ES2316402T3 - Mesoprogestagenos (moduladores de los receptores de progesterona) como un componente de composiciones para la hormonoterapia restitutiva (hrt). - Google Patents

Mesoprogestagenos (moduladores de los receptores de progesterona) como un componente de composiciones para la hormonoterapia restitutiva (hrt). Download PDF

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Abstract

Uso de mesoprogestágenos seleccionados del grupo que consiste en [(1E)-oxima del 4-[17a-metoxi-17alfa-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11a-il]benzaldehído] (J867), [(1E)-oxima del 4-[17a-hidroxi-17alfa-(metoximetil)-3oxoestra-4,9-dien-11a-il]benzaldehído] (J912), y [(1E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima del 4-[17a-metoxi-17alfa-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11a-il]benzaldehído] (J956), como un componente farmacéutico para la fabricación de un medicamento para hormonoterapia restitutiva (HRT).

Description

Mesoprogestágenos (moduladores de los receptores de progesterona) como un componente de composiciones para la hormonoterapia restitutiva (HRT).
La presente invención se refiere al campo de la hormonoterapia restitutiva (HRT).
Con el comienzo de la menopausia en las mujeres, se producen los denominados síntomas menopáusicos debido a la producción alterada de hormonas. Debido a la producción reducida de estrógenos, aumenta al mismo tiempo el riesgo de osteoporosis (reducción de tejido óseo mientras que se retiene la misma estructura ósea, debido a un aumento de la degradación ósea y/o una reducción del crecimiento óseo); igualmente, en mujeres postmenopáusicas, se observa una tasa de infarto de miocardio que es significativamente mayor en comparación con mujeres premenopáusicas, y un aumento de la incidencia de enfermedades cardiovasculares, todo lo cual también se puede atribuir a la producción reducida de estrógenos.
La hormonoterapia restitutiva (= HRT) con estrógenos o con una combinación de estrógenos/gestágenos es actualmente el método estándar para tratar los síntomas que están asociados con la menopausia (Ernster, V. L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223).
El estrógeno ejerce una acción protectora sobre el sistema cardiovascular, sobre los huesos (reducción del riesgo de osteoporosis), y sobre el sistema nervioso central (evita los denominados "sofocos"). Sin embargo, el uso crónico de estrógenos en hormonoterapia restitutiva conduce a un mayor riesgo de carcinoma endometrial (Ernster, V. L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223).
Mediante el uso simultáneo de un gestágeno para la hormonoterapia restitutiva, se suprime el efecto estimulante del estrógeno sobre el endometrio (Gibbson, W. E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women; Am. J. Obstet. Gynecol: 154:46-61); por el contrario, sin embargo, en el caso de terapia combinada con un estrógeno y gestágeno, al menos se pueden atenuar los efectos protectores de los componentes estrogénicos con respecto a los lípidos plasmáticos (Lobo, R. (1992): The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy; Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1997-2004).
Además, con un tratamiento de estrógenos/gestágenos a base de una dosificación hormonal que es menor que con un agente anticonceptivo oral, se pueden producir pérdidas menstruales intracíclicas indeseables (Hillard, T. C. et al. (1992): Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis; Am. J. Obstet. Gynecol. 167: 1-7).
Finalmente, hallazgos recientes muestran que muchos gestágenos pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama (Staffa, J. A. et al. (1992): Progestins and Breast Cancer: An Epidemiologic Review; 57: 473-491); King, R. J. B. (1991): A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcinogenesis; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111-8118).
En resumen, el cuadro que se forma es que las monoterapias estrogénicas y terapias de combinación con estrógenos/gestágenos no representan opciones satisfactorias para tratar los síntomas asociados con la menopausia.
Recientemente, también se ha propuesto (documento EP-A-0178862) el uso de antiestrógenos "verdaderos" para la producción de agentes farmacéuticos para hormonoterapia restitutiva (HRT). Los antiestrógenos "verdaderos" se refiere, según el documento EP-A-0178862, por ejemplo, a tamoxifeno, nafoxidina, MER-25, así como aquellos antiestrógenos que actúan de manera mediada por el receptor y que, al mismo tiempo también, tienen una acción parcial estrogénica (agonista). Esta acción parcial estrogénica se produce en el útero y en el hueso.
Una desventaja de tal agente farmacéutico que contiene un antiestrógeno "verdadero" con una acción parcial estrogénica es que, debido a la estimulación estrogénica crónicamente del endometrio, tal como ocurre con el uso de estrógenos, existe un aumento del riesgo de desarrollar un carcinoma endometrial (Fornander, T. et al. (1989): Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurrence of New Primary Cancers: Lancet 21: 117-119).
Por el contrario, se producen efectos positivos sobre el hueso mediante la acción parcial estrogénica de tamoxifeno; en mujeres, parece que el tamoxifeno previene parcialmente la degradación de la masa ósea (Love, R. R. et al. (1992): Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Breast Cancer; N. Engl. J. Med. 26:852-856).
Además, los estudios con tamoxifeno han mostrado que su componente antiestrogénico es responsable de la inhibición del crecimiento cuando se usa en el tratamiento de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas (Buckley, M. M. T. et al. (1989); Tamoxifen: A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use; Drugs 37: 451-490).
Además, se conocen (patentes US 5.393.763 ó 5.391.557) antiestrógenos tales como raloxifeno para inhibir la degradación ósea y para tratar el síndrome perimenopáusico. Los antiestrógenos de este tipo muestran una acción agonista (estrogénica) claramente reducida sobre el endometrio, pero ejercen una acción significativamente estrogénica sobre el hueso. Sin embargo, puesto que estas sustancias tampoco están completamente disociadas (es decir, siempre tienen una acción estrogénica residual sobre el endometrio), también pueden dar como resultado una proliferación del endometrio después de un tratamiento a largo plazo.
En consecuencia, el uso crónico necesario de un antiestrógeno con una acción agonista parcial en hormonoterapia restitutiva se puede considerar pernicioso puesto que la estimulación del endometrio puede promover el desarrollo de carcinoma endometrial.
El documento WO-EP 94/03408 propone evitar esta estimulación permanente del endometrio usando simultáneamente un compuesto con una acción antagonista de la progesterona, así como también un compuesto con una acción antiestrogénica, mientras que al mismo tiempo hay una acción parcial agonista, para la producción de un agente farmacéutico para hormonoterapia restitutiva. En el caso de tal agente farmacéutico, el componente con acción antagonista de la progesterona inhibe los cambios que son provocados por la acción parcial estrogénica del antiestrógeno (estimulación del miometrio y del endometrio) sólo en el útero, a la vez que, sin embargo, los otros efectos estrogénicos, que son muy deseados en hormonoterapia restitutiva, por ejemplo sobre el hueso y sobre el sistema cardiovascular, permanecen sin cambios.
En el documento WO-A 93/17686 se describe la administración de un estrógeno, opcionalmente junto con un gestágeno, ambos a dosis muy bajas, por sí mismos no aseguran un comportamiento hemorrágico estable, combinada con una administración periódica, de una sola vez, de un antiprogestágeno (antagonista de progesterona) para la anticoncepción y para la hormonoterapia restitutiva. El antagonista de progesterona asegura una reducción en la hemorragia intercurrente.
En el documento WO-A 94/18983 se describe el uso conjunto, y preferiblemente simultáneo, de un antagonista competitivo de la progesterona con un estrógeno sin gestágeno. El uso del estrógeno según esta publicación se hace completamente según los principios convencionales de la estrogenoterapia restitutiva. El antagonista de la progesterona se usa en una cantidad que inhibe la proliferación endometrial que es inducida por el estrógeno.
El documento WO-A 97/33589 describe un agente farmacéutico que contiene, en combinación, unidades de dosificación individuales de un estrógeno y unidades de dosificación individuales de un antagonista competitivo de progesterona, para la administración separada, secuencial del antagonista competitivo de la progesterona, que se puede usar para hormonoterapia restitutiva, así como un envase que contiene este agente farmacéutico.
En cualquier caso, el tratamiento crónico (por ejemplo, diario) con un antagonista de la progesterona puede conducir a efectos secundarios, por ejemplo en el hígado, debido a la carga diaria del organismo.
Además, un inconveniente potencial de los antiprogestágenos es que no se puede descartar completamente su mal uso para el aborto.
