガスまたは液体のような適当な固体化液体の間の面張力の適用により作られてもよい。
あるいは、ビーズは、ある種の直径を有する開口部またはノズルを通じた液体分散液（水相プレミックスと分散相プレミックスの混合物）の射出または押し出し、任意選択で振動（選択された振動頻度を用いて）および／または重力流の対象を通じて生み出されてもよい。用いられ得る機械の例は、カプセル化造粒機械、滴ペレット形成機械、スプレー冷却またはスプレー凝結機械、例えば、Ｆｒｅｕｎｄ Ｓｐｈｅｒｅｘ、ＩＴＡＳ／Ｌａｍｂｏ、Ｇｌｏｂｅｘ、Ｉｎｏｔｅｃｈ、ＧＥＡ Ｎｉｒｏ、Ｄｒｏｐｐｏ、Ｂｕｃｈｉ、Ｇｅｌｐｅｌｌ、Ｂｒａｃｅ処理装置を含む。本発明によるビーズを製造することが所望され得る、Ｆｒｅｕｎｄにより製造されるＳｐｈｅｒｅｘ機械の操作は、米国特許第５，８８２，６８０号（Ｆｒｅｕｎｄ）（その全体の内容が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。最終的な選択（および別々に選択された振動の振幅）は、ビーズ化されるべき分散液の粘度に依存するが、２〜２００Ｈｚ、適切には、１０〜５０Ｈｚの領域にある振動頻度を選択することが好ましい。ポリマーマトリックスを選択して、より低い温度で固体化させるなら、それは、溶液の流動性を維持するためにある種の温度において開口部／ノズルへのラインを維持するのに適当であり得る。適切には、コロイドは、冷却油または他の硬化媒体への落下を生じ、または可能にされ、種を形成するための硬化を可能にし、その後、種が冷却油から回収され、乾燥される滴を形成するために、例えば、０．１ｍｍ〜５ｍｍ（例えば、０．５〜５ｍｍ）の直径を有する単一のノズル開口部を通じて射出される。
したがって、本発明は、水および水溶性／分散性材料を含む（したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む）水性プレミックス、ならびに油相、シクロスポリン、および第１の界面活性剤、任意選択で他の賦形剤（例えば、油および油溶性／分散性材料）を含む分散相プレミックス（例えば、油相プレミックス）を形成すること、ならびに２種のプレミックスを合わせて、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相内のコロイド（分散相）を形成することを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中のシクロスポリン、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、第１の界面活性剤、および油相を含む本発明の組成物またはコアを製造するための方法を含む。次に、コロイドを、形作られた単位、例えば、ビーズに形成させて、活性成分を含むコアを提供することができる。より具体的には、上記で定義された組成物またはコアの製造は、
（ｉ）水溶性組成要素（例えば、本明細書において別の場所で記載される、ヒドロゲル形成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤）の水中の溶液を含む水相プレミックスを形成することと、
（ｉｉ）典型的には、分散液、好ましくは、液体脂質中のシクロスポリン、および第１の界面活性剤の溶液を、任意選択で他の分散相組成要素（例えば、本明細書において別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など）と一緒に含む分散相プレミックスを形成することと、
（ｉｉｉ）水相プレミックス（ｉ）と分散相プレミックス（ｉｉ）とを混合して、コロイドを形成することと、
（ｉｖ）ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
（ｖ）ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固化を可能にして水溶性ポリマーマトリックスを形成することと、
（ｖｉ）固体を乾燥させること
を含んでもよい。
本発明の液体組成物の製造は、
（ｉ）水溶性組成要素（例えば、本明細書における他の場所で記載される、ヒドロゲル形成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤）の水中の溶液を含む水性相プレミックスを形成することと、
（ｉｉ）典型的には、分散液、または好ましくは、液体脂質中のシクロスポリン、および第１の界面活性剤の溶液を、任意選択で他の分散相組成要素（例えば、本明細書において別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など）と一緒に含む分散相プレミックスを形成することと、
（ｉｉｉ）水相プレミックス（ｉ）と分散相プレミックス（ｉｉ）とを混合して、コロイドを形成すること
を含んでもよい。
いくつかの製造方法は、以下のステップ（Ａ）〜（Ｄ）を含み、あるいは、製造方法は、単一の、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）の１つまたは任意の組合せを含んでもよい。
（Ａ）水相の例示的な調製
水相構成成分は、かき混ぜ、例えば、超音波処理または撹拌下で水、例えば、精製水に加えられる。温度は、例えば、６０〜７０℃、特に６５℃まで徐々に増大されて、固体の完全な溶出が達成される。水相構成成分は、ヒドロゲル形成性ポリマー、例えば、ゼラチンまたは寒天、任意選択で１種または複数の他の賦形剤、例えば、Ｄ−ソルビトール（可塑剤）、および界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）を含む。可能性のある水相構成成分は、本明細書において別の場所で記載される。
ゼラチンは、Ａタイプゼラチンであってもよい。いくつかのあまり好ましくない実施において、ゼラチンはタイプＢである。ゼラチンは、１２５〜３００、任意選択で２００〜３００、例えば、２２５〜３００、特に２７５のブルーム強度を有してもよい。水相の構成成分は、例えば、１時間〜１２時間の期間かき混ぜられて、水相（水性プレミックス）の調製が完了してもよい。
（Ｂ）分散相の例示的な調製
シクロスポリンは、かき混ぜながら、例えば、超音波処理または撹拌しながら、適切には、周囲温度において第１の界面活性剤、油、および他の分散相構成成分（例えば、共溶媒）と混合して、活性成分を分散させる、または好ましくは、溶解させる。
（Ｃ）２つの相の例示的な混合
水相と分散相が混合される。２つの相は、所望の重量で混合されてもよく、例えば、水相に対する分散相の重量比は、１：１〜１：１０、例えば、１：４〜１：９、任意選択で約１：５または約１：７のような１：５〜１：８であってもよい。得られたコロイドは、６０〜７０℃の温度、特に６５℃の温度においてかき混ぜられ、例えば、超音波処理され、または撹拌されて、均一な分散液が達成され、次に、均一な分散液がミニビーズに形成される。特に、均一な分散液は、単一のノズル開口部を通って射出されて、冷却媒体に落ちる液滴が形成される。ノズルは、適切に振動されて、液滴形成が促進される。ノズルは、２〜２００Ｈｚ、任意選択で１５〜５０Ｈｚの頻度で振動されてもよい。
冷却媒体は、例えば、空気または油であってもよく、油は、例えば、中鎖トリグリセリド、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１ ＯＮの場合、適切には生理的に許容可能である。冷却媒体は、しばしば１５℃未満、例えば、１０℃未満だが０℃より上の冷却温度にあってもよい。いくつかの実施形態において、冷却温度は８〜１０℃である。ノズルサイズ（直径）は、典型的には、０．５〜７．５ｍｍ、例えば、０．５〜５ｍｍ、任意選択で０．５〜４ｍｍである。いくつかの実施形態において、ノズル直径は、１〜５ｍｍ、例えば、２〜５ｍｍ、任意選択で３〜４ｍｍであり、特に、３．４ｍｍであり得る。ノズル直径は１〜２ｍｍであってもよい。
３．４ｍｍのノズルまたは１．５ｍｍのノズルを通した流速は、５〜３５ｇ／分、任意選択で１０〜２０ｇ／分であり、異なるサイズのノズルのため、ノズル範囲に適切に調整され得る。
（Ｄ）ビーズの例示的な処理
冷却したビーズは回収され、例えば、それらは、１５〜６０分の滞留時間後、例えば、およそ３０分後に冷却油から回収されてもよい。冷却液体（例えば、油）から回収されたビーズは、遠心されて、過剰の冷却液体が除去され、次に乾燥されてもよい。適切には、乾燥は、室温、例えば、１５〜４０℃、任意選択で２０〜３５℃において実行される。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、６〜２４時間、例えば、約１２時間の期間行われ、ビーズの場合、室温において乾燥される。乾燥されたビーズは、適切には、水と少なくとも部分的に混和性の揮発性非水性液体で洗浄されてもよく、例えば、それらは、酢酸エチルで洗浄されてもよい。洗浄されたビーズは、室温、例えば、１５〜２５℃、任意選択で２０〜２５℃において乾燥されてもよい。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、６〜４８時間、例えば、約２４時間の期間行われてもよく、ビーズの場合、室温で乾燥される。乾燥は、任意の適切な手段により、例えば、適切には、真空下でドラム乾燥機を用いて、または単に温かい空気をビーズのバッチを通過させることにより、または温かい空気を伴った適切な機器、例えば、仮に流動床乾燥機においてビーズを流動させることにより、達成されてもよい。乾燥後、ビーズは、１〜１０ｍｍ、任意選択で２〜５ｍｍを通して、オーバーサイズのビーズが取り除かれ、次に０．５〜９ｍｍ、任意選択で１〜４ｍｍの孔サイズを有するふるいを通じて、サイズ未満のビーズが取り除かれる。
ふるい分け方法により拒否されるビーズをリサイクルすることが可能であることは認識され得る。
本発明のさらなる態様として、本明細書に記載される方法のいずれか（の特性を有すること）により得られ得る製剤が提供される。それ故に、本明細書に記載される方法を用いて、コアの水性連続マトリックス相を形成する適当な構成成分中のコアの分散相を形成する適当な構成成分を分散させることにより、本明細書において実施形態に記載される特定のコアのいずれかが提供され得ることは理解されるべきである。
先行する段落は、コーティングされていない組成物またはコアの形成を記載する。組成物は、コーティングを含んでもよい。コアはコーティングされてもよい。組成物またはコアを、サブコートでコーティングする、および／または第２のコーティング（調節放出コーティングもしくは外側コートとも呼ばれる）でコーティングしてもよい。適切なサブコート、および調節放出コーティング（第２のコーティングまたは外側コート）は、本明細書に記載されるもののいずれかおよび第１のコーティング（サブコートのため）または第２のコーティング（調節放出コーティングのため）のいずれかである。コーティングは、周知の方法、例えば、以下で記載されるスプレーコーティングを用いて塗布され、所望のサブコートおよび調節放出コーティング重量増加が付与される。
２つの同心円開口部（中心および外側）と共に上で記載される方法（任意選択で振動しているノズルを通じたエマルジョンの射出）の１つに関して、外側の液体は、本明細書に記載されるコーティング（ビーズの外側）を形成してもよい。Ｆｒｅｕｎｄにより製造されたＳｐｈｒｅｘ機械（Ｆｒｅｕｎｄについて、米国特許第５，８８２，６８０号を参照）が好ましくは用いられる（この特許の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。他の類似の射出装置または押し出し装置、例えば、本明細書において上で記載された射出装置もまた用いられてもよい。
Ｓｐｈｒｅｘ機械の使用は、非常に高い単分散性を達成する。例えば、典型的には１００ｇ中、ビーズのバッチ９７ｇは、直径１．４から２ｍｍの間、または１から２ｍｍの間であった。所望のサイズ範囲は、異なるサイズの粒子の拒絶／スクリーニングについて当該技術分野で公知の方法により達成され得る。例えば、バッチをまず例えば、２ｍｍのメッシュ、続いて１．４ｍｍのメッシュを通して通過させることにより、より大きな／小さなビーズを拒絶／スクリーニングすることが可能である。
ビーズをスプレーコーティングすることが所望される場合、１．４〜２ｍｍの直径範囲が良好なサイズである（より小さいなら、コーティング機械のスプレーは、ビーズを迂回し得、大き過ぎるなら、ビーズは、一貫したコーティングを達成するために必須である流動化が困難であり得る）。
コーティング方法
コーティング方法は、例えば、ポリマーコートの溶液（具体的に上で記載される）を製剤に塗布するコーティング機械の使用によるような、任意の適切な手段により実行され得る。コーティングのためのポリマーは、直接使用のための作製の準備が整った溶液で製造元により提供され、または製造元の指示に従い、使用前に調合され得る。
コーティングは、コーティングを組成物またはコアに塗布するためのＷｕｒｓｔｅｒカラムのような流動床コーティングシステムを用いて適切に実行される。適当なコーティング機械は、当業者に公知であり、例えば、孔あきパン、または流動ベースのシステム、例えば、ＧＬＡＴＴ、ベクター（例えば、ＣＦ ３６０ ＥＸ）、ＡＣＣＥＬＡＣＯＴＡ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｏ'Ｈａｒａ、および／またはＨＩＣＯＡＴＥＲ処理機器を含む。述べられるべきは、「ボトムスプレー」配置で用いられるＭＦＬ／０１流動床塗布装置（Ｆｒｅｕｎｄ）である。
典型的なコーティング条件は次の通りである。
適切には、コーティングは、コーティングのポリマー（および他の構成成分）の溶液または分散液として塗布される。必要であれば、他の溶媒系が用いられてもよいが、一般的には、コーティングは水溶液または分散液として塗布される。コーティング分散液を、流動床塗布装置においてスプレーとして組成物またはコアに塗布して、要求されるコーティング重量増加が付与される。一般的には、コーティング方法は、コアを３５〜４５℃、好ましくは、４０〜４２℃の温度で維持する温度において実行される。
コーティングを塗布した後、組成物は、例えば、４０〜４５℃で乾燥させることにより、乾燥されてもよい。
本発明は、本明細書に記載される得られた組成物の特性を有する製品、それが作製される方法を除き、組成物の特性により定義されるその特性に関して定義される製品をさらに提供する。
本明細書において述べられる通り、記載される方法を用いて、本明細書の種々の実施形態に記載される組成物のいずれかが提供され得る。例として、コアおよび水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含む第１のコーティングおよび／または遅延放出ポリマーを含む第２のコーティングを含む本発明の組成物が提供され、コアは、ゼラチン、シクロスポリンＡ、中鎖モノ−、ジ−、および／またはトリ−グリセリド、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む第１の界面活性剤、共溶媒、および任意選択で、第２の界面活性剤を含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、コアは、コアの形成について上で記載されたステップ（ｉ）〜（ｖｉ）を含む方法により得られるコアの特性を有し、方法のステップ（ｉ）における水相プレミックスは、ゼラチンおよび任意選択で、第２の界面活性剤（適切には、陰イオン性界面活性剤）を含み、方法のステップ（ｉｉ）における油相プレミックスは、中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド、疎水性活性成分、界面活性剤（適切には、非イオン性界面活性剤）、および共溶媒を含み、コアは、任意選択で、水溶性セルロースエーテル、またはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含む第１のコーティングおよび／または遅延放出ポリマーを含む第２のコーティングでコートされ、コーティングは本明細書に記載されるもののいずれかである。したがって、方法は、第１のコーティングおよび／または第２のコーティングを含む上記の組成物を生成してもよい。方法はさらに、第１のコーティングと、第１のコーティングの外側である第２のコーティングとを含む組成物を生成してもよい。
次の特性が、例えば、直前の節において適用可能である、本明細書に記載されるコアにおいて、次の特性
ゼラチンは、３００〜７００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）は、２０〜２００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）は、１５０〜２５０ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンベースの界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸もしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマー、特にポリエトキシ化ヒマシ油、例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ）は、８０〜２００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
陰イオン性界面活性剤（例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質（特にＳＤＳ））は、１５〜５０ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
シクロスポリンＡは、６０〜１８０ｍｇ／ｇ、適切には、６０〜１５０ｍｇ／ｇ、９０〜１５０ｍｇ／ｇ、または８０〜１００ｍｇ／ｇ、例えば、８１〜９８ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
全ての重量は、コーティング前のコアの乾燥重量に対する、
が存在してもよい。
組成物は、セルロースエーテルおよびその誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される水溶性化合物であるか、またはそれを含む第１のコーティング（サブコーティング）を含んでもよく、またはコアは、セルロースエーテルおよびその誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される水溶性化合物であるか、またはそれを含む第１のコーティング（サブコーティング）でコーティングされてもよい；第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前のコア重量に対して、（ｉ）８重量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、または（ｉｉ）４重量％〜６重量％、例えば、約５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する。第１のコーティングは、それに塗布される調節放出コーティング（または第２のコーティング）を有する。
好ましくは、任意の調節放出コーティング（第２のコーティング）は、特に、直前の段落の実施形態において、ｐＨ非依存性調節放出コーティングであるか、またはそれを含み、より具体的には、第２のコーティングは、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）を含む調節放出コーティング、なおより具体的には、エチルセルロースおよび水溶性多糖、ペクチン（例えば、本明細書に記載されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ−ペクチンコーティング）を含む調節放出コーティングであってもよく、調節放出コーティングは、第２のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、（ａ）１０〜１２重量％、例えば、約１１％もしくは約１１．５％、または（ｂ）１６重量％〜１８重量％、例えば、約１７重量％から選択される第２のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する。
さらに、本発明の組成物を形成する方法は、第１の集団と第２の集団とを混合するステップを含んでもよく、
第１の集団は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングを有するが、例えば、本明細書に記載されるような外側コーティングを有さず、
第２の集団は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第１のコーティングと、例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティングであるか、またはそれを含む第２のコーティング、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含むコーティングを有する。
塗布
増強された溶出プロファイルが達成されるため、本発明の組成物を、経口送達薬学的活性成分のために有利に使用することができる。
本発明の組成物は、シクロスポリン放出を腸管下部に標的化するための、シクロスポリンＡおよび例えば、ｐＨ非依存性ポリマーを含む調節放出コーティングを含む調節放出組成物を含む。そのような組成物は、下部消化管、特に結腸中で高いレベルのシクロスポリンＡをもたらしながら、シクロスポリンＡへの低い全身性曝露をもたらす。このような組成物は、活性な形態のシクロスポリンＡを、例えば、溶液として放出し、下部消化管の局所組織でのシクロスポリンＡの増強された吸収をもたらす。組成物がミニビーズの形態で用いられる場合、ミニビーズは、経口投与後にＧＩ管の大きなセクションに沿って好都合に分散され、それ故に、例えば、結腸の大きなセクションへのシクロスポリンのより一様な曝露をもたらすと予測される。
したがって、下部ＧＩ管の局部的処置のためのシクロスポリンを含む本発明による調節放出組成物は、ＧＩＴの状態の処置または防止において有用であると予測される。特に、本発明の組成物は、シクロスポリンＡおよび／または別の免疫抑制剤を含んでもよく、下部ＧＩ管に影響する炎症状態、特に、結腸に影響する状態の防止または処置において有用であり得る。
本発明の組成物は、経口投与される。要求される用量は、処置される具体的な状態および状態のステージに依存して変動する。シクロスポリンＡを含有する組成物の場合、一般的には、組成物は、０．１〜１００ｍｇのシクロスポリンＡの用量、例えば、１〜５００ｍｇの用量、または特にシクロスポリンＡ ２５〜２５０ｍｇの用量をもたらすように投与される。組成物は、単回１日用量として適切に投与される。
本発明の１つの態様において、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、重症筋無力症、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、化学療法関連腸炎、放射線関連腸炎、短腸疾患または慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎または肉芽腫性大腸炎のような炎症性障害、骨髄移植後の拒絶反応の防止、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症，または肛門周囲瘻を含めた肛門周囲クローン病の処置または予防で使用するための、本発明の組成物が提供される。
１つの実施形態において、本発明の組成物は、炎症性腸疾患の処置での使用のためである。炎症性腸疾患の主な形態は、クローン病および潰瘍性大腸炎である。したがって、本発明の組成物は、これらの状態の両方の処置において有用であり得る。
本発明の組成物は、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患または慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、肉芽腫性大腸炎、線維症のような炎症性障害、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、ＨＩＶ予防および処置（例えば、ＨＩＶ腸疾患）または胃腸の腸疾患の処置または防止での使用のためであってもよい。また、組成物は、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）結腸炎の処置または防止における使用のためのものであってもよい。
クローン病は、結腸を含むＧＩ管全体に影響し得る。しかしながら、潰瘍性大腸炎は、結腸および直腸のみに影響する状態である。したがって、本発明による結腸標的化免疫抑制剤含有（例えば、シクロスポリンＡ含有）組成物によりもたらされる放出プロファイルは、潰瘍性大腸炎の処置において特に有益であると予想される。
本発明の結腸標的化組成物は、結腸においてシクロスポリンＡを主に放出する。しかしながら、シクロスポリンはまた、ＧＩ管でより高く放出され、したがって、組成物はまた、下部ＧＩ管の他の部分に影響する状態、例えば、クローン病、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、コラーゲン蓄積大腸炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、セリアック病、線維症のような炎症性障害、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、ＨＩＶ予防および処置（例えば、ＨＩＶ腸疾患）、または腸疾患において治療利益をもたらし得る。
胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）は、生命を脅かす状態であり、骨髄移植および幹細胞移植の失敗の最も一般的な原因の１つである。ＧＩ−ＧＶＨＤを有する患者において、それは、患者の身体、最も頻繁には、腸、肝臓、および皮膚を攻撃し始めるドナー細胞である。軽度から中程度のＧＩ ＧＶＨＤを有する患者は、食欲不振、吐き気、嘔吐、および下痢の症状を典型的には発症する。無処置のままなら、ＧＩ ＧＶＨＤは、ＧＩ管の裏層での潰瘍まで進行し、その最も重篤な形態では、致命的であり得る。したがって、１つの実施形態において、組成物は、胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）の処置または予防で使用するためである。
さらなる実施形態において、セリアック病の処置で使用するための本発明の組成物が提供される。
さらなる実施形態において、潰瘍性大腸炎の処置または予防で使用するための本発明の組成物が提供される。
神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくは血管性認知症）、または潰瘍性大腸炎、クローン病、およびＧｖＨＤを含むが、これらに限定されない、小児科疾患の処置で使用するための本発明の組成物も提供される。
ＧＩ管の慢性炎症は、細胞の形質転換および腫瘍形成によるがんの開始をもたらし得る。シクロスポリンは、いくつかの結腸直腸がん細胞株において細胞増殖を阻害するのに有効であることが示されている（Ｗｅｒｅｎｅｃｋら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １１：２１；２０１２；３９９７〜４００８ページ）。また、シクロスポリンは腫瘍形成の有効な阻害剤であり得ることも示されている（Ｋａｗａｈａｒａら、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ Ａ ａｎｄ Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２０１５）。したがって、シクロスポリンは、細胞増殖抑制性抗がん効果を提供し、それによって腫瘍の増殖を阻害するのに有益であり得る。シクロスポリンは、ＧＩ管、特に、結腸に影響する慢性炎症状態、例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病のような本明細書に記載の炎症状態を有する患者における結腸直腸がんの開始を防止するか、または遅延させるのに有益であり得る。上記で考察された通り、シクロスポリンを含む組成物は、結腸中で高レベルの可溶化形態のシクロスポリンをもたらし、したがって、結腸直腸がんの処置において特に有益であり得る。
本発明のさらなる態様は、ＧＩ管、特に、下部ＧＩ管、具体的には、結腸に影響するがんの処置における使用のための本明細書に定義されるシクロスポリンを含む組成物を提供する。したがって、シクロスポリンを含む組成物は、結腸直腸がんの処置における使用のためのものであってもよい。シクロスポリンを含む組成物は、ＧＩ管に影響するがん、特に、結腸直腸がんにおいて細胞増殖抑制効果をもたらすのに使用するためのものであってもよい。
また、ＧＩ管、特に、下部ＧＩ管、具体的には、結腸に影響する慢性炎症状態を有する患者におけるＧＩ管のがんの開始を防止するか、または遅延させるのに使用するためのシクロスポリンを含む組成物が提供される。したがって、シクロスポリンを含む組成物は、ＧＩ管、特に、結腸における腫瘍形成を阻害するのに使用するためのものであってもよい。
シクロスポリンを含む組成物を、単独で、または別の抗がん剤と一緒に使用してもよく、例えば、シクロスポリンを含む組成物を、抗新生物剤と一緒に使用して、ＧＩ管に影響するがんを処置するか、またはその開始を遅延させることができる。シクロスポリンを含む組成物を、１種または複数のさらなる抗がん剤と共に、固定用量として対象に投与してもよい。シクロスポリンを含む組成物を、別の抗がん剤と別々に、連続的に、または実質的に同時に投与してもよい。
シクロスポリンを含む組成物と共に使用するのに適し得る抗がん剤としては、限定されるものではないが、
