ES2300457T3

ES2300457T3 - Inhibidores de la retrotranscriptasa no cucleosidicos.

Info

Publication number: ES2300457T3
Application number: ES02750729T
Authority: ES
Inventors: William W. Ogilvie; Robert Deziel; Jeffrey O'meara; Bruno Simoneau
Original assignee: Boehringer Ingelheim Canada Ltd
Current assignee: Boehringer Ingelheim Canada Ltd
Priority date: 2001-07-30
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2008-06-16
Anticipated expiration: 2022-07-26
Also published as: DE60225019D1; US6673791B2; DE60225019T2; US20030171363A1; JP2004537568A; EP1414820B1; CA2450868A1; JP4148890B2; EP1414820A1; WO2003011862A1; CA2450868C; ATE386037T1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I: (Ver fórmula) en el que R2 se selecciona a partir de: H, halógeno, NHNH2,(C1-6)alquilo, O(C1-6)alquilo, y haloalquilo; R4 es H o Me; R5 es H o (C1-4)alquilo; R11 es (C1-4)alquilo, (C1-4)alquilo(C3-7)cicloalquilo, o (C3-7)cicloalquilo; y Q es fenilo(C4-7)cicloalquilo fusionado o heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros fusionado a fenilo que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y Q se substituye con de 1 a 4 R12 substituyentes seleccionados a partir de: R13, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, o (C2-6)alquenilo, estos alquilo, cicloalquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente por R13, donde R13 se define como: a) NR13aCOR13b donde R13a y R13b son cada uno independientemente H, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C1-6)alquilo-(C3-7)cicloalquilo, estos alquilo, cicloalquilo o alquilo-cicloalquilo se substituyen opcionalmente por R14; b) NR13cSO2R13d donde R13c es H, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o(C1-6)alquilo-(C3-7)cicloalquilo y R13d es (C1-6) alquilo, haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C1-6)alquilo-(C3-7)cicloalquilo, este alquilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquil se substituye opcionalmente por R14; c)COR13e donde R13e tiene la misma definición que el R13d; d)COOR13f donde R13f tiene la misma definición que R13c; e) CONR13gR13h donde R13g y R13h son ambos independientemente H, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, o (C1-6)alquilo-(C3-7)cicloalquilo; o ambos R13g y R13h están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R13h es N(R13i)2 donde cada R13i es independientemente H, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, o (C1-6)alquilo-(C3-7) cicloalquilo o ambos R13i están unidos de forma covalente entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo o heterociclo se puede sustituir opcionalmente por R14; f) CONR13jSO2R13k donde R13j tiene la misma definición que R13c y R13k tiene la misma definición que R13d; o g) SO2R13l donde R13l es (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, o (C1-6)alquil-(C3-7)cicloalquilo; o R13l es NR13mR13n donde R13m y R13n son ambos independientemente H, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, o (C1-6)alquil-(C3-7)cicloalquilo; o ambos R13m y R13n están enlazados covalentemente entre ellos y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6, o 7 miembros, estos alquilos, cicloalquilos, alquil-cicloalquilos o heterociclos se substituyen opcionalmente por R14; o Q es (Ver fórmula) donde R12 es (C1-6)alquilo, (C2-4)alquenilo o (C3-7)cicloalquilo, este alquilo, cicloalquilo o alquenilo se substituye por R13 donde R13 se selecciona a partir de: d) COOH; e) CONH2, o CONHNH2; y f) CONHSO2CH3; o R12 es COOH; o Q es (Ver fórmula) donde R12 es (C1-6)alquilo, o (C2-4)alquenilo, este alquilo o alquenilo se substituyen por R13 donde R13 se selecciona a partir de: COOH; CONHNH2; o CONHSO2CH3; o R12 se selecciona a partir de: NHCO(C1-6)alquil-C000H; NHS02CH3 o NHSO2CF3; COOH; o SO2 NH2, SO2NHCOOH3, o SO2NHCH2COOH; o Q es (Ver fórmula) donde R12b es (C1-6)alquilo sustituido por R13 donde R13 se selecciona a partir de: COOH; CONHNH2; o R12b se selecciona a partir de: COOH; CONHNH2 o CONHC(Me)2COOH; y R12a es H o CH3; donde R14 se define como: COOR14a, o CON(R14b)2 donde R14a y R14b son los dos independientemente H, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, o (C1-6)alquil-(C3-7)cicloalquilo; o ambos R14b están enlazados de forma covalente entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o una sal del mismo.

Description

Inhibidores de la retrotranscriptasa no nucleosídicos.

Campo técnico de la invención

La invención está relacionada con compuestos novedosos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, su uso, ya sea solos, o bien en combinación con otros fármacos terapéuticos, en el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH, y con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos que son activos contra los mutantes resistentes NNRTI.

Antecedentes de la invención

La enfermedad conocida como síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es debida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en concreto la cepa conocida como VIH-1. Para que una célula huésped replique el VIH, la información del genoma viral se debe integrar en el DNA de la célula huésped. Sin embargo, el VIH es un retrovirus, lo que significa que su información genética está en forma de RNA. El ciclo de replicación del VIH requiere, por tanto, un paso de transcripción del genoma viral (RNA) a DNA, que es lo contrario a la cadena de sucesos habitual. Una enzima que se ha denominado acertadamente transcriptasa inversa o retrotranscriptasa (RT) lleva a cabo la transcripción del RNA viral a DNA. El virión del VIH incluye una copia de la RT junto con el RNA viral.

La retrotranscriptasa tiene tres funciones enzimáticas conocidas; actúa como una DNA polimerasa dependiente de RNA, como una ribonucleasa, y como una DNA polimerasa dependiente de DNA. Actuando como una DNA polimerasa dependiente de RNA, la RT transcribe una copia de cadena simple de DNA a partir del RNA viral. Actuando como una ribonucleasa, la RT destruye el RNA viral original, y libera el DNA acabado de producir a partir del RNA original. Finalmente, actuando como DNA polimerasa dependiente de DNA, la RT produce una segunda cadena de DNA complementaria, utilizando la primera cadena de DNA como molde. Las dos cadenas forman un DNA de cadena doble que se integra en el genoma de la célula huésped mediante otra enzima llamada integrasa.

Los compuestos que inhiben las funciones enzimáticas de la retrotranscriptasa del VIH-1 inhibirán la replicación del VIH-1 en las células infectadas. Tales compuestos son útiles en la prevención o el tratamiento de la infección por VIH-1 en sujetos humanos, como han demostrado los inhibidores de la RT conocidos, tales como la 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxinosina (ddI), 2',3'-didesoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz, Abacavir, y Tenofovir, los principales fármacos aceptados hasta ahora para el uso en el tratamiento del SIDA.

Como con cualquier tratamiento antiviral, la utilización de inhibidores de la RT en el tratamiento del SIDA con el tiempo conduce a un virus que es menos sensible al fármaco administrado. La resistencia (sensibilidad reducida) a estos fármacos es el resultado de mutaciones que tienen lugar en el segmento de la retrotranscriptasa del gen pol. Se han caracterizado varias cepas mutantes del VIH, y se cree que la resistencia a agentes terapéuticos conocidos se debe a mutaciones en el gen RT. Una de las mutaciones que se observa de forma más habitual clínicamente para los inhibidores de la retrotranscriptasa no nucleosídicos, es el mutante Y181C, en el que una tirosina (Y), en el codón 181, ha sido mutada a un residuo de cisteína (C). Otros mutantes, que surgen con una frecuencia creciente durante el tratamiento utilizando los antivirales conocidos, son los mutantes simples K103N, V106A, G190A, Y188C, y P236L, y los mutantes dobles K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I.

A medida que el uso de los antivirales en el tratamiento y la prevención de la infección del VIH continúa, se espera que aumente la aparición de nuevas cepas resistentes. Existe, por lo tanto, una necesidad actual de nuevos inhibidores de la RT, que tengan distintos patrones de efectividad contra los diversos mutantes resistentes.

Los compuestos con estructuras tricíclicas, que son inhibidores del VIH-1, se describen en la Patente Estadounidense Nº. 5 366 972. Otros inhibidores de la retrotranscriptasa del VIH-1 se describen en Hargrave et al., J. Med Chem., 34, 2231 (1991).

El documento de Klunder et. al., J. Med. Chem. 1998, 41, 2960-2971 describe los inhibidores de la retrotranscriptasa del VIH-1 no nucleosídicos basados en un esqueleto de 8-ariletil-dipiridodiazepinona. En el ejemplo 30, la fracción arilo es un grupo naftilo.

El documento de Cywin et. al., J. Med. Chem. 1998, 41, 2972-2984 describe los inhibidores de la retrotranscriptasa del VIH-1 no nucleosídicos que poseen un esqueleto 8-ariloximetil- o 8-ariltiometildipiridodiazepinona.

La Patente Estadounidense Nº 5 705 499 propone 8-arilalquil- y 8-arilheteroalquil-5,11-dihidro-6H-dipirido[3,2-B:2',3'-E][1,4]diazepinas como inhibidores de la RT. El ejemplo 17 comprende un grupo 2-(2-naftil)-etilo. Se muestra que los compuestos ejemplificados tienen alguna actividad contra la retrotranscriptasa del VIH natural.

El documento WO 01/96338A1 revela estructuras de diacepina con los sustituyentes quinolina y quinolina-N-óxido como inhibidores de la RT. Los compuestos ejemplificados tienen actividad contra las cepas mutantes del VIH naturales, simples y dobles.

El documento WO 02/076982 expone los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos de la fórmula general

1

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donde W se selecciona de

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2

donde,

a) una Y es SO_{2} y la otra Y es NR^{5}, siempre que no sean la misma. El anillo heterocíclico que se condensa con el anillo felino del grupo W contiene un grupo SO_{2}. Todos los ejemplos enumerados en las tablas de la 1 a la 8 exhiben un grupo SO_{2} en el sistema de anillos heterobicíclico que corresponde al grupo W.

Resumen de la invención

La invención proporciona compuestos novedosos que contienen anillos fusionados que son inhibidores potentes de las cepas naturales (WT, por sus siglas en inglés) y doble mutantes de la RT del VIH-1, especialmente de la mutación doble K103N/Y181C.

En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto representado mediante la fórmula I:

3

donde

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, NHNH_{2}, (C_{1-4})alquilo, O(C_{1-6}) y haloalquilo;

R^{4} es H o Me;

R^{5} es H o (C_{1-4})alquilo

R^{11} es (C_{1-4})alquilo, (C_{1-4})alquilo-(C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{3-7})cicloalquilo; y

Q es un heterociclo saturado de fenilo(C_{4-7})cicloalquilo fusionado o de fenilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, con uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S, esta Q se sustituida por de 1 a 4 de los sustituyentes R^{12} seleccionados de: R^{13}, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo o (C_{2-6})alquenilo, estos alquilo, cicloalquilo, o alquenilo se sustituyen opcionalmente por R^{13}.

Donde R^{13} se define como:

a) NR^{13a}COR^{13b} donde R^{13a} y R^{13b} son cada uno independientemente H, (C_{1-6})alquil, (C_{3-7})cicloalquil o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquil, dicho alquilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por R^{14}.

b) NR^{13C}SO_{2}R^{13d} donde R^{13c} es H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquilo y R^{13d} es (C_{1-6})alquil, haloalquilo, (C_{3-7})cicloalquilo o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquilo, dicho alquilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo se sustituye opcionalmente por R^{14};

c) COR^{13e} donde R^{13e} tiene la misma definición que R^{13d}

d) COOR^{13f} donde R^{13f} tiene la misma definición que R^{13c};

e) CONR^{13g}R^{13h} donde R^{13g} y R^{13h} son ambos independientemente H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquilo; o ambos R^{13g} y R^{13h} están covalentemente unidos entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6, o 7 miembros; o R^{13h} es N(R^{13l})_{2} donde cada R^{13I} es independientemente H, (C_{1}-6)alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquilo o ambos R^{13l} están covalentemente unidos entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6, o 7 miembros, dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-alquilo o heterociclo se sustituye opcionalmente por R^{14};

f) CONR^{13j}SO_{2}R^{13k} donde R^{13j} tiene la misma definición que R^{13c} y R^{13k} tiene la misma definición que R^{13d}; o

g) SO_{2}R^{13l} donde R^{13l} es (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquilo-(C_{3-7})cicloalquilo; o R^{13l} es NR^{13m}R^{13n} donde R^{13m} y R^{13n} son ambos independientemente H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquilo; o ambos R^{13m} y R^{13n} están covalentemente unidos entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6, o 7 miembros, dicho alquilo, cicloalquilo, alquil-alquilo o heterociclo se sustituye opcionalmente por R^{14};

o

Q es

4

donde R^{12} es (C_{1-6})alquilo, (C_{2-4})alquenilo o (C_{3-7})cicloalquilo, dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo se sustituye por R^{13} donde R^{13} y se selecciona de:

d) COOH;

e) CONH_{2}, o CONHNH_{2}; y

f) CONHSO_{2}CH_{3};

o R^{12} es COOH

o

Q es

\vskip1.000000\baselineskip

5

donde R^{12} es (C_{1-6})alquilo, o (C_{2-4})alquenilo, dicho alquilo o alquenilo se sustituye por R^{13} donde R^{13} se selecciona de: COOH; CONHNH_{2}; o CONHSO_{2}CH_{3}; o R^{12} se selecciona de: NHCO(C_{1-6})alquilo-COOH; NHSO_{2}CH_{3} o NHSO_{2}CF_{3}; COOH; o SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHCOCH_{3}, o SO_{2}NHCH_{2}COOH;

O

Q es

6

donde R^{12b} es (C_{1-6})alquilo sustituido por R^{13} donde R^{13} se selecciona de: COOH; CONHNH_{2}; o R^{12b} se selecciona de: COOH; CONHNH_{2} o CONHC(Me)_{2}COOH; y R^{12a} es H o CH_{3};

Donde R^{14} se define como:

COOR^{14a}, o CON(R^{14b})_{2} donde R^{14a} y R^{14b} son ambos independientemente H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquilo-(C_{3-7})cicloalquilo; o ambos R^{14b} están covalentemente unidos entre ellos y al nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo saturado de 5, 6, o 7 miembros;

O una sal del mismo.

Según un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de la infección por el VIH, que comprende un compuesto de fórmula I, como se ha descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Según un tercer aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I como se ha descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por el VIH.

Según un cuarto aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto farmacéutico, como se ha descrito aquí, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por el VIH.

Según un quinto aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I, como se ha descrito aquí, en combinación con un fármaco antiretroviral para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la infección por el VIH.

Según un sexto aspecto de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I, como se ha descrito aquí, para la fabricación de un medicamento para prevenir la transmisión perinatal del VIH-1 de la madre al hijo, que comprende la administración de dicho compuesto de fórmula I a la madre antes de dar a luz.

Descripción detallada de la invención Definiciones

Las siguientes definiciones se aplican mientras no se indique lo contrario:

Como se utilizan aquí, los términos "(C_{1-6})alquilo", o "(C_{1-4})alquilo" solos o bien en combinación con otro radical, significan radicales alquilo de cadena simple o ramificada acíclicos que contienen de uno a seis o de uno a cuatro átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de tales radicales son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo.

Como se utilizan aquí, los términos "(C_{3-7})cicloalquilo" o "(C_{4-7})cicloalquilo" significan radicales de hidrocarburo cíclicos saturados que contienen de tres a siete átomos de carbono o de cuatro a siete átomos de carbono respectivamente, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Como se utiliza aquí, el término "(C_{2-6})alquenilo", solo o bien en combinación con otro radical, significa un radical de cadena simple o ramificada acíclico, no saturado, que contiene de dos a seis átomos de carbono.

Como se utiliza aquí, el término "fenilo(C_{4-7})cicloalquilo fusionado" solo o bien en combinación con otro radical, significa un fenilo que está fusionado con un (C_{4-7})cicloalquilo, como se define aquí.

Como se utiliza aquí, el término "heterociclo saturado de fenilo de 5, 6, o 7 miembros fusionado", solo o en combinación con otro radical significa un fenilo que está fusionado con un heterociclo no aromático de 5, 6, o 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina.

Como se utiliza aquí, el término "halo" o "halógeno" significa un átomo halógeno e incluye la flúor, la cloro, o la bromo.

Como se utiliza aquí, el término "haloalquilo" significa un alquilo que se describe arriba en el que cada átomo de hidrógeno es sucesivamente reemplazado por un átomo halógeno, por ejemplo, CH_{2}Br o CH_{2}F.

Como se utiliza aquí, el término "cepas mutantes simples y dobles" significa que uno o dos residuos aminoacídicos que están presentes en la cepa VIH-1 WT se ha reemplazado por residuos que no se encuentran en la cepa WT. Por ejemplo, el mutante simple Y181C se prepara mediante mutagénesis dirigida en la que la tirosina en el residuo 181 es reemplazada por un residuo de cisteína. De un modo similar, en el doble mutante K103N/Y181C, un residuo de asparagina reemplaza la lisina del residuo 103 y un residuo de cisteína reemplaza la tirosina en el residuo 181.

Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye aquellas que derivan de bases farmacéuticamente aceptables y no son tóxicas. Ejemplos de bases adecuadas son la colina, la etanolamina y la etilendiamina. Las sales de Na^{+}, K^{+}, y Ca^{++} también se contemplan en el ámbito de la invención (ver también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et. al., J. Pharm. Sci., (1997), 66, 1-19, incorporado aquí mediante referencia).

Descripción detallada de los modos de realización preferidos

Preferiblemente, los compuestos son de la fórmula I como se describe arriba, donde preferiblemente R^{2} se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, F, NHNH_{2},CH_{3}, y OMe. Más preferiblemente, R^{2} es H, Cl, F, o CH_{3}. Más preferiblemente, R^{2} es H, Cl, o F.

Preferiblemente, R^{4} es H.

Preferiblemente, R^{5} es Me.

Preferiblemente, R^{11} es Et.

Preferiblemente Q es un fenilo(C_{4-7})cicloalquilo fusionado o un heterociclo saturado de fenilo de 5, 6, o 7 miembros que tiene un átomo de N, dicha Q se sustituye con de 1 a 4 sustituyentes R^{12}.

Más preferiblemente, Q se selecciona del grupo que consiste en: tetrahidronaftilo, indanilo, tetrahidroquinolinil, y tetrahidroisoquinolinil, dicha Q se mono- o disustituye por R^{12}.

Preferiblemente, R^{12} es (C_{1-6})alquilo, (C_{2-4})alquenilo o (C_{3-7})cicloalquilo, dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente por R^{13} donde R^{13} se selecciona del grupo que consiste en:

d) COOH;

e) CONR^{13g}R^{13h} donde R^{13g} y R^{13h} son ambos independientemente H, o (C_{1-6}) alquilo sustituido opcionalmente por COOH; o R^{13h} es NH_{2};

f) CONHSO_{2}CH_{3}; o

o R^{12} es:

a) NHCO(C_{1-6})alquilo-COOH;

b) NHSO_{2}CH_{3} o NHSO_{2}CF_{3};

c) COCH_{3} o COCH_{2}COOH;

d) COOR^{13f} donde R^{13f} es H o (C_{1-6})alquilo;

e) CONR^{13g}R^{13h} donde R^{13g} y R^{13h} son ambos independientemente H, o (C_{1-6})alquilo opcionalmente sustituido con COOH; o R^{13h} es NH_{2};

f) CONHS2CH3; o

g) SO2Me, SO2NH2, SO2NHCOCH3, SO2NHCH2COOH, o SO2N(CH3)2.

\newpage

Más preferiblemente R12 es CH3, CH2COOH, (CH2)2COOH, CH(Me)COOH, CH(Me)CH2COOH, CH2CH(Me)COOH, CH2CONH2,CH2CONHNH2, CH2CH2CONHNH2, CH2CONHSO2Me, COOH, COOMe, COO-t-Bu, COMe, COCH_{2}COOH, CONHC(Me)_{2}COOH, 7 CONHNH_{2}, CONHEt, CONMe_{2}, NHCO(CH_{2})_{2}COOH, NHCOCH_{2}C(Me)_{2}COOH, NHSO_{2}CF_{3}, NHSO_{2}Me, SO_{2}Me, SO_{2}NMe_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHAc, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

Aún más preferiblemente R^{12} es CH_{3}, CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH_{2}CONH2, CH_{2}CONHNH_{2}, 8 COOH, COOMe, COO-t-Bu, COMe, CONMe_{2}, NHSO_{2}Me, SO_{2}Me, SO_{2}NMe_{2}, SO_{2}NH_{2}, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

Más preferiblemente, R^{12} es CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, COOH, CONMe_{2}, NHSO_{2}Me, SO_{2}Me, SO_{2}NMe_{2}, SO_{2}NH_{2}, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

Preferiblemente, Q es

9

donde, preferiblemente R^{12} es (C_{1-6})alquilo, (C_{2-4})alquenilo o (C_{3-7})cicloalquilo, dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente por R^{13}_{ }donde R^{13} se selecciona del grupo que consiste en:

d) COOH;

e) CONH_{2}, o CONHNH_{2};

f) CONHSO_{2}CH_{3};

o R^{12} es COOH.

Más preferiblemente, R^{12} es CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH(Me)COOH, CH(Me)CH_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, CH_{2}CONHSO_{2}Me, 10 O COOH.

Aún más preferiblemente, R^{12} es CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, 11 o COOH.

Más preferiblemente, R^{12} es CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, o COOH.

\newpage

Alternativamente preferiblemente, Q es

12

donde preferiblemente, R^{12} es (C_{1-6})alquilo, o (C_{2}-_{4})alquenilo, dicho alquilo o alquenilo siendo opcionalmente sustituido con R^{13} donde R^{13} se selecciona del grupo que consiste en:

d) COOH;

e) CONHNH_{2};

f) CONHSO_{2}CH_{3};

o R^{12} es:

a) NHCO(C_{1-6})alquilo-COOH;

b) NHSO_{2}CH_{3} o NHSO_{2}CF_{3};

d) COOH; or

g) SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHCOOH_{3}, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

Más preferiblemente, R^{12} es CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CH_{2}CONHNH_{2}, CH_{2}CONHSO_{2}
Me, 13 COOH, NHCO(CH_{2})_{2}COOH, NHCOCH_{2}C(Me)_{2}COOH, NHSO_{2}CF_{3}, NHSO_{2}Me, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHAc, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

Aún más preferiblemente, R^{12} es 14 NHSO_{2}Me, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHCH_{2}COOH, o (CH_{2})_{2}COOH.

Más preferiblemente, R^{12} es NHSO_{2}Me, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHCH_{2}COOH, o (CH_{2})_{2}COOH.

Alternativamente preferiblemente, Q es

15

donde preferiblemente R^{12b} es (C_{1-6})alquilo sustituido con R^{13} donde R^{13} se selecciona del grupo que consiste en:

d) COOH;

e) CONHNH_{2;}

o R^{12b} es:

d) COOH;

e) CONHNH_{2} o CONHC(Me)_{2}COOH;

y preferiblemente R^{12a} es H o CH_{3}.

Más preferiblemente, R^{12b} es CH_{2}COOH y más preferiblemente, R^{12a} es CH_{3}.

Alternativamente preferiblemente, Q es

16

Alternativamente preferiblemente, Q es

17

donde preferiblemente R^{12} es (C_{1-6})alquilo sustituido por COOH o R^{12} es COOH.

Más preferiblemente, R^{12} es CH_{2}COOH, CH_{2}CH_{2}COOH o COOH.

Alternativamente preferiblemente, Q es

18

donde preferiblemente R^{12} es CH_{2}COOH o COCH_{2}COOH.

Alternativamente preferiblemente, Q es

19

donde preferiblemente, R^{12} es

c) COCH_{3};

d) COO(C_{1-6})alquilo;

e) CONHEt, CONMe_{2}; o

f) SO_{2}Me o SO_{2}N(CH_{3})_{2}.

Más preferiblemente, R^{12} es COMe, CONMe_{2}, COOMe, COO^{t}Bu, SO_{2}Me, o SO_{2}NMe_{2}.

Más preferiblemente, R^{12} is CONMe_{2}, COOMe, COO^{t}Bu, o SO_{2}NMe_{2}.

Modos de realización específicos

Todos los compuestos de fórmula I están incluidos en el ámbito de esta invención, como se presenta en las Tablas de la 1 a la 7.

Los compuestos de fórmula I son inhibidores efectivos del VIH natural así como también inhiben efectivamente la enzima mutante doble K103N/Y181C. Los compuestos de la invención también pueden inhibir las enzimas mutantes simples V106A, Y188L, K103N, Y188C, P236L y G190A. Los compuestos también pueden inhibir otras enzimas mutantes dobles que incluyen K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I.

Los compuestos de fórmula I poseen actividad inhibitoria contra la replicación del VIH-1. Cuando se administran en las dosis adecuadas, son útiles en el tratamiento del SIDA; complejo relacionado con el SIDA (ARC, por sus siglas en inglés) y trastornos relacionados asociados con la infección por el VIH-1. Otro aspecto de la invención, por tanto, es un método para tratar la infección por el VIH-1 que comprende la administración a un ser humano, infectado por el VIH-1, de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula I nuevo, como se describe arriba. Tanto si se califican como tratamiento o profilaxis, los compuestos también pueden utilizarse para prevenir la transmisión perinatal del VIH-1 de la madre al hijo, mediante la administración a la madre antes de dar a luz.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en dosis simples o divididas mediante las vía oral, parenteral o tópica. Una dosis oral adecuada para un compuesto de fórmula I oscilaría entre aproximadamente 0,5 mg a 3 g al día. Una dosis oral preferida para un compuesto de fórmula I oscilaría entre aproximadamente 100 mg a 800 mg al día para un paciente que pesa 70 kg. En las formulaciones parenterales, una unidad de dosis adecuada podría contener de 0,1 a 250 mg de dichos compuestos, preferiblemente de 1 mg a 200 mg, mientras que para la administración tópica, se prefieren las formulaciones que contienen del 0,01 al 1% de ingrediente activo. Se debe entender, sin embargo, que la administración de dosis puede variar entre un paciente y otro. Las dosis para cualquier paciente en particular dependerán de la opinión de los facultativos, que como criterios para fijar la dosis adecuada utilizarán el tamaño y el estado del paciente, así como la respuesta del paciente al fármaco.

Cuando los compuestos de la presente invención van a ser administrados por vía oral, deben administrarse como medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas que los contengan en asociación con un material excipiente farmacéutico compatible. Tal material excipiente puede ser un material excipiente orgánico o inorgánico inerte adecuado para la administración oral. Ejemplos de tales materiales excipientes son el agua, la gelatina, el talco, el almidón, el estearato de magnesio, la goma arábiga, los aceites vegetales, los polietilenglicoles, el gelatina de petróleo y semejantes.

Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar en combinación con fármacos antiretrovirales conocidos por un experto en la materia, como una preparación combinada útil para la administración simultánea, separada o secuencial, para tratar o prevenir la infección por el VIH en un individuo. Ejemplos de fármacos antiretrovirales que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de fórmula I, incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la RT análogos de nucleósidos (NRTI, por sus siglas en inglés) (como el AZT), inhibidores de la RT no nucleosídicos (NNRTI, por sus siglas en inglés) (como la Nevirapina), inhibidores de la RT (tales como la zidovudina y el abacavir), antagonistas de CCR5 (como el TAK-779), antagonistas de CXCR4 (como el AMD-3100), inhibidores de la integrasa, inhibidores de la fusión viral (como el T-20), agentes antifúngicos o antibacterianos (como el fluconazol), compuestos del tipo TIBO (tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiacepina-2(1H)-ona y tiona), compuestos del tipo \alpha-APA (\alpha-anilino fenil acetamida), inhibidores de TAT, inhibidores de la proteasa (como el Ritanovir), agentes inmunomoduladores (como el Levamisol) y fármacos investigacionales (como el DMP-450 o el DPC-083). Además, un compuesto de fórmula I se puede utilizar con otro compuesto de fórmula I.

Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de un modo convencional y las formas farmacéuticas terminadas pueden ser formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, y similares, o formas farmacéuticas líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar sujetas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la esterilización. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservantes, estabilizantes, emulsionantes, saborizantes, agentes humectantes, tampones, sales para variar la presión osmótica y similares. Los excipientes sólidos que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, el almidón, la lactosa, el manitol, la metil-celulosa, celulosa microcristalina, talco, sílice, fosfato de calcio dibásico, y polímeros de alto peso molecular (como el polietilenglicol).

Para el uso parenteral, un compuesto de fórmula I se puede administrar en una solución, una suspensión o una emulsión acuosa o no acuosa, en un aceite o una mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptables, que pueden contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones u otros solutos para volver la solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Los aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, tampones de tartrato, citrato y acetato, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, formadores de complejos (como el EDTA), antioxidantes (como el bisulfito sódico, el metabisulfito sódico, y el ácido ascórbico), polímeros de alto peso molecular (como los óxidos de polietileno líquidos) para la regulación de la viscosidad y los derivados del polietileno de anhídridos de sorbitol. También se pueden añadir conservantes si es necesario, tales como el ácido benzoico, paraben de metilo o de propilo, cloruro de benzalconio y otros compuestos amonio cuaternarios.

Los compuestos de esta invención también se pueden administrar como soluciones para la aplicación nasal y pueden contener, además de los compuestos de esta invención, tampones, ajustadores de la tonicidad, conservantes microbiales, antioxidantes y agentes que aumentan la viscosidad adecuados en un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes utilizados para aumentar la viscosidad son el polivinil-alcohol, los derivados de la celulosa, la polivinilpirrolidona, los polisorbatos o la glicerina. Los conservantes microbiales añadidos pueden incluir el cloruro de benzalconio, el timerosal, el cloro-butanol o el feniletil-alcohol.

Adicionalmente, los compuestos proporcionados en la invención se pueden administrar en supositorio.

Metodología y síntesis

Los esquemas de reacción ejemplares, revelados en WO 01/96338A1, los contenidos de los cuales están incorporados aquí mediante referencia, muestran las numerosas rutas sintéticas de los compuestos tricíclicos ilustrados más adelante. Los compuestos de la presente invención se pueden fabricar utilizando las habilidades de un químico orgánico sintético. Los esquemas de reacción ejemplares se ilustran en los esquemas 1 a 4. Los sustituyentes R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, y R^{12} son como se definen aquí.

Esquema 1

Introducción del núcleo naftilo

20

Brevemente, utilizando una reacción del tipo Mitsunobu, los derivados del naftilo 1(ii), 1(iii) o 1(iv) cuando Y es R^{12} con la excepción del COOH, se condensan con 1(i) para producir los compuestos de fórmula I. Alternativamente, cuando Y es un precursor del grupo R^{12}, por ejemplo COOCH_{3}, se puede utilizar una reacción del tipo Mitsunobu para condensar 1(iv) o 1(iii) con 1(i), y a partir de entonces Y se puede convertir químicamente en sustituyentes R^{12}, por ejemplo mediante saponificación del COOCH_{3} para obtener COOH, dando así compuestos de fórmula I. También se contemplan otros métodos de condensación para producir el enlace éter en los compuestos de fórmula I, por ejemplo un desplazamiento S_{N}2 de un alcohol primario derivado adecuadamente en 1(i) por 1(ii), 1(iii) o 1(iv).

Esquema 2

Introducción alternativa del núcleo del naftilo

21

En referencia al Esquema 2 arriba, los derivados del naftilo 2(i), 2(ii), y 2(iii), en los que Y es un precursor de R^{12}, por ejemplo COOCH_{3}, y W es un grupo protector hidroxilo, Y se convierte químicamente en R^{12}, por ejemplo mediante la reacción de COOCH_{3} con hidracina para dar CONHNH_{2}. La eliminación de W utilizando la química conocida en el ámbito (ver "Protective Groups in Organic Síntesis", Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, segunda edición, 1991) produce un derivado fenólico, que a partir de entonces se condensa con 1(i) utilizando una condensación del tipo Mitsunobu, para producir los compuestos de fórmula I.

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Esquema 3

Introducción alternativa del núcleo del naftilo

22

En referencia al Esquema 3 arriba, los derivados del naftilo 3(i), 3(ii), y 3(iii), donde Y es un precursor de R^{12}, por ejemplo COOCH_{3} y W es un grupo protector hidroxilo, se elimina W utilizando química conocida en el ámbito (ver "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, segunda edición, 1991). Esto produce un derivado fenólico, que se condensa con 1(i) utilizando una condensación del tipo Mitsunobu, seguido entonces de una conversión química de Y a R^{12} por ejemplo la saponificación de COOCH_{3} para dar COOH, para producir compuestos de fórmula I.

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Esquema 4

Introducción de un aril-cicloalquilo fusionado o de un aril-heterociclo fusionado

23

Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos proporcionados en la invención inhiben la actividad enzimática de la RT del VIH-1. Basándose en el análisis de estos compuestos, como se describe abajo, se sabe que inhiben la actividad DNA polimerasa dependiente de RNA de la RT del VIH-1. Se sabe (datos no mostrados) que también inhiben la actividad DNA polimerasa dependiente de DNA de la RT del VIH-1. Utilizando el ensayo de la retrotranscriptasa (RT) descrito abajo, los compuestos se pueden analizar por su habilidad de inhibir la actividad DNA polimerasa dependiente de RNA de la RT del VIH-1. Ciertos compuestos específicos descritos en los ejemplos que aparecen abajo, se analizaron así. Los resultados de estos análisis aparecen en la tabla 8 en forma de IC_{50} (nM) y de EC_{50} (nM).

Ejemplos

La presente invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno o argón excepto si se indica de otro modo. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Los porcentajes o proporciones de las soluciones expresan una relación volumen a volumen, excepto si de indica de otro modo. Las abreviaciones o símbolos utilizados aquí incluyen:

Bn: bencilo;

DEAD: azodicarboxilato de dietilo;

DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo;

DIEA: diisopropiletilamina;

DMAP: 4-(dimetilamino)piridina;

DMSO: dimetilsulfóxido;

DMF: dimetilformamida;

DCC: diciclohexilcarbodiimida;

DPPP: 1,3-bis(difenilfosfino)propano;

ES MS: espectrometría de masas de electrospray;

Et: etilo;

EtOH: etanol;

EtOAc: acetato de etilo;

Et_{2}O: dietiléter;

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución;

iPr: isopropilo;

Me: metilo;

MeOH: metanol;

MeCN: acetonitrilo;

NBS: N-bromosuccinimida;

Ph: fenilo;

TBE: tris-borato-EDTA;

TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;

TFA: ácido trifluoroacético;

THF: tetrahidrofurano;

PFU: unidades formadoras de placas;

DEPC: dietilpirocarbonato;

DTT: ditiotreitol;

EDTA: etilendiaminotetraacetato;

UMP: uridina-5'-monofosfato;

UTP: uridina-5'-trifosfato;

MES: ácido 2-(n-morfolino)etanosulfónico;

SDS-PAGE: electroforesis en gel de poliacrilamida con sulfato sódico de dodecilo;

MWCO: límite del peso molecular;

Bis-Tris Propano: 1,3-Bis{tris(hidroximetil)-metilamino}propano;

GSH: glutatión reducido;

OBG: n-Octil-\beta-D-glucósido.

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Síntesis

Los siguientes ejemplos ilustran los métodos para preparar los compuestos de la invención.

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Ejemplo 1

(Entrada 1006)

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24

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Paso a

Se añadió una solución de DIAD (38 \muL, 0,2 mmol) en THF (1 mL) gota a gota a una solución de 5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-5-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona (45,4 mg, 0,15 mmol), Ph_{3}P (51 mg, 0,2 mmol) y fenol 1a (34 mg, 0,2 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. Se agitó al mezcla durante 1 h y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc; 50/50) para dar el compuesto 1b (41,3 mg, 59% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

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Paso b

Se añadió, una solución de NaOH 5N (0,06 mL) en EtOH (0,5 mL), gota a gota, a una solución del compuesto 1b (32 mg, 0,07 mmol) y nitrato de plata (25 mg, 0,14 mmol) en EtOH (2 mL) y THF (2 mL). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de añadir HCl 1N (1 mL), se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó en MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. Se trituró el sólido resultante con hexano para dar el compuesto 1006 (21 mg, 62% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

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Ejemplo 2

(Entrada 1009)

25

Paso a

Se añadió una solución de n-butillitio (2,5 M, 2,8 mL, 7,17 mmol) en hexano gota a gota a una solución en agitación de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (2,5 g, 7,17 mmol) en THF (15 mL). Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadió aldehído sólido 2a (667,6 mg, 3,6 mmol) y se continuó agitando durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción con Et_{2}O y sucesivamente se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se diluyó el residuo en THF (15 mL) y se añadió HCl (6N, 5 mL). Después de 20 h a temperatura ambiente, se diluyó la reacción en Et_{2}O y se separaron las capas. La capa orgánica sucesivamente se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta que se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc; 90/10) para dar el compuesto 2b (487,7 mg, 67% de rendimiento) en forma de goma amarilla.

Paso b

Utilizando el proceso de oxidación descrito en el paso b del Ejemplo 1, el aldehído 2b (1 g, 5,06 mmol) dio el ácido 2c (839,4 mg, 77% de rendimiento) en forma de sólido naranja, que se utilizó sin purificación.

Paso c

Una solución de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se añadió a una solución del ácido 2c (839 mg, 3,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 mL). Después de 2 h a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió MeOH (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche y entonces se concentró bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc y sucesivamente se lavó con una solución de NaHCO_{3} acuosa saturada, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta que se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc; 80/20) para dar el fenol 2d (485 mg, 50% de rendimiento) en forma de sólido marrón.

Paso d

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la 5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-5-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona (99,4 mg, 0,31 mmol) y el fenol 2d (68 mg, 0,31 mmol), dieron, después de una purificación, el compuesto 2e (114,5 mg, 71% de rendimiento) en forma de espuma blanca.

Paso e

Se añadió LiOH (36,7 mg, 87 mmol) a una solución del éster 2e (112,5 mg, 0,22 mmol) en una mezcla de THF (8 mL) y agua (2 mL). Después de 1,5 h a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a un volumen de 1/5 y se añadió HCl 1N (2 mL). Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta que se secó para dar el compuesto 1009 (70 mg, 64% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 3

(Entrada 1016)

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26

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Paso a

Se obtuvo el compuesto 3a a partir de una reacción Mitsunobu de la 2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona y el fenol 2d (Ejemplo 2) siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Se calentó una solución del compuesto 3a (46 mg, 0,09 mmol) e hidracina (0,2 mL) en THF (0,5 mL) y EtOH (3 mL) a 85ºC durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con EtOH, y se secó para dar el compuesto deseado 1016 en forma de sólido blanco (23 mg, 43% de rendimiento)

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Ejemplo 4

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27

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Paso a

A una solución de trietilo fosfonacetato (2,13 mL, 10,7 mmol) en THF (35 mL) enfriada (-60ºC) bajo N_{2}, se le añadió pasados 5 minutos, una solución 2,5 M de n-BuLi en hexano (4,3 mL, 10,7 mmol). Se añadió gota a gota una solución de 4-metoxinaftilaldehído 2a (2,0 g, 10,74 mmol) en THF (10 mL) y se agitó la mezcla de reacción durante 45 min a -60ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se concentró la reacción bajo presión reducida y se recogió el residuo en Et_{2}O. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta que se secó para dar el compuesto 4a (2,77 g, 100% de rendimiento) en forma de jarabe amarillo que solidificó con el tiempo.

Paso b

Se añadió NaSMe (710 mg, 10,1 mmol) a una solución del compuesto 4a (2,0 g, 7,81 mmol) en DMF (20 mL). Se llevó la solución resultante a reflujo durante 90 min. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió EtOH (15 mL), y continuó la agitación durante 30 min. Se vertió la reacción en HCl 1N (100 mL) seguido de la adición de H_{2}O (350 mL). Se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con HCl 1N, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta que se secaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc; 70/30) para dar el compuesto 4b (1,42 g, 75% de rendimiento) en forma de sólido amarillo claro.

Ejemplo 5

28

Paso a, b

Siguiendo el procedimiento del paso 2 descrito en el Ejemplo 4, el aldehído 2c y el trietil-2-fosfonopropionato proporcionaron el compuesto 5b con un rendimiento global del 43%.

Síntesis de los compuestos 1028 y 1035

Utilizando el procedimiento de la reacción de Mitsunobu descrito en el Ejemplo 1 y el procedimiento de hidrólisis descrito en el Ejemplo 2, los intermediarios 4b y 5b se transformaron en los compuestos 1028 y 1035 respectivamente.

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Ejemplo 6

(Entrada 1050)

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29

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Paso a

Se añadió una solución etérea de CH_{2}N_{2} (0,7M, 15 mL) a una suspensión del compuesto 1032 (26 mg, 0,05 mmol) en Et_{2}O. Después de 30 min, se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió Pd(Oac)_{2} (2 mg). Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 h, se eliminó el exceso de CH_{2}N_{2} mediante la adición de gel de sílice y se concentró la mezcla de reacción hasta que se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc; 70/30) para dar el compuesto 6a (9 mg, 33% de rendimiento).

Paso b

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, el éster 6a dio el compuesto 1050 aislado en forma de sólido blanco.

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Ejemplo 7

(Entrada 2003)

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30

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Paso a

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando DEAD en lugar de DIAD, el 5-amino-1-naftol 7a y la 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona dieron el compuesto 7b con un rendimiento del 76% en forma de goma púrpura.

Paso b

Se añadió piridina (0,3 mL) y cloruro de metanosulfonil (0,1 mL) a una solución del compuesto 7b (42 mg, 0,09 mmol) en acetona (1 mL). Después de 3h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta que se secó. Se purificó el residuo en una fase inversa de HPLC (CombiPrep ADS AQ 50x20 mm, 5 \mu, 120 \ring{A}) utilizando un gradiente de MeCN/H_{2}O que contenía TFA (0,06%) para dar el compuesto 2003 (13,4 mg, 25% de rendimiento) en forma de sólido de color canela.

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Ejemplo 8

(Entrada 2004)

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31

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Paso a

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando DEAD en lugar de DIAD, el fenol 8a y la 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona dieron el compuesto 2004 con un rendimiento del 14% en forma de sólido blanco.

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Ejemplo 9

(Entrada 2008)

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32

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Paso a

Se añadieron NaOH 5M (3,3 mL, 16,3 mmol) y sulfato de dimetilo (1,4 mL, 14,9 mmol) a una solución de sal de sodio del ácido 1-naftol-5-sulfónico 9a (3,5 g, 14,2 mmol) en H_{2}O (10 mL). La solución resultante se calentó en reflujo durante 3 h, y entonces se enfrió a 5ºC. El precipitado se filtró y se secó bajo presión reducida durante 2 días proporcionando el compuesto 9b (2,6 g, 70% de rendimiento)

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Paso b

Se añadió DMF (1 gota) a una solución del compuesto 9b (400 mg, 1,5 mmol) en SOCl_{2} (5 mL) y CH_{2}Cl_{2} (10 mL). La mezcla resultante se calentó en reflujo durante 16 h, luego se evaporó hasta que se secó. Se disolvió el residuo en hexano/EtOAc (1/1) y se filtró a través de un tapón de sílice corto. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para proporcionar el cloruro de sulfonilo correspondiente (300 mg, 76%).

Se añadió una solución del cloruro de sulfonilo intermediario (270 mg, 1,1 mmol) en CHCl_{3} (10 mL) a una solución de iPr_{2}NEt (411 \muL, 2,3 mmol) e hidrocloruro de glicina metil éster (143 mg, 1,2 mmol) en CHCl_{3} (5 mL). Después de 18 h a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción hasta que se secó. Se extrajo el residuo en EtOAc, se lavó sucesivamente con H_{2}O, HCl 1N, y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc; 60/40) para conseguir el compuesto 9c (28 mg, 86% de rendimiento).

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Paso c

Se añadió una solución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (2,5 mL, 2,5 mmol) a una solución del compuesto 9c (150 mg, 0,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL). Después de 15 h a temperatura ambiente, se paró la reacción mediante la adición cuidadosa de H_{2}O. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta que se secó. Se extrajo el residuo en CH_{2}Cl_{2} (6 mL) y THF (2 mL) y se trató con una solución etérea de CH_{2}N_{2} (0,7 M, 1,5 mL). Después de 30 min, se paró la mezcla de reacción mediante la adición de gel de sílice. Se concentró la mezcla resultante hasta que se secó y se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc; 50/50) para dar el compuesto 9d (63 mg, 44% de rendimiento) en forma de sólido amarillo.

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Paso d

Siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 1, pero utilizando DEAD en lugar de DIAD, después de la saponificación del éster, como se describe en el paso e del Ejemplo 2, el fenol 9d y la 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona dieron el compuesto 2008 en forma de sólido blanco.

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Ejemplo 10

(Entradas 2009 y 2012)

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33

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Paso a

Se añadió EtOAc (2,9 mL, 30 mmol) a una solución de LiHMDS 1M en THF (30 mL, 30 mmol) a -78ºC, se secó durante toda la noche con tamices moleculares 4A vía bomba de jeringas durante 15 minutos. Después de 15 min a -78ºC, se añadió una solución de 5-metoxi-1-tetralona 10a (5,3 g, 30 mmol) en THF (30 mL) gota a gota al cabo de 45 min. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 20 min y luego se paró con HCl al 20% (7,5 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con H_{2}O, se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta que se secaron para dar el compuesto 10b (8,10 g, 100% de rendimiento) en forma de sólido amarillo pálido.

Paso b

Se calentó una solución de 10b (1,65 g, 6,3 mmol) y p-TsOH (250 mg) en benceno (10 mL) a reflujo durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado, y salmuera, y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta que se secó para dar el compuesto 10c (1,6 g, 100% de rendimiento) en forma de una mezcla de dos compuestas en la que el enlace doble es endo y exocíclico.

Paso c

Se añadió Pd/C (10%, 230 mg) a una solución del compuesto 10c (0,45 g, 1,8 mmol) en diglima (10 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con Et_{2}O, se filtró y se concentró hasta que se secó. Se obtuvo una mezcla de dos compuestos 10d (450 mg) y se utilizó como tal en la siguiente reacción.

Paso d

Siguiendo al procedimiento de desmetilación descrito en el Ejemplo 4, el compuesto 10d dio el compuesto 10e con un rendimiento del 19%.

Paso e y f

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, seguido por la hidrólisis del éster resultante como se describe en el Ejemplo 2, el intermediario 10e y la 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona se transformaron en el compuesto 2009, aislado en forma de sólido blanco.

Paso g

Se añadió DCC (1M en CH_{2}Cl_{2}, 86 \muL, 0,09 mmol) a una mezcla del compuesto 2009 (31 mg, 0,07 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) y metanosulfonamida (10 mg, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) y THF (1 mL). Después de agitarlo durante 72 h a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla de reacción con HCl 1N, y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ, 50x70 mm, 5 \mu, 120A) utilizando un gradiente de MeCN/H_{2}O que contenía TFA (0,06%) para proporcionar el compuesto 2012 (7,2 mg, 19% de rendimiento).

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Ejemplo 11

(Entradas 3001, 3002, y 3003)

34

Paso a

Se obtuvo el compuesto 11a a partir del metilo 6-hidroxi-2-naftoato y la 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona, utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. Se hidrolizó el compuesto 11a utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, dando el compuesto 3001 (60% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso b

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, el compuesto 11a dio el compuesto 3002 (73% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso c

Se añadió hidrocloruro de metilo 2-aminoisobutirato (30,7 mg, 0,2 mmol), TBTU (64 mg, 0,2 mmol) y N-metilmofolina (60 \muL, 0,55 mmol) a una solución del compuesto 3001 (85 mg, 0,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (9 mL). Después de
16 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó la mezcla resultante sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua, y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta que se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc; 60/40) para dar el producto emparejado (73,7 mg, 71% de rendimiento), en forma de una goma incolora. Se añadió NaOH 1N (185 \muL) y agua (1 mL) a una solución del éster (35 mg, 0,06 mmol) en EtOH (5 mL). Después de agitarlo durante 16 h a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción hasta que se secó. Se diluyó el residuo con agua y se acidificó con HCl 1N para dar un precipitado blanco. Se filtró el sólido, se lavó con agua, y se secó, para dar el compuesto 3003 (24,1 mg, 70% de rendimiento).

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Ejemplo 12

(Entrada 4001)

35

Paso a

Se agitó una mezcla de 12a (5,35 g, 36,1 mmol) y 20% de Pd(OH)_{2}/C (100 mg) en MeH (80 mL) y THF (20 mL) a 25ºC bajo hidrógeno (1 atm.) durante 24 h. Se filtró la mezcla y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 12b (5,10 g, 100% de rendimiento).

Paso b

Se añadió una solución de Br_{2} 2M en CCl_{4} (5,30 mL, 11,0 mmol) a una solución del compuesto 12b (1,43 g, 10,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) y se agitó la solución resultante a 25ºC durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc, 17/3) para dar el compuesto 12c (2,02 g, 89% de rendimiento)

Paso c

Se añadió una solución de sec-BuLi 0,8M en ciclohexano (7,80 mL, 6,27 mmol) gota a gota a una solución helada-fría del compuesto 12c (607 mg, 2,85 mmol) en THF (20 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 h. A continuación se añadió CNCO_{2}Bn (1,00 mL, 6,30 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta 25ºC durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción a una mezcla de solución acuosa de HCl 1N / salmuera (1:1) y se extrajo con EtOAc (x2). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc, 20/1 a 4/1) para dar el compuesto 12d (157 mg, 20% de rendimiento)

Paso d

Se añadió una solución de DIAD (70 \muL, 0,38 mmol) en THF (0,2 mL) gota a gota a una solución de 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona (74,0 mg, 0,25 mmol), 12d (80,0 mg, 0,30 mmol) y PPh_{3} (98,0 mg, 0,37 mmol) en THF (4 mL) a 25ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (tolueno/EtOAc, 17/3) para dar el compuesto 12e (59 mg, 43% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso e

Se agitó una mezcla del compuesto 12e (59,0 mg, 0,11 mmol) y 20% Pd(OH)_{2}/C (4,0 mg) en THF (1 mL) y MeOH (4 mL) bajo hidrógeno (1 atm.) durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se trituró el residuo con MeCN. Se disolvió el sólido resultante en MeCN y se añadió una solución acuosa de NaOH 0,01N (1 equiv., 4,6 mL, 0,046 mmol). Se congeló la solución resultante y se liofilizó para dar el compuesto 4001 (22 mg, 43% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 13

(Entrada 5001)

36

Paso a

Se añadió a una solución de sec-BuLi 1,2M en ciclohexano (18,0 mL, 21,3 mmol) gota a gota a una solución helada-fría del compuesto 13a (2,20 g, 9,69 mmol) en THF (50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 h. A continuación se añadió CNCO_{2}Et (2,11 mL, 21,3 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 16 h. Se vertió la mezcla de reacción a una mezcla de solución acuosa de HCl 1N y salmuera (1:1). Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (x2). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano(EtOAc, 10/1 a 7/3) para dar el compuesto 13b (462 mg, 22% de rendimiento)

Paso b

Se añadió gota a gota una solución de DIAD (74 \muL, 0,40 mmol) en THF (0,5 mL) a una solución de 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona (80,6 mg, 0,27 mmol), 13b (60,0 mg, 0,27 mmol) y PPh_{3} (106 mg, 0,40 mmol) in THF (5 mL) a 25ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (primera purificación: hexano/EtOAc, 17/3 a 7/3, segunda purificación: tolueno/EtOAc, 4/1) para dar el compuesto 13c (100 mg, 74% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso c

Se añadió una solución acuosa de NaOH 2,5N (0,7 mL, 1,75 mmol) a una solución del compuesto 13c (100 mg, 0,20 mmol) en THF (1,5 mL) y MeOH (1,5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 5 h. La mezcla se volvió ácida con una solución acuosa de HCl 1N y se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y se filtró la suspensión resultante. Se disolvió el sólido lavado con Et_{2}O en MeCN y se trató con una solución acuosa de NaOH 0,5M (1 equivalente). Se congeló la solución resultante y se liofilizó para dar el compuesto 5001 (61 mg, 62% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

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Ejemplo 14

(Entrada 7003)

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Paso a

Se agitó una mezcla del compuesto 14a (3,17 g, 21,8 mmol), hidrato de PtO_{2} (380 mg) y una solución acuosa de HCl 12N (1,5 mL) en EtOH (120 mL) bajo hidrógeno (50 psi, hidrogenador Parr) durante 16 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (100 mL), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el hidrocloruro 14b (3,38 g, 83% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso b

Se añadió una solución de Br_{2} 2M en CCl_{4} (9,00 mL, 18,0 mmol) a una solución de la sal del hidrocloruro de 14b (3,18 g, 17,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 6 h. Se filtró la suspensión resultante. Se lavó el sólido con CH_{2}Cl_{2} y se secó para dar el hidrobromuro 14c (5,20 g, 98% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso c

Se agitó una mezcla de la sal del hidrobromuro de 14c (5,56 g, 18,0 mmol), (t-BuOCO)_{2}O (4,15 g, 19,0 mmol) y N-metilmorfolina (4,60 mL, 41,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 mL) a 25ºC durante 5 h. Se vertió la mezcla de reacción a una solución acuosa de HCl 0,5M y se extrajo la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto 14d (4,36 g, 74% de rendimiento).

Paso d

Se añadieron Pd(OAc)_{2} (299 mg, 1,33 mmol) y DPPP (530 mg, 1,33 mmol) a una solución desgasificada (argón) del compuesto 14d (4,36 g, 13,3 mmol) y Et_{3}N (4,05 mL, 29,3 mmol) en DMF (40 mL) y EtOH (20 mL). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 16 h bajo atmósfera de CO (1 atm.). Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se partió el residuo entre agua y EtOAc. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc, 17/3 a 4/1) para dar el compuesto 14e (940 mg, 22% de rendimiento) y se recuperó el 14d (1,50 g, 34%).

Paso e

Se añadió una solución de DIAD (125 \muL, 0,68 mmol) en THF (0,5 mL) gota a gota a una solución de 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona (134 mg, 0,45 mmol), 14e (150 mg, 0,47 mmol) y PPh_{3} (178 mg, 0,68 mmol) en THF (10 mL) a 25ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/acetona, 4/1) para dar el compuesto 14f (209 mg, 77% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso f

Se calentó una mezcla del compuesto 14f (49,0 mg, 0,08 mmol) y una solución acuosa de NaOH 2,5N (0,4 mL, 1,0 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (1 mL) a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada de volvió ácida con una solución acuosa de HCl 1N y se extrajo con EtOAc (x2). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto 7003 (46 mg, 99% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 15

(Entrada 6002)

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Paso a

Siguiendo el procedimiento descrito en el paso a del Ejemplo 14, el compuesto 15a (435,5 mg, 3 mmol) dio el compuesto 15b (425 mg, 95% de rendimiento) en forma de sólido beige.

Paso b

Siguiendo el procedimiento descrito en el paso c del Ejemplo 14, el compuesto 15b (415 mg, 2,8 mmol) dio el compuesto 15c (460 mg, 66% de rendimiento) en forma de sólido beige.

Paso c

Se añadió una solución de DIAD (190 \muL, 0,96 mmol) en THF (0,5 mL) gota a gota a una solución de 5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona (228 mg, 0,76 mmol), 15c (150 mg, 0,47 mmol) y PPh_{3} (254 mg, 0,97 mmol) en THF (10 mL) a 25ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc, 6/4) para dar el compuesto 15d (212 mg, 40% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso d

Se añadió una solución de HCl 4M en dioxano a una solución del compuesto 15d (201 mg, 0,4 mmol) en THF (2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con CH_{2}Cl_{2} y sucesivamente se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta que se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc, 1/1) para dar el compuesto 15e (122 mg, 71 % de rendimiento) en forma de sólido blanco

Paso e

Se añadió cloruro de metilmalonil (28,7 mg, 0,2 mmol) en Et_{3}N (50 \muL, 0,35 mmol) a una solución del compuesto 15e (32 mg, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL). Después de 16 h a temperatura ambiente, se diluyó la reacción en EtOAc y sucesivamente se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta que se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en columna (hexano/EtOAc, 4/6) para dar el compuesto 15f (25,2 mg, 68% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

Paso f

Siguiendo el procedimiento descrito en el paso f del Ejemplo 14, el compuesto 15f (23 mg, 0,04 mmol) dio el compuesto 6002 (19,8 mg, 92% de rendimiento) en forma de sólido blanco.

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TABLA 1

39

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40

41

42

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TABLA 2

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TABLA 3

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TABLA 4

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TABLA 5

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TABLA 6

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TABLA 7

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Análisis de retrotranscriptasa (RT)

Los análisis se describen en WO 01/96338A1 y sus contenidos se incorporan en este documento. Los resultados se muestran en la Tabla 8 como IC_{50}(nM) y EC_{50}(nM).

Leyenda de las tablas

A = >1000 nM; B = 1000-100 nM; C = <100 nM; y NT = no analizado.

TABLA 8 Inhibición de las cepas naturales y mutantes de RT para los compuestos de fórmula I

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Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula I:

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en el que

R^{2} se selecciona a partir de: H, halógeno, NHNH_{2},(C_{1-6})alquilo, O(C_{1-6})alquilo, y haloalquilo;

R^{4} es H o Me;

R^{5} es H o (C_{1-4})alquilo;

R^{11} es (C_{1-4})alquilo, (C_{1-4})alquilo(C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{3-7})cicloalquilo; y

Q es fenilo(C_{4-7})cicloalquilo fusionado o heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros fusionado a fenilo que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y Q se substituye con de 1 a 4 R^{12} substituyentes seleccionados a partir de: R^{13},(C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{2-6})alquenilo, estos alquilo, cicloalquilo o alquenilo se substituyen opcionalmente por R^{13}, donde R^{13} se define como:

a) NR^{13a}COR^{13b} donde R^{13a} y R^{13b} son cada uno independientemente H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo o (C_{1-6})alquilo-(C_{3-7})cicloalquilo, estos alquilo, cicloalquilo o alquilo-cicloalquilo se substituyen opcionalmente por
R^{14};

b) NR^{13c}SO_{2}R^{13d}_{ }donde R^{13c} es H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo o(C_{1-6})alquilo-(C_{3-7})cicloalquilo y R^{13d} es (C_{1-6})alquilo, haloalquilo, (C_{3-7})cicloalquilo o (C_{1}-_{6})alquilo-(C_{3-7})cicloalquilo, este alquilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquil se substituye opcionalmente por R^{14};

c) COR^{13e} donde R^{13e} tiene la misma definición que el R^{13d};

d) COOR^{13f} donde R^{13f} tiene la misma definición que R^{13c};

e) CONR^{13g}R^{13h} donde R^{13g} y R^{13h} son ambos independientemente H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquilo-(C_{3-7})cicloalquilo; o ambos R^{13g} y R^{13h} están enlazados covalentemente entre ellos y con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;

o R^{13h} es N(R^{13i})_{2} donde cada R^{13i} es independientemente H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquilo-(C_{3-7})cicloalquilo o ambos R^{13i} están unidos de forma covalente entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo o heterociclo se puede sustituir opcionalmente por R^{14};

g) SO_{2}R^{13l} donde R^{13l} es (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquilo; o R^{13l} es NR^{13m}R^{13n} donde R^{13m} y R^{13n} son ambos independientemente H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquilo; o ambos R^{13m} y R^{13n} están enlazados covalentemente entre ellos y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6, o 7 miembros, estos alquilos, cicloalquilos, alquil-cicloalquilos o heterociclos se substituyen opcionalmente por R^{14};

o

\newpage

Q es

58

donde R^{12} es (C_{1-6})alquilo, (C_{2-4})alquenilo o (C_{3-7})cicloalquilo, este alquilo, cicloalquilo o alquenilo se substituye por R^{13} donde R^{13} se selecciona a partir de:

d) COOH;

e) CONH_{2}, o CONHNH_{2}; y

f) CONHSO_{2}CH_{3};

o R^{12} es COOH;

o

Q es

59

donde R^{12} es (C_{1-6})alquilo, o (C_{2-4})alquenilo, este alquilo o alquenilo se substituyen por R^{13} donde R^{13} se selecciona a partir de: COOH; CONHNH_{2}; o CONHSO_{2}CH_{3};

o R^{12} se selecciona a partir de: NHCO(C_{1-6})alquil-C000H; NHSO_{2}CH_{3} o NHSO_{2}CF_{3}; COOH;

o SO_{2} NH_{2}, SO_{2}NHCOOH_{3}, o SO_{2}NHCH_{2}COOH;

o

Q es

60

donde R^{12b} es (C_{1-6})alquilo sustituido por R^{13} donde R^{13} se selecciona a partir de: COOH; CONHNH_{2}; o R^{12b} se selecciona a partir de: COOH; CONHNH_{2} o CONHC(Me)_{2}COOH; y R^{12a} es H o CH_{3};

donde R^{14} se define como:

COOR^{14a}, o CON(R^{14b})_{2} donde R^{14a} y R^{14b} son los dos independientemente H, (C_{1-6})alquilo, (C_{3-7})cicloalquilo, o (C_{1-6})alquil-(C_{3-7})cicloalquilo; o ambos R^{14b} están enlazados de forma covalente entre ellos y al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde R^{2} se selecciona a partir de: H, Cl, F, NHNH_{2}, CH_{3}, y OMe.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{2} es H, Cl, F, o CH_{3}.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{2} es H, Cl, o F.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{4} es H.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{5} es Me.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{11} es Et.

8. Un compuesto según a reivindicación 1, en el que Q es fenil(C_{4-7})cicloalquilo fusionado o un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros fusionado a fenilo con un átomo de N, estos Q se sustituyen por de 1 a 4 substituyentes R^{12}.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: tetrahidronaftilo, indanilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinil, dicho Q es mono o disustituido por R^{12}.

10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{12} es (C_{1-6})alquilo, (C_{2-4})alquenilo o (C_{3-7})cicloalquilo, estos alquilo, cicloalquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos por R^{13} donde R^{13} se selecciona a partir de:

d) COOH;

e) CONR^{13g} R^{13h} donde R^{13g} y R^{13h} son independientemente H, o (C_{1-6})alquilo opcionalmente sustituidos por
{}\hskip0,85cm COOH; o R^{13h} es NH_{2}; y

f) CONHSO_{2}CH_{3};

o R^{12} es:

a) NHCO(C_{1-6})alquilo-COOH;

b) NHSO_{2}CH_{3} o NHSO_{2}CF_{3};

c) COCH_{3} o COCH_{2}COOH;

d) COOR^{13f} donde R^{13f} es H o (C_{1-6}) alquilo;

e) CONR^{13g} R^{13h} donde R^{13g} y R^{13h} son ambos independientemente H, o (C_{1-6})alquilo opcionalmente sustituido por COOH; o R^{13h} es NH_{2};

f) CONHSO_{2}CH_{3}; o

g) SO_{2}Me, SO_{2} NH_{2}, SO_{2}NHCOCH_{3}, SO_{2}NHCH_{2}COOH, o SO_{2}N(CH_{3})_{2}.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{12} es CH_{3}, CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH(Me)COOH, CH(Me)CH_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, CH_{2}CH_{2}CONHNH_{2}, CH_{2}CONHSO_{2}Me,
61 COOH, COOMe, COO-t-Bu, COMe, COCH_{2}COOH, CONHC(Me)_{2}COOH, CONHNH_{2}, CONHEt, CONMe_{2}, NHCO(CH_{2})_{2}COOH, NHCOCH_{2}C(Me)_{2}COOH, NHSO_{2}CF_{3},
NHSO_{2}Me, SO_{2}Me, SO_{2}NMe_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHAc, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{12} es CH_{3}, CH_{2}COOH,(CH_{2})_{2}COOH, CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, 62 COOH, COOMe, COO-t-Bu, COMe, CONMe2, NHSO2Me, SO2Me,
SO2NMe2, SO2NH2, o SO2NHCH2COOH.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{12} es CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, COOH, CONMe_{2}, NHSO_{2}Me, SO_{2}Me, SO_{2}NMe_{2}, SO_{2}NH_{2}, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es

63

donde R^{12} es CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH(Me)COOH, CH(Me)CH_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CONH_{2},
CH_{2}CONHNH_{2}, CH_{2}CONHSO_{2}Me, 64 o COOH.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R^{12} es CH_{2}COOOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, 65 o COOH.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{12} es CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CONHNH_{2}, o COOH.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es

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66

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donde R^{12} es CH_{2}COOH, (CH_{2})_{2}COOH, CH_{2}CH(Me)COOH, CH_{2}CH_{2}CONHNH_{2}, CH_{2}CONHSO_{2}Me,
67 COOH, NHCO(CH_{2})_{2}COOH, NHCOCH_{2}C(Me)_{2}COOH, NHSO_{2}CF_{3}, NHSO_{2}Me, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHAc, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{12} es (CH_{2})_{2}COOH, 68 NHSO_{2}Me, SO_{2}NH_{2}, o SO_{2}NHCH_{2}COOH.

19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R^{12} es (CH_{2})_{2}COOH, NHSO_{2}Me, SO_{2}NH_{2}, o SO_{2}NHCH_{2}
COOH.

\newpage

20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es

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69

donde R^{12b} es CH_{2}COOH y ^{R12a} es CH_{3}.

21. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Q es:

70

22. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Q es:

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71

donde R^{12} es (C_{1-6})alquilo sustituido por COOH o R^{12} es COOH.

23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que R^{12} es CH_{2}COOH, CH_{2}CH_{2}COOH o COOH.

24. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Q es:

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72

donde R^{12} es CH_{2}COOH o COCH_{2}COOH.

25. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Q es:

73

donde R^{12} se selecciona a partir de: COCH_{3}; COO(C_{1-6})alquilo; CONHEt, CONMe_{2}; y SO_{2}Me o SO_{2}N(CH_{3})_{2}.

26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que R^{12} es COMe, CONMe_{2}, COOMe, COO^{t}Bu, SO_{2}Me, o SO_{2}NMe_{2}.

27. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que R^{12} es CONMe_{2}, CO_{2}Me, COO^{T}Bu o SO_{2}NMe_{2}.

28. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

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74

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donde R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{12} se definen del siguiente modo:

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75

76

77

78

\newpage

29. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:

79

donde R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{12} se definen del siguiente modo:

80

81

30. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:

82

donde R^{12a} y R^{12} se definen del siguiente modo:

83

31. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

84

donde R^{2} se define del siguiente modo:

85

32. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

86

donde R^{2} y R^{12} se definen del siguiente modo:

87

33. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

88

donde R^{12} se define del siguiente modo:

89

34. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

90

donde R^{12} se define del siguiente modo:

91

35. Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la infección por VIH que comprende un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

36. La utilización de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un fármaco para el tratamiento o la prevención por VIH.

37. La utilización de una composición farmacéutica, según la reivindicación 35, para la elaboración de un fármaco para el tratamiento o la prevención del VIH.

38. La utilización de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, combinado con un fármaco retroviral para la elaboración de un fármaco para tratar o prevenir la infección por VIH.

39. La utilización de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, para la elaboración de un fármaco para prevenir la transmisión perinatal del VIH-1 de la madre al hijo, incluyendo la administración de este compuesto de fórmula I a la madre antes de dar a luz.