El documento WO 99/45023 describe ésteres tiólicos de ácidos 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dien-carbónicos
S-sustituidos, que se pueden usar para HRT, por ejemplo J1042. Este documento es un documento intermedio según el Artículo 54(3) EPC.
Es el objeto de esta invención proporcionar un fármaco para la hormonoterapia restitutiva (HRT), que evita los inconvenientes mencionados anteriormente y que proporciona otras características favorables en la HRT.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar regímenes de aplicación para este fármaco para HRT.
La invención describe el uso de mesoprogestágenos seleccionados del grupo de compuestos J867, J912 y J956,
como componentes farmacéuticos para la fabricación de un medicamento para la hormonoterapia restitutiva
(HRT).
Otro aspecto es el uso combinado de un estrógeno junto con el mesoprogestágeno, para la fabricación de un medicamento para HRT.
El mesoprogestágeno se puede usar en una cantidad diaria de 1,0 a 50,0 mg; más preferida es una dosis diaria de 5,0 a 25,0 mg de mesoprogestágeno, y lo más preferido es una dosis diaria de 10,0 a 25,0 mg del mesoprogestá-
geno.
Los agentes farmacéuticos según la invención son adecuados tanto para el uso preventivo como para el uso curativo en hormonoterapia restitutiva (HRT), puesto que la degradación de la masa ósea se previene mediante el estrógeno y simultáneamente el estrógeno ejerce un efecto protector sobre el sistema cardiovascular, y se previene el efecto estimulante indeseable sobre el endometrio mediante la acción antiproliferativa del mesoprogestágeno.
Estos agentes farmacéuticos son así especialmente adecuados para el uso a largo plazo en HRT.
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Los mesoprogestágenos usados como componentes farmacéuticos para la fabricación de un medicamento para hormonoterapia restitutiva (HRT) y como componente para el uso combinado junto con un estrógeno, para la fabricación de un medicamento para HRT, así como en métodos de HRT respectivos, son J 867 [(1E)-oxima del 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído], J 912 [(1E)-oxima del 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído], ambos descritos en el documento DE 4332283 y J 956 [(1E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima del 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído], descrito en el documento DE 4332284.
J 867 se describe en el documento DE 4332283 como un antiprogestagénico potente, y, comparado con RU 486, tiene una actividad antiglucocorticoide notablemente reducida. Además, se afirma que este compuesto tiene propiedades antiestrogénicas (indirectas), reflejadas por las reducciones de pesos uterinos en cobayas cíclicas.
Estos efectos deberían prometer el esfuerzo de una influencia particularmente favorable sobre tejidos modificados patológicamente, en los que los estrógenos estimulan el crecimiento (focos endometriósicos, miomas).
La descripción de estas Solicitudes no pertenece al uso de los nuevos compuestos para hormonoterapia restitutiva. También, en estas Solicitudes no se menciona en absoluto la actividad progestagénica de los compuestos, la cual es ventajosa para la indicación reivindicada aquí de HRT.
Además, las Solicitudes mencionadas no dicen nada sobre la dosis activa a usar para tratar cualquiera de las afecciones mencionadas en ellas.
Según la invención, los mesoprogestágenos se definen como compuestos que poseen actividades tanto agonista como antagonista en el receptor de progesterona (PR) in vivo. Al igual que los progestágenos y antiprogestágenos, los mesoprogestágenos muestran una elevada afinidad de unión por PR. Sin embargo, los mesoprogestágenos muestran propiedades farmacodinámicas diferentes en comparación con los progestágenos o con los antiprogestágenos. La presencia de la actividad agonista de la progesterona en los mesoprogestágenos, medida en ensayos biológicos in vivo usados habitualmente, representa la propiedad clave de esta nueva clase de PRM. Sin embargo, esta actividad sigue estando por debajo de la de progesterona en la meseta de la curva de la dosis frente a la respuesta. Los mesoprogestágenos no mantienen la gestación en roedores gestantes ovariectomizados, tales como ratones y
ratas.
En el bioensayo clásico, la prueba de McPhail, que evalúa los efectos progestagénicos y antiprogestagénicos en conejos (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, p. 345-346), la progesterona produce una puntuación máxima de McPhail de 4 (por definición). Sin embargo, el tratamiento con un mesoprogestágeno en ausencia de progesterona conduce a una puntuación de McPhail que es mayor que aquella bajo cualquier dosis de RU 486, es decir por encima de 0,5-1,0, preferentemente 2,0-3,0, pero a una puntuación marcadamente menor que 4 en la meseta de la curva de la dosis frente a respuesta a las dosis clínicamente apropiadas para las indicaciones reivindicadas (es decir, 0,01 mg-30 mg/conejo).
La capacidad de los mesoprogestágenos para antagonizar la función de la progesterona se ensaya también en la prueba de McPhail usando una dosis de progesterona que incluye una puntuación de McPhail que oscila entre 3 y 4. Un mesoprogestágeno inhibe el efecto de la progesterona en un grado significativo, pero la inhibición máxima está por debajo de aquella que es inducible con RU 486 u otros antiprogestágenos puros (por ejemplo onapristona).
Por lo tanto, los mesoprogestágenos estabilizan la función del PR en un nivel de actividad intermedio, proporcionando la razón para las nuevas aplicaciones clínicas en terapia ginecológica. Los estados funcionales correspondientes no se pueden lograr con progestágenos o antiprogestágenos.
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Resultados farmacológicos que demuestran la utilidad de los mesoprogestágenos en las indicaciones reivindicadas
Las propiedades antagonistas y agonistas de los mesoprogestágenos sobre el PR se evaluaron en conejos cebados con estrógenos en la prueba de McPhail según Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, p. 345-346).
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A) Evaluación de las propiedades agonistas de mesoprogestágenos sobre el PR en conejos (Figura 1A)
Se evaluó la actividad progestagénica de J867, J956 y RU 486 (intervalo de la dosis: 0,003-100 mg/conejo) en conejos jóvenes cebados con estradiol, después de 4 días de tratamiento subcutáneo (s.c.) en ausencia de progesterona. El efecto progestagénico de los mesoprogestágenos se observó a dosis iguales o mayores que 0,03 mg/conejo. La progesterona indujo transformación endometrial a dosis iguales o mayores que 0,1 mg, alcanzando un efecto máximo a 1 mg/conejo (puntuación de McPhail de aproximadamente 4). Ninguno de los mesoprogestágenos ensayados (J1042, J867, J956) alcanzaron el efecto máximo de la progesterona. J956 mostró una respuesta bifásica en esta prueba, con un efecto máximo de puntuación de McPhail de 1,5 a 0,3-1 mg/conejo.
B) Evaluación de las propiedades antagonistas de los mesoprogestágenos sobre el PR en conejos (Figura 1B)
De forma similar, se evaluó la actividad antiprogestagénica de J867, J956 y RU 486 (intervalo de la dosis: 0,001-100 mg/conejo) en conejos jóvenes cebados con estradiol, después de 4 días de tratamiento subcutáneo (s.c.) en presencia de progesterona (1 mg/conejo s.c.). El primer efecto antiprogestagénico de los mesoprogestágenos y RU 486 se observó con una dosis de 0,3-1 mg/conejo (índice de McPhail: 0 = sin transformación; 4 = transformación completa). La actividad antiprogestagénica de los mesoprogestágenos a mayores dosis clínicamente apropiadas (es decir, 3-30 mg/conejo) fue menor que la de RU 486.
En el modelo de cobaya, que permite una buena predicción de los efectos en seres humanos con respecto a la actividad abortiva (Elger W, Beier S., Chwalisz K, Fähnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835-845), los mesoprogestágenos J 867, J 912 y J 956 condujeron hasta 100 mg/kg/día a una tasa máxima de aborto de 20%.
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C) Evaluación de los efectos abortivos Antecedentes fisiológicos
El cobaya se considera como un modelo apropiado de gestación y parto humanos (Elger W, Fähnrich M, Beier S, Quing SS, Chwalisz K (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074; Elger W, Neef G, Beier S, Fähnrich M, Gründel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, Becker H (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. En: Puri CP y Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, p. 303-328; Elger W, Faehnrich M, Beier S, Qing SS, Chwalisz K (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62; Elger W, Chwalisz K, Faehnrich M, Hasan SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Garfield RE (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. En: Garfield RE (eds), Norwell, p. 153-175). El mecanismo de aborto de los antiprogestágenos en esta especie es el comienzo del parto y finalmente la expulsión del feto. Los efectos abortivos en la rata durante la gestación muy temprana reflejan efectos inhibidores sobre la implantación en lugar de sobre la iniciación de las contracciones uterinas. Los estudios en el modelo de rata conducen a la "sobreestimación" del potencial de los antiprogestágenos para terminar la gestación en seres humanos. A la inversa, en el modelo de cobaya, independientemente de la dosis del antiprogestágeno, hubo tasas elevadas de gestaciones en curso similares a la situación en seres humanos (Elger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, citado anteriormente). Además, tanto en seres humanos como en cobayas, hay una fuerte sinergia entre los antiprogestágenos y las prostaglandinas con respecto a la inducción del parto (véanse los artículos citados anteriormente y Elger W, Beier S (1983). Prostaglandine und Antigestagene für den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination). Patente alemana DE 3337450 12; Van Look P, Bygdeman M (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60).
Evaluación de la actividad inductora del parto: Figura 2
Se trataron cobayas gestantes en los días 43 y 44 de la gestación, y se observaron hasta el día 50 de la gestación. Para los efectos de los diversos tratamientos, véanse la tabla 1 y la figura 2. Para este modelo, es típico que las expulsiones se produzcan con un retraso de varios días después del tratamiento. Se puede observar que los mesoprogestágenos tienen una actividad abortiva mucho más reducida en comparación con RU486. Se encontró el siguiente rango de actividad abortiva: RU486>J956>J867, J912>J1042. Las diferencias con respecto a la actividad abortiva parecen ser cualitativas. No es posible superar la baja actividad abortiva de un mesoprogestágeno mediante el uso de una dosis mayor.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Estudios de actividad de unión relativa (RBA) y de ED_{50} de la actividad abortiva en ratas y cobayas gestantes
1 
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Formas y regímenes de aplicación de los estrógenos y mesoprogestágenos para los fines de esta invención
El aspecto estrogénico de esta invención es análogo a la estrogenoterapia restitutiva convencional. En consecuencia, cualquier compuesto que sea eficaz como estrógeno se puede usar en dosis conocidas y según los métodos que son conocidos para la estrogenoterapia restitutiva.
Como estrógenos, para los fines de esta invención, son adecuados todos los compuestos estrogénicamente activos.
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Estrógenos que se pueden usar dentro del alcance de esta invención son, por ejemplo, etinilestradiol, 17\beta-estradiol así como sus ésteres, tales como 3-benzoato de estradiol, 17-valerato, -cipionato, -undecilato, -enantato de estradiol, y/u otros ésteres de estradiol (documentos US-PS 2.611.773, US-PS 2.990.414, US-PS 2.054.271, US-PS 2.225.419 y US-PS 2.156.599), y estrógenos conjugados.
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También se pueden usar en el agente farmacéutico según la invención, 3-sulfamatos de estradiol, de etinilestradiol, y de estrona, por ejemplo N,N-dimetilsulfamato de estrona, N,N-dietilsulfamato de estrona, 3-N,N-dimetilsulfamato de etinilestradiol, 3-N,N-dietilsulfamato de etinilestradiol, 3-N,N-tetrametilensulfamato de etinilestradiol, sulfamato de estrona, 3-sulfamato de estradiol, 3-N,N-dimetilsulfamato de estradiol, 3-N,N-dietilsulfamato de estradiol, 3-sulfamato de etinilestradiol, todos los cuales representan profármacos para los 3-hidroxicompuestos correspondientes (W. Elger et al., en J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, nº 3/4, 395-403, 1995; documentos DE 4429398 A1 y DE 4429397 A1).
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Finalmente, también son adecuados los derivados oralmente biodisponibles de 17\alpha- y 17\beta-estradiol con un anillo D modificado de la cadena principal esteroidea.
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Según la invención, se prefiere el uso de un estrógeno natural (también estrógenos conjugados), o un profármaco de un estrógeno natural.
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Los mesoprogestágenos de la invención se pueden usar de forma análoga como los antiprogestágenos en los regímenes de HRT, junto con un estrógeno, como ya se ha descrito de otro modo.
Análogamente al documento WO-A 94/18983, ambas sustancias activas, el estrógeno y el mesoprogestágeno, se administran simultáneamente, ya sea combinada o separadamente, y continuamente. Esta administración puede ser diariamente o en intervalos regulares más prolongados, dependiendo de la velocidad de liberación de la sustancia activa y de su formulación farmacéutica, o dependiendo de la cinética de la biodisponibilidad del propio compuesto activo respectivo.
Otra posibilidad para combinar la sustitución estrogénica y la terapia con mesoprogestágenos sigue eficazmente el régimen de administración secuencial descrito para una combinación de estrógeno/antagonista competitivo de progesterona en el documento WO-A 97/33589.
Según este régimen, las unidades de dosificación del estrógeno están destinadas a la administración preferiblemente durante un período de 28 a 112 días.
En otra realización, las unidades de dosificación del mesoprogestágeno se proporcionan para la administración durante un período de al menos 4 días, y como máximo 30 días.
Una realización especial contiene las unidades de dosificación del mesoprogestágeno para la administración durante un período de 7 días.
El agente farmacéutico se diseña preferiblemente de tal forma que las unidades de dosificación de estrógeno y las unidades de dosificación del mesoprogestágeno estén presentes juntas en el agente farmacéutico en un número tal que la suma del número de unidades de dosificación diarias del estrógeno y las unidades de dosificación del mesoprogestágeno sea 28 ó 28 más 7 ó 28 más un múltiplo de 7.
La aceptación de esta realización del agente farmacéutico según la invención conduce así a un ciclo de administración que dura exactamente un cierto número de semanas, pero al menos cuatro semanas.
Como ejemplos, se pueden usar las siguientes composiciones:
\bullet
28 unidades diarias de estrógeno + 7 unidades diarias de mesoprogestágeno, 28 unidades diarias de estrógeno + 14 unidades diarias de mesoprogestágeno, 28 unidades diarias de estrógeno + 21 unidades diarias de mesoprogestágeno, 56 unidades diarias de estrógeno + 21 unidades diarias de mesoprogestágeno, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, también son posibles composiciones del agente farmacéutico que se prefieren igualmente, en las cuales el número de unidades de dosificación diarias de estrógeno y el número de unidades de dosificación del mesoprogestágeno no son en cada caso 7 o un múltiplo de 7: es importante sólo que la suma de estas unidades diarias se pueda dividir entre 7, es decir, la toma del agente farmacéutico conduce a un ciclo de administración de exactamente 4 semanas o múltiples semanas.
Aún otro régimen de administración para HRT, en la que se usa un mesoprogestágeno como componente, comienza con la administración del mesoprogestágeno solo en la perimenopausia. Cerca de la aparición esperada de la menopausia, se administra un estrógeno, además del mesoprogestágeno. Después, ambos componentes se administran juntos hasta el final del tratamiento.
Como alternativa, se puede usar un mesoprogestágeno de la invención después de la menopausia solo, es decir, sin un estrógeno, debido a sus efectos específicos sobre tejidos en huesos (prevención de osteoporosis) y glándula mamaria (inhibición de la proliferación). Tal régimen puede ser beneficioso para mujeres que no toleran estrógenos.
Esto conduce a una inducción fiable de la amenorrea ya durante la perimenopausia, y garantiza la anticoncepción todavía requerida en esta etapa de la vida. De otro modo, serían necesarias medidas anticonceptivas alternativas, pero éstas no lograrían la amenorrea.
Las mujeres perimenopáusicas muestran una mayor tasa de pérdida intercurrente. Esto es debido principalmente a deficiencia de cuerpo lúteo y producción inadecuada de progesterona. La producción de estrógenos generalmente se mantiene en mujeres perimenopáusicas. Por lo tanto, el mesoprogestágeno se administra antes de la menopausia, a fin de estabilizar el endometrio. Después de la menopausia, que se puede evaluar mediante la medida de niveles de estrógenos, como es bien conocido por los expertos en la técnica, el mesoprogestágeno de la invención se dará en combinación con un estrógeno o una mezcla de estrógenos.
Después de la menopausia, el mesoprogestágeno cuida de la protección endometrial requerida bajo la estrogenoterapia restitutiva, suprimiendo la proliferación endometrial. Esta combinación de mesoprogestágeno y estrógeno según la invención asegura la inducción y mantenimiento de la amenorrea durante la perimenopausia.
Nuevamente, la administración puede ser diaria o en intervalos regulares más prolongados, dependiendo de la velocidad de liberación de la sustancia activa a partir de su formulación farmacéutica, o dependiendo de la cinética de la biodisponibilidad del propio compuesto activo respectivo.
Ventajosamente, en todos los regímenes de administración, el mesoprogestágeno de la invención se administra en una dosis que es suficiente para lograr la amenorrea eficaz desde el comienzo del tratamiento. Tales dosis de mesoprogestágenos, capaces de inducir y mantener la amenorrea, se pueden determinar mediante métodos normales convencionales, por ejemplo determinando la eficacia en ensayos clínicos.
Las notables ventajas de los métodos de HRT descritos aquí, en comparación con las preparaciones clásicas de HRT de estrógenos/gestágenos, son amenorrea desde el comienzo del tratamiento (las preparaciones de estrógenos/gestágenos conducen a pérdidas intercurrentes en los primeros ciclos de administración) y efectos reducidos sobre el metabolismo de lípidos y sobre el humor.
En comparación con el régimen que contiene antagonistas de la progesterona, los mesoprogestágenos de la invención proporcionan una protección endometrial mucho más equilibrada, debido a la actividad progestagénica parcial inherente. La presencia de actividad agonista en el receptor de progesterona es beneficiosa con respecto a la protección endometrial, es decir, prevención de la hiperplasia endometrial debido a un efecto estrogénico no opuesto sobre el endometrio. Los signos de hiperestimulación endometrial se describieron previamente después del tratamiento prolongado de endometriosis con RU 486 (Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, et al., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63: 761-766).
Por otro lado, durante el tratamiento con mesoprogestágenos, se reducen o no existen los inconvenientes de los progestágenos, es decir, los efectos negativos sobre el metabolismo lipídico y sobre el humor y los efectos estimulantes sobre la glándula mamaria.
Además, no hay mal uso potencial como abortivo, debido a las elevadas dosis de un mesoprogestágeno necesarias para inducir el aborto.
Según todas las realizaciones, el estrógeno puede estar presente en unidades de dosificación que están destinadas a la administración diaria.
El mesoprogestágeno de la invención también puede estar presente en unidades de dosificación orales diarias.
Si las unidades de dosificación del mesoprogestágeno se proporcionan para administración durante un período de 7 días, estas unidades de dosificación pueden estar presentes ventajosamente en forma de una unidad de dosificación que se puede administrar una vez a la semana.
En tal unidad de dosificación que se administra una vez a la semana, el mesoprogestágeno se debería de preparar preferiblemente en una formulación que dé como resultado una liberación retrasada del ingrediente activo.
Los ejemplos de las siguientes administraciones de regímenes secuenciales incluyen los siguientes:
\bullet
2-3 meses de estrógeno, seguido de 1-30 días de mesoprogestágeno
\bullet
administración alterna de estrógeno y mesoprogestágeno, denominado régimen oscilante de 3 días: 3 días de estrógeno seguido de 3 días de mesoprogestágeno, seguido de 3 días de estrógeno, etc. (comentario: este régimen de progestágeno/estrógeno se usa actualmente en los Estados Unidos de América para lograr la amenorrea).
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Se puede lograr una liberación retrasada del mesoprogestágeno, por ejemplo, formulando la unidad de dosificación que se va a administrar oralmente como un comprimido compuesto, o proporcionando la unidad de dosificación que se va a administrar oralmente con un revestimiento de desintegración con el tiempo, como ya es conocido por el experto en la técnica.
Mediante derivatización, por ejemplo mediante esterificación de un grupo hidroxi libre en un precursor eficaz, el mesoprogestágeno que se usa para la producción del agente farmacéutico según la invención también puede tener una semivida más prolongada que su precursor. Como resultado, también se logra una acción más duradera.
El mesoprogestágeno se selecciona para esta invención del grupo de los compuestos J867, J912, J956.
Para los fines de esta invención, la formulación del estrógeno/mesoprogestágeno se realiza de manera completamente convencional, como ya es conocido para la formulación de estos compuestos para su uso individual en hormonoterapia restitutiva para estrógeno, por ejemplo Cyclo-Progynova, o como se describe para J867 en el documento
DE 4332283.
En particular, también se hace referencia a la información contenida en los documentos WO-A 93/17686 y
WO-A94/18983.
Además de la administración oral del estrógeno y del mesoprogestágeno, es igualmente posible administrar uno o ambos componentes transdérmicamente, por ejemplo con un parche para la piel, que es lo más conocido para la administración de estrógeno (Parche Climara).
Además, la administración se puede realizar usando un sistema de liberación intrauterino (véase Mirena), pero esta variante no se prefiere dentro del alcance de esta invención.
También es posible la administración de uno o ambos componentes como una formulación de depósito.
Finalmente, se pueden combinar todos los tipos de administración mencionados anteriormente. Por ejemplo, el estrógeno se puede administrar transdérmicamente con un parche para la piel, y el antagonista de progesterona se puede administrar diariamente de forma oral o una o más veces como una formulación de depósito.
El estrógeno está contenido por unidad de dosificación diaria según la invención en una cantidad de 1 a 2 mg de 17\beta-estradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno.
Como cantidades bioequivalentes de otros estrógenos, para los fines de esta invención, se pueden considerar las siguientes cantidades:
\bullet
etinilestradiol 5-35 \mug
\bullet
estrógenos conjugados 0,3 a 1,25 mg
\bullet
en el caso de la administración transdérmica del estrógeno, el sistema de administración transdérmica debería de liberar diariamente aproximadamente 50 \mug de 17\beta-estradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno.
\bullet
También es posible la administración del estrógeno usando una crema vaginal o anillo vaginal. Las cantidades diarias son alrededor de 1,25 mg o 0,2 mg en el caso de 17\beta-estradiol. En este caso, estos son sólo valores aproximados.
\vskip1.000000\baselineskip
En el agente farmacéutico según la invención, el mesoprogestágeno está contenido en cada unidad de dosificación preferiblemente en una cantidad de forma que, cuando se usa durante el período de tiempo pretendido, sea suficiente para que se produzca la amenorrea.
En una realización especialmente preferida del agente farmacéutico según la invención, el mesoprogestágeno está contenido en cada unidad de dosificación diaria en una cantidad que es equivalente a 0,5 mg a 50 mg, preferiblemente 1 mg a 25 mg de J867.
Las dosis bioequivalentes del mesoprogestágeno se pueden determinar en la prueba de McPhail.
El envase que contiene el agente farmacéutico según la invención se prepara de tal manera que, además de los componentes mesoprogestágeno y estrógeno en su forma de administración pretendida respectivamente (oralmente en forma de pastillas, cápsulas recubiertas, etc., en un paquete de blister, como puede ser apropiado para estrógeno y/o antagonistas de la progesterona, o el estrógeno como un parche para la piel y el antagonista de la progesterona en forma de pastillas, comprimidos recubiertos, etc., en un blister o en una cápsula como un depósito que se ha de administrar una sola vez), dicho envase también contiene instrucciones para el uso del agente farmacéutico (inserto del envase).
Los ejemplos anteriores se pueden repetir con éxito similar sustituyendo los agentes reaccionantes y/o condiciones de operación descritos genérica o específicamente de esta invención por los usados en los ejemplos anteriores.

Claims (6)

1. Uso de mesoprogestágenos seleccionados del grupo que consiste en [(1E)-oxima del 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(meto-
ximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído] (J867), [(1E)-oxima del 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-
oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído] (J912), y [(1E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima del 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(meto-
ximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído] (J956), como un componente farmacéutico para la fabricación de un medicamento para hormonoterapia restitutiva (HRT).
2. Uso de un mesoprogestágeno según la reivindicación 1, junto con un estrógeno, para la fabricación de un medicamento para HRT.
3. Uso de un mesoprogestágeno según la reivindicación 1 ó 2, en una cantidad diaria de 1,0 a 50,0 mg.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que la dosis diaria del mesoprogestágeno es 5,0 a 25,0 mg.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la dosis diaria es 10,0 a 25,0.
6. Uso según la reivindicación 2, en el que el estrógeno es etinilestradiol, estradiol, un éster de estradiol o un
3-sulfamato de 17\beta-etinilestradiol o 17\beta-estradiol.
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