ES2299735T3 - Composicion, que contiene un 11-beta-halogeno-esteroide androgeno y un gestageno, asi como un anticonceptivo masculino sobre la base de esta composicion. - Google Patents
Composicion, que contiene un 11-beta-halogeno-esteroide androgeno y un gestageno, asi como un anticonceptivo masculino sobre la base de esta composicion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2299735T3 ES2299735T3 ES03771100T ES03771100T ES2299735T3 ES 2299735 T3 ES2299735 T3 ES 2299735T3 ES 03771100 T ES03771100 T ES 03771100T ES 03771100 T ES03771100 T ES 03771100T ES 2299735 T3 ES2299735 T3 ES 2299735T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- gestagen
- groups
- halogen
- male contraceptive
- androgen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title claims description 28
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims description 28
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 alkynyl radical Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 abstract 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 60
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 31
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 15
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 11
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 9
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 9
- GJQFYXSMVLVBOO-ULCNRYSNSA-N (7r,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17s)-11-fluoro-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound F[C@H]1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 GJQFYXSMVLVBOO-ULCNRYSNSA-N 0.000 description 8
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 8
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 4
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000288140 Gruiformes Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 4-butylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Composición que contiene un 11beta-halógeno-esteroide andrógeno, seleccionado entre el conjunto de los compuestos de la fórmula general I (Ver fórmula) en la que X-Y-Z representa un grupo con una de las dos estructuras CH=C-C o CH2-C=C, R 1 puede estar situado en las posiciones alfa y beta, y representa hidrógeno, R ó P-Q-R unido a la estructura fundamental anular a través de P, representando P y Q grupos alquileno, alquenileno y alquinileno de C 1 a C 8 de cadena lineal o ramificada, o sus derivados fluorados, y pudiendo ser iguales o diferentes, y representando R un radical CH3 ó CF3, con la condición de que junto a Z no está presente ningún sustituyente R 1 , cuando X-Y-Z representa el grupo CH2- C=C, R 6 es un átomo de hidrógeno o puede tener los significados indicados dentro de R 7 , R 7 representa R ó P-Q-R unido a la estructura fundamental anular a través de P, teniendo estos grupos los significados antes mencionados, R 11 representa un halógeno, R 13 es metilo o etilo, y R17'''' es hidrógeno o representa C(O)-R18 , siendo R 18 un radical alquilo, alquenilo o alquinilo de C1 a C18 de cadena lineal o ramificada, o un radical arilo, o representando T-U-V unido al grupo C(O) a través de P, representando T y U grupos alquileno, alquenileno o alquinileno de C 1 a C 18 de cadena lineal o ramificada, grupos alicíclicos de C 3 a C 12 o grupos arilo, y siendo iguales o diferentes, y siendo V un radical alquilo, alquenilo o alquinilo de C1 a C18 de cadena lineal o ramificada, o un radical arilo, o teniendo R 18 uno de los significados antes mencionados y estando sustituido adicionalmente con uno o varios grupos NR 19 R 20 o con uno o varios grupos SOxR 21 , siendo x = 0, 1 ó 2 y siendo R 19 , R 20 y R 21 en cada caso hidrógeno o T-U-V unido a N, S a través de T con el significado antes mencionado, con la condición de que además están incluidas las sales por adición fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos y orgánicos, y el gestágeno de la siguiente fórmula.
Description
Composición, que contiene un
11-\beta-halógeno-esteroide
andrógeno y un gestágeno, así como un anticonceptivo masculino sobre
la base de esta composición.
