ES2300265T3 - Forma cristalina de (r)-2-(((3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil)sulfinil)-1h-bencimidazol. - Google Patents

Forma cristalina de (r)-2-(((3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil)sulfinil)-1h-bencimidazol. Download PDF

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ES2300265T3 ES00937235T ES00937235T ES2300265T3 ES 2300265 T3 ES2300265 T3 ES 2300265T3 ES 00937235 T ES00937235 T ES 00937235T ES 00937235 T ES00937235 T ES 00937235T ES 2300265 T3 ES2300265 T3 ES 2300265T3
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Isao Aoki
Keiji Kamiyama
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Abstract

Un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo.

Description

Forma cristalina de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un cristal de un compuesto de bencimidazol que exhibe acción antiúlcera.
Técnica anterior
El compuesto 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo que tiene acción antiúlcera se consigna en los documentos JP-A-61-50978, etc. El aislamiento de R-(+)-lansoprazol como un aceite se consigna en los documentos WO 96/02535 (Ejemplo 22) y WO 97/02261 (Ejemplo 12). Tanto el documento WO 96/02535 como el documento WO 97/02261 sugieren generalmente el uso de enantiómeros de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazoles sustituidos como inhibidores de la secreción de ácido gástrico. Ni el documento WO 96/02535 ni el documento WO 97/02261 describen R-(+)-lansoprazol cristalino.
Existe demanda de un agente antiúlcera que sea más estable y excelentemente absorbible.
Exposición de la invención
Por tener azufre quiral en su estructura molecular, el compuesto 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol existe en dos clases de isómeros ópticos. Después de investigación intensa, los autores de la presente invención han alcanzado éxito en la resolución óptica y la cristalización del isómero (R) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol, y han encontrado por primera vez que este cristal sirve satisfactoriamente como producto farmacéutico, han realizado investigaciones ulteriores basadas en este descubrimiento, y han desarrollado así la presente invención.
De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a:
[1] un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo;
[2] un cristal de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol;
[3] un cristal de acuerdo con el párrafo [2] anterior en el cual el patrón de análisis por difracción de rayos X en polvo tiene picos característicos en las separaciones interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,42 y 3,11 Angstrom;
[4] una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con el párrafo [1] anterior;
[5] una composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [4] anterior, que tiene por objeto el tratamiento o la prevención de la úlcera digestiva;
[6] uso del cristal de acuerdo con el párrafo [1] anterior para fabricar una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de la úlcera digestiva, etcétera.
La "sal" de "(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo" incluye, por ejemplo, sales metálicas, sales con bases orgánicas, sales con aminoácidos básicos, etcétera. Se prefieren sales fisiológicamente aceptables.
Las sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio; y sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, sal de magnesio y sal de bario. Las sales con bases orgánicas incluyen, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilenodiamina, etc. Las sales con aminoácidos básicos incluyen, por ejemplo, sales con arginina, lisina, etc.
El cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo puede ser un hidrato o no.
Dicho "hidrato" incluye 0,5 hidrato a 5,0 hidrato. Entre otros, se prefieren 0,5 hidrato, 1,0 hidrato, 1,5 hidrato, 2,0 hidrato y 2,5 hidrato. Es más preferido el 1,5 hidrato (sesquihidrato).
El cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo puede producirse sometiendo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo a resolución óptica, o sometiendo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol a una oxidación asimétrica para obtener el isómero (R), seguido por cristalización del isómero
resultante.
Métodos de resolución óptica incluyen métodos conocidos per se, por ejemplo, un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método de diastereoisómeros, etcétera. La oxidación asimétrica incluye un método conocido per se.
El "método de recristalización fraccionada" incluye un método en el cual se forma una sal entre un racemato y un compuesto ópticamente activo [v.g., ácido (+)-mandélico, ácido (-)-mandélico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, (+)-1-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinconina, (-)-cinconidina, brucina, etc.], sal que se separa por recristalización fraccionada etc., y, en caso deseado, se somete a un proceso de neutralización, para dar un isómero óptico libre.
El "método de columna quiral" incluye un método en el cual se aplica un racemato o una sal del mismo a una columna para separación de isómeros ópticos (columna quiral). En el caso de la cromatografía líquida, por ejemplo, los isómeros ópticos se separan por adición de un racemato a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (producida por Tosoh Corporation) o a la serie DAICEL CHIRAL (producida por Daicel Corporation), y revelado del racemato en agua, un tampón (v.g., tampón de fosfato), un disolvente orgánico (v.g. hexano, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, trietilamina, etc.), o una mezcla de disolventes del mismo. En el caso de la cromatografía de gases, por ejemplo, se utiliza una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (producida por GL Science) para separar los isómeros ópticos.
El "método de diastereoisómeros" incluye un método en el cual un racemato y un reactivo ópticamente activo se hacen reaccionar (preferiblemente, se hace reaccionar un reactivo ópticamente activo en la posición 1 del grupo bencimidazol) para dar una mezcla de diastereoisómeros, que se somete luego a medios de separación ordinarios (v.g., recristalización fraccionada, cromatografía, etc.) para obtener cualquiera de los diastereoisómeros, que se somete a una reacción química (v.g., hidrólisis con ácido, hidrólisis con base, hidrogenólisis, etc.) para aislar el resto del reactivo ópticamente activo, con lo cual se obtiene el isómero óptico deseado. Dicho "reactivo ópticamente activo" incluye, por ejemplo, un ácido orgánico ópticamente activo tal como MTPA [ácido \alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacético] y ácido (-)-mentoxiacético; y un haluro de alcoximetilo ópticamente activo tal como (1R-endo)-2-(clorometoxi)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano, etc.
El compuesto 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo se produce por los métodos descritos en los documentos JP-A-61-50978, USP 4.628.098, etc. o métodos análogos a ellos.
Los métodos de cristalización incluyen métodos conocidos per se, por ejemplo, cristalización a partir de solución, cristalización a partir de vapor, y cristalización a partir de forma fundida.
Los métodos de "cristalización a partir de solución" incluyen, por ejemplo, un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción (método de difusión, método de electrólisis), un método de crecimiento hidrotérmico, un método de agente de condensación, etcétera. Los disolventes a utilizar incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (v.g., benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (v.g., hexano, heptano, ciclohexano, etc.), éteres (v.g., dietil-éter, diisopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (v.g., acetonitrilo, etc.), cetonas (v.g., acetona, etc.), sulfóxidos (v.g., dimetilsulfóxido, etc.), amidas de ácido (v.g., N,N-dimetilformamida, etc.), ésteres (v.g., acetato de etilo, etc.), alcoholes (v.g., metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), agua, etcétera. Estos disolventes pueden utilizarse aisladamente o en mezclas de dos o más clases en relaciones apropiadas (v.g., 1:1 a 1:100).
Los métodos de "cristalización a partir de vapor" incluyen, por ejemplo, un método de gasificación (método de tubo sellado, método en corriente de gas), un método de reacción en fase gaseosa, un método de transporte químico, etcétera.
Los métodos de "cristalización a partir de forma fundida" incluyen, por ejemplo, un método de congelación normal (método de levantamiento ("pulling-up"), método en gradiente de temperatura, método de Bridgman), un método de fusión por zonas (método de nivelación de zonas, método de zona flotante), un método de crecimiento especial (método VLS, método de epitaxis en fase líquida), etcétera.
Para analizar el cristal obtenido, se utiliza comúnmente el análisis cristalográfico por difracción de rayos X. Adicionalmente, la orientación del cristal puede determinarse también por un método mecánico, un método óptico, etc.
El cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol así obtenido o una sal del mismo (al que se hace referencia también en lo sucesivo como "cristal de la presente invención") es útil como producto farmacéutico debido a que exhibe una acción antiúlcera, acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico, acción protectora de las mucosas acción anti-Helicobacter pylori, etc., excelentes y debido a que presenta una toxicidad baja. Adicionalmente, por cristalización del isómero (R), no sólo se mejora su estabilidad, sino que se facilita también su manipulación de tal modo que el mismo puede prepararse como una composición farmacéutica sólida con reproducibilidad satisfactoria. Además, cuando se administra por vía oral, el cristal de la presente invención es más absorbible y exhibe su acción más rápidamente que el racemato. Adicionalmente, cuando se administra, el cristal de la presente invención exhibe un valor Cmax superior (concentración máxima en sangre) y un parámetro AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) mayor que el racemato, y su metabolización se hace más improbable debido en parte a la tasa incrementada de fijación a las proteínas, exhibiendo por tanto una duración de acción prolongada. El cristal de la presente invención es por consiguiente útil como producto farmacéutico en dosis bajas y prevalencia baja de reacciones adversas.
El cristal de la presente invención es útil en mamíferos (v.g., humanos, monos, ovejas, bovinos, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc.) para el tratamiento y la prevención de la úlcera digestiva (v.g., úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera estomal, síndrome de Zollinger-Ellison, etc.), gastritis, esofagitis de reflujo, NUD (dispepsia no ulcerosa), cáncer gástrico y linfoma gástrico MALT; erradicación de Helicobacter pylori; supresión de hemorragias gastrointestinales superiores debidas a úlcera digestiva, úlcera aguda por estrés y gastritis hemorrágica; supresión de hemorragias gastrointestinales superiores debidas a estrés invasivo (estrés por cirugía mayor que requiere tratamiento intensivo después de la cirugía, y por trastorno cerebro-vascular, traumatismo de cráneo, insuficiencia orgánica múltiple y quemaduras extensas que requieren tratamiento intensivo); tratamiento y prevención de la úlcera causada por un agente anti-inflamatorio no esteroidal; tratamiento y prevención de la hiperacidez y úlcera debida a estrés posoperatorio; previo a la administración de anestésicos, etc.
El cristal de la presente invención exhibe una toxicidad baja y puede administrarse en condiciones seguras por vía tanto oral como no oral (v.g., administración tópica, rectal e intravenosa, etc.), como tal o en la forma de composiciones farmacéuticas formuladas con un vehículo farmacológicamente aceptable, v.g. tabletas (con inclusión de tabletas recubiertas de azúcar y tabletas recubiertas de película), polvo s, gránulos, cápsulas (con inclusión de cápsulas blandas), tabletas que se disgregan en la boca, líquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberación prolongada y parches, de acuerdo con un método comúnmente conocido.
El contenido del cristal de la presente invención en la composición farmacéutica de la presente invención es aproximadamente 0,01 a 100% en peso con relación a la composición total. Con variación dependiente del sujeto de administración, la ruta de administración, la enfermedad diana, etc., su dosis es por regla general aproximadamente 0,5 a 1500 mg/día, con preferencia aproximadamente 5 a 150 mg/día, basada en el ingrediente activo, por ejemplo, cuando el mismo se administra por vía oral como agente antiúlcera a un humano adulto (60 kg). El cristal de la presente invención puede administrarse una sola vez al día o en 2 a 3 porciones divididas al día.
Vehículos farmacológicamente aceptables que pueden utilizarse para producir la composición farmacéutica de la presente invención incluyen diversas sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas de uso común como materiales farmacéuticos, con inclusión de excipientes, lubricantes, aglomerantes, desintegrantes, polímeros solubles en agua y sales inorgánicas básicas para preparaciones sólidas; y disolventes, adyuvantes de disolución, agentes de suspensión, agentes isotonizantes, tampones y agentes sedantes para preparaciones líquidas. Otros aditivos farmacéuticos ordinarios tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes que confieren sabor agrio, agentes formadores de burbujas y saborizantes pueden utilizarse también en caso necesario.
"Excipientes" de este tipo incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero y óxido de titanio.
"Lubricantes" de este tipo incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ésteres de ácidos grasos con sacarosa, polietilenglicol, talco y ácido esteárico.
"Aglomerantes" de este tipo incluyen, por ejemplo, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa cristalina, \alpha-almidón, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pululano e hidroxipropil-celulosa con baja sustitución.
"Desintegrantes" de este tipo incluyen (1) povidona reticulada, (2) lo que se conoce como super-desintegrantes, tales como sodio-carmelosa reticulada (FMC-Asahi Chemical) y calcio-carmelosa (Gotoku Yakuhin), (3) carboximetil-almidón sódico (v.g., producto de Matsutani Chemical), (4) hidroxipropil-celulosa de baja sustitución (v.g., producto de Shin-Etsu Chemical), (5) almidón de maíz, etcétera. Dicha "povidona reticulada" puede ser cualquier polímero reticulado que tiene el nombre químico homopolímero de 1-etenil-2-pirrolidinona, con inclusión de polivinilpirrolidona (PVPP) y homopolímero de 1-vinil-2-pirrolidinona, y se ilustra por Corion CL (producido por BASF), Polyplasdon XL (producido por ISP), Polyplasdon XL-10 (producido por ISP) y Polyplasdon INF-10 (producido por ISP).
"Polímeros solubles en agua" de este tipo incluyen, por ejemplo, polímeros solubles en etanol y solubles en agua [v.g., derivados de celulosa tales como hidroxipropil-celulosa (a la que se hace referencia también en lo sucesivo como HPC), polivinilpirrolidona] y polímeros insolubles en etanol y solubles en agua [v.g., derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (a la que se hace referencia también en lo sucesivo como HPMC), metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, poli(acrilato de sodio), poli(alcohol vinílico), alginato de sodio y goma guar].
"Sales básicas inorgánicas" de este tipo incluyen, por ejemplo, sales básicas inorgánicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Se prefieren sales básicas inorgánicas de magnesio y/o calcio. Son más preferidas sales básicas inorgánicas de magnesio. Dichas sales básicas inorgánicas de sodio incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenofosfato disódico, etc. Dichas sales básicas inorgánicas de potasio incluyen, por ejemplo, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, etc. Dichas sales básicas inorgánicas de magnesio incluyen, por ejemplo, carbonato pesado de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, metasilicato-aluminato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética [Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}\cdotCO_{3}\cdot4H_{2}O], hidróxido de aluminio y magnesio, etcétera. Entre otros, se prefieren el carbonato pesado de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, etc. Dichas sales básicas inorgánicas de calcio incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio, etc.
"Disolventes" de este tipo incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva.
"Adyuvantes de disolución" de este tipo incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio.
"Agentes de suspensión" de este tipo incluyen, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearilglicerol; y polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
"Agentes isotonizantes" de este tipo incluyen, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol y D-manitol.
"Tampones" de este tipo incluyen, por ejemplo, soluciones tampón de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.
"Agentes sedantes" de este tipo incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico.
"Conservantes" de este tipo incluyen, por ejemplo, ésteres de ácido p-oxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
"Antioxidantes" de este tipo incluyen, por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico y \alpha-tocoferol.
"Agentes colorantes" de este tipo incluyen, por ejemplo, colorantes alimentarios tales como Colorante Alimentario Amarillo No. 5, Colorante Alimentario Rojo Nº 2 y Colorante Alimentario Azul Nº 2; y colorantes alimentarios de laca y óxido de hierro.
"Agentes edulcorantes" de este tipo incluyen, por ejemplo, sacarina sódica, glicirretinato dipotásico, aspartamo, estevia y taumatina.
"Agentes que confieren sabor agrio" de este tipo incluyen, por ejemplo, ácido cítrico (anhídrido cítrico), ácido tartárico y ácido málico.
"Agentes formadores de burbujas" de este tipo incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio.
"Saborizantes" de este tipo pueden ser sustancias sintéticas o sustancias existentes naturalmente, e incluyen, por ejemplo, limón, lima, naranja, mentol y fresa.
El cristal de la presente invención puede producirse como una preparación para administración oral de acuerdo con un método conocido comúnmente mediante, por ejemplo, compresión-moldeo del mismo en presencia de un excipiente, un desintegrante, un aglomerante, un lubricante, o análogos, y recubrimiento subsiguiente del mismo en caso necesario por un método comúnmente conocido para el propósito de enmascaramiento del sabor, disolución entérica o liberación prolongada. Para una preparación entérica, puede proporcionarse una capa intermedia por un método comúnmente conocido entre la capa entérica y la capa que contiene el fármaco para el propósito de separación de las dos capas.
Para la preparación del cristal de la presente invención como una tableta de desintegración oral, métodos disponibles incluyen, por ejemplo, un método en el cual un núcleo que contiene celulosa cristalina y lactosa se recubre con el cristal de la presente invención y una sal básica inorgánica, y se recubre ulteriormente con una capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua, para dar una composición que se recubre con una capa de recubrimiento entérico que contiene polietilenglicol, recubierta ulteriormente con una capa de recubrimiento entérico que contiene citrato de trietilo, recubierta aún ulteriormente con una capa de recubrimiento entérico que contiene polietilenglicol, y recubierta todavía ulteriormente con manitol, para dar gránulos finos, que se mezclas con aditivos y se moldean. La "capa de recubrimiento entérico" arriba mencionada incluye, por ejemplo, sustratos polímeros acuosos entéricos tales como acetato-ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroximetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico [v.g. Eudragit L30D-55 (nombre comercial; producido por Rohm), Colicoat MAE30DP (nombre comercial; producido por BASF), Polykid PA30 (nombre comercial; producido por San-yo Chemical)], carboximetiletilcelulosa y goma laca; sustratos de liberación prolongada tales como polímeros de ácido metacrílico [v.g., Eudragit NE30D (nombre comercial), Eudragit RL30D (nombre comercial), Eudragit RS30D (nombre comercial, etc.)]; polímeros solubles en agua; plastificantes tales como citrato de trietilo, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, triacetina y aceite de ricino; y mezclas de los mismos. El "aditivo" arriba mencionado incluye, por ejemplo, alcoholes-azúcar solubles en agua (v.g. sorbitol, manitol, multitol, sacáridos de almidón reducido, xilitol, paratinosa reducida, eritritol, etc.), celulosa cristalina [v.g., Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulosa-carmelosa sódica cristalina)], hidroxipropilcelulosa poco sustituida [v.g., LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) y mezclas de los mismos]; se utilizan también aglomerantes, agentes que confieren sabor agrio, agentes formadores de burbujas, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, lubricantes, agentes colorantes, estabilizadores, excipientes, desintegrantes, etc.
El cristal de la presente invención puede utilizarse en combinación con 1 a 3 ingredientes activos adicionales.
Dichos "otros ingredientes activos" incluyen, por ejemplo, sustancias con actividad anti-Helicobacter pylori, compuestos de imidazol, sales de bismuto, compuestos de quinolona, etcétera. De estas sustancias, se prefieren las sustancias con acción anti-Helicobacter pylori, compuestos de imidazol, etc. Dichas "sustancias con acción anti-Helicobacter pylori" incluyen, por ejemplo, antibióticos de penicilina (v.g., amoxicilina, bencilpenicilina, piperacilina, mecilinam, etc.), antibióticos de cefem (v.g., cefixima, cefaclor, etc.), antibióticos macrólidos (v.g., eritromicina, claritromicina, etc.), antibióticos de tetraciclina (v.g., tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.), antibióticos de aminoglicósidos (v.g., pentamicina, amikacina, etc.), imimepem, etcétera. De estas sustancias, se prefieren antibióticos de penicilina, antibióticos macrólidos, etc. Dichos "compuestos de imidazol" incluyen, por ejemplo, metronidazol, miconazol, etc. Dichas "sales de bismuto" incluyen, por ejemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto, etc. Dichos "compuestos de quinolona" incluyen, por ejemplo, ofloxacino, ciploxacino, etc.
Dichos "otros ingredientes activos" y el cristal de la presente invención pueden utilizarse también en combinación como una mezcla preparada como una composición farmacéutica simple [v.g., tabletas, polvo s, gránulos, cápsulas (con inclusión de cápsulas blandas), líquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberación prolongada, etc.], de acuerdo con un método comúnmente conocido, y pueden prepararse también como preparaciones separadas y administrarse al mismo individuo simultáneamente o a intervalos de tiempo.
Modo óptimo para realización de la invención
La presente invención se describe más adelante con mayor detalle por medio de los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos Experimentales siguientes, pero sin carácter limitante.
En los Ejemplos de Referencia y Ejemplos que siguen, el término "temperatura ambiente" indica aproximadamente 15 a 30ºC.
Los puntos de fusión se midieron utilizando el Aparato de Punto de Fusión Micro (producido por Yanagimoto Seisakusho), y se muestran valores sin corregir.
Los espectros ^{1}H-NMR se determinaron con CDCl_{3} como disolvente utilizando Varian Gemini-200; los datos se muestran en desplazamiento químico \delta (ppm) respecto al patrón interno tetrametilsilano.
IR se determinó utilizando SHIMADZU FTIR-8200.
UV se determinó utilizando el espectrofotómetro HITACHI U-3200.
La rotación óptica [\alpha]_{D} se determinó a 20ºC utilizando el polarímetro digital DIP-370 (producido por JASCO).
La pureza óptica se determinó por HPLC (columna: CHIRALCEL OD 4,6 mm diámetro x 250 mm, temperatura: aproximadamente 20ºC, fase móvil: hexano/2-propanol = 80/20 o hexano/2-propanol = 85/15, caudal: 1,0 ml/min, longitud de onda de detección: 285 nm) utilizando una columna quiral.
Los datos de difracción de rayos X del cristal para determinación de la estructura absoluta del sulfóxido se obtuvieron por medio de un difractómetro de 4 círculos (RIGAKU AFC5R) utilizando la radiación Kx_{\alpha} del cobre. Después de determinar la fase inicial por el método directo, se analizó la estructura fina utilizando SHELXL-93. La difracción de rayos X en polvo se determinó utilizando el medidor de Difracción de rayos X en polvo Rigaku RINT2500 (Ultra X18) No. PX-3.
Los otros símbolos utilizados en esta memoria tienen las definiciones siguientes:
s: singulete
d: doblete
t: triplete
q: cuartete
m: multiplete
bs: singulete ancho
J: constante de unión.
Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
Aislamiento de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol (R(+)-lansoprazol)
Se disolvió 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (lansoprazol) (racemato) (3,98 g) en la fase móvil siguiente (330 ml) y acetonitrilo (37 ml) y se fraccionó por HPLC (columna: CHIRALCEL OD 20 mm diám. x 250 mm, temperatura: 30ºC, fase móvil: hexano/2-propanol/etanol = 255/35/10, caudal: 16 ml/min, longitud de onda de detección: 285 nm, 1 dosis: 20-25 mg). Las fracciones de isómeros ópticos de tiempo de retención más corto se reunieron y concentraron; los lotes individuales se reunieron y disolvieron en etanol, después de lo cual se filtraron a través de un filtro de 0,45 \mum; después de añadir hexano, el filtrado se evaporó de nuevo a sequedad para dar R(+)-lansoprazol (1,6 g, pureza óptica > 97,6% ee) como una sustancia amorfa.
La sustancia amorfa obtenida se sometió a fraccionamiento y aislamiento de la misma manera que anteriormente para proporcionar R(+)-lansoprazol (1,37 g, pureza óptica > 99,9% ee) como sustancia amorfa.
[\alpha]_{D} = + 174,3º (c = 0,994%, CHCl_{3}).
Ejemplo de Referencia 2
Aislamiento de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol (R(+)-lansoprazol)
Se disolvió lansoprazol (racemato) (34,2 g) en 2-propanol (1.710 ml) y hexano (1.140 ml) que contenía trietilamina (0,2%) y se fraccionó por HPLC (columna: CHIRALCEL OD, 50 mm diám. x 500 ml, temperatura: temperatura ambiente, fase móvil: hexano/2-propanol = 85/15, caudal: 60 ml/min, longitud de onda de detección: 285 nm, 1 dosis: aproximadamente 300 mg) para aislar los isómeros ópticos individuales. Las fracciones de un isómero óptico de tiempo de retención más corto se reunieron y concentraron; los lotes individuales se reunieron y disolvieron en etanol (250 ml); después de añadir trietilamina (3 ml), la solución se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum. Se concentró el filtrado, se añadió hexano, y el filtrado se evaporó de nuevo a sequedad para dar R(+)-lansoprazol (9,31 g, pureza óptica 98,3% ee) como una sustancia amorfa.
Ejemplo 1 Cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (R(+)-lansoprazol)
Se disolvió R(+)-lansoprazol amorfo como el obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (100 mg) en acetonitrilo (1 ml), que se evaporó gradualmente a la temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno. Después que comenzó a formarse un cristal, se añadió dietil-éter (1,5 ml) y el recipiente se tapó y se dejó en reposo a la temperatura ambiente.
El cristal así formado se sometió a análisis estructural por rayos X, y se encontró que la configuración absoluta del sulfóxido era la configuración R por un método que utilizaba un parámetro de Flack. La porción restante del cristal se recogió por filtración, se lavó dos veces con dietil-éter (1 ml), y se secó a presión reducida, para proporcionar cristales de R(+)-lansoprazol (38 mg).
p.f.: 144,0-144,5ºC (desc.)
Análisis elemental
Calculado: C: 52,03, H: 3,82, N: 11,38, S: 8,68, F: 15,43, O: 8,66
Encontrado: C: 52,08, H: 3,76, N: 11,58, S: 8,75, F: 15,42
^{1}H-NMR: 2,25 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,8 Hz). 4,68 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,85 (1H, d, J=13,8 Hz), 6,69 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,29-7,39 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=6,0 Hz), 11,00 (1H, bs).
IR( \nu cm^{-1}): 3081, 3042, 2984, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163.
Uvmax (CHCl_{3}): 283,7 nm
[\alpha]_{D} = + 199,2º (c = 0,202%, CHCl_{3}).
TABLA 1 Datos del cristal y Parámetros de afinamiento de la estructura
1
Ejemplo 2 Cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (R(+)-lansoprazol)
Se disolvió en acetona (20 ml) (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol amorfo como el obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 (9,17 g), y se añadió agua (15 ml) con agitación suave. Después de dejar la solución en reposo a la temperatura ambiente durante una noche, se añadió agua (20 ml), seguido por tratamiento con ultrasonidos. Después de ser recogido por filtración, el sólido se lavó con agua (30 ml, 20 ml), se lavó luego con diisopropil-éter (20 ml), y se secó a presión reducida, para dar un sólido (9,10 g). El sólido obtenido (9,00 g) se disolvió en acetona (30 ml), y después de filtrar la solución, se añadió al filtrado diisopropil-éter (50 ml). Se añadió un cristal de siembra, y la mezcla se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron 3 veces con diisopropil-éter (10 ml), y se secaron a presión reducida, para dar cristales (7,85 g). Los cristales obtenidos (7,80 g) se disolvieron bajo calentamiento en acetona (22,5 ml) y agua (30 ml), y esta solución se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió por filtración un sólido precipitado, se lavó con acetona-agua (1:4) (15 ml), y se secó a presión reducida, para producir un sólido (3,88 g). El sólido obtenido (3,88 g) se disolvió por calentamiento en acetona (4 ml) y se añadió diisopropil-éter (14 ml). Esta solución se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron dos veces con diisopropil-éter (6 ml), y se secaron a presión reducida, para producir cristales de R(+)-lansoprazol (3,40 g, pureza óptica 98,8% ee).
p.f.: 147,0-148,0ºC (desc.)
Análisis elemental
Calculado: C: 52,03, H: 3,82, N: 11,38, S: 8,68, F: 15,43, O: 8,66
Encontrado: C: 51,85, H: 3,92, N: 11,26, S: 8,82, F: 15,22
^{1}H-NMR: 2,24 (3H, s), 4,38 (2H, q, J=7,8Hz), 4,74 (1H, d, J=13,6Hz), 4,87 (1H, d, J=13,6Hz), 6,68 (1H, d, J=5,8Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,35 (1H, d, J=5,8Hz).
IR (\nu cm^{-1}): 3083, 3034, 2975, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163
Uvmax (CHCl_{3}): 283,6 nm
[\alpha]_{D} = + 180,3º (c = 1,004%, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Datos de difracción en polvo de Rayos X
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (R(+)-lansoprazol), sesquihidrato
Se disolvió en etanol (0,15 ml) (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol amorfo como el obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (100 mg), y se añadió agua (0,15 ml). Después de añadir un cristal de siembra, la solución se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron dos veces con agua (2 ml), y se secaron a presión reducida, para dar cristales de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (R(+)-lansoprazol), sesquihidrato (96 mg).
p.f.: 66,0-80,0ºC
Análisis elemental
Calculado: C: 48,48, H: 4,32, N: 10,60, S: 8,09, F: 14,38, O: 14,13
Encontrado: C: 48,52, H: 4,44, N: 10,49
TABLA 3 Datos de difracción en polvo de Rayos X
3
Ejemplo Experimental 1
Acción supresora de la lesión de la mucosa gástrica debida a estrés de confinamiento con inmersión en agua en la rata
Ratas macho SD (de 7 semanas de edad, que pesaban 230 a 250 g) se mantuvieron en ayunas durante 24 horas, después de lo cual se sometieron a estrés aislándolas en jaulas de confinamiento y sumergiéndolas hasta por debajo del apéndice xifoides en posición de pie en una cámara de agua a temperatura constante de 23ºC. Después de 5 horas, se sacaron las ratas de las jaulas, se sacrificaron utilizando dióxido de carbono gaseoso, y se extirparon sus estómagos. Después de pinzar la porción inferior del esófago, se inyectó una solución de formalina al 1% (10 ml) en el estómago a través del duodeno, que se cerró luego, y se sumergió el estómago en la misma solución. Después de 10 minutos, se practicó una incisión a lo largo de la curvatura mayor, y se midió la longitud (mm) de cada lesión mucosal bajo un estereomicroscopio. La suma total de las longitudes de lesión en cada estómago se tomó como el índice de lesión de la mucosa gástrica. Los cristales de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (R(+)-lansoprazol) obtenidos en el Ejemplo 2 se suspendieron en metilcelulosa al 0,5% (pH 9,5) que contenía NaHCO_{3} 0,05 M y se administraron por vía oral 30 minutos antes del estresamiento de las ratas (volumen de dosis 2 ml/kg). Cada grupo de tratamiento comprendía 9 animales. El grupo de control (grupo al que se administró disolvente) y el grupo de administración del fármaco se compararon por el ensayo de Steel.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4
4
Ejemplo Experimental 2
Los cristales de R(+)-lansoprazol obtenidos en el Ejemplo 2 (aproximadamente 5 mg) y R(+)-lansoprazol amorfo tal como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 1 (aproximadamente 5 mg) se introdujeron en cada caso en un frasco de vidrio incoloro, y se examinó su estabilidad durante el almacenamiento a 60ºC (con el tapón quitado). Una solución de 25 ml (concentración: aproximadamente 0,2 mg/ml) de la muestra una vez completado el almacenamiento en la fase móvil, junto con una solución estándar preparada utilizando el lote inicial, se analizó en las condiciones HPLC que se muestran a continuación, y se calculó el contenido de R(+)-lansoprazol (porcentaje residual) a partir del área de pico obtenida. Los resultados se presentan en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones analíticas de HPLC
Longitud de onda de detección
: UV 275 nm
Columna
: YMC Pro C18, 4,6 x 150 mm
Fase móvil
: Fluido preparado por adición de ácido fosfórico a agua/acetonitrilo/ {}\hskip2mm trietilamina (63:37:1) hasta alcanzar pH 7.
Caudal
: 1,0 ml/min
Temperatura de columna
: 40ºC
Volumen de inyección de muestra
: 10 \mul
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Estabilidad del R(+)-lansoprazol cristalino y amorfo
5
Cuando la muestra se guardó a 60ºC (expuesta), el cristal del Ejemplo 2 retenía un contenido superior a 90% durante hasta 4 semanas, mientras que la forma amorfa del Ejemplo de Referencia 1 acusaba una reducción en el contenido de hasta 70,8% al cabo de una semana y 57,5% al cabo de 2 semanas. Este descubrimiento demuestra que el cristal de R(+)-lansoprazol es más estable y más preferible para uso como producto farmacéutico, etc. que la forma amorfa.
Aplicabilidad industrial
El cristal de la presente invención es útil como producto farmacéutico debido a que exhibe una acción antiúlcera, acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico, acción protectora de la mucosa, acción anti-Helicobacter pylori, etc., excelentes y debido a que exhibe una toxicidad baja. Adicionalmente, por cristalización del isómero (R), no sólo se mejora su estabilidad sino que se facilita también su manipulación, de tal manera que puede prepararse como composición farmacéutica sólida con reproducibilidad satisfactoria. Adicionalmente, cuando se administra por vía oral, el cristal de la presente invención es más absorbible y exhibe más rápidamente su acción que el racemato. adicionalmente, cuando se administra, el cristal de la presente invención exhibe un valor Cmax mayor y un parámetro AUC mayor que el racemato, y su metabolización se hace más improbable debido en parte a la tasa incrementada de fijación a las proteínas, mostrando por tanto una duración de acción prolongada. El cristal de la presente invención es útil por tanto como producto farmacéutico a dosis bajas y con prevalencia baja de reacciones adversas.

Claims (6)

1. Un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo.
2. Un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol.
3. Un cristal de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el patrón de análisis por difracción de rayos X en polvo tiene picos característicos con separaciones interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstrom.
4. Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con la reivindicación 1.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que se utiliza para tratamiento o prevención de la úlcera digestiva.
6. Uso del cristal de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricación de una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de la úlcera digestiva.
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