（ｉ）抗増殖薬／抗新生物薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア、イホスアミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホポラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびデカルバジン）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、およびゲムシタビンおよびヒドロキシウレア）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン療法；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン）；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−アルファ）、エトポシド、テニポシド、ＤＮＡ脱メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）；ならびにヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＭＳ−２７５、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）およびプラシノスタットＳＢ９３９）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）およびフィナステリドなどの５α−リダクターゼの阻害剤；ならびにナベルベン、ＣＰＴ−ＩＩ、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフム、シクロホスファミド、イホスアミド、およびドロロキサフィン；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ）およびＣＴＬＡ−４、４−ＩＢＢおよびＰＤ−Ｉなどの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ）に対する抗体；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質調節因子のモジュレーター（例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤）；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブなどのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；ならびにＣＣＲ２、ＣＣＲ４またはＣＣＲ６アンタゴニスト；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））］；サリドマイド；レナリドミド；ならびに例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ；
（ｖｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるための手法を含む、遺伝子療法手法；
（ｖｉｉ）例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））およびオファツムマブなどの抗体療法；インターフェロンαなどのインターフェロン；ＩＬ−２（アルデスロイキン）などのインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン、例えば、Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＯｎｃｏｐｈａｇｅおよびＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）などの予防および処置ワクチンを含むがんワクチン；ｇｐ１００；樹状細胞に基づくワクチン（Ａｄ．ｐ５３ ＤＣなど）；ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、例えば、ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニスト；ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２およびＣＴＬＡ−４モジュレーター（例えば、ニボルマブ）、抗体およびワクチン；他のＩＤＯ阻害剤（インドキシモッドなど）；抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ＭＫ−３４７５およびニボルマブなど）；抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体（ＭＥＤＩ−４７３６およびＲＧ−７４４６）；抗ＰＤＬ２モノクローナル抗体；および抗ＣＴＬＡ−４抗体（イピルムマブなど）；ならびに
（ｖｉｉｉ）細胞傷害剤、例えば、フルダリビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標））
から選択される１種または複数の薬剤が挙げられる。
本発明の水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、異なるバッチのミニビーズの放出プロファイル間の変動性を低減するのに有用であってよい。
「バッチ」は、特定の制限内で、均一な特徴および品質を有するように意図され、同じ製造サイクル中に単一の製造順序にしたがって生成される特定量の薬物または他の材料である。「ロット」は、特定の制限内で均一な特徴および品質を有するバッチ、もしくはバッチの特定の同定された部分を意味する、または、連続的方法によって生成される医薬品の場合、それは、特定の制限内で均一な特徴および品質を有することを保証する様式で、時間もしくは量の単位で生成される特定の同定された量である。「ロット番号」、「制御番号」、または「バッチ番号」は、医薬品または他の材料のバッチまたはロットの製造、加工、包装、保持、および配布の完全な履歴を決定することができる、文字、数、もしくは記号の任意の異なる組合せ、またはそれらの任意の組合せを意味する。
実施例１ａ：本発明の液体組成物の調製
一定の撹拌下でドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＤ−ソルビトールを精製水と混合することにより、水相を調製した。次に、この溶液にゼラチンを加え、穏やかな加熱を約６０〜７０℃まで適用して、ゼラチンの完全な溶融を達成した。水相の組成を以下の表３に示す。
室温で撹拌しながら、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）およびカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０）を一緒に混合して、溶液を形成させることにより、油相を調製した。シクロスポリンＡを加え、透明溶液を得るまで混合した。油相の組成を、以下の表４に示す。
油相を、加熱した水相と、約１：５（油相：水相）の比で混合した。得られた混合物を、磁気撹拌装置を使用して６０〜７０℃、２５０〜３５０ｒｐｍで撹拌して、均一性を達成した。
実施例１ｂ：さらなる液体組成物の調製
実施例１ａの手順の後、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）の代わりに油相中の界面活性剤としてグリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）を含むさらなる液体組成物を調製した。組成物の水相を表５に示し、組成物の油相を表６に示す。油相を、加熱した水相と、約１：５（油相：水相）の比で混合した。
実施例１ｃ：さらなる液体組成物の調製
実施例１ａの手順の後、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）の代わりに油相中の界面活性剤としてグリセリルリノレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１）を含むさらなる液体組成物を調製した。組成物の水相を表７に示し、組成物の油相を表８に示す。油相を、加熱した水相と、約１：５（油相：水相）の比で混合した。
実施例２：ミニビーズの調製
本明細書に記載のミニビーズは、本発明の組成物であってもよい。あるいは、ミニビーズは、コアであってもよい。一般的には、ミニビーズを、以下の手順に従ってミニビーズを形成することによって調製した。
継ぎ目のないミニビーズの形態の組成物またはコアを、以下の通りＳｐｈｒｅｘ方法を用いて調製した。
水相と油相の混合物を、実施例１ａに記載の手順に従って調製した。
次に、混合物を、直径３ｍｍを有する単一のノズル出口を有する、振動しているノズルを通して（温度制御管を介して）送った。溶液が、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０）冷却油を温度１０℃で一定に流す冷却チャンバーに、振動しているノズルを通って流動するにつれて、継ぎ目のないミニビーズが形成された。
ミニビーズを冷却油から取り除き、遠心機に入れて、過剰な油を取り除いた。遠心分離後、設定された冷蔵庫温度１０℃およびヒーター温度２０℃で第１の乾燥ステップを開始した。乾燥機を１５ＲＰＭで回転させた。ビーズが乾燥ドラム中で自由に回転していることを観察した場合、乾燥していると見なした。
ミニビーズを酢酸エチルで洗浄し、次に、第１の乾燥ステップにおいて上記されたものと同じ乾燥条件下でさらに２４ｈ乾燥させた。次に、乾燥したミニビーズをふるいにかけて、オーバーサイズおよびアンダーサイズのビーズを取り除いて、コア直径１ｍｍ〜２ｍｍをもたらした。この手順は、表９に示される組成を有するコアをもたらし、値は各構成成分の総重量の重量パーセントである。
実施例３：第１のコーティング（サブコート）を有するミニビーズの調製
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎにより供給）の分散液を用いて、実施例２で生成されたミニビーズをコーティングすることにより、コーティングされたミニビーズを生成することができる。ミニビーズを、流動床塗布装置（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｃｏｌｕｍｎ）に装填し、分散液としてＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄにより供給）を用いてコーティングした。入り口空気温度および入り口空気容積のような方法パラメータを調整して、要求されるコーティング重量増加に到達するまで、ミニビーズを４０℃から４２℃の温度で維持した。得られたサブコーティングされたミニビーズを、塗布装置中、４０℃で５分間乾燥させた。
コーティングされたミニビーズの組成
以下の表１０に示される組成を有するミニビーズを、上記手順によって生成した。コアの重量に対して７．５％のＯｐａｄｒｙ重量増加を示すミニビーズを、表１０に示す。表１１は、コアの重量に対して５％のＯｐａｄｒｙ重量増加でコーティングされたミニビーズの組成を示す。表１２は、コアの重量に対して１０％のＯｐａｄｒｙ重量増加でコーティングされたミニビーズの組成を示す。
実施例４ａ：エチルセルロースの第２のコーティングを有するミニビーズの調製
第１のコーティング（サブコートとも呼ばれる）であるＯｐａｄｒｙでコーティングされたミニビーズを、実施例３における手順に従って生成した。次いで、実施例３の手順によって生成されたミニビーズを、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース分散液）の第２のコーティング（オーバーコートとも呼ばれる）でさらにコーティングした。
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）オーバーコートを、以下の手順によって塗布した。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を、ステンレススチール製容器にゆっくりと加え、混合して、オーバーコートのためのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の必要なコーティング懸濁液を得た。次いで、得られたコーティング懸濁液を、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の所望の重量増加に達するまで、実施例３にＯｐａｄｒｙコーティングについて記載されたものと同様のコーティング方法を使用して、サブコーティングされたミニビーズの表面上に塗布した。次いで、オーバーコーティングされたミニビーズを、塗布装置で４０〜４５℃で１時間乾燥させた。
ミニビーズを、９．５％重量増加のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングした。
Ｏｐａｄｒｙコーティングを有さないミニビーズを、実施例２に記載されたミニビーズを上記のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングすることにより生成した。
第１および第２のコーティングを有するミニビーズは、表１３に示される組成を有する。
同様に、５％のＳｕｒｅｌｅａｓｅおよび７．５％のＯｐａｄｒｙでコーティングされたミニビーズの組成を、表１４に示し、２０％のＳｕｒｅｌｅａｓｅおよび７．５％のＯｐａｄｒｙでコーティングされたミニビーズの組成を、表１５に示す。
実施例４ｂ：エチルセルロース／ペクチンの第２のコーティングを有するミニビーズの調製
第１のコーティング（サブコートとも呼ばれる）であるＯｐａｄｒｙでコーティングされたミニビーズを、実施例３における手順に従って生成した。次いで、実施例３の手順によって生成されたミニビーズを、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース分散液）とペクチンの混合物の第２のコーティング（オーバーコートとも呼ばれる）でさらにコーティングした。
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンオーバーコートを、実施例４ａのＳｕｒｅｌｅａｓｅコーティングと同様の方法によって塗布した。ペクチンを、ステンレススチール製容器中の精製水にゆっくりと加え、混合して、溶液を得た。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を、混合を維持しながら容器にゆっくりと加えて、オーバーコートのためのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）中の必要なペクチン濃度を得た。次いで、得られたコーティング懸濁液を、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの所望の重量増加に達するまで、実施例３にＯｐａｄｒｙコーティングについて記載されたものと同様のコーティング方法を使用して、サブコーティングされたミニビーズの表面上に塗布した。次いで、オーバーコーティングされたミニビーズを、塗布装置で４０〜４５℃で１時間乾燥させた。
ミニビーズを、９．５％重量増加のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンでコーティングした。
第１および第２のコーティングを有するミニビーズは、表１６に示される組成を有する。
実施例５：結晶化実験
比較例１
１０より高いＨＬＢ値を有するポリエトキシ化ヒマシ油界面活性剤であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ（Ｋｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬとしても知られる）を含む３つの液体組成物を調製した。３つの液体組成物は、同じバッチに由来する異なるサブロットである。それぞれの液体組成物は、シクロスポリンＡ ２６．３％、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ ４０％、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ ２２．５％、およびＭｉｇｌｙｏｌ ８１０ １１．２％を含む油相（％量は油相のものである）；およびゼラチン１７．１％、ソルビトール２．０％、ＳＤＳ １．４％、および水７９．５％を含む水相（％量は水相のものである）を有する。液体組成物を、油相と水相とを、油相：水相の比１：７で混合することにより調製した。
実施例５ａ
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬの代わりにＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含む実施例１ａの３つの液体組成物を調製した。３つの液体組成物は、同じバッチの３つのサブロットである。Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０は、３のＨＬＢ値を有する。
実施例５ｂ
Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭを含む実施例１ｂの液体組成物を調製した。Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭは６〜７のＨＬＢ値を有する。
実施例５ｃ
Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１を含む実施例１ｃの液体組成物を調製した。Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１は、のＨＬＢ値を有する。
比較例１、実施例５ａ、実施例５ｂおよび実施例５ｃの液体組成物の結晶化速度を試験して、シクロスポリン結晶化が起こる時間の長さを決定した。それぞれの液体組成物を２５０〜３５０ｒｐｍで撹拌して、エマルジョンを形成させた。３つのエマルジョンの試料を３０分間隔で取得し、５０ｘまたは１００ｘの倍率で顕微鏡下で観察した。結晶が試料中に出現した時間を表１７に示す。
図１は、１０より高いＨＬＢ値を有するポリエトキシ化ヒマシ油界面活性剤であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ（Ｋｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬとしても知られる）を含む比較例１の３つの液体組成物の画像を示す。
図２は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬの代わりにＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含む実施例５ａの３つの液体組成物の画像を示す。Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０は、３のＨＬＢ値を有する。Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含む３つの組成物は、である。
図３は、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭを含む、実施例５ｂの液体組成物の画像を示す。
図４は、Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１を含む実施例５ｃの液体組成物の画像を示す。
画像から明らかであるように、実施例５ａ、５ｂおよび５ｃの液体組成物は、結晶が出現する前にはるかにより長い期間を有していた。Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０およびＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ組成物は、試験期間を通じて結晶形成を本質的に示さなかった。Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０組成物は、最大で２４０分、結晶を本質的に有さなかったが、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ組成物は１２０分後に顕著な結晶形成を有していた。Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ組成物は、７時間にわたって結晶を有さなかった。Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１組成物は、３時間で結晶形成を有していた。
実施例６：実施例２のミニビーズのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイル
実施例２で生成されたミニビーズの試料のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを、以下の溶出試験を使用して測定した。ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従い、パドル速度７５ｒｐｍ、および温度３７℃±０．５℃の試験液で操作した装置ＩＩ（パドル装置）を用いて溶出試験を行った。試験液は脱イオン水であった。ミニビーズの試料を、試験の開始時（ｔ＝０）に試験液中に入れた。試験液を、規則的な間隔で試料採取した。得られた溶出データを、以下の表１８および表１９に示す。実施例２のミニビーズの２つのバッチに関する溶出プロファイルを、図５に示す。
比較例２
実施例２のものに対応するミニビーズを、Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０の代わりに界面活性剤としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬを用いて調製した。これらのミニビーズは、表２０に示される組成を有していた。これらのミニビーズを、脱イオン水中の同じ溶出試験にかけた。これらのミニビーズの５バッチの溶出プロファイルを、図６に示す。
実施例６ａ
比較例２とのさらなる比較として、９．２ｗ／ｗ％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒを９．３％のＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０と置き換えて、表２１に示されるミニビーズ組成物を得た以外は、比較例２のものとほぼ同一の量の各賦形剤を使用してミニビーズを調製した。表２１のミニビーズを、実施例２のものと同様の様式で調製した。表２０および表２１におけるｗ／ｗ％は、組成物の乾燥重量を指す。
これらのミニビーズを、脱イオン水中で同じ溶出試験にかけた。これらのミニビーズの３つのバッチの溶出プロファイルを、図７に示す。
Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含む組成物（図５および図７）はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬを含む組成物（図６）と比較して優れた溶出プロファイルを有することが、図５、図６および図７に示される溶出プロファイルから明らかである。Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０組成物の溶出プロファイルは、より高い最大放出を有し、シクロスポリンのこの最大放出は一般的には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する、比較例２で観察されるものよりも長く溶液中で維持される。図６は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ組成物からのシクロスポリンの放出％が、Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含有する組成物と比較して低く、シクロスポリン濃度が最大値から時間と共に減少することを示している。
実施例７：実施例４ａのミニビーズのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイル
実施例４ａのものに対応するミニビーズ、具体的には、界面活性剤としてＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を有する、表１３に示される組成を有するミニビーズ（第１のコーティングである７．５％のＯｐａｄｒｙサブコートおよび第２のコーティングである９．５％のＳｕｒｅｌｅａｓｅオーバーコート）を調製した。これらのミニビーズを、２段階の溶出試験にかけた。
試験の第１段階において、試験液は、胃環境のｐＨを刺激する０．１Ｎ ＨＣｌ ７５０ｍｌであった。試験開始時（ｔ＝０）において、試料を試験液中に置いた。２時間後、試験液のアリコートを次の分析のため取り、直ちに（適切には、５分以内に）、溶出試験の第２の段階を開始する。第２の段階において、２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する０．２Ｍリン酸３ナトリウム２５０ｍｌを試験液に加え、要求に応じ、２Ｎ ＮａＯＨまたは２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５まで調整する。
試験の第２の段階中次の時間点、試験開始（すなわち、第１の段階の開始におけるｔ＝０から）から４時間、６時間、１２時間、および２４時間において、試験液の試料を採取する。
第１の段階の終わり（２時間）に採取した試料、および第２の段階由来の試料を、２１０ｎｍでのＵＶ検出を伴う逆層ＨＰＬＣを用いてシクロスポリンＡについて分析した。
試験製剤中の元々のシクロスポリン内容物に対するパーセンテージ（％放出）として表される試験液中に溶解したシクロスポリンＡの量が表される。放出パーセンテージが表２２に与えられ、表１３に示される組成を有するミニビーズの溶出プロファイルを図８に示す。
実施例８：液滴サイズ−動的光散乱
液滴のサイズを、動的光散乱を使用して測定した。第１の界面活性剤としてＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含む、実施例４ａ、表１３のコーティングされたミニビーズ（７．５％重量増加Ｏｐａｄｒｙおよび９．５％重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅでコーティングされたミニビーズ）（０．５ｇ）を、５０ｇの脱イオン水を含有するビーカーに加えた。ビーカーの内容物を、試験を通して２５０ｒｐｍで混合した。ビーカー内容物の試料を、０、１、２、３、４、５、６および２４時間で取得した。
ビーカー内容物の試料を、０．６５μｍ孔径のフィルター（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＣＬ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ）を使用して濾過した。各試料の粒径およびゼータ電位を測定し、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｚｅｔａｓｉｓｅｒを使用して分析した。得られたデータを、図９に示す。
本実施例で試験されたコーティングされたミニビーズは、水媒体中で１２０〜２４０ｎｍの範囲の液滴サイズで最大４時間にわたって非常に安定な液滴放出を示す。時間が経過し、さらなる液滴が４時間後にコーティングされたミニビーズから放出されるにつれて、液滴サイズ範囲は広くなる。理論によって束縛されることを望むものではないが、時間が経過し、試験液が放出された液滴とより飽和するようになるにつれて、液中に既に存在する液滴と新鮮に放出されるものとの間の再平衡化が起こり得る可能性がある。４時間後の液滴サイズの変動性は、ミニビーズから放出される液滴のサイズの表示よりもむしろ、この再平衡化プロセスによって潜在的に引き起こされる。
実施例９：健康な男性ボランティアにおけるｉｎ ｖｉｖｏ試験
以下に記載の試験において、「ＣｙＣｏｌ（登録商標）」は、実施例４ａ、および表１３に記載のミニビーズ（界面活性剤としてＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含むコア、コア上の７．５％重量増加Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の第１のコーティング、および９．５％重量増加のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の第２のコーティングを含む）に対する参照である。ミニビーズを、ＨＰＭＣカプセル中に装填して、カプセルあたり３７．５ｍｇのシクロスポリンＡの単位用量を提供した。
用語の省略形および定義の一覧
研究目的
第１の目的
・ 単回および複数回経口投薬後、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の全血薬物動態を特性付けること、および健常な男性対象における単回Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ投与薬物動態プロファイルを比較すること。
・ ＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回経口投薬後のシクロスポリンおよびその代謝産物の結腸粘膜（上皮組織、粘膜組織および粘膜下組織）濃度を評価すること、および単回Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ投与後の濃度を比較すること。
第２の目的
・ 健常な男性対象における選択した用量でのＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回経口投薬後の安全性および耐容性情報を得ること。
探査目的
・ ＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回用量の投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリンおよびその代謝産物の量を評価すること、および単回のＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ投与後の量を比較すること。
調査計画
全体の研究設計および計画−説明
これは、健康な男性ボランティアにおいてＩＶシクロスポリンと比較した、シクロスポリンカプセル（ＣｙＣｏｌ（登録商標））の安全性、許容性、薬物動態および相対結腸粘膜濃度を評価するように設計された第Ｉ相、単施設、多段階オープン研究であった。この研究はまた、糞便試料から回収された未変化のシクロスポリンの量ならびにその代謝産物ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１の相対濃度も調査した。シクロスポリン代謝産物の濃度も、糞便および結腸粘膜試料中で検査した。
研究の段階１において、合計２４人の適格対象が、２ｍｇ／ｋｇの用量で２４時間にわたる（２回の連続する１２時間の注射）（２ｍｇ／ｋｇ／日）Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ、または７日間にわたる１日１回の経口用量のＣｙｃｏｌ（登録商標）７５ｍｇまたは７日間にわたる１日２回（ＢＩＤ）の経口用量のＣｙｃｏｌ（登録商標）７５ｍｇを受けた。ＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ ＢＩＤを受けた対象のみが、７日目に単回用量を受けた（午前の用量）。
段階１の終わりに、データを再検討し、利用可能な証拠に基づいて、プロトコールは、その後の段階において代替的なＣｙＣｏｌ（登録商標）用量および用量頻度を用いてさらなる調査を行うことを可能にした。この再検討の後、８人の対象を、研究の段階２に採用し、７日間にわたって１日１回の経口用量のＣｙＣｏｌ（登録商標）３７．５ｍｇを受けさせた。さらに８人の対象を、段階３に採用し、７日間にわたってＢＩＤ経口用量のＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇを受けさせた。
投薬シーケンスの詳細を、図１０に提示する。
対照群の選択を含む研究設計
多段階設計をこの研究のために使用して、調査される用量レベルの数およびシクロスポリンおよび研究手順に曝露される対象の数を減少させた。段階２および段階３のために選択される投薬レジメンを、他の用量で観察されたデータ（安全性および許容性、全身性曝露および結腸粘膜組織濃度）の再検討後に選択した。
異なる投与様式の比較製品（治験医薬のためのＩＶ対経口）、および研究の客観的エンドポイント（シクロスポリン濃度）のため、研究は非盲検であった。単回用量薬物動態プロファイルを、２４時間にわたって検査したが、これは、この期間が濃度−時間プロファイルを十分に特徴付けることを示したという以前の経験に基づくものであった。
研究は、健康な男性ボランティアを採用した。シクロスポリンに関する食品医薬品局の妊娠のカテゴリーがＣであるため、この研究には女性は含まれなかった。
この研究のために選択された比較因子はＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）であった。ＵＣのための現在の処置レジメンは、疾患の重症度に応じて直腸的、経口的または静脈内的に投与されるいくつかの薬剤の使用を含み得ることが多い。シクロスポリンは、ＵＣについては無認可である。しかしながら、２０１３年 英国国立医療技術評価機構ガイダンス（ＵＣ）によれば、ＩＶシクロスポリンを用いる処置は急性重症結腸炎を有し、コルチコステロイドを用いる第一選択療法に応答しない、またはそれにとって適切でない対象について考慮されるべきであると推奨されている。２〜４ｍｇ／ｋｇ／日のＩＶ用量または５〜８ｍｇ／ｋｇ／日の経口用量は、重症潰瘍性大腸炎処置について推奨される。経口製剤よりもシクロスポリンのＩＶ投与を選択する論拠は、経口摂取後の吸収のばらつきおよび広範な初回通過代謝を実証する研究に基づくものである。さらに、２〜４ｍｇ／ｋｇ／日のＩＶ用量は、ＵＣを有する患者の処置において有効であり、現在利用可能な経口用量形態を使用して同じ濃度を達成することが知られており、ＩＶ用量の約３倍が必要である。さらに、シクロスポリンをＩＶ注射により投与する場合、血中濃度は一定であり、代謝産物は経口投与と比較して低い濃度で存在する。ＣｙＣｏｌ（登録商標）は、それが結腸に達するまで活性シクロスポリンの放出を遅延させるために開発されたものであり、それにより、それは空腸中での吸収部位をバイパスし、したがって、ＣＹＰ３Ａ４酵素を含むシトクロムＰ４５０酵素による代謝（胃腸管における前全身代謝と肝臓系による全身代謝の両方）の量を制限する。したがって、ＣｙＣｏｌ（登録商標）投与後の代謝産物の濃度は、ＩＶシクロスポリンと類似すると予想される。さらに、シクロスポリンの結腸組織濃度は、薬物を経口投与された健康なボランティアのものと比較してシクロスポリンを非経口的に投与された健康なボランティアにおいて１０倍高い。
処置
投与される処置
プロトコールの段階１に関する全ての適格性基準を満たした対象を、１日目に以下の用量群のうちの１つに割り当てた：
・２４時間にわたるＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）２ｍｇ／ｋｇ ＩＶ注射（２ｍｇ／ｋｇ／日）
・７日間にわたって１日１回経口投与されるＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ（２ｘ３７．５ｍｇ ＣｙＣｏｌ（登録商標）カプセル）
・７日間にわたってＢＩＤで経口投与されるＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ（２ｘ３７．５ｍｇ ＣｙＣｏｌ（登録商標）カプセル）（７日目は１回［午前］用量だけを投与した）。
段階１のデータの再検討後、以下のＣｙＣｏｌ（登録商標）投薬レジメンを段階２において調査した：
・７日間にわたって１日１回経口投与されるＣｙＣｏｌ（登録商標）３７．５ｍｇ（１ｘ３７．５ｍｇ ＣｙＣｏｌ（登録商標）カプセル）。
段階１および２からのデータの再検討後、以下のＣｙＣｏｌ（登録商標）投薬レジメンを段階３において調査した：
・７日間にわたってＢＩＤで経口投与されるＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ（４ｘ３７．５ｍｇ ＣｙＣｏｌ（登録商標）カプセル）（７日目は１回［午前］用量だけを投与した）。
段階２および３について選択された投薬レジメンは、他の用量で観察された安全性および許容性、全身性曝露および結腸組織濃度に基づくものであった。より高い用量を調査するために、低用量は良好に許容され、２５０ｎｇ／ｍｌ以下の最大全身性曝露を有する必要があった。これらの基準が満たされた場合、３００ｎｇ／ｍｌを超える結腸組織濃度をもたらすレジメンの検索において、用量をより高く上昇させることができた。
治験薬の同一性
Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）は、５０ｍｇのシクロスポリンを含有する１ｍＬアンプルの商業用パッケージで提供された。Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）の１ｍＬアンプルを、製品概要（ＳｍＰＣ）に従って通常の生理食塩水で希釈し、２回の連続する１２時間の注射のために適切に調製した。投与される総用量が２ｍｇ／ｋｇ／日となるように、各注射を調製した。
対象を処置群に割り当てる方法
段階１において、対象を、研究処置に連続的に割り当てた（Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ、ＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ、１日１回またはＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ、ＢＩＤ）。
段階２に採用された全ての対象は、７日間にわたって経口的にＣｙＣｏｌ（登録商標）３７．５ｍｇを１日１回受け、段階３に採用された全ての対象は、７日間にわたって経口的にＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ ＢＩＤを受けた。
それぞれの対象のための用量の選択およびタイミング
Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）
一晩絶食した後、１日目の午前に、対象はＩＶカテーテルによるＩＶ注射を開始した。Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶを、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＳｍＰＣに詳述される調製および投与に従って、２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、２回の連続する１２時間の注射として、２４時間にわたって投与した。
ＣｙＣｏｌ（登録商標）
一晩絶食した後、１日目の午前に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）群に割り当てられた対象に、約２４０ｍＬの水と共に午前の用量を投与した。手と口のチェックを実施して、試験薬の摂取を確認した。投与のタイミングを、最初のカプセルを投与した時間に設定した。
２日目に、研究施設から退院する前に、対象は、約２４０ｍＬの水と共に午前の投薬を受けた。ＢＩＤ投薬レジメンに割り当てられた対象について、薬局は、午前の投薬の後、１０〜１２時間以内に試験薬を処方通り摂取するための指示書と共に、対象に午後の用量を分配した。
対象は、対象が一泊の滞在について再許可された場合、６日目までＣｙＣｏｌ（登録商標）の午前の投薬を受けるために毎日、研究施設に戻った。ＢＩＤ投薬レジメンに割り当てられた対象については、研究施設へのそれぞれの毎日の訪問時に、薬局は、午後の用量の投与のための指示書と共に、対象に午後の用量を分配した。
対象が、６日目の午前の投薬のスケジュールされた時間の後、６日目に研究施設に戻ると予想された場合、薬局は、午前の用量の投与のための指示書と共に、５日目に研究施設からの退院時に対象に６日目の午前の用量を分配することができた。
ＣｙＣｏｌ（登録商標）の最後の投薬は、全ての対象について７日目の午前にあった。
盲検：これは非盲検研究であった。
薬物動態評価−全血
薬物動態分析のための血液試料を、投薬後０（投与前）、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０および２４時間で１日目に全ての対象から収集した（Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群に関する注射の開始後）。
また、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群の対象について、血液試料を、２日目の注射の完了後、２、４、６および８時間で収集した。
ＣｙＣｏｌ（登録商標）群の対象について、トラフ薬物動態試料を、４日目の午前の投薬の前に取得した。１日１回のＣｙＣｏｌ（登録商標）を受けた対象については、さらなる薬物動態試料を、６日目の午前の投薬の６、１２および１６時間後に取得した。ＣｙＣｏｌ（登録商標）ＢＩＤを受けた対象については、さらなる薬物動態試料を、６日目の午前の投薬の６および１２時間後（午後の投薬の前）、ならびに午後の投薬の４時間後に取得した。７日目に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）群の全ての対象は、投薬の０（投与前）、２、４、６、８および１２時間後に得られた薬物動態のための血液試料を有していた。実際の試料採取時間を統計分析のために使用し、それぞれの時間を正確に記録した。
自由自在なＳ状結腸鏡検査および結腸生検
対象がＳ状結腸鏡検査の２４時間以内に排便していない場合を除いて、全てのＳ状結腸鏡検査を、未調製（空気および水を除く）の腸で行った。
Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶを受けた対象は、注射の最終時間内（注射が進行中でなければならなかった）に、Ｓ状結腸鏡検査を受けることが要求された。
ＣｙＣｏｌ（登録商標）を受けた対象は、７日目の午前／最終投薬の４〜６時間以内にＳ状結腸鏡検査を受けることが要求された。
Ｓ状結腸鏡検査は、研究プロトコールおよび生検の取得に精通する適切に訓練された内視鏡医師によって行われた。プロトコール毎に、可能な場合はいつでも、同じ内視鏡医師が全てのＳ状結腸鏡検査を行うことになっていた。この研究では、２人の内視鏡医師がＳ状結腸鏡検査を行った。
Ｓ状結腸鏡検査の２４時間以内に排便していない対象については、直腸浣腸（Ｆｌｅｅｔ塩水、または類似のもの）を、スケジュールされた生検時間の１５分前に投与し、浣腸投与の時間および容量を記録した。浣腸後の時間および排泄された腸の内容物の総重量を記録した。代表的な試料（約５ｇ）を、本明細書に記載のように処理するために排泄された腸から取得した。
浣腸液が排泄された後、できるだけ早く、理想的には１０分以内に、結腸生検を採取した（以下に記載のように）。
標準的ピンチ生検鉗子を用いて、結腸粘膜生検を得た。それぞれの生検はおよそ５ｍｍのサイズであった（粘膜および粘膜下層を含んでいた）。およそ１ｃｍ間隔の合計５つの生検を、できるだけＳ状結腸と近接して得た。生検採取の時間、および肛門縁から生検を得た領域までの距離を、ＣＲＦ中に記録した。
Ｓ状結腸へのアクセスが制限された事象では、５つの生検を直腸から得た。
それぞれの生検を食塩水ですすぎ、拭き取って乾かし、次に、予め重量を測定した収集チューブに移した。チューブの重量を測定し、生検の重量の決定を可能にした。生検を、さらなる調製または処理なく、クライオバイアルに移し、−７０℃で保存し、ドライアイス上で生物分析検査室に輸送した。
粘膜組織中のシクロスポリンおよびその代謝産物の濃度は、生物分析検査室によって評価された。組織試料の分析を、「結腸組織分析」の下で以下に記載されるように実行した。
糞便試料収集
対象は、０日目での研究施設への入場時に排便するよう推奨された。この試料を収集し、１アリコートをブランクマトリックスとして収集した。
研究の０日から完了まで、対象は、自身の糞便を収集することが要求された。Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶを受けた対象について、注射中に収集した試料を、注射の完了後に収集したものとは別々に保持した。
それぞれの試料の時間および日付を記録した。それぞれの試料を収集し、重量測定した。糞便試料を、収集後できるだけ直ぐにホモジナイズした。
外来患者として糞便試料をもたらした対象に、その試料を適切な容器に収集し、研究施設に戻るまで室温で試料を保存するよう指示した。
ホモジェナイズした後、およそ５ｇの１アリコートをそれぞれの試料から収集し、−７０℃（添加剤なし）で凍結した。
入手可能の場合、３つの結腸内試料（およそ５００ｍｇ〜１ｇ）を収集し、−７０℃において添加剤を含まない個々の容器内で保存した。
直腸浣腸を投与された対象については、浣腸後の排泄された腸内容物の時間および総重量を記録した。代表的な試料（およそ５ｇ）を排泄された腸から取得し、添加剤を用いずに、またはさらなる処理を行わずに容器に移した。全ての試料を−７０℃で保存し、ドライアイス上で生物分析検査室に輸送した。
薬物濃度の測定
シクロスポリン濃度の決定のために、血液試料を本明細書に記載のように収集した。糞便中の未変化のシクロスポリンの量およびその代謝産物（ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１）の相対濃度も、本明細書に記載のように収集された糞便試料を使用して評価した。
一次評価項目
全血薬物動態
以下の単回用量薬物動態パラメータを、標準的な非コンパートメント法を使用してＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶおよびＣｙＣｏｌ（登録商標）群の両方について１日目に投薬した後に誘導した：
・Ｃｍａｘ：最大観察濃度
・Ｔｍａｘ：観察されたＣｍａｘの時間
・ＡＵＣ０−ｔ：線形／対数台形法を使用して決定された、時間ゼロから最終非ゼロ濃度までの濃度−時間曲線下面積
・ＡＵＣ０−ｉｎｆ：ＡＵＣ０−ｔ＋（Ｃｌａｓｔ／ｋｅｌ）（式中、Ｃｌａｓｔは対数−線形回帰分析から見積もられる最後の定量可能な時点での予測濃度である）により決定された、時間ゼロから無限（外挿）までの濃度−時間曲線下面積
・ｔ１／２：ｌｏｇｅ（２）／ｋｅｌとして算出された消失半減期
・ｋｅｌ：対数−線形濃度−時間曲線の線形回帰により決定された、消失速度定数（ＡＵＣ０−ｉｎｆを算出するために誘導される）。終末対数−線形減少を記述するために判定されたデータ点のみを、回帰において使用した。
・残存面積（外挿％；ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ）：１００＊（１−ＡＵＣ０−ｉｎｆ）として算出され、無限まで外挿された面積を定量するために誘導される
・ＡＵＣ０−Ｔ：投薬間隔にわたる濃度−時間曲線下面積（以下に考察される蓄積比を算出するために誘導される）。
以下の定常状態パラメータを、ＣｙＣｏｌ（登録商標）群のために誘導した：
− Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−Ｔおよび平均定常状態濃度（Ｃａｖ）。
さらに、蓄積比を、単回用量から定常状態までの投薬間隔にわたる蓄積を見積もるために誘導した：
ＡＣ＝ＡＵＣ０−Ｔ（定常状態）／ＡＵＣ０−Ｔ（単回用量）。
線形性比（ＬＲ）を、単回用量と比較した定常状態での用量あたりの相対曝露を見積もるために誘導した：
ＬＲ＝ＡＵＣ０−Ｔ（定常状態）／ＡＵＣｉｎｆ（単回用量）。
Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群について、定常状態へのシミュレーションを臨床薬物動態学者によって行って、濃度時間プロファイルを予測し、その群についてのＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ０−Ｔ（すなわち、個々の値ではなく、群の値）を見積もった。
定常状態のＣｙｃｏｌ（登録商標）パラメータを決定するために、６日目と７日目の両方の濃度を、以下にまとめられるように使用した。
実際の試料採取時間を、パラメータの誘導において使用した。
シクロスポリン濃度を列挙し、群、日および名目上の投薬後時間によってまとめた。
個々の対象および濃度−時間データ（日および群による）の中央値プロファイルを、それぞれ、実際の時間および名目上の時間を使用して、用量群によってプロットした。中央値プロファイルを、線形−線形と対数−線形の両方の上にプロットした。
それぞれの薬物動態パラメータを、群および日によってまとめた。単回用量については、薬物動態パラメータ、１日目のパラメータを、同じ用量を使用して、１日１回群とＢＩＤ群とを組み合わせてまとめた。
薬物動態パラメータと用量との関係を評価するために、用量正規化されたＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘを、１日目に関する用量に対してプロットし、用量正規化されたＣａｖおよびＣｍａｘを７日目に関する用量に対してプロットした（対数スケールを使用する）。これらのプロットは、個々の対象の値およびそれぞれの用量に関する幾何平均を含んでいた。個々の値および生の幾何平均を用量で除算することにより、値を用量正規化した（１ｍｇ用量に対して）。
結腸粘膜組織および粘膜層薬物動態
結腸粘膜組織と粘膜層の両方におけるシクロスポリンおよびその代謝産物（ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１）の濃度を決定した。Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群について、臨床薬物動態学者によってシミュレーションを行って、定常状態濃度を見積もった。
シクロスポリンおよびその代謝産物（ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１）の濃度を列挙した。また、濃度を肛門縁からの距離に対してプロットした。
結腸組織中のシクロスポリンの濃度を、以下のように測定した。
結腸組織分析
結腸組織中のシクロスポリンおよびその代謝産物（ＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎ）の濃度を、次のプロトコールを用いて決定した。
原理
内部標準化での液体と液体抽出、およびＣ１８−カラムを用いたＨＰＬＣ分離、続いてＭＳ／ＭＳ検出。
内部標準−Ｄ１２−シクロスポリンＡ
試料マトリックス−ヒト組織
較正標準および質対照試料を５０％ ＥｔＯＨ中で調製する。
溶液
ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）を用いることにより、ＩＳストック溶液およびそれぞれの希釈液を調製する。ＩＳストック溶液の希釈、またはＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）でのその希釈液の１つにより、内部標準（ＩＳ）希釈標準溶液を調製し、これは、約５０ｎｇ／ｍＬの濃度を有するべきである。
試料および溶液の保存
試料／溶液を−２０℃〜−８０℃において保存するべきである。
較正標準および品質対照試料
ブランク試料および処理したマトリックスの調製：
・以下に記載した通りだが、ＩＳ希釈標準溶液の代わりにＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）を使用した調製。
繰り越し試料
５０％ＥｔＯＨおよそ１００μＬの適当なオートサンプラーバイアルへの移動。
糞便分析
未変化のシクロスポリンの濃度、および代謝産物（ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１）の相対濃度を、それぞれの結腸内糞便試料および研究期間にわたって収集された糞便について報告した。
Ｓ状結腸鏡検査の前に浣腸を使用した場合、適切な糞便試料は、使用した浣腸の余分な重量について調整された報告された濃度を有していた（［総糞便重量／総浣腸量］を掛ける）。
Ｓ状結腸鏡検査の生検試料の収集後、３つの結腸内糞便試料を、生検収集部位の領域から取得して、シクロスポリン濃度について試験した。
未変化のシクロスポリンおよび代謝産物の量を、収集時間に対してそれぞれの対象についてプロットした。時間あたりの量を算出し、収集間隔についてプロットした。したがって、プロットは、各ステップ下の面積が収集間隔について測定された薬物の量と一致する段階線からなる。
収集間隔の開始以来取得した用量以来時間を列挙した。
Ｓ状結腸鏡検査後に取得した結腸内糞便試料からの濃度を、結腸粘膜組織および粘膜層濃度と共に列挙した。
糞便試料中の、シクロスポリンＡおよびその代謝産物、ＡＭ１、ＡＭ９およびＡＭ４Ｎの決定
糞便試料を、以下のプロトコールを使用してＲＰ−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析した。
方法：
溶液および検証試料の調製
濃縮溶液および希釈液
較正標準、品質対照試料、および他の対照試料を加えるために、参照項目および上記の純度を有する内部標準を使用して以下の表に示されるように濃縮液および希釈液を調製した。
較正標準および品質対照試料
分析的較正のために、較正標準および品質対照試料を、規定量の上記の濃縮溶液またはより高濃縮の較正標準と共に、それぞれ、８つの濃度レベル／３つの濃度レベルで５０％エタノール中に加えた。
他の対照試料
分析（処理）のための試料調製
較正標準および品質対照試料：
ブランク試料および（適用可能な場合）処理されたマトリックスの調製：
・以下に記載のように調製したが、ＩＳ希釈標準溶液の代わりにＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）を取った。
マトリックス試料（ヒト糞便）：
装置
機器および材料
ソフトウェア
データ獲得 Ａｎａｌｙｓｔ １．６．２（ＡＢ ＳＣＩＥＸ，ＵＳＡ／カナダ）
データ処理 Ａｎａｌｙｓｔ １．６．２（ＡＢ ＳＣＩＥＸ，ＵＳＡ／カナダ）
統計および計算 Ａｎａｌｙｓｔ １．６．２（ＡＢ ＳＣＩＥＸ，ＵＳＡ／カナダ）
Ｌｏｔｕｓ １２３（Ｌｏｔｕｓ Ｃｏｒｐ，ＵＳＡ）
クロマトグラフィー条件および検出パラメータ
クロマトグラフィー条件
検出パラメータ
データ評価
濃度を、内部標準法を使用して評価した。
それぞれの分析物の濃度を、以下の回帰モデル、重み付け係数および式を使用して決定した。
これに基づいて、（算術）平均値および相対標準偏差（ＣＶ）（以下に示される式）を、「Ｌｏｔｕｓ １２３」プログラムを使用して算出した。
研究の２日目に収集された糞便試料中のシクロスポリンＡ、および代謝産物ＡＭ４Ｎ、ＡＭ９の濃度を、表４２に示す。
薬物動態評価
人口統計および他のベースライン特性
人口統計特性を表４３にまとめる。全ての対象は男性であり、１９〜５４歳の年齢であった。人口統計特性は、処置群間で類似していた；研究結果に影響するいかなる差異も考慮しなかった。
個々の対象のデータの薬物動態の結果および作表
薬物動態の分析
シクロスポリン薬物動態
１日目および７日目のＣｙＣｏｌ（登録商標）群に関する中央全血シクロスポリン濃度−時間プロファイル（線形−線形）を、それぞれ、図１２および図１２に提供する。シクロスポリン濃度は、一般に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加する。
単回用量薬物動態
単回投与後の全血シクロスポリン薬物動態パラメータを、表４４にまとめる。曝露（ＡＵＣｉｎｆ）は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶと比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）の全用量について処置後にかなり低かった。シクロスポリン濃度（ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ）は、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加した。中央Ｔｍａｘは、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の全用量について類似していた（５．０〜５．５時間）。
中央外挿パーセントは、２つのＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群において低かった（＜５％）。中央外挿パーセントは、それぞれ、ＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ ＢＩＤ群および１５０ｍｇ ＢＩＤ群（それぞれ、２４．７％および２８．９％）において最も高かった。
定常状態薬物動態
定常状態での全血シクロスポリン薬物動態パラメータを、表４５にまとめる。シクロスポリン濃度（ＡＵＣ０−Ｔ）は、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加した。Ｔｍａｘ中央値は、全用量のＣｙＣｏｌ（登録商標）で類似していた（５．５〜６．０時間）。
結腸組織分布
シクロスポリン分布
組織、粘膜および結腸内シクロスポリン濃度を、表４６にまとめる。
組織シクロスポリン濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加し、濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群よりもＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ ＢＩＤおよび１５０ｍｇ ＢＩＤ群において高かった。組織シクロスポリン濃度と肛門縁からの距離との間には関係はなかった。
粘膜シクロスポリン濃度は、他のＣｙＣｏｌ（登録商標）群およびＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ群において高かった。粘膜シクロスポリン濃度と肛門縁からの距離との間には関係はなかった。
結腸内糞便シクロスポリン濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加し、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較して全てのＣｙＣｏｌ（登録商標）群においてかなり高かった。
表４６は、界面活性剤を含むＣｙＣｏｌ（商標）組成物の経口投与が、２ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンのＩＶ投与と比較して、結腸組織において類似するか、またはより高いシクロスポリンＡ濃度をもたらしたことを示す。しかしながら、ＣｙＣｏｌ（商標）組成物は、シクロスポリンのＩＶ投与と比較して有意に低い全身性曝露をもたらした（表４４および表４５中のＡＵＣおよびＣｍａｘ値を参照）。表４２に対する参照はまた、ＣｙＣｏｌ（商標）組成物が、収集された糞便資料中のシクロスポリンとＡＭ４＋ＡＭ９代謝産物との高い比により証明されるように、はるかに低いシクロスポリン代謝をもたらしたことを示す。
ＡＭ１濃度
組織、粘膜および結腸内糞便ＡＭ１濃度を、表４７にまとめる。
組織ＡＭ１濃度は、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加したが、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ ＢＩＤにおいてわずかに低かった。組織ＡＭ１濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった。
粘膜ＡＭ１濃度は、Ｃｙｃｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ ＢＩＤおよびＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群において類似し、他のＣｙＣｏｌ（登録商標）群においてはより低かった。粘膜ＡＭ１濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった。
結腸内糞便ＡＭ１濃度は、全ての処置群において類似していた。
ＡＭ４Ｎ濃度
組織、粘膜および結腸内糞便ＡＭ４Ｎ濃度を、表４８にまとめる。
組織ＡＭ４Ｎ濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加した。ＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ ＢＩＤにおける濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較して低かった。組織ＡＭ４Ｎ濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった。
粘膜ＡＭ４Ｎ濃度は、他のＣｙＣｏｌ（登録商標）群と比較してＣｙｃｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ ＢＩＤにおいて高かったが、濃度はＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群において最も高かった。粘膜ＡＭ４Ｎ濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった。結腸内糞便ＡＭ４Ｎ濃度は、全ての処置群において類似していた。
ＡＭ９濃度
組織、粘膜および結腸内糞便ＡＭ９濃度を、表４９にまとめる。
組織ＡＭ９濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加した。ＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ ＢＩＤにおける濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較して低かった。組織ＡＭ４Ｎ濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった。
粘膜ＡＭ９濃度は、他のＣｙＣｏｌ（登録商標）群と比較してＣｙｃｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ ＢＩＤにおいて高かったが、濃度はＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群において最も高かった。粘膜ＡＭ９濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった。
結腸内糞便ＡＭ９濃度は、全ての処置群において類似していた。
薬物動態の結論
・シクロスポリンＡへの全身性曝露は、２４時間にわたるＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）２ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ注射（２ｍｇ／ｋｇ／日）と比較して、７日間にわたる１日１回の最大１５０ｍｇ ＢＩＤの用量でＣｙＣｏｌ（登録商標）による処置後に低かった。
・シクロスポリンＡの組織および粘膜濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ ＢＩＤおよび１５０ｍｇ ＢＩＤ群において高かったが、これは、これらの用量が有効であることを示唆している。ＡＭ１、ＡＭ４ＮおよびＡＭ９の組織および粘膜濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）と比較してＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶによる処置後に高かった。
・シクロスポリンＡの結腸内糞便濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）群においてかなり高かったが、これは、ＣｙＣｏｌ（登録商標）が主に糞便中に排出されることを示している。
考察および全体の結論
シクロスポリンへの全身性曝露は、２４時間にわたるＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）２ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ注射（２ｍｇ／ｋｇ／日）と比較して、７日間にわたる１日１回の最大１５０ｍｇ ＢＩＤの用量でＣｙＣｏｌ（登録商標）による処置後に低かった。これは、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）による処置後にシクロスポリンと関連する副作用の低い発生率をもたらし得る。
シクロスポリンの組織および粘膜濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ ＢＩＤおよび１５０ｍｇ ＢＩＤ群において高かったが、これは、これらの用量が有効であることを示唆している。ＡＭ１、ＡＭ４ＮおよびＡＭ９の組織および粘膜濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）と比較してＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶによる処置後に高かった。
シクロスポリンの結腸内糞便濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）群においてかなり高かったが、これは、ＣｙＣｏｌ（登録商標）が主に糞便中に排出されることを示している。
最大１５０ｍｇ ＢＩＤ用量でのＣｙｃｏｌ（登録商標）の投与は、一般に良好に許容された；大部分のＡＥは軽度であり、重篤または重大なＡＥは報告されなかった。最も高い用量のＣｙＣｏｌ（登録商標）では胃腸障害の発生率がより高かったが、中止はもたらさなかった。
比較例１０：ミニビーズ調節放出組成物のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ調製物を含むミニビーズ組成物を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
ミニビーズ製剤ＩおよびＩＩならびに高速放出製剤を、上記のものと同様の方法を使用して調製した。
製剤Ｉ：「中」コーティングレベル（１０％重量増加Ｏｐａｄｒｙサブコート；１１％重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）／ペクチンオーバーコート）
製剤ＩＩ：「高」コーティングレベル（１０％重量増加Ｏｐａｄｒｙサブコート；１７％重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）／ペクチンオーバーコート）
高速放出製剤（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ペクチンオーバーコートなし）
ヒト薬物動態研究
研究目的
目的１：絶食状態下で単回用量７５ｍｇとして投与した、高速放出製剤（高速放出カプセル剤；試験１）、製剤Ｉ（中速放出カプセル剤；試験２）、および製剤ＩＩ（低速放出カプセル剤；試験３）の投与後のシクロスポリン−Ａの吸収の速度および程度をＮｅｏｒａｌ（商標）即時放出カプセル剤（参考）の投与後のシクロスポリン−Ａの吸収の速度および程度と比較すること。
目的２：絶食状態下で単回用量７５ｍｇとして投与した、比較製剤（高速放出カプセル剤；試験１）、製剤Ｉ（中速放出カプセル剤；試験２）、製剤ＩＩ（低速放出カプセル剤；試験３）の投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリン−Ａの量対Ｎｅｏｒａｌの投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリン−Ａの量を評価すること。
研究設計
絶食状態下で行った、単一施設、無作為、単回用量、非盲検、４周期、４連続交差比較ＢＡ研究。
対象
登録および無作為：１８（１２人の女性および６人の男性）、同意取り下げ：０
取り下げ：１（取り下げた）、全４周期を完了：１６
安全性集団：１８
薬物動態（ＰＫ）集団：１８
薬物動態分析
研究において得られた平均薬物動態値を、表５３にまとめる。
表５３において、ＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、平均値±標準偏差（ＳＤ）である。
これらの組成物のそれぞれに関するシクロスポリンＡの全血濃度を、図１３に示す。
界面活性剤としてＣａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０（グリセリルモノオレエート／ジオレエート）を含有する本発明のミニビーズを使用する図１１および図１２と、図１３との比較（および対応するデータ表）は、本発明による組成物を含有するＣａｐｍｕｌがより低いＣｍａｘおよびＡＵＣ値をもたらしたことを示し、これはシクロスポリンＡへの全身性曝露がより低いことを示している。
糞便試料中の、シクロスポリンＡ、ならびにその代謝産物ＡＭ９およびＡＭ４Ｎの決定
ＰＫ試験の間に収集された糞便試料を、以前に記載されたＲＰ−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。その結果を表５４に示す。
表５４における糞便データと、実施例９（表４２）の組成物を含有するＣａｐｍｕｌに関して得られた糞便データとの比較は、実施例９のＣａｐｍｕｌ組成物がＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する比較組成物よりもはるかに低いシクロスポリン代謝をもたらしたことを示す。これは、表５４におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ組成物と比較して表４２におけるＣａｐｍｕｌ組成物に関する収集された糞便中の（ＡＭ９＋ＡＭ４Ｎ）代謝産物の低い相対％によって実証される。この差異は、試験したそれぞれの製剤に関して糞便試料中で測定されたシクロスポリンと（ＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９）の比を示す図１４において明確に実証される。
Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０を含む本発明の組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する組成物と比較して有意に少ないシクロスポリンＡ代謝をもたらした。したがって、本発明の組成物は、組成物から放出されるシクロスポリンの全身および非全身代謝の減少の結果として、結腸中でのより高い局部レベルのシクロスポリンをもたらす。本発明の組成物は、治療効果を維持しながら、より低用量のシクロスポリンの投与を可能にし、それによって、治療ウインドウをさらに増大させる。
図１５は、本明細書に記載の２段階溶出試験を使用して、実施例９で用いられたＣａｐｍｕｌ製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルと、比較例１０で用いられたＣｒｅｍｏｐｈｏｒ組成物とを比較する。図１５は、Ｃａｐｍｕｌ組成物に関する放出プロファイル、低速放出、および中速放出が２〜５時間では全て非常に類似していることを示す。この時間に、組成物は小腸中でシクロスポリンを放出すると予想され、シクロスポリンの全身および腸の両方でのＰ４５０代謝を受ける傾向がある。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出プロファイルにおける類似性にも拘わらず、図１４は、本発明のＣａｐｍｕｌ組成物が、界面活性剤としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する高速、中速および低速組成物と比較してシクロスポリンＡの代謝を有意に減少させたことを示す。さらに、Ｃａｐｍｕｌ組成物は、経口投与後にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ組成物よりも低いＡＵＣおよびＣｍａｘを示し、低いシクロスポリンへの全身性曝露を示している（表４４および表５３を参照）。
実施例１１：エマルジョン安定性およびビーズ製剤：界面活性剤および界面活性剤濃度の効果
異なる水相界面活性剤を含む組成物を調査した。異なる水相界面活性剤を、ＳＤＳと比較した。３つの異なるファミリーの界面活性剤を選択して、試験した：スクロース脂肪酸エステル、ｎ−アルキルスルホン酸ナトリウムおよび脂肪アルコールエトキシレート（Ｂｒｉｊシリーズ）。
実施例１に記載のように、油相と水相とを混合することにより、エマルジョンを調製した。油相は、本実施例の全てのエマルジョンの構成要素であった。混合したエマルジョン水相は、３つの水性混合物のうちの１つであった。３つの水相は界面活性剤の量が異なり、０．７％、１．３％および２．５％、ならびに水であった。油相と水相の混合物を、表５５〜５７に示す。
油相と水相とを、油相：水相比１：５で混合することにより、エマルジョンを調製した。実験を３回実施した。Ｎ＝３。できるだけ現在の製造条件を再現するために、以下の手順を実行した：
− 同一サイズのビーカーを使用して、実験間の最小限の変動を確保した。
− 同一の水中磁気撹拌棒をそれぞれのビーカーに入れて、一定の磁気撹拌下でエマルジョンを維持し、それぞれについて同じｒｐｍの撹拌速度を用いた。
− ホットプレートを用いて、６５℃の一定のエマルジョン温度を維持した。
− 方法中にアルミホイルでカバーしてエマルジョンを維持した。
エマルジョンの試料採取を、交叉汚染を避けるために使い捨てピペットを使用して様々な時点で実行した。
エマルジョン分析
使い捨てピペットを使用して、時間ゼロ（ｔ０）で開始する半時間間隔でそれぞれのエマルジョンから試料を引き出した。エマルジョンの液滴を、ホットプレート上で予め加熱したガラススライド上に置いた。試料をカバースリップで被覆し、少量の圧力を印加して、エマルジョンの薄いフィルムを形成させた。試料を室温まで固化させた後、結晶の存在について調べるために偏光下、５０倍および１００倍対物レンズで見た。各時点で各エマルジョンから取った３つの画像と共に光学顕微鏡写真として結果を記録した。試料エマルジョンならびにバックグラウンド油滴サイズ内での時間に対する結晶の成長およびサイズを示す画像を収集した。以下に示される表５８は、結晶化が観察された時点を与える。
エマルジョンの顕微鏡写真により、液滴サイズならびに結晶形成の調査が可能になった。より小さく、より均一な液滴サイズが好ましかった。これらの好ましい液滴特性は、いくつかの試験したエマルジョン、特に、ｎ−オクチル硫酸ナトリウムおよびｎ−オクタデシル硫酸ナトリウムを含有するエマルジョンにおいて観察された。
特定の時点でのそれぞれの界面活性剤に関するエマルジョンの顕微鏡写真を、図１６〜図２２に示す。
ビーズ形成
ビーズ形成が異なる界面活性剤によってどのように影響されたかを検査するために、ビーズ形成を試みた。エマルジョン安定性実験が終結した時、エマルジョンを廃棄する前に、Ｇｉｌｓｏｎピペットを使用して、各エマルジョンから試料（１ｍｌ）を引き出した。冷蔵で保持した中鎖トリグリセリド油の冷却バス中に、一定の速度でエマルジョンを滴下することにより、ビーズを形成させた。篩いを使用してビーズを回収し、容器内のティッシュペーパー上に置き、ティッシュペーパーで優しく叩いて、過剰の表面油を除去し、室温で作業台上に一晩放置して乾燥させた。エマルジョンを冷却油の中に滴下するか、または冷却油の表面下にある場合はエマルジョンを排出することにより、球状または球状に近いビーズが形成された場合、ビーズ形成が起こったと見なした。卵形または長いビーズの形成は、ビーズ形成と見なさなかった。製造規模でＳｐｈｅｒｅｘ装備を使用したビーズ生成と比較して、ここで用いられるビーズを生成する方法の手動の性質のため、この実験室規模の研究でビーズを形成しない製剤は、事実、Ｓｐｈｅｒｅｘ装備を使用して処理された場合、ビーズを形成し得ることが認識されるべきである。
陰イオン性界面活性剤、特に、ｎ−オクチル硫酸ナトリウムおよびｎ−オクタデシル硫酸ナトリウムは、ドデシル硫酸ナトリウムのものと同等である安定性をもたらした。ｎ−オクタデシル硫酸ナトリウムは、それぞれの濃度について最良の安定性をもたらした。非イオン性界面活性剤は、エマルジョン安定性の増大を与えた１．３％水性濃度のＢｒｉｊ Ｌ４を除いて、エマルジョン安定性をもたらしたが、ＳＤＳと比較して結晶化の開始がより迅速であった。

Claims (43)

  1. ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む固体経口組成物であって、界面活性剤がグリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）を含み、ヒドロゲル形成性ポリマーが組成物の乾燥重量に対して少なくとも２５重量％の量であり、
    ヒドロゲル形成性ポリマーがゼラチンを含み、
    組成物が２−（２−エトキシエトキシ）エタノールをさらに含む、
    固体経口組成物。
  2. 油相がシクロスポリンの溶液を含む、請求項１に記載の固体組成物。
  3. 油相が、液体脂質を含む、請求項１または２に記載の固体組成物。
  4. 液体脂質が、グリセリド組成物を含み、任意選択で液体脂質が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、またはこれらの組合せを含み、あるいは液体脂質が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド組成物を含む、請求項３に記載の固体組成物。
  5. 油相が、植物油および石油化学油から選択される油を含む、請求項１または２に記載の固体組成物。
  6. 油相が、例えば、オメガ−３油、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アルファ−リノール酸、および共役リノール酸から選択されるポリ不飽和脂肪酸を含む、請求項１または２に記載の固体組成物。
  7. 油相が、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、およびニーム油から選択される油を含む、請求項１または２に記載の固体組成物。
  8. 油相が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートから選択される油を含む、請求項１または２に記載の固体組成物。
  9. 油相が、０〜１０、任意選択で０〜５、０〜３、または０〜２のＨＬＢを有する油を含む、請求項１または２に記載の固体組成物。
  10. 油相が、中鎖トリグリセリドを含む油を含む、請求項１または２に記載の固体組成物。
  11. 界面活性剤が少なくとも２００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有する、請求項１から１０のいずれかに記載の固体組成物。
  12. 油相が、組成物の乾燥重量の１０〜８５％、例えば、２０〜３０％を占める、請求項１から１１のいずれかに記載の固体組成物。
  13. 少なくとも１０の、例えば、２０より高いＨＬＢ値を有し、任意選択で、陰イオン性界面活性剤である、高ＨＬＢ界面活性剤をさらに含む、請求項１から１２のいずれかに記載の固体組成物。
  14. 高ＨＬＢ界面活性剤が、脂肪酸塩および胆汁塩、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される、請求項１２に記載の固体組成物。
  15. 高ＨＬＢ界面活性剤が、少なくとも連続相中に存在する、請求項１３または１４に記載の固体組成物。
  16. ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、可塑剤、任意選択でグリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤をさらに含む、請求項１から１５のいずれかに記載の固体組成物。
  17. 組成物が少なくとも１つのコーティングをさらに含み、任意選択で、少なくとも１つのコーティングが外側コーティング（第２のコーティング）である、請求項１から１６のいずれかに記載の固体組成物。
  18. 少なくとも１つのコーティングが少なくとも結腸中でシクロスポリンを放出するように適合される、請求項１７に記載の固体組成物。
  19. 回腸および結腸中でシクロスポリンを放出するように適合された、または結腸中で実質的に全てのシクロスポリンを放出するように適合された、請求項１８に記載の固体組成物。
  20. 少なくとも１つのコーティングがｐＨ非依存性コーティングを含む、請求項１７から１９のいずれかに記載の固体組成物。
  21. ｐＨ非依存性コーティングがエチルセルロースを含む、請求項２０に記載の固体組成物。
  22. ｐＨ非依存性コーティングが結腸細菌の酵素による分解を受けやすいポリマーを含む、請求項２０または２１に記載の固体組成物。
  23. 少なくとも１つのコーティングがｐＨ依存性コーティングを含む、請求項１７から１９のいずれかに記載の固体組成物。
  24. 少なくとも１つのコーティングが２％〜４０％のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、任意選択で、第２のコーティングに起因する重量増加が４％〜３０％、４％〜７％、７％〜４０％、７％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、２％〜２５％、２％〜２０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１３％、７％〜１５％、７％〜１３％、８％〜１２％、９％〜１２％および２０％〜２５％の範囲から選択される、請求項１７から２３のいずれかに記載の固体組成物。
  25. ２つのコーティング、第１のコーティングと第２のコーティングとを含む、請求項１７から２１のいずれかに記載の固体組成物。
  26. 水溶性セルロースエーテルを含む第１のコーティングと、請求項１８から２４のいずれかで特定された第２のコーティングとを含む、請求項２５に記載の固体組成物。
  27. 水溶性セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれか１つ、またはその組合せから選択される、請求項２６に記載の固体組成物。
  28. 水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２６または２７に記載の固体組成物。
  29. 第１のコーティングが０．５％〜２０％のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する、請求項２６から２８のいずれかに記載の固体組成物。
  30. 第１のコーティングに起因する重量増加が、０．５％〜１５％、１％〜１５％、１％〜１２％、１％〜１０％、１％〜８％、１％〜６％、１％〜４％、２％〜１０％、２％〜８％、２％〜６％、２％〜４％、４％〜８％、４％〜７％、５％〜７％、７％〜２０％、７％〜１６％、９％〜２０％、９％〜１６％、１０％〜１５％、および１２％〜１６％から選択される範囲にある、請求項２９に記載の固体組成物。
  31. 第２のコーティングが第１のコーティングの上にある、請求項２５から３０のいずれかに記載の固体組成物。
  32. ０．５ｍｍ〜５ｍｍのサイズを任意選択で有するミニビーズの形態にある、請求項１から３１のいずれかに記載の固体組成物。
  33. 請求項３２に記載の複数のミニビーズを含む単位剤形を含む、複数ミニビーズ製剤。
  34. ３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む連続相、
    最大で２００ｍｇ／ｇの量のシクロスポリンを含む分散相、および
    ２０〜２００ｍｇ／ｇの量の中鎖トリグリセリド
    を含む固体コロイド組成物であって、
    １００〜２５０ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、
    ８０〜２００ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ−５０）、および
    最大５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン性界面活性剤をさらに含む、固体コロイド組成物。
  35. ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスがＤ−ソルビトールをさらに含み、
    中鎖トリグリセリドがカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、
    陰イオン性界面活性剤がＳＤＳである、請求項３４に記載の固体組成物。
  36. 連続相が、
    ３０〜８０ｍｇ／ｇの量のＤ−ソルビトール；および
    ３８０〜５００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含み、
    分散相が、
    ９０〜１４０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン；および
    ４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド
    を含み、
    組成物が、
    １００〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
    １００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエート／ジオレエート；および
    １５〜５０ｍｇ／ｇの量のＳＤＳをさらに含む、請求項３４または３５に記載の固体組成物。
  37. 固体コロイドが連続相と分散相とを含み、連続相がゼラチン、ＳＤＳおよびＤ−ソルビトールを含み、分散相がシクロスポリン、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリルモノオレエート／ジオレエートおよびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項３４から３６のいずれかに記載の固体組成物。
  38. 組成物が、７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階溶出試験であって、溶出試験の最初の２時間について、試験液が、７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌであり、２時間において、２％ＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨがｐＨ６．８に調整される、２段階溶出試験において測定された場合、２時間後に１５％未満（例えば、０〜１０％）のシクロスポリンＡを放出する；４時間で１０％〜４０％（例えば、１０％〜３５％、または適切
    には１５％〜３５％）のシクロスポリンＡを放出する；および４時間〜１２時間で約３０％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）のシクロスポリンＡを放出する、請求項１から３７のいずれかに記載の固体組成物。
  39. Ｐ４５０阻害剤もしくはＰｇＰ阻害剤、またはその組合せをさらに含む、請求項１から３８のいずれかに記載の固体組成物。
  40. 胃腸管の状態の処置における使用のための請求項１から３９のいずれかに記載の固体組成物。
  41. 状態が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、回腸嚢炎、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、結腸直腸癌、腺癌、重症筋無力症、胃潰瘍、直腸炎、粘膜炎、化学療法関連腸炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、または慢性下痢、子宮内膜症、空置性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、非定型大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回結腸炎または肉芽腫性大腸炎などの炎症性障害、骨髄移植後の拒絶の防止、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、または肛門周囲瘻などの肛門周囲クローン病から選択される、請求項４０に記載の使用のための固体組成物。
  42. 状態が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸の移植片対宿主疾患、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、コラーゲン蓄積大腸炎、および結腸直腸癌から選択される、請求項４０に記載の使用のための固体組成物。
  43. 状態が、潰瘍性大腸炎である、請求項４０に記載の使用のための固体組成物。

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