El presente invento se refiere en el sentido más
amplio a una composición, que contiene un
11\beta-halógeno-esteroide
andrógeno, seleccionado entre el conjunto de los compuestos de la
fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X-Y-Z representa
un grupo con una de las dos estructuras CH=C-C o
CH_{2}-C=C,
R^{1} puede estar situado en las posiciones
\alpha y \beta, y representa hidrógeno, R ó
P-Q-R unido a la estructura
fundamental anular a través de P, representando P y Q grupos
alquileno, alquenileno y alquinileno de C_{1} a C_{8} de cadena
lineal o ramificada, o sus derivados fluorados, y pudiendo ser
iguales o diferentes, y representando R un radical CH_{3} ó
CF_{3}, con la condición de que junto a Z no está presente ningún
sustituyente R^{1}, cuando X-Y-Z
representa el grupo CH_{2}C=C,
R^{6} es un átomo de hidrógeno o puede tener
los significados indicados dentro de R^{7},
R^{7} representa R ó
P-Q-R unido a la estructura
fundamental anular a través de P, teniendo estos grupos los
significados antes mencionados,
R^{11} representa un halógeno,
R^{13} es metilo o etilo, y
R^{17'} es hidrógeno o representa
C(O)-R^{18}, siendo
R^{18} un radical alquilo, alquenilo o
alquinilo de C_{1} a C_{18} de cadena lineal o ramificada, o un
radical arilo, o representando T-U-V
unido al grupo C(O) a través de P, representando T y U grupos
alquileno, alquenileno o alquinileno de C_{1} a C_{18} de cadena
lineal o ramificada, grupos alicíclicos de C_{3} a C_{12} o
grupos arilo, y siendo iguales o diferentes, y siendo
V un radical alquilo, alquenilo o alquinilo de
C_{1} a C_{18} de cadena lineal o ramificada, o un radical
arilo, o teniendo
R^{18} uno de los significados antes
mencionados y estando sustituido adicionalmente con uno o varios
grupos NR^{19}R^{20} o con uno o varios grupos SO_{x}R^{21},
siendo x = 0, 1 ó 2 y siendo R^{19}, R^{20} y R^{21} en cada
caso hidrógeno o T-U-V unido a N, S
a través de T con el significado antes mencionado, con la condición
de que además están incluidas las sales por adición fisiológicamente
compatibles con ácidos inorgánicos y orgánicos,
y el gestágeno de la siguiente fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta composición es apropiada para la
preparación de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, el
presente invento se refiere también a composiciones farmacéuticas,
que contienen una composición precedentemente mencionada a base de
un 11\beta-halógeno-esteroide
andrógeno y el gestágeno de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
así como un vehículo y/o sustancias
coadyuvantes farmacológicamente
compatibles.
Tanto en la composición como también en la
composición farmacéutica se prefiere como
11\beta-halógeno-esteroide
andrógeno la
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona.
En una forma de realización adicional, el
presente invento se refiere a un anticonceptivo masculino sobre la
base de la composición farmacéutica precedente. De acuerdo con otra
forma de realización del invento, en el anticonceptivo masculino
está contenida como
11\beta-halógeno-esteroide
andrógeno la
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona.
En una forma especial de realización del
presente invento, en el anticonceptivo masculino tanto el
11\beta-halógeno-esteroide
andrógeno como también el gestágeno están formulados de tal manera
que ambos se pueden introducir en forma de un implante común o de
dos implantes separados en el cuerpo del usuario masculino, para que
los compuestos activos se entreguen al organismo del usuario a lo
largo de un prolongado período de tiempo. Una liberación continua
del gestágeno a lo largo de un prolongado período de tiempo se puede
realizar también con un sistema transdérmico, en el que está
embebido el gestágeno.
De acuerdo con el invento, sin embargo, se puede
concebir también administrar una de las sustancias activas en una
formulación oral y la otra sustancia activa como un implante o por
vía transdérmica. También es posible administrar ambas sustancias
activas por vía oral. Finalmente, se ha de mencionar todavía la
posibilidad de aplicar uno o ambos de los componentes de la
composición conforme al invento por vía bucal o por
transmucosal.
El concepto para el control de la fertilidad en
un varón está en consonancia con las metas globales definidas por
la Organización Mundial de la Salud WHO para la "salud
reproductiva" [en inglés Reproductive Health, véase WHO Task
Force on Methods for the Regulation of Male Fertility [Contingente
de la WHO acerca de métodos para la regulación de la fertilidad
masculina] (1990) Contraceptive efficacy of
testosterone-induced azoospermia in normal men
[Eficacia anticonceptiva de la azoospermia inducida por testosterona
en varones normales]; Lancet 336:955-959; WHO Task
Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1993)
Comparison of two androgens plus
depot-medroxyprogesterone acetate for suppression to
azoospermia in Indonesian men [Comparación de dos andrógenos más el
acetato de medroxiprogesterona de liberación prolongada para la
supresión de la azoospermia en varones indonesios]; Fertil Steril
60: 1062; WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male
Fertility (1995) Rate of testosterone-induced
suppression to severe oligozoospermia or azoospermia in two
multinational clinical Studies [Tasa de supresión inducida por
testosterona de una oligozoospermia o azoospermia grave en dos
estudios clínicos multinacionales]; Int J Androl 18:
157-165; WHO Task Force on Methods for the
Regulation of Male Fertility (1996) Contraceptive efficacy of
testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia
in normal men [Eficacia anticonceptiva de la azoospermia y la
oligozoospermia inducidas por testosterona en varones normales];
Fertil Steril 65; 821-829]. Un componente integral
de esta estrategia lo constituyen los anticonceptivos para varones
y mujeres. Puesto que todavía faltan en particular métodos
anticonceptivos para varones, se considera como indispensablemente
necesario el desarrollo de tales métodos (Andrologie, Grundlagen und
Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes [Andrología,
fundamentos y condiciones clínicas de la salud reproductiva de los
varones]; coordinador de edición. E. Nieschlag, H.M. Behre;
editorial Springer Verlag, 2ª edición, páginas 442 y siguientes,
2000). Han progresado del modo más amplio en el desarrollo los
enfoques hormonales para el control de la fertilidad masculina.
