ES2300841T3 - Derivados de aril cicloalcanol sustituidos y procedimientos para su utilizacion. - Google Patents

Derivados de aril cicloalcanol sustituidos y procedimientos para su utilizacion. Download PDF

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Joseph Peter Sabatucci
An Thien Vu
Arthur Attilio Santilli
Danielle Krim. Lori
Fei Ye
Paige Erin Mahaney
Stephen Todd Cohn
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    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
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Abstract

Compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en la que: W es H u OR9; R1 es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino, fenilaminocarbonilo, trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfonilo, sulfonamido, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o amino; en el que dicho fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino y fenilaminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R2; R2 es H, o uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes seleccionados de entre OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, metilendioxi, trifluorometoxi, nitrilo, nitro, alquenilo, alquinilo, sulfonilo o sulfonamido; R5 es H, alquilo (C1-C6) o trifluorometilo; R6 y R7 son, independientemente, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6); o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono; en el que cualquier átomo de carbono de dichos R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O; en el que R6 y R7 pueden estar opcionalmente sustituidos con R5 u OH; en el que R6 y R7 pueden formar un anillo con 4 a 8 carbonos condensados en un anillo cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono; R8 es H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R1), fenilalquilo (C2-C6) (opcionalmente sustituido con uno o más R1), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R1), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF3, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF3, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi); o R5 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que R8 está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R5; R9 es H, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4)-C(=O); t es 1, 2 ó 3; y...

Description

Derivados de aril cicloalcanol sustituidos y procedimientos para su utilización.
Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud US nº 10/963.111 presentada el 12 de octubre de 2004, que reivindica los beneficios de las solicitudes US nº 60/510.943 presentada el 14 de octubre de 2003, nº 60/561.301 presentada el 12 de abril de 2004 y nº 60/569.996 presentada el 11 de mayo de 2004.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de aril cicloalcanoílo sustituido, a las composiciones que contienen estos derivados y a su utilización en la preparación de un medicamento destinado a la prevención y el tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción de monoaminas incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, los trastornos del sistema nervioso y las combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de los mismos.
Antecedentes de la invención
Los síntomas vasomotores (VMS), denominados sofocos y sudores nocturnos, son los síntomas más frecuentes asociados a la menopausia, que se producen en el 60% al 80% de todas las mujeres después de la menopausia natural o provocada quirúrgicamente. Los VMS son probablemente una respuesta adaptativa del sistema nervioso central (SNC) al disminuir los esteroides sexuales. Hasta la fecha, las terapias más eficaces para los VMS son los tratamientos a base de hormonas, incluyendo los estrógenos y/o algunos progestágenos. Los tratamientos hormonales son muy eficaces en el alivio de los VMS, pero no son apropiados para todas las mujeres. Está muy reconocido que los VMS se producen por fluctuaciones de las concentraciones de esteroides sexuales y pueden ser perjudiciales e incapacitantes tanto en hombres como en mujeres. Un sofoco puede durar hasta treinta minutos y variar en su frecuencia desde varias veces a la semana a muchos casos al día. El paciente experimenta un sofoco como una sensación repentina de calor que se extiende rápidamente desde la cara hasta el pecho y la espalda y a continuación al resto del cuerpo. Está acompañado habitualmente por arranques de sudoración abundante. Algunas veces pueden producirse varias veces en una hora, y con frecuencia se producen por la noche. Los sofocos y los arranques de sudores que se producen durante la noche pueden producir privación del sueño. Los síntomas psicológicos y emocionales observados, tales como nerviosismo, fatiga, irritabilidad, insomnio, depresión, pérdida de memoria, cefalea, ansiedad, nerviosismo o incapacidad para concentrarse se consideran que son producidos por la privación del sueño después del sofoco y los sudores nocturnos (Kramer et al., en: Murphy et al., 3^{rd} Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings, París, Francia: SCI: 3-7 (1992)).
Los sofocos pueden ser aún más graves en las mujeres tratadas de cáncer de mama por varias razones: 1) a muchas supervivientes del cáncer de mama se les administra tamoxifeno, cuyo efecto secundario más frecuente es el sofoco, 2) muchas mujeres tratadas de cáncer de mama experimentan menopausia prematura a partir de la quimioterapia, 3) las mujeres con antecedentes de cáncer de mama se les ha negado generalmente la terapia de estrógenos debido a la preocupación acerca de la potencial recaída en el cáncer de mama (Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356(9247): 2059-2063).
Los hombres también experimentan sofocos después de la privación de la hormona esteroide (andrógeno). Esto es cierto en los casos de disminución del andrógeno asociada a la edad (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35) así como en casos extremos de privación de la hormona asociada a tratamientos del cáncer de próstata (Berendsen, et al., European Journal of Pharmacology, 2001, 419(1): 47-54). Hasta un tercio de estos pacientes experimentarán síntomas persistentes y frecuentes lo bastante graves como para producir molestias e inconveniencias significativas.
El mecanismo exacto de estos síntomas es desconocido pero generalmente se cree que representa trastornos en los mecanismos homeostáticos normales que controlan la termorregulación y la actividad vasomotora (Kronenberg et al., "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review", Can. J. Physiol. Pharmacol., 1987, 65:1312-1324).
El hecho de que el tratamiento con estrógeno (por ejemplo terapia de sustitución de estrógeno) alivia los síntomas demuestra la relación entre estos síntomas y una insuficiencia de estrógeno. Por ejemplo, la etapa menopáusica de la vida está asociada a un amplio intervalo de otros síntomas agudos descritos anteriormente y estos síntomas generalmente son sensibles al estrógeno.
Se ha sugerido que los estrógenos pueden estimular la actividad tanto de los sistemas de la norepinefrina (NE) como de serotonina (5-HT) (J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652). Se supone que los estrógenos modulan las concentraciones de NE y de 5-HT proporcionando homeostasis en el centro termorregulador del hipotálamo. Las vías descendentes desde el hipotálamo por el tronco encefálico/médula espinal y las cápsulas suprarrenales hasta la piel están implicadas en el mantenimiento de la temperatura normal de la piel. La acción de los inhibidores de reabsorción de NE y 5-HT es conocida porque impacta tanto en el SNC como en el sistema nervioso periférico (SNP). La patofisiología de los VMS está mediada tanto por los mecanismos centrales como periféricos y, por consiguiente, la interacción entre el SNC y el SNP puede tener en cuenta la eficacia de la acción doble SRI/NRI en el tratamiento de la disfunción termorreguladora. De hecho, los aspectos fisiológicos y la implicación del SNC/SNP en los VMS puede tenerse en cuenta para las dosis menores propuestas para tratar los VMS (Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356:2059-2063; Stearns et al., JAMA, 2003, 289:2827-2834) en comparación con las dosis utilizadas para tratar los aspectos de comportamiento de la depresión. La interacción de los SNC/SNP en la patofisiología de los VMS y los datos presentados dentro de este documento se utilizaron para apoyar las reivindicaciones de que el sistema de norepinefrina podría dirigirse para tratar los VMS.
Aunque los VMS son los más frecuentemente tratados por terapia hormonal (por vía oral, transdérmica o mediante un implante), algunos pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estrógenos (Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164, Fink et al., Nature, 1996, 383(6598): 306). Además, la hormonoterapia restitutiva no se recomienda normalmente para mujeres u hombres con cánceres sensibles a las hormonas o en situación de riesgo de los mismos (por ejemplo cáncer de mama o de próstata). Por lo tanto, las terapias no hormonales (por ejemplo fluoxetina, paroxetina [SRI] y clonidina) están siendo evaluadas clínicamente. El documento WO 9944601 da a conocer un procedimiento para la reducción de sofocos en mujeres administrando fluoxetina. Se han estudiado otras opciones para el tratamiento de sofocos, incluyendo los esteroides, los agonistas alfa-adrenérgicos y los beta-bloqueantes, con grado variable de éxito (Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36(3): 165-168).
Se ha publicado que los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos desempeñan un papel en las disfunciones termorreguladoras (Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). Estos receptores están situados tanto antes como después de la sinapsis y median una función inhibidora en el sistema nervioso central y periférico. Existen cuatro subtipos distintos de receptores adrenérgicos_{\alpha 2}, a saber, son \alpha_{2A}, \alpha_{2B}, \alpha_{2C} y \alpha_{2D} (Mackinnon et al., TIPS, 1994, 15: 119; French, Pharmacol. Ther., 1995, 68: 175). Se ha publicado que un antagonista \alpha_{2}-adrenoceptor no selectivo, yohimbina, provoca sofoco y un agonista receptor \alpha_{2}-adrenérgico, clonidina, alivia el efecto de la colombina (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35, Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3).Se ha utilizado la clonidina para tratar sofocos. Sin embargo, la utilización de dicho tratamiento está asociada a un número de efectos secundarios no deseados producidos por las altas dosis necesarias para anular el sofoco descritos en la presente memoria y conocidos en las materias relacionadas.
Dada la compleja naturaleza polifacética de la termorregulación y la interacción entre los SNC y SNP en el mantenimiento de la homeostasis termorreguladora, pueden desarrollarse múltiples terapias y métodos para dirigir los síntomas vasomotores. La presente invención se centra en nuevos compuestos y composiciones que contienen estos compuestos dirigidos a estas y otras utilizaciones importantes.
El documento EP 0 310 268 describe un grupo de cicloalcanoles sustituidos que son útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos clasificados como psicosis, depresión y ansiedad.
Loprinzi et al., Journal of Clinical Oncology, vol. 16, nº 7 (julio), 1998, págs. 2377-2391, expone la utilización del hidrocloruro de venlafaxina para la terapia de sofocos en supervivientes de cáncer.
Sterns et al., en The Lancet, vol. 360, diciembre de 2002, págs. 1851-1861, estudia la epidemiología, patofisiología y tratamiento de los sofocos.
El documento WO 2004/035058 describe compuestos y composiciones para modular las concentraciones de norepinefrina, para el tratamiento de los VMS.
El documento WO 2004/035056 describe compuestos y composiciones con actividad del inhibidor de reabsorción de norepinefrina y actividad antagonista de 5HT_{2A}, para el tratamiento de los VMS.
El documento WO 03/106444 se refiere a los diazocicloalcanos N,N-disustituidos útiles para el tratamiento de los trastornos en el SNC debidos a la disfunción serotonérgica.
El documento WO 03/106443 se refiere a 1-fenilalquil-piperazinas para el tratamiento de pacientes con disfunción neuromuscular del aparato urinario inferior y a las enfermedades relacionadas con la actividad del receptor 5HT_{1A}.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a derivados de aril cicloalcanoílo sustituidos, a las composiciones que contienen estos derivados y a su utilización en la preparación de un medicamento destinado a la prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción de monoamina incluyendo, entre otras, los síntomas vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
En una forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
en la que:
W es H u OR^{9};
R^{1} es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino, fenilaminocarbonilo, trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfonilo, sulfonamido, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o amino;
en el que dicho fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino y fenilaminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{2};
R^{2} es H, o uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes seleccionados de entre OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, metilendioxi, trifluorometoxi, nitrilo, nitro, alquenilo, alquinilo, sulfonilo o sulfonamido;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
en el que cualquier átomo de carbono de dichos R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con N, S u O;
en el que R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con R^{5} u OH;
en el que R^{6} y R^{7} pueden formar un anillo con 4 a 8 carbonos condensados en un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi); o
R^{5} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{8} está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R^{5};
R^{9} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4})-C(=O);
t es 1, 2 ó 3; y
x es 0, 1 ó 2.
\newpage
Incluso en otras formas de realización, la presente invención se refiere a composiciones, que comprenden:
a.
por lo menos un compuesto de fórmula I; y
b.
por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir una enfermedad mejorada por la reabsorción de monoaminas en un paciente.
La afecciones mejoradas por la reabsorción de monoamina incluyen las seleccionadas de entre el grupo constituido por síntomas vasomotores, la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir síntomas vasomotores en un paciente.
Incluso en otra forma de realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir un trastorno depresivo en un paciente.
Incluso en otra forma de realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir la disfunción sexual en un paciente.
En formas de realización adicionales, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir el dolor en un paciente.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir el trastorno gastrointestinal o genitourinario, especialmente la incontinencia por estrés o el tenesmo vesical en un paciente.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica en un paciente.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir el síndrome de fibromialgia en un paciente.
Breve descripción de los dibujos
La invención puede entenderse completamente a partir de la siguiente descripción detallada y de los dibujos adjuntos que forman una parte de esta solicitud.
La Figura 1 es una vista panorámica de la acción del estrógeno sobre la termorregulación mediada por norepinefrina/serotonina.
La Figura 2 es una representación esquemática de las interacciones de la norepinefrina y serotonina y sus receptores respectivos (5-HT_{2a}, \alpha_{1} y \alpha_{2}-adrenérgicos).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a derivados de aril cicloalcanoílo sustituido, a las composiciones que contienen estos derivados y a los procedimientos de su utilización para la prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción de monoaminas incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, síntomas vasomotores, estrés y tenesmo vesical, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
Para la comprensión total de los términos y abreviaturas utilizados en la presente memoria se proporcionan las siguientes definiciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a "un antagonista" incluye numerosos de dichos antagonistas, y una referencia a "un compuesto" es una referencia a uno o más compuestos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia, y así sucesivamente.
Las abreviaturas en la memoria corresponden a unidades de medida, técnicas, propiedades o compuestos como los siguientes: "min" significa minutos, "h" significa hora(s), "\mul" significa microlitro(s), "ml" significa mililitro(s), "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "mmol(es)" significa milimol(es), "cm" significa centrímetros, "SEM" significa desviación estándar de la media y "UI" significa Unidades Internacionales. "\DeltaºC" y \Delta "índice ED_{50}" significa la dosis que produce un alivio en el 50% de la enfermedad o efecto observado (50% del punto final máximo medio).
"Transportador de norepinefrina" es abreviado NET.
"Transportador de norepinefrina humana" es abreviado hNET.
"Transportador de serotonina" es abreviado SERT.
"Transportador de serotonina humana" es abreviado hSERT.
"Inhibidor de reabsorción de norepinefrina" es abreviado NRI.
"Inhibidor selectivo de reabsorción de norepinefrina" es abreviado SNRI.
"Inhibidor de reabsorción de serotonina" es abreviado SRI.
"Inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina" es abreviado SSRI.
"Norepinefrina" es abreviado NE.
"Serotonina" es abreviado 5-HT.
"Subcutáneo" es abreviado sc.
"Intraperitoneal" es abreviado ip.
"Oral" es abreviado po.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de esta descripción, se utilizarán numerosos términos. El término "tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo profiláctico), curativo o paliativo y "tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria incluye también el tratamiento preventivo, curativo y paliativo.
La expresión "cantidad eficaz", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad eficaz, a las dosis y durante los periodos necesarios, para conseguir el resultado deseado con respecto a la prevención o el tratamiento de síntomas vasomotores, trastornos depresivos, disfunción sexual o dolor. En particular, con respecto a los síntomas vasomotores, la "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto o composición de los compuestos que aumentarían las concentraciones de norepinefrina para compensar parte o toda la falta de disponibilidad de esteroide en los presentes pacientes aquejados de un síntoma vasomotor. Los niveles variables de hormonas influirán en la cantidad de compuesto requerida en la presente invención. Por ejemplo, el estado premenopáusico puede requerir una concentración inferior de compuesto debido a las concentraciones superiores de hormona que el estado perimenopáusico.
Deberá apreciarse que la cantidad eficaz de componentes de la presente invención variará de un paciente a otro no solamente con cada compuesto, componente o composición concreto, seleccionado, con la vía de administración y con la capacidad de los componentes (solos o en combinación con uno o más fármacos de la combinación) para producir una respuesta deseada en el individuo, sino también con los factores tales como el estado de la enfermedad o la gravedad de la enfermedad que debe aliviarse, las concentraciones de hormona, la edad, el sexo, el peso del individuo, el estado del paciente y la gravedad de la enfermedad patológica que se está tratando, de la medicación simultánea o de las dietas especiales que está siguiendo el paciente concreto, y de otros factores que reconocerán los expertos en la materia, siendo por último la dosis apropiada al criterio del médico. Los regímenes de dosis pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica mejorada. Una cantidad eficaz es también aquella en la que los efectos terapéuticamente beneficiosos tienen más peso que cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales de los componentes.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis y durante un tiempo tal que el número de sofocos se reduce en comparación con el número de sofocos antes del comienzo del tratamiento. Dicho tratamiento puede también ser beneficioso para reducir la gravedad general o la distribución de la intensidad de algunos sofocos experimentados todavía, en comparación con la gravedad de los sofocos antes del comienzo del tratamiento. En cuanto a los trastornos depresivos, disfunción sexual y dolor, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis y durante un tiempo tal que exista la prevención, alivio o eliminación del síntoma o afección.
Por ejemplo, para un paciente aquejado, los compuestos de fórmula I pueden administrarse, preferentemente, a una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 200 mg/día, más preferentemente entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 100 mg/día y aún más preferentemente entre aproximadamente 1 mg/día y 50 mg/día durante un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar sustancialmente el número y/o gravedad de sofocos o el síntoma o la afección del trastorno depresivo, la disfunción sexual o el dolor.
Las terminologías "componente", "composición de compuestos", "compuesto", "fármaco" o "agente farmacológicamente activo" o "agente activo" o "medicamento" se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a un compuesto o compuestos o composición de materia que, cuando se administra a un paciente (humano o animal) produce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado mediante la acción local y/o generalizada.
Las terminologías "componente", "fármaco" o "agente farmacológicamente activo" o "agente activo" o "medicamento" se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a un compuesto o compuestos o composición de materia que, cuando se administran a un organismo (humano o animal) produce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción local y/o generalizada.
El término "modulación" se refiere a la capacidad de aumentar o inhibir una propiedad funcional de una actividad biológica o proceso, por ejemplo, la unión al receptor o la actividad de señalización. Dicho aumento o inhibición puede ser fortuita en la aparición de un episodio específico, tal como la activación de una serie de reacciones de transducción de señal y/o puede manifestarse solamente en determinados tipos de células. El modulador se pretende que comprenda cualquier compuesto, por ejemplo, anticuerpo, pequeña molécula, péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína, preferentemente pequeña molécula o péptido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "inhibidor" se refiere a cualquier agente que inhibe, suprime, reprime o disminuye una actividad específica, tal como la actividad de reabsorción de serotonina o la actividad de reabsorción de norepinefrina.
Se pretende que el término "inhibidor" comprenda cualquier compuesto, por ejemplo, anticuerpo, pequeña molécula, péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína, preferentemente pequeña molécula o péptido, que presenta un efecto parcial, completo, competitivo y/o inhibidor en el mamífero, preferentemente la reabsorción de norepinefrina humana o tanto la reabsorción de serotonina como la reabsorción de norepinefrina, disminuyendo o bloqueando de este modo, preferentemente disminuyendo, alguno o todos los efectos biológicos de la reabsorción de norepinefrina endógena o tanto de la reabsorción de serotonina como de la reabsorción de norepinefrina.
Dentro de la presente invención, los compuestos de fórmula I pueden prepararse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales inorgánicas y las sales orgánicas. Las sales no orgánicas adecuadas incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos tales como los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico, maleico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. En particular, se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, y aún más preferentemente la sal hidrocloruro.
"Administrar" tal como se utiliza en la presente memoria, significa administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto activo o de la sustancia dentro del cuerpo.
El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal incluyendo la especie humana que es tratable con las composiciones y/o procedimientos de la presente invención. El término "sujeto" o "sujetos" se propone que se refiera tanto al género masculino como al femenino a menos que se indique específicamente el género. Por consiguiente, el término "paciente" comprende cualquier mamífero que pueda beneficiarse del tratamiento o prevención de los síntomas vasomotores, trastornos depresivos, disfunción sexual o dolor, tal como un ser humano, específicamente si el mamífero es hembra, en el periodo premenopáusico, perimenopáusico o posmenopáusico. Además, el término paciente incluye animales hembra incluyendo los seres humanos y, entre los seres humanos, no solamente las mujeres de avanzada edad que han pasado la menopausia sino también las mujeres que han experimentado histerectomía o por alguna otra razón han suprimido la producción de estrógenos, tales como aquellas que han experimentado la administración prolongada de corticoesteroides, padecen el síndrome de Cushing o presentan disgénesis de las gónadas. Sin embargo, el término "paciente" no se pretende que esté limitado a las mujeres.
Las expresiones "menopausia prematura" o "menopausia artificial" se refieren a la insuficiencia ovárica de causa desconocida que puede producirse antes de los 40 años. Puede asociarse al tabaquismo, vida a grandes alturas o a escaso estado de nutrición. La menopausia artificial puede proceder de la ovariectomía, quimioterapia, radiación de la pelvis o cualquier procedimiento que altera el suministro de sangre a los ovarios.
El término "premenopáusico" significa antes de la menopausia, el término "perimenopáusico" significa durante la menopausia y el término "posmenopáusico" significa después de la menopausia. "Ovariectomía" significa la extirpación de un ovario u ovarios y puede efectuarse según Merchenthaler et al., Maturitas, 1998, 30(3): 307-316.
"Efecto secundario" se refiere a una consecuencia distinta de aquélla(s) para la que se utiliza un agente o medición, como los efectos desfavorables producidos por un fármaco, especialmente en un tejido o sistema orgánico distinto del que se busca para que se beneficie mediante su administración. En caso, por ejemplo, de dosis elevadas de compuestos de NRI o NRI/SRI solos, la expresión "efecto secundario" puede referirse a afecciones tales como, por ejemplo, vómitos, náuseas, sudores y sofocos (Janowsky, et al., Journal of Clinical Psychiatry, 1984, 45(10 Pt 2): 3-9).
"Alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomobs de carbono más preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, e incluso más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono e incluye cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
"Alcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcoxicarbonilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-C(=O)- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcanoílo", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo R-C(=O)- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcanoiloxi" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo R-C(=O)-O- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquilaminocarbonilo", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo R-NH-C(=O)- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquilcarbonilamino", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo R-C(=O)-NH en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquenilo"u "olefínico", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de por lo menos dos átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces, en el que el alquilo es tal como se ha definido en la presente memoria. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Alquinilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de por lo menos dos átomos de carbono que tiene uno o más triples enlaces, en el que el alquilo es tal como se ha definido en la presente memoria. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Arilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo aromático opcionalmente sustituido, mono-, di-, tri-, u otro policíclico que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de clases y números específicos de átomos de carbono en las mismas), siendo preferidos desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 carbonos. Ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrafenilo y fenantrenilo.
"Heteroarilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, di-, tri- u otro policíclico opcionalmente sustituido que incluye por lo menos uno, y preferentemente de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos del anillo seleccionados de entre azufre, oxígeno y nitrógeno. Los grupos heteroarilo pueden tener, por ejemplo, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de variedades y números específicos de átomos de carbono en las mismas), siendo preferido desde aproximadamente 4 a aproximadamente 10 carbonos. Ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo e isoxazolilo.
"Anillo heterocíclico", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo heterocíclico bicíclico estable monocíclico de 5 a 7 elementos o bicíclico de 7 a 10 elementos que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por N, O y S y que incluye algún grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se condensa a un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden sustituirse en el átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternario. Es preferible que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de uno, entonces estos heteroátomos no estén adyacentes entre sí. Es preferible que el número total de átomo de S y O en el heterociclo no sea más de uno. Ejemplos de heterociclos, incluyen pero no se limitan a 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benctiazolilo, benctriazolilo, benctetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4H-carbazolilo, \alpha-, \beta- o \gamma-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfilinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilpirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridolmidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-trizolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazol, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o isatinilo. Asimismo se incluyen los compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
"Heteroarilmetilo", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo R-CH_{2}-, en la que R es un grupo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Heteroarilmetiloxi", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo R-CH_{2}-O-, en la que R es heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Heteroariloxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo heteroarilo tal como se ha definido en la presente memoria.
"Cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido, que tiene uno o más anillos en sus estructuras que tienen de 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y a todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en éstas), prefiriéndose con 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Las estructuras multi-anillo pueden tener puentes o estructuras en anillo condensadas. Los grupos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, 2-[4-isopropil-1-metil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptanil], 2-[1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil] y adamantilo.
"Cicloalquilmetilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-CH_{2}- en el que R es un grupo cicloalquilo, tal como se ha definido en la presente memoria.
"Cicloalquenilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alqueno opcionalmente sustituido, que tiene uno o más anillos en sus estructuras con 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y a todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en éstas), prefiriéndose con 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Las estructuras multi-anillo pueden tener puentes o estructuras en anillo condensadas. Los grupos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclooctenilo.
"Cicloalquenilmetilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-CH_{2}- en el que R es un grupo cicloalquenilo, tal como se define en la presente memoria.
"Sulfóxido", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto o resto que contiene el grupo -S(=O)-R.
"Sulfonamido", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un resto que contiene el grupo -S(O)_{2}-NH-.
"Sulfonilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un resto que contiene el grupo -S(O)_{2}-.
"Halo"o "halógeno", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
\newpage
En una forma de realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I:
2
o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
en la que:
W es H u OR^{9};
R^{1} es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino, fenilaminocarbonilo, trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfonilo, sulfonamido, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o amino;
en el que dicho fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino y fenilaminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{2};
R^{2} es H, o uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes seleccionados de entre OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, metilendioxi, trifluorometoxi, nitrilo, nitro, alquenilo, alquinilo, sulfonilo o sulfonamido;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
o R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
en el que cualquier átomo de carbono de dichos R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con N, S u O;
en el que R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con R^{5} u OH;
en el que R^{6} y R^{7} pueden formar un anillo con 4 a 8 carbonos condensados en un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi);
o R^{5} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{8} está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R^{5};
R^{9} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4})-C(=O);
t es 1, 2 ó 3; y
x es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas formas de realización preferidas,
W es H u OR^{9};
R^{1} es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino, fenilaminocarbonilo, trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfonilo, sulfonamido, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o amino;
en el que dicho fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino y fenilaminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{2};
R^{2} es R^{1}, H, OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, metilendioxi, trifluorometoxi, nitrilo, nitro, alquenilo, alquinilo, sulfonilo o sulfonamido;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi);
R^{5} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{8} está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R^{5};
R^{9} es H;
t es 1 ó 2; y
x es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas formas de realización preferidas,
W es OR^{9};
R^{1} es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi o naftiletoxi;
en el que dicho fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi o naftiletoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{2};
R^{2} es R^{1}, H, OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, metilendioxi, trifluorometoxi, nitrilo, nitro, alquenilo, alquinilo, sulfonilo o sulfonamido;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi);
R^{9} es H;
t es 1; y
x es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas formas de realización preferidas,
W es OR^{9};
R^{1} es trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo o alquinilo;
R^{2} es R^{1}, H, OH, alquilo, alcoxi, halo o trifluorometilo;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi); o
R^{5} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{8} está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R^{5};
R^{9} es H;
t es 1; y
x es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas formas de realización preferidas,
W es OR^{9};
R^{1} es trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo o alquinilo;
R^{2} es R^{1}, H, OH, alquilo, alcoxi, halo o trifluorometilo;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
R^{8} es H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9} es H;
t es 1; y
x es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas formas de realización preferidas, R^{1} es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, fenilcarbonilamino, fenilaminocarbonilo, trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfonilo, sulfonamido, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o amino.
En determinadas formas de realización preferidas, R^{2} es H, OH, alquilo (especialmente metilo, etilo, propilo y butilo), alcoxi (especialmente metoxi y etoxi), halo (especialmente cloro, fluoro y bromo).
En determinadas formas de realización preferidas, R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) (especialmente metilo, etilo, propilo y butilo), halo (especialmente cloro, fluoro y bromo).
En determinadas formas de realización, R^{6} y R^{7} son, independientemente, alquilo (C_{1}-C_{6}) (especialmente metilