ES2300268T3 - Formulaciones de las hormonas de crecimiento. - Google Patents
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Abstract
Una formulación de hormona de crecimiento líquida que comprende una hormona de crecimiento humana en solución reguladora de fosfato isotónica, un conservante y un agente tensoactivo no-iónico, en donde la isotonicidad se proporciona por una sal neutra, un monosacárido, un disacárido o un alcohol de azúcar, el pH esta en el rango de 6,15 a 6,5 y la formulación líquida no tiene cristalización detectable en el almacenamiento.
Description
Formulaciones de las hormonas de
crecimiento.
La presente invención se relaciona con
formulaciones líquidas de la hormona de crecimiento (GH) apropiadas
para la administración al cuerpo humano o animal. Más
particularmente, la invención se relaciona con formulaciones
líquidas de hormona de crecimiento humana (hGH) que son
farmacéuticamente más aceptables y se prefiere y no obstante se
pueden someter a una serie de etapas del proceso de fabricación, sin
pérdida apreciable de la actividad o pérdida apreciable de la
estabilidad.
La hGH nativa es una proteína de cadena
polipeptídica sencilla que consiste de 191 aminoácidos. La proteína
se liga en cruz internamente por dos puentes bisulfuro y en forma
monomérica presenta un peso molecular de 22kDa. La HG de especie
animal es estrechamente homóloga en la secuencia de aminoácidos a
aquellas de humanos y es por consiguiente muy similar en sus
características.
Un principal efecto biológico de la HG es
promover el crecimiento a través de un rango de órganos y tejidos en
el cuerpo. Los órganos o tejidos sensibles a la HG incluyen el
hígado, intestino, riñones, músculos, tejido conjuntivo y el
esqueleto.
El enanismo hipopituitario es una condición que
se trata fácilmente, mediante la administración de la HG a un
individuo que adolece de la condición. Antes de la producción de
grandes cantidades de hGH por métodos recombinantes, solo se podrían
preparar cantidades limitadas de hGH, mediante extracción laboriosa
de las glándulas pituitarias de cadáveres humanos. Esta práctica
llevó a que los riesgos asociados con agentes infecciosos, por
ejemplo, el agente responsable de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (CJD), y que estos agentes se
podrían pasar al paciente que recibe la HG. El aislamiento del gen
hGH y la construcción de transformadas células huésped que expresan
la hGH en el cultivo celular, ha abierto no solo un tratamiento más
confiable, seguro y más rentable de enanismo hipopituitario, pero la
posibilidad de utilizar la hGH para el tratamiento de otras
enfermedades y condiciones también.
Un problema apreciado durante mucho tiempo con
formulaciones líquidas acuosas de proteínas farmacéuticas, no solo
la hGH, ha hecho que la inestabilidad durante el almacenamiento por
un periodo de tiempo. Se conoce que la hGH en solución acuosa
experimenta una diversidad de alteraciones de degradación.
Las alteraciones químicas, tales como la
desaminación que se produce y esto se puede relacionar con el pH de
la solución durante el almacenamiento. La oxidación de los residuos
de metionina puede ocurrir. También existe la posibilidad de un
recorte del esqueleto del péptido que ocurre debido a las reacciones
de hidrólisis. También existen cambios físicos que pueden incluir la
acumulación por ejemplo resultante en la formación de
insolubles.
Una sugerencia temprana de cómo tratar con los
problemas de inestabilidad registradas arriba fue liofilizar pero
esto por supuesto significa que el producto liofilizado resultante
necesita la reconstitución inmediatamente o en poco tiempo antes de
la administración. En las circunstancias de
auto-administración rutinaria para un paciente en
casa, esto normalmente significa que el paciente tiene la tarea de
reconstituir la preparación liofilizada en una solución acuosa. Esto
es un inconveniente para el paciente y conlleva un riesgo de la
reconstitución inapropiada debido a la falta de cuidado, falta de
atención al detalle y las instrucciones o simplemente la mala
interpretación.
US 4 968 299 (Kabi Pharmacia) describe un
dispositivo para que un paciente utilice para realizar la
reconstitución de una preparación liofilizada, por consiguiente
buscando reducir la posibilidad de errores en la reconstitución. Aún
así, la necesidad de reconstitución por si misma es un inconveniente
para el paciente y la hGH reconstituida solamente es estable por 3
semanas cuando se almacena a 2-8ºC. La
administración efectiva por el paciente durante un periodo de meses,
por consiguiente, aún exige una atención cuidadosa a los detalles e
instrucciones y todavía así existen serios riesgos de incumplimiento
en el régimen del tratamiento.
En cualquier caso, la liofilización tiene la
desventaja de ser una etapa de fabricación costosa y que consume
tiempo.
Los esfuerzos para simplificar la
auto-administración por los pacientes, por
consiguiente, se han centrado en las formas para suministrar las
formulaciones acuosas de hGH suficientemente estables, en una forma
lista para su uso.
La inestabilidad de la proteína en solución
acuosa se apreció por ser un fenómeno general, no asociado
particularmente con la hGH.
EP-A-0 131 864
(Hoechst Aktiengesellschaft) describe la prevención de acumulación
en proteínas de más de 8,5 kDa en solución acuosa, mediante el uso
agentes tensoactivos.
EP-A-0 211 601
(International Minerals & Chemical Corporation) aunque tal vez
compete en primer lugar con formulaciones de liberación controlada,
describe como la HG se puede estabilizar en solución como un
líquido, mediante la formulación de esta con agentes tensoactivos
no-iónicos, en particular ciertos copolímeros de
bloqueo polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo
copolímero de bloqueo PLURONIC (marca comercial de BASF) o GENAPOL
(marca comercial de Hoechst).
WO 94/03198 (Genentech) es otra divulgación que
sigue la instrucciones previas sobre el uso de un agente tensoactivo
no-iónico, como un estabilizador de hGH en
formulaciones líquidas. El rango 0,1-5% (w/v) del
agente tensoactivo no-iónico en la formulación se
dice que permite, que la formulación se exponga a estrés de
privación y superficial, sin causar la desnaturalización de la
proteína de HG. En particular, las formulaciones que contienen el
agente tensoactivo, se considera que son útiles armas en las
dosificaciones pulmonares y en el inyector a presión sin aguja.
Sin embargo, los agentes tensoactivos son
sustancias tóxicas, y su uso debería ser evitado o al menos
minimizado, en la medida que sea posible. Esto es especialmente así,
cuando las formulaciones son para ser administradas diariamente o
muy frecuente, particularmente cuando se refiere a tratamientos de
niños y crónicos. Se han propuesto, una diversidad de otras formas
de estabilizar las formulaciones acuosas de hGH. WO 89/09614
(Genentech) explica una formulación de hGH que comprende glicina,
manitol y una solución reguladora, que tenían una relación molar
hGH: glicina de 1:50 a 1:200.
EP-A-0 303 746
(International Minerals y Chemical Corporation) explica que la HG
acuosa se puede estabilizar, mediante la formulación de esta con un
poliol, por ejemplo azúcares no reductores, alcoholes de azúcar,
ácidos de azúcar, lactosa, pentaeritritol, dextranes solubles en
agua y Ficoll; un aminoácido, por ejemplo glicina, arginina y
betaina; un polímero de aminoácido que tiene un grupo lateral
cargado de pH fisiológico; y finalmente un derivado de colina, por
ejemplo cloruro de colina, citrato dihidrógeno de colina o dicolina
mucato. Muchos de los materiales poliméricos mencionados
anteriormente, pueden llevar algún riesgo en la administración a
pacientes. Los requisitos reguladores farmacéuticos dictaminan que
cualesquiera aditivos innecesarios, en particular aditivos
sintéticos (por ejemplo penta-eritritol) se deben
evitar con el fin de reducir riesgos a los pacientes. Muchos de los
estabilizadores sugeridos en la divulgación no deberían presentarse
clínicamente aceptables y por consiguiente no se debería permitir,
que se haga una formulación farmacéuticamente aceptable.
WO 92/17200 (Genentech) se refiere a la
estabilización de hGH, no solo en líquido, sino también en
preparaciones liofilizadas. La sugerencia es que se produzcan,
dímeros estables de zinc:hGH. Los dímeros de zinc:hGH se constituyen
de dos iones de zinc y dos moléculas de hGH.
WO 93/12811 (Novo Nordisk) revela una
formulación de hGH líquida en la cual asparagina se utiliza como la
sustancia estabilizante y reguladora,
WO 93/19776 (Kabi Pharmacia) explica el
completamente inesperado hallazgo de que cuando un producto hGH
acuoso se formula con la solución reguladora de citrato, luego es
más estable que cuando se formula con la solución reguladora de
fosfato.
Un objeto de la presente invención es
suministrar una formulación de hGH suficientemente estable, usable
instantáneamente por los pacientes sin la necesidad de cualesquiera
procedimientos de preparación o reconstitución particular. Otro
objeto de la invención es suministrar una formulación que se puede
almacenar en casa en un refrigerador doméstico, por al menos unos
pocos meses. Otro objeto de la invención es suministrar una
formulación líquida a granel que se pueda dispensar y llenar en
cartuchos para el uso del paciente sin pérdidas inaceptables de la
actividad de la HG o inestabilidad inaceptable, en particular sin
que la acumulación inaceptable ocurra. Aún otro objeto de la
invención es suministrar una formulación líquida suficientemente
estable que evita o minimiza el uso de componentes farmacéuticamente
inaceptables o indeseables, en otras palabras, suministrar, incluso
una formulación más aceptable farmacéuticamente.
No obstante otro objeto de la invención es
suministrar formulaciones líquidas que eviten el problema de
formación de cristal cuando se almacena en el refrigerador por
largos periodos, por ejemplo hasta 6 o 18 meses, o si se almacena
por periodos de tiempo fuera de un refrigerador, por ejemplo
periodos de varios días, semanas o meses.
Completamente contrario al sentido común en el
oficio, los inventores presentes han descubierto sorprendentemente,
que no es actualmente necesario emplear una diversidad de agentes
estabilizantes adicionales en solución, citados anteriormente y más
allá de simplemente la hGH y una solución reguladora de fosfato, con
el fin de lograr los objetivos anteriormente mencionados.
Adicionalmente, la presente invención surge en el frente de las
indicaciones del oficio precedente acerca de cómo los agentes
tensoactivos son esenciales para la estabilidad de soluciones
acuosas de HG y también cómo las soluciones reguladoras de fosfato
caen, para dar una buena estabilidad en comparación con la solución
reguladora de citrato.
Ventajosamente, las formulaciones antes
mencionadas que carecen de conservante, cuando se almacenan en
ampollas proporcionan una manera conveniente de preservar las
dosificaciones de una solo inyección. Para las dosificaciones
multi-inyección se prefiere, la presencia de un
conservante.
Una ventaja hasta ahora poco apreciada y
ciertamente sorprendente de todas las formulaciones antes
mencionadas, es que son estables en almacenamiento a temperaturas de
refrigeración en el rango de 2-8ºC. Se puede
utilizar, una diversidad de procedimientos de prueba para evaluar la
estabilidad de las formulaciones durante el tiempo. Ejemplos
representativos de los procedimientos de prueba se dan aquí, en el
Ejemplo 3 y también en WO 94/03198 pero estos procedimientos no son
de ninguna manera minuciosos o integrales de las pruebas, que se
pueden emplear para evaluar la estabilidad.
El llenado de los envases de dosificación con
las formulaciones de la hormona de crecimiento que carecen de
cualquier agente tensoactivo no-iónico y utilizando
equipos de llenado disponibles comercialmente, se han encontrado que
resulta en niveles inaceptables de acumulación de la hormona de
crecimiento. Sin embargo, siempre que las presiones del fluido y el
estrés de cizalla se minimicen durante los procedimientos de llenado
(ya sea utilizando equipos de llenado comerciales o no) entonces,
los niveles de agente tensoactivo se pueden minimizar o eliminarse
por completo. El balance actual necesario para que se logre entre el
estrés de llenado físico y la concentración de agente
tensoactivo es una cuestión para la determinación empírica rutinaria por alguien de habilidad promedio en el oficio.
tensoactivo es una cuestión para la determinación empírica rutinaria por alguien de habilidad promedio en el oficio.
Dependiendo de los niveles de estrés físico o
fuerzas de cizalla, que incrementan durante el llenado y donde un
agente tensoactivo no-iónico se necesite para evitar
una acumulación significativa, entonces las concentraciones del
agente tensoactivo no-iónico pueden ser tan bajas
como cerca de 0,2% (w/v), generalmente menos del 0,05% (w/v),
preferiblemente menos del 0,04% (w/v), más preferiblemente menos del
0,01% (w/v), o aún más preferiblemente menos del 0,001% (w/v).
Los agentes tensoactivos
no-iónicos, pueden incluir un polisorbato, tal como
polisorbato 20 o 80, etc., y los poloxámeros, tal como poloxámero
184 o 188, Pluronic® polioles, y otros polímeros de bloqueo
etileno/polipropileno.
Inesperadamente, los inventores han encontrado,
que la solución reguladora de fosfato se puede utilizar en las
formulaciones de HG y es sorprendentemente bueno en la
estabilización de las formulaciones resultantes, ya sea durante el
proceso tal como envases de llenado, o durante el
almacenamiento.
La ausencia o el uso de sólo una muy baja
concentración de agente tensoactivo no-iónico
también se ha encontrado sorprendentemente, que no afecta
adversamente la estabilidad de la formulación de HG almacenada en
envases a temperaturas de refrigeración (en el rango de
2-8ºC por ejemplo). El almacenamiento por al menos
tres meses y a más largo plazo, al menos 6 meses o 12 meses es
posible sin que afecte indebidamente la eficacia o aceptabilidad
farmacéutica de las formulaciones de HG.
En un aspecto la invención proporciona una
formulación de hormona de crecimiento líquida que comprende la
hormona de crecimiento en solución reguladora de fosfato, como se
define en la reivindicación 1.
En el aspecto antes mencionado de la invención,
la solución reguladora de fosfato es isotónica. La isotonicidad se
puede proporcionar por una sal neutra, por ejemplo NaCl; o
monosacárido, por ejemplo lactosa; un disacárido por ejemplo
sacarosa o un alcohol de azúcar, por ejemplo manitol.
Los inventores también han encontrado, que
ciertos compuestos se pueden utilizar ventajosamente, en lugar de
sal neutra con el fin de suministrar las formulaciones de HG
isotónicas.
De esta manera, en otro aspecto la invención
proporciona una formulación de hormona de crecimiento líquida como
se define en la reivindicación 1, siendo seleccionado el compuesto
que confiere la isotonicidad de uno o más de monosacáridos, por
ejemplo lactosa; disacáridos, por ejemplo sacarosa; alcoholes de
azúcar, por ejemplo manitol.
En cuanto al pH, las formulaciones caen dentro
del rango de pH 6.15 a 6.5.
Sorprendentemente, y para todas las
formulaciones descritas aquí, los inventores han encontrado que el
problema de cristalización en las formulaciones se puede evitar o
minimizar, asegurando un pH cercano a 6.2 o más.
Preferiblemente el pH de las formulaciones esta
en el rango 6.2 a 6.5 para evitar o minimizar la cristalización.
Por lo tanto, la invención incluye las
formulaciones líquidas, como se describe aquí que tiene
cristalización no detectable en el almacenamiento. El almacenamiento
puede ser al menos un mes, preferiblemente seis semanas, más
preferiblemente un periodo en el rango de cerca de 1 mes a 4 meses,
más preferiblemente 3 meses. La temperatura de almacenamiento pueden
ser cerca de 2ºC o mayor, preferiblemente cerca de 4ºC o mayor, más
preferiblemente una temperatura en el rango de cerca de 2ºC a menos
del 40ºC, aún más preferiblemente una temperatura en el rango de
cerca de 2ºC a 25ºC, más preferiblemente 15ºC.
La cristalización es preferiblemente, aquella de
la hormona de crecimiento. Preferiblemente cualquier cristalización
en la formulación líquida se detecta directamente a simple vista,
más preferiblemente bajo el microscopio óptico a una amplificación
de 5x, aún más preferiblemente bajo el microscopio óptico con una
amplificación de 10x. Antes de la observación, bajo el microscopio
óptico las formulaciones se pueden filtrar y la presencia o ausencia
de los cristales en el filtro determinado. Cuando se observa bajo el
microscopio óptico, el filtro puede tener un tamaño de poro de cerca
de 5 \mum.
Una prueba preferida particularmente, para la
cristalización es almacenar la formulación por 3 meses a 15ºC y
observar la presencia o ausencia de cristales a simple vista.
En cuanto a este conservante, se selecciona
preferiblemente de uno o más de fenol, alcohol bencílico,
meta-cresol, metilparabeno, propilparabeno y cloruro
de benzalconio aunque cualquier otro compuesto conservante o
antibacteriano se puede utilizar a una concentración apropiada, tal
que la formulación permanece farmacéuticamente aceptable.
En las modalidades preferidas, la solución
reguladora de fosfato se constituye de cantidades apropiadas de
formas hidratadas apropiadas de NaH_{2}PO_{4} y
Na_{2}HPO_{4} necesitadas para lograr la concentración y el pH
deseados de la solución reguladora, como será fácilmente reconocido
y conocido por alguien de habilidad promedio en el oficio.
La hormona de crecimiento es humana.
En particular las formulaciones preferidas, la
hormona de crecimiento presenta menos del 0,01% de acumulación,
preferiblemente menos del 0,1%, más preferiblemente menos del 1%,
aún más preferiblemente menos del 10% de acumulación. La acumulación
se puede medir por la prueba de HPLC de exclusión estándar
refiriéndose con mayor detalle más adelante, pero puede ser empleado
cualquier método apropiado de medición de la acumulación.
La invención también incluye dispositivos para
la administración de un líquido a un individuo, por inyección y la
carga para utilizar con al menos una unidad de dosificación de
cualquiera de las formulaciones líquidas de la hormona de
crecimiento, descritas anteriormente en el texto. Un ejemplo de este
tipo de dispositivo, es un dispositivo inyector de tipo pluma. El
individuo es preferiblemente un humano.
También se proporcionan por la invención, los
kits que contienen un dispositivo de inyección y un contenedor
separado de cualquiera de las formulaciones líquidas de la hormona
de crecimiento según lo descrito anteriormente en el texto. El
contenedor preferiblemente se adapta para interconectar con el
dispositivo de inyección, tal que en uso la formulación líquida en
el contenedor está en la conexión del fluido con la salida del
dispositivo de inyección.
En particular las modalidades preferidas, el
dispositivo de inyección es un inyector de tipo pluma y el
contenedor es un cartucho.
Adicionalmente, la invención proporciona un
cartucho que contiene cualquiera de las formulaciones líquidas según
lo descrito anteriormente en el texto, para utilizar con un
dispositivo inyector de tipo pluma.
Otro descubrimiento sorprendente producido por
los inventores es que si los envases de HG se llenan y cierran, de
modo que no haya espacio de aire o acceso al aire, entonces no solo
hay esterilidad de los contenidos de los envases más de fuente
confiable sino que este factor también contribuye a minimizar o
evitar la acumulación de la HG.
De esta manera, no obstante otro aspecto de la
invención incluye envases sellados de formulaciones de HG líquidas
en los cuales sustancialmente no hay espacio de aire en los envases
llenos.
La hormona de crecimiento humana preferida
particularmente, se produce por métodos recombinantes, por ejemplo
como se explica en EP-A-0 217 822
(SCIOS NOVA). Las variantes de la hormona de crecimiento humana que
se pueden utilizar de acuerdo con la invención, solas o en
combinación con otras hormonas y la hormona nativa incluyen la
especie de 191 aminoácidos conocida como somatropin y la especie
N-terminal 192 aminoácido metionina (met) conocida
como somatrem. También existe la variante conocida como
hGH-V encontrada naturalmente en la placenta durante
el embarazo y para los cuales se conoce el gen y la proteína
recombinante ha sido preparada.
La cantidad de hGH en la formulación líquida de
la invención depende del volumen de la formulación y el número de
dosis de hGHn de ese volumen que se pretende suministrar. Un volumen
de dosificación preferido es 0,4 ml pero, se pueden utilizar
volúmenes en el rango 0,01 ml a 1,0 ml. Otros volúmenes de
dosificación preferidos pueden caer en el rango de 0,1 ml a 0,6
ml.
En una dosificación por unidad preferida, para
una administración diaria de la cantidad de hGH administrada, es 1,3
mg aunque la cantidad de dosificación precisa puede variar
dependiendo del sujeto particular. Se pueden emplear cantidades de
dosificación en el rango 0,033 mg a 3,33 mg de hGH, preferiblemente
dosificaciones en el rango 0,33 mg a 2,0 mg. Los incrementos de las
cantidades de dosificación son apropiados cuando la frecuencia de
administración se reduce.
Los volúmenes y/o las cantidades de dosificación
pueden variar de individuo a individuo de acuerdo con la
recomendación específica del clínico encargado.
Generalmente, las formulaciones de acuerdo con
la invención pueden contener hGH en el rango de 0,5 mg/ml a 20
mg/ml, preferiblemente de 1 mg/ml a 15 mg/ml, más preferiblemente de
2 mg/ml a 10 mg/ml, aún más preferiblemente de 3 mg/ml a 5
mg/ml.
La invención también incluye kits que contienen
un dispositivo de inyección y un contenedor separado de la
formulación de hormona de crecimiento líquida según lo descrito
anteriormente en el texto. Cuando el dispositivo de administración
es simplemente una jeringa hipodérmica, entonces el kit puede
contener la jeringa, una aguja y un frasco o ampolla que contiene la
formulación de hGH para utilizar con la jeringa. En otras
modalidades preferidas el dispositivo de inyección es diferente de
una simple jeringa hipodérmica y de tal manera que el contenedor
separado se adapta para interconectar con el dispositivo de
inyección tal que en uso la formulación líquida en el contenedor
esta en conexión del fluido con la salida del dispositivo de
inyección.
\newpage
Ejemplos de dispositivos de administración
incluyen jeringas hipodérmicas y dispositivos de inyector de tipo
pluma.
Los dispositivos de inyección particularmente
preferidos son los inyectores de tipo pluma en cuyo caso el
contenedor es un cartucho, preferiblemente un cartucho
desechable.
En otro aspecto la invención proporciona un
cartucho que contiene una formulación de crecimiento líquida según
lo descrito anteriormente en el texto para utilizar con un
dispositivo inyector de tipo pluma. El cartucho puede contener una
dosis única o multiplicidad de dosis de hormona de crecimiento.
Las modalidades preferidas de la invención ahora
se describirán por medio de los siguientes ejemplos con referencia a
los dibujos en los que:
Figura 1 es un registro de los datos de
estabilidad comparativos a 2-8ºC para las
formulaciones de hGH, que adicionalmente contiene una solución
reguladora de fosfato a pH 5.6, cloruro de sodio y alcohol
bencílico. La comparación es de estas formulaciones con y sin agente
tensoactivo Pluronico. El tiempo en semanas se registra contra el
log% de pureza de hGH.
Figura 2 es un registro de los datos de
estabilidad comparativos a 2-8ºC para las
formulaciones de hGH adicionalmente que contiene cloruro de sodio y
alcohol bencílico a pH 6.0. La comparación es de estas formulaciones
que contienen solución reguladora de fosfato o citrato. El tiempo en
semanas se registra contra el log% de pureza de hGH.
Figura 3 es un registro de datos de la
estabilidad comparativa a 2-8ºC para las
formulaciones de hGH. La comparación es entre las formulaciones de
hGH que contiene solución isotónica reguladora de citrato y agente
tensoactivo Pluronico con formulaciones de hGH que contiene sólo
solución isotónica reguladora de fosfato y no agente
tensoactivo.
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La hGH recombinante se produce en cultivos
celulares de células CHO transformadas con el gen hGH para expresar
la proteína de hGH bajo condiciones de cultivo. Los detalles de cómo
las células se producen y cultivan se describen en
EP-A-0 217 822 (SCIOS NOVA). La
modificación de las condiciones de cultivo para el crecimiento de
los cultivos a una escala industrial o comercial, está bien dentro
de las habilidades de alguien de habilidad promedio en el
oficio.
Una vez producidas por las células en el
cultivo, la hGH necesita que sea extraída y purificada en una forma
apropiada para uso farmacéutico. Esto se realiza de acuerdo con los
procedimientos descritos en AU 629177 (University of New South Wales
& Garvan Institute of Medical Research).
La formulación a granel se prepara mezclando los
diversos componentes juntos. El orden de mezclado de los componentes
no es crítico. También, el estado o forma precisa de los diversos
componentes inmediatamente antes del mezclado tampoco no es crítica.
En la forma preferida de preparar la formulación, los componentes
antes del mezclado están en el estado más conveniente para el
mezclado y el orden y modo de mezclado también se selecciona para
ser el más conveniente. Particularmente los ejemplos preferidos de
las formulaciones se dan abajo:
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Se prepararon las formulaciones ilustradas
anteriormente:
1. Una solución excipiente de fuerza doble se
prepara disolviendo todos los excipientes necesarios en agua para
inyección, y ajustando el pH a aquel necesario utilizando soluciones
molares de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.
2. la solución de la hormona de crecimiento a
granel se coloca en un recipiente y la solución del excipiente se
adiciona con cuidadosa agitación.
3. El pH se reajusta si es necesario, y la
solución se lleva a volumen final por el llenado de cartuchos para
utilizar con inyectores de tipo pluma, la solución se filtra a
través de un filtro de esterilización y se llena en los cartuchos de
inyección sellados en un extremo con un émbolo movible, y en el otro
con un aluminio sellado que contiene un septo de caucho.
Otras formulaciones de prueba usualmente, se
prepararon de esta manera y los detalles de estas formulaciones se
dan en el ejemplo abajo.
Las muestras del producto se almacenaron bajo
condiciones controladas a 2-8ºC, y se analizaron a
diversos puntos de tiempo. La estabilidad del producto se determinó
mediante el uso de dos métodos de HPLC, ambos de acuerdo con la
monografía de la Farmacopea Europea para SOMATROPIN FOR INJECTION.
Lo primero es un método de HPLC de fase reversa para la
determinación de las proteínas relacionadas, i.e. los productos de
degradación formados por la desaminación y oxidación. Lo segundo es
un método de HPLC de exclusión para la determinación del dímero y
las sustancias relacionadas de masa molecular alta.
El método HPLC de fase reversa, se utilizó para
determinar la desaminación y oxidación de un número de diferentes
formulaciones durante un periodo de hasta 65 semanas se almacena a
2-8ºC. Los datos se muestran en las tablas 1 a 3
abajo y gráficamente en las Figuras 1 a 3.
La Tabla 4 muestra los resultados de los
estudios de estabilidad realizadas a la Formulación V almacenada a
2-8ºC.
El método HPLC de exclusión mencionado
anteriormente (los datos no se muestran) se utilizó para la prueba
de acumulación. En ningún caso, durante los estudios se midieron las
cantidades de dímeros y sustancias relacionadas de masa molecular
alta encontrados, En todas las formulaciones hubo menos del 1% de
acumulación (de hecho, este es el límite de cuantificación confiable
en la prueba), i.e. no se vio ninguna acumulación.
Los resultados mostraron claramente, que la
solución reguladora de fosfato es mejor que la solución reguladora
de citrato en términos de estabilización de las formulaciones y
también que la falta del agente tensoactivo Pluronico da lugar a una
mayor estabilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Una serie de variantes del pH de la formulación
VI (incrementos de 0,1 unidades) se hicieron, ajustando las
cantidades respectivas de los componentes de la solución reguladora
de fosfato. Alícuotas de 1,5 ml de las formulaciones se llenaron en
las cápsulas respectivas para utilizar en Inyectores de pluma. Las
cápsulas se almacenaron a 15ºC hasta por 3 meses. La presencia o
ausencia de cristales en las cápsulas se determinó a simple vista
durante el periodo de almacenamiento.
Se observó cristalización en las formulaciones
de pH inferior a 6,2. i..e. a pH 6,1. No se observó cristalización
en las formulaciones de pH 6,2 y superiores.
A modo de comparación, cuando se almacena a 15ºC
o 25ºC, la formulación V (pH 6,0) hasta por 6 semanas mostró
cristalización. También, la formulación V (pH 6,0) mostró
cristalización en unos 2-3 meses cuando se almacena
a 2-8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
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Claims (18)
1. Una formulación de hormona de crecimiento
líquida que comprende una hormona de crecimiento humana en solución
reguladora de fosfato isotónica, un conservante y un agente
tensoactivo no-iónico, en donde la isotonicidad se
proporciona por una sal neutra, un monosacárido, un disacárido o un
alcohol de azúcar, el pH esta en el rango de 6,15 a 6,5 y la
formulación líquida no tiene cristalización detectable en el
almacenamiento.
2. La formulación como se reivindica en la
reivindicación 1, en donde el almacenamiento es por lo menos un mes,
preferiblemente seis semanas, más preferiblemente en el rango de 1
mes a 4 meses, más preferiblemente 3 meses.
3. La formulación como se reivindica en la
reivindicación 1 ó 2, en donde la temperatura de almacenamiento es
aproximadamente 2ºC o más, preferiblemente 4ºC o más, más
preferiblemente una temperatura en el rango de 2ºC a menos de 40ºC,
aún más preferiblemente una temperatura en el rango de 2ºC a 25ºC,
más preferiblemente 15ºC.
4. La formulación como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cristalización
se detecta a simple vista, preferiblemente bajo el microscopio
óptico con una amplificación de 5x, más preferiblemente bajo el
microscopio óptico con una amplificación de 10x.
5. La formulación como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, que tiene un pH de 6,2.
6. La formulación como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en donde la isotonicidad se
proporciona mediante el manitol.
7. La formulación como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en donde el conservante se
selecciona de fenol, alcohol bencílico, meta-cresol,
metilparabeno, propilparabeno, cloruro de benzalconio y cloruro de
benzetonio.
8. La formulación como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en donde el agente tensoactivo
no-iónico es un polisorbato o un poloxámero.
9. La formulación como se reivindica en la
reivindicación 8, en donde el agente tensoactivo
no-iónico es el poloxámero 188.
10. La formulación como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en donde la concentración del
agente tensoactivo no-iónico es 0,2% (w/v).
11. La formulación como se reivindica en la
reivindicación 1 en la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
12. La formulación como se reivindica en la
reivindicación 11 de la siguiente composición:
\newpage
13. Un dispositivo para la administración de un
líquido a un individuo humano mediante la inyección y carga para
utilizar con al menos una unidad de dosificación de la formulación
líquida de hormona de crecimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12.
14. Un dispositivo como se reivindica en la
reivindicación 13 que es un dispositivo inyector de tipo pluma.
15. Un kit que comprende un dispositivo de
inyección y un contenedor separado de una formulación de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12.
16. El kit como se reivindica en la
reivindicación 15, en donde el contenedor se adapta para
interconectar con el dispositivo de inyección tal que, en uso la
formulación en el contenedor está en conexión del fluido con la
salida del dispositivo de inyección.
17. El kit como se reivindica en la
reivindicación 16, en donde el dispositivo de inyección es un
inyector de tipo pluma y el contenedor es un cartucho.
18. Un cartucho que contiene una formulación
líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar
con un dispositivo inyector de tipo pluma.
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