Ellos se distinguen por una reversibilidad y una eficacia
demostradas.
La contracepción masculina hormonal se basa en
la supresión (la detención) de la espermatogénesis, lo cual a fin de
cuentas conduce a una azoospermia y por consiguiente a la
infertilidad del varón. De manera mecanística se inhiben
significativamente las dos gonadotropinas LH (hormona luteinizante)
y FSH (hormona estimuladora de los folículos), es decir que ya no
son detectables las concentraciones en suero de estas dos hormonas.
Como consecuencia de la supresión de la LH, se inhibe asimismo la
producción testicular de testosterona (ambas hormonas pertenecen a
un circuito de regulación endocrina). La deficiencia de la totalidad
de las tres hormonas es necesaria para la inhibición de la
espermatogénesis. La desventaja esencial del método descrito es el
déficit de andrógenos y los síntomas y las secuelas que resultan de
ello para el varón.
Ciertos métodos para la contracepción masculina
intentan suprimir la LH, la FSH y la testosterona intratesticular y
por consiguiente reprimir la espermatogénesis, mientras que la
testosterona periférica es sustituida por un andrógeno aportado por
vía exógena. Como andrógeno se utilizaba hasta ahora la testosterona
o respectivamente un éster de testosterona (p.ej. el enantato de
testosterona o el buciclato de testosterona). La misión de la
testosterona endocrina consiste en el mantenimiento de la líbido, de
la potencia, del comportamiento masculino, del metabolismo de
proteínas, de la eritropoyesis y de otras funciones, tales como el
metabolismo de minerales y de huesos.
En unas pocas palabras, la misión consiste en
disminuir la testosterona en los testículos hasta un nivel, como el
que se encuentra en la sangre periférica, mientras que se han de
conservar los niveles en la circulación general.
La supresión de la espermatogénesis mediante
testosterona o respectivamente un éster de testosterona a solas, lo
cual en el primer momento pareció ser un medio contraceptivo ideal,
se manifestó sin embargo hasta ahora como no suficientemente
eficiente y mostraba en parte un período de tiempo demasiado largo
hasta la iniciación segura de la acción (= comienzo (en inglés
onset) de hasta 6 meses). Además se comprobaron también diferencias
étnicas. Unas dosis demasiado altas mostraron unos efectos
colaterales manifiestos e indeseados.
En el caso de un tratamiento con testosterona se
ha mostrado que se establecen ciertos efectos colaterales, en
particular un aumento del tamaño de la próstata mediante un aumento
numérico de las células y glándulas del estroma (BPH: de Benigne
Prostata Hyperplasie = hiperplasia benigna de la próstata). En el
caso del metabolismo de la testosterona mediado por una
5\alpha-reductasa resulta la dihidrotestosterona
(DHT), que, entre otras cosas, puede conducir a la aparición de la
BPH (Cummings y colaboradores, ibid; documento de solicitud
de patente internacional WO 99/13883 A1).
La testosterona no está actualmente disponible
por vía oral y por lo tanto se tuvieron que utilizar formas
alternativas de administración (i.m. (= por vía intramuscular),
parches, etc).
Con el fin de acelerar tanto la iniciación de la
acción como también mejorar la eficiencia, se combinó la
testosterona con otras sustancias que suprimen a la gonadotropina,
con antagonistas de la GnRH (GnRH de Gonadotropin Releasing Hormone
= Hormona liberadora de la gonadotropina). La tasa de azoospermia
así como también el momento de la iniciación de la acción se
mejoraron manifiestamente con esta combinación. No obstante, los
antagonistas de GnRH disponibles en el momento actual tienen que ser
aplicados diariamente (por vía i.m. o s.c. (= subcutánea); la
aplicación por vía oral no está a disposición) y su producción es
cara. Por lo tanto, esta combinación no es atractiva.
La utilización ya sea de las progestinas acetato
de ciproterona o levonorgestrel o bien era ineficaz en la represión
de la espermatogénesis o, en dosificaciones más altas, conducía a
una disminución significativa del número de los glóbulos rojos de la
sangre (Merrigiola y colaboradores, 1998; Merrigiola y
colaboradores, 1997; Merrigiola y colaboradores, 1996; Bebb y
colaboradores, 1996).
La utilización de una mezcla de dos compuestos,
de un estrógeno con otro estrógeno, en combinación, se describe en
el documento de patente de los EE.UU. US 4.210.644.
Un método que tiene como meta la inhibición de
la espermatogénesis mediante la administración por vía percutánea u
oral de testosterona y la administración por vía oral de acetato de
noretisterona, se describió también (por Guerin y Rollet; 1998).
Para conseguir una azoospermia se necesitan no obstante unas dosis
bastante altas de ambos componentes.
A fin de reemplazar a la testosterona para la
contracepción masculina se propuso la
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(MeNT), que por una parte tiene una actividad biológica más alta que
la testosterona, puesto que posee una afinidad más alta de fijación
a los receptores de andrógenos. Por otra parte, a causa de un
impedimento estérico mediante el grupo 7a-metilo
ésta se opone a la metabolización por la
5\alpha-reductasa (Cummings y colaboradores,
ibid., documentos WO 99/13883 A1, WO 99/13812 A1,
US-A-5.342.834).
A causa de la propiedad últimamente mencionada
se espera un perfil manifiestamente más favorable de efectos
colaterales en comparación con la testosterona, especialmente en lo
que se refiere a la próstata.
Una combinación de la
7\alpha-metil-19-nortestosterona
no se puede deducir de estas citas.
Otros compuestos comparables a la
7\alpha-metil-19-nortestosterona
en su efecto andrógeno selectivo, son los
11\beta-halógeno-esteroides
andrógenos de la fórmula general 1, que se han de utilizar conforme
al invento, en particular la
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona.
Estos compuestos han sido descritos por primera
vez en el documento de solicitud de patente alemana DE
101.04.
327.9. Los compuestos disponen de una estabilidad metabólica mejorada en comparación con la de la 7\alpha-metil-19-nortestosterona. El DE 101.04.327.9 es un documento todavía no publicado con anterioridad.
327.9. Los compuestos disponen de una estabilidad metabólica mejorada en comparación con la de la 7\alpha-metil-19-nortestosterona. El DE 101.04.327.9 es un documento todavía no publicado con anterioridad.
Acerca de la descripción y de la definición de
los sustituyentes de los compuestos de la fórmula general 1 se
remite a este documento.
Los compuestos son propuestos para la
utilización en la contracepción masculina. Ellos pueden ser
utilizados en común con gestágenos, sin que se diga más exactamente
de cuáles gestágenos se debe de tratar en este contexto.
Es misión del presente invento poner a
disposición un agente anticonceptivo masculino sobre la base de un
andrógeno y de un gestágeno, que no recurra a la testosterona como
andrógeno. Al mismo tiempo, mediante el gestágeno se debe minimizar
la dosis del andrógeno que se ha de utilizar y de este modo se deben
de reducir los efectos colate-
rales.
rales.
El problema planteado por esta misión se
resuelve mediante la combinación, mencionada al comienzo, de un
11\beta-halógeno-esteroide
andrógeno, en particular de la
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
con el gestágeno de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este gestágeno se ha descrito en la solicitud de
patente internacional WO 96/20209 (equivalente al documento DE
44.47.401.6). La administración en común con un andrógeno con el fin
de conseguir una infertilidad masculina, no se puede deducir de esta
solicitud.
Se trata de un gestágeno muy eficaz después de
una aplicación por vía oral. No obstante, también se propusieron en
esta solicitud otras vías de administración. Por lo demás, un
sistema transdérmico, que contiene este gestágeno, se describe en la
solicitud de patente europea EP 00250449.6.
Con la utilización de la combinación
precedentemente mencionada como anticonceptivo masculino se puede
conseguir una inhibición suficiente de la producción de
espermatozoides en los testículos, al mismo tiempo que una dosis
relativamente baja de sustitución del andrógeno. En este caso se
consigue un efecto sinérgico.
Mediante la composición conforme al invento como
anticonceptivo masculino se consigue, con bajas dosificaciones de
ambos componentes, desplazar los parámetros de LH, FSH y
testosterona hasta la región no detectable o respectivamente hasta
la región que ya no es eficaz. La caída de los parámetros de LH y
FSH se desarrolla en consonancia recíproca.
Para la confiabilidad y la aceptación por los
varones del anticonceptivo conforme al invento es en este caso de
importancia decisiva el hecho de que la disminución de estos
parámetros decisivos para la seguridad del anticonceptivo se
consigue de un modo relativamente rápido. La "iniciación" para
el anticonceptivo conforme al invento está situada aproximadamente a
los 3 meses después de haber empezado la utilización.
La duración de la utilización del anticonceptivo
conforme al invento puede ser, en principio y eventualmente,
ilimitada, es decir hasta que por parte del usuario no se necesite
ya ninguna contracepción.
Por otra parte, el anticonceptivo conforme al
invento consiente en cualquier caso una recuperación de la
fertilidad del usuario.
Las dosificaciones del
11\beta-halógeno-esteroide
andrógeno de la fórmula general I, en particular de la
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
y del gestágeno, se escogen de tal manera que los niveles de LH,
testosterona y FSH como muy tarde a los 3 meses después de haber
empezado la utilización se encuentren en la región ya no eficaz de
estos parámetros. Para la
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona
es suficiente una cantidad diaria eficaz de 0,7 \mug a 1,5 \mug,
preferiblemente de 0,7 \mug a 1,0 \mug.
Al realizar la determinación de una cantidad
eficaz del esteroide andrógeno de la fórmula I se puede considerar
que la
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona
es eficaz en un grado aproximadamente 10 veces mayor que la
testosterona.
En el caso de la aplicación mediante un implante
o de otro sistema distinto, que entregue la sustancia activa durante
un prolongado período de tiempo, éste debe estar constituido de tal
manera que la cantidad indicada se libere diariamente.
Como pauta orientativa para la dosificación del
gestágeno que se ha de utilizar conforme al invento, puede servir el
hecho de que la cantidad escogida ha de tener sobre la inhibición de
la espermatogénesis un efecto comparable al de una dosis diaria de
200 \mug a 300 \mug de levonorgestrel. Se prefiere una cantidad
equiefectiva a una administración oral diaria de 240 \mug a 260
\mug de levonorgestrel.
La determinación de las cantidades equiefectivas
del levonorgestrel y del gestágeno que se ha de utilizar conforme al
invento se efectúa de acuerdo con métodos conocidos para un experto
en la especialidad, por ejemplo mediante el ensayo de conservación
del embarazo en una rata.
Acerca de la formulación de ambas sustancias
activas en el anticonceptivo conforme al invento se remite a las
citas precedentemente mencionadas, en las que se describen las
sustancias activas propiamente dichas. Las técnicas para la
formulación de andrógenos o respectivamente gestágenos para la
liberación largamente persistente de estas sustancias activas, se
conocen en el estado de la técnica, así p.ej. los sistemas de
implantes Norplant o Jardelle para gestágenos. Además, acerca de la
formulación del gestágeno que se ha de utilizar conforme al invento
se hace mención a los documentos WO 00/21570 (formulación con una
ciclodextrina) y WO 02/49622 (sistema transdérmico que contiene el
gestágeno que se ha de utilizar conforme al invento).
La determinación de los parámetros de LH, FSH
así como testosterona se efectúa de acuerdo con métodos
conocidos.
La eficacia de la combinación conforme al
invento se confirma mediante
- \bullet
- la determinación de la concentración de LH en el suero en una rata juvenil masculina después de un período de tiempo de tratamiento de 1 semana, en el caso de una aplicación por vía s.c. de una combinación de los compuestos A y B (diagrama 1), así como
- \bullet
- la determinación de la concentración de testosterona en el suero en el caso de una rata adulta masculina después de un período de tratamiento de 1 semana, en el caso de una aplicación por vía s.c. de una combinación de los compuestos A y B (diagrama 2).
En ambos casos, estos parámetros, ya después de
una semana, están situados por debajo del límite de detección
(iniciación más rápida de la acción). El compuesto A es la
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona
y el compuesto B es el gestágeno que se ha de utilizar conforme al
invento.
Las dosis indicadas se administraron por kg de
peso corporal y diariamente.
En otros ensayos con una rata masculina se pudo
mostrar que con la combinación conforme al invento (compuesto A con
el compuesto B; en unas dosificaciones idénticas a las que se
indican en los diagramas 1 y 2) después de/con una duración del
tratamiento de seis semanas.
- \bullet
- los pesos relevantes de órganos (próstata, epidídimo, vesícula seminal y testículos) se disminuyen según sea el estado hormonal;
- \bullet
- el número de los espermatozoides se disminuye a menos de 10% del valor testigo;
- \bullet
- los valores de la hormona LH y de la testosterona, también después de un tratamiento que tiene lugar a lo largo de este periodo de tiempo, permanecen siempre por debajo del límite de detección (es decir, por consiguiente, tanto una rápida iniciación de la acción, véase anteriormente, como también un efecto persistente).
\bullet E. Nieschlag y H.M.
Behre; Testosterone in Male Contraception. En E. Nieschlag y
H.M. Behre, coordinadores de edición. Testosterone: action,
deficiency, substitution, 1998, Springer, Berlin, páginas
513-528.
\bullet M.C_ Merrigiola, W.J.
Bremner. A. Constantino, A. Pavani, M.
Capelli y C. Flamigni; Low Dose of Cyproterone Acetate
and Testosterone Enanthate for Contraception in Men, Hum
Reprod., (1998) 13, 1225-1229.
\bullet. M.C. Merrigiola, W.J.
Bremner, A. Constantino, A. Pavant, M.
Capelli and C. Flamigni, An Oral Regimen of
Cyproterone Acetate and Testosterone Undecanoate for Spermatogenic
Suppression in Men, Ferld. Steril. (1997).
68,84-850.
\bullet M.C. Merrigiola, W.J.
Bremner, C.A. Paulsen, A. Valdiserri, L.
Incorvaia, R. Motta, A. Pavani, M.
Capelli y C. Flamigni, A Combined Regimen of
Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate as a Potentially
Highly effective Male Contraceptive, J. Clin. Endocrinol.
(1996). 81, 3018-3023
\bullet R.A. Bebb, B.D. Anawalt,
R.B. Christensen, C.A. Paulsen, W.J. Bremner y
A.M. Matsumoto., Combined Administration of Levonorgestrel
and Testosterone Induces More Rapid and Effective Suppression of
Spermatogenesis than Testosterone Alone. A Promising Contraceptive
Approach., J. Clin Endocriniol. Metab. (1996) 81,
757-762.
\bullet J.F. Guenn y J. Rollet,
International Journal of Andrology, 1988, 11, páginas
187-199.
\bulletHadgraft y Guy;
Transdermal Drug Delivery; Developmental Issues and Research
Initiatives, Marcel Dekker Inc., 1989.
\bullet M. Ottel y E. Schillinger
(coordinadores de edición), Handbook of Experimental
Pharmacology, Vol. 135/11, Androgens and Antiestrogens /1,
Pharmacology and Clinical Applications of Estrogens and
Antiestrogens; K.-H. Fritzemeier y C.
Hegele-Hartung. In Vitro and In
Vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens;
Springer-Verlag, Berlín. Heidelberg,
1999.
\bullet F. Neuman, F. Daher, J.
Brotherton, K.-J. GrAf, S.H. Hasan, H.J.
Horn, A. Hughes, G.W. Oertel, H.
Steinheck, H.E. Voss, R.K. Wagner,
Androgens/and AntiAndrogens, Springer-Verlag,
Berlín, Heidelberg, 1974.
\bulletFuhrmann, Bengston.
Repenthin, y Schillinger, J. Steroid Biochem. Mol.
Biol., 1992, 42(8), 787).
\bulletLancet 336; 1990,
955-959.
\bulletFertil Steril 60; 1993,
1062.
\bulletInt J Androl 18: 1995;
157-165.
\bulletFertil Steril 65; 1996,
821-829.
\bullet Andrologie, Grundlagen und Klinik der
reproduktiven Gesundheit des Mannes; coordinadores de edición E.
Nieschlag, H.M. Behre; Springer Verlag, 2ª edición, páginas 442 y
siguientes, 2000.
Claims (12)
1. Composición que contiene un
11\beta-halógeno-esteroide
andrógeno, seleccionado entre el conjunto de los compuestos de la
fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X-Y-Z representa
un grupo con una de las dos estructuras CH=C-C o
CH_{2}-C=C,
R^{1} puede estar situado en las posiciones
\alpha y \beta, y representa hidrógeno, R ó
P-Q-R unido a la estructura
fundamental anular a través de P, representando P y Q grupos
alquileno, alquenileno y alquinileno de C_{1} a C_{8} de cadena
lineal o ramificada, o sus derivados fluorados, y pudiendo ser
iguales o diferentes, y representando R un radical CH_{3} ó
CF_{3}, con la condición de que junto a Z no está presente ningún
sustituyente R^{1}, cuando X-Y-Z
representa el grupo CH_{2}-C=C,
R^{6} es un átomo de hidrógeno o puede tener
los significados indicados dentro de R^{7},
R^{7} representa R ó
P-Q-R unido a la estructura
fundamental anular a través de P, teniendo estos grupos los
significados antes mencionados,
R^{11} representa un halógeno,
R^{13} es metilo o etilo, y
R^{17'} es hidrógeno o representa
C(O)-R^{18}, siendo
R^{18} un radical alquilo, alquenilo o
alquinilo de C_{1} a C_{18} de cadena lineal o ramificada, o un
radical arilo, o representando T-U-V
unido al grupo C(O) a través de P, representando T y U grupos
alquileno, alquenileno o alquinileno de C_{1} a C_{18} de cadena
lineal o ramificada, grupos alicíclicos de C_{3} a C_{12} o
grupos arilo, y siendo iguales o diferentes, y siendo
V un radical alquilo, alquenilo o alquinilo de
C_{1} a C_{18} de cadena lineal o ramificada, o un radical
arilo, o teniendo
R^{18} uno de los significados antes
mencionados y estando sustituido adicionalmente con uno o varios
grupos NR^{19}R^{20} o con uno o varios grupos SO_{x}R^{21},
siendo x = 0, 1 ó 2 y siendo R^{19}, R^{20} y R^{21} en cada
caso hidrógeno o T-U-V unido a N, S
a través de T con el significado antes mencionado, con la condición
de que además están incluidas las sales por adición fisiológicamente
compatibles con ácidos inorgánicos y orgánicos,
y el gestágeno de la siguiente fórmula.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque el
11\beta-halógeno-esteroide de la
fórmula general I es el compuesto
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona.
3. Composición farmacéutica, que contiene una
composición de acuerdo con la reivindicación 1 así como un vehículo
y/o sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles.
4. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizada porque el
11\beta-halógeno-esteroide de la
fórmula general I es el compuesto
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona.
5. Anticonceptivo masculino, que contiene una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3.
6. Anticonceptivo masculino, que contiene una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4.
7. Anticonceptivo masculino de acuerdo con la
reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque el compuesto
andrógeno de la fórmula general I se administra en él continuamente
mediante un implante a lo largo de un prolongado período de
tiempo.
8. Anticonceptivo masculino de acuerdo con la
reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque el compuesto
andrógeno de la fórmula general I se administra en él por vía
oral.
9. Anticonceptivo masculino de acuerdo con la
reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque el compuesto
andrógeno se administra en él mediante un sistema transdérmico a lo
largo de un prolongado período de tiempo.
10. Anticonceptivo masculino de acuerdo con una
de las reivindicaciones 5-9, caracterizado
porque el gestágeno se administra en él continuamente mediante un
implante a lo largo de un prolongado período de tiempo.
11. Anticonceptivo masculino de acuerdo con una
de las reivindicaciones 5-9, caracterizado
porque el gestágeno se formula en un sistema transdérmico.
12. Anticonceptivo masculino de acuerdo con una
de las reivindicaciones 5-9, caracterizado
porque el gestágeno se administra por vía oral.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10234525A DE10234525A1 (de) | 2002-07-25 | 2002-07-25 | Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11ß-Halogensteroid und ein Gestagen sowie männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser Zusammensetzung |
| DE10234525 | 2002-07-25 | ||
| US44940003P | 2003-02-25 | 2003-02-25 | |
| US449400P | 2003-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2299735T3 true ES2299735T3 (es) | 2008-06-01 |
Family
ID=31189299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03771100T Expired - Lifetime ES2299735T3 (es) | 2002-07-25 | 2003-07-25 | Composicion, que contiene un 11-beta-halogeno-esteroide androgeno y un gestageno, asi como un anticonceptivo masculino sobre la base de esta composicion. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060100180A1 (es) |
| EP (1) | EP1524983B1 (es) |
| JP (1) | JP2006502997A (es) |
| KR (1) | KR20050025985A (es) |
| CN (1) | CN1671394A (es) |
| AT (1) | ATE382355T1 (es) |
| AU (1) | AU2003251636B2 (es) |
| BR (1) | BR0312922A (es) |
| CA (1) | CA2493207A1 (es) |
| DE (1) | DE50308933D1 (es) |
| EC (1) | ECSP055629A (es) |
| ES (1) | ES2299735T3 (es) |
| HR (1) | HRP20050173A2 (es) |
| IL (1) | IL166432A0 (es) |
| MX (1) | MXPA05001017A (es) |
| PL (1) | PL374317A1 (es) |
| WO (1) | WO2004011008A1 (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101041328B1 (ko) * | 2002-07-24 | 2011-06-14 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | ７ 알파-치환 １１ 알파-히드록시 스테로이드의 생산을위한 미생물학적 방법 |
| DE10233723A1 (de) | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Schering Ag | Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP2782584B1 (en) | 2011-11-23 | 2021-06-09 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AR100562A1 (es) | 2014-05-22 | 2016-10-12 | Therapeuticsmd Inc | Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3714965A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Schering Ag | 3-methylen-4-androsten-17-one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE19650352A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-07-30 | Jenapharm Gmbh | Oral wirksames Kombinationspräparat zur Kontrazeption für den Mann |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| DE19848303A1 (de) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Schering Ag | Kombination aus Gestagenen und Zuckern |
| RU2002124602A (ru) * | 2000-02-15 | 2004-03-10 | Шеринг Акциенгезелльшафт (De) | Композиция для мужской контрацепции, включающая норэтистерон |
| EP1216699A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen |
| DE10104327A1 (de) * | 2001-01-24 | 2002-07-25 | Schering Ag | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
2003
- 2003-07-25 EP EP03771100A patent/EP1524983B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 AU AU2003251636A patent/AU2003251636B2/en not_active Ceased
- 2003-07-25 AT AT03771100T patent/ATE382355T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 HR HR20050173A patent/HRP20050173A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-25 JP JP2004523798A patent/JP2006502997A/ja active Pending
- 2003-07-25 ES ES03771100T patent/ES2299735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 PL PL03374317A patent/PL374317A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-25 DE DE50308933T patent/DE50308933D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 KR KR1020057001264A patent/KR20050025985A/ko not_active Ceased
- 2003-07-25 WO PCT/EP2003/008192 patent/WO2004011008A1/de not_active Ceased
- 2003-07-25 US US10/522,169 patent/US20060100180A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-25 MX MXPA05001017A patent/MXPA05001017A/es active IP Right Grant
- 2003-07-25 CN CNA038177900A patent/CN1671394A/zh active Pending
- 2003-07-25 CA CA002493207A patent/CA2493207A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-25 BR BR0312922-5A patent/BR0312922A/pt not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-20 IL IL16643205A patent/IL166432A0/xx unknown
- 2005-02-24 EC EC2005005629A patent/ECSP055629A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50308933D1 (de) | 2008-02-14 |
| IL166432A0 (en) | 2006-01-15 |
| HRP20050173A2 (en) | 2005-04-30 |
| EP1524983A1 (de) | 2005-04-27 |
| KR20050025985A (ko) | 2005-03-14 |
| EP1524983B1 (de) | 2008-01-02 |
| BR0312922A (pt) | 2005-07-12 |
| ATE382355T1 (de) | 2008-01-15 |
| ECSP055629A (es) | 2005-04-18 |
| WO2004011008A1 (de) | 2004-02-05 |
| CN1671394A (zh) | 2005-09-21 |
| MXPA05001017A (es) | 2005-06-08 |
| CA2493207A1 (en) | 2004-02-05 |
| AU2003251636B2 (en) | 2009-10-22 |
| US20060100180A1 (en) | 2006-05-11 |
| AU2003251636A1 (en) | 2004-02-16 |
| JP2006502997A (ja) | 2006-01-26 |
| PL374317A1 (en) | 2005-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2423899T3 (es) | Método para aumentar las concentraciones de testosterona y esteroides relacionados en las mujeres | |
| AU2003251636B2 (en) | Composition containing an androgenous 11beta-halogen steroid and a progestational hormone, and male contraceptive based on said composition | |
| US20030022877A1 (en) | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women | |
| RU2007101304A (ru) | Модуляторы рецептора прогестерона, содержащие производные пиррол-оксиндола и применение | |
| EP2283865A1 (en) | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women | |
| ES2281551T3 (es) | Metodo de prevencion o tratamiento de enfermedades ginecologicas benignas. | |
| AU2001285367A1 (en) | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women | |
| BR0107683A (pt) | Drospirenona para terapia de reposição de hormÈnio | |
| Thirumalai et al. | Recent Developments in Male Contraception: A. Thirumalai, ST Page | |
| CA2468748A1 (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| ES2206706T3 (es) | Utilizacion de deshidro-epiandrosterona y de un agente inhibidor de la aromatasa para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de androgenos en un varon. | |
| Fabbri et al. | Testosterone treatment to mimic hormone physiology in androgen replacement therapy: a view on testosterone gel and other preparations available | |
| Srinivas-Shankar et al. | Testosterone treatment in elderly men | |
| CZ20022691A3 (cs) | Antikoncepční přípravek pro muľe obsahující norethisteron | |
| ES2316402T3 (es) | Mesoprogestagenos (moduladores de los receptores de progesterona) como un componente de composiciones para la hormonoterapia restitutiva (hrt). | |
| ZA200501653B (en) | Composition containing an androgenous 11ß-halogen steroid and a progestational hormone, and male contraceptive based on said composition | |
| NZ537903A (en) | Composition containing an androgenic 11beta-halogen steroid and a gestagen as well as a male contraceptive agent based on this composition | |
| HK1081847A (en) | COMPOSITION CONTAINING AN ANDROGENOUS 11β-HALOGEN STEROID AND A PROGESTATIONAL HORMONE, AND MALE CONTRACEPTIVE BASED ON SAID COMPOSITION | |
| Suvisaari | 7 α-Methyl-19-Nortestosterone (MENT): Pharmacokinetics and Antigonadotropic Effects in Men | |
| Lo et al. | Recent Advances in Male Contraception: Where Are We Now? A Review of Literature | |
| RU2286787C2 (ru) | Способ повышения концентрации тестостерона и родственных стероидов у женщин | |
| Nishimura et al. | Antagonistic effects of cyproterone acetate on testosterone propionate induced acceleration of bone wound healing and growth in castrated rats | |
| TH58099A (th) | การใช้ และสารผสมแอนติโปรเจสตินในการรักษาโรคต่อมลูกหมาก | |
| HK1115537B (en) | A use of hydroalcoholic gel in the manufacture of medicine | |
| CA2497686A1 (en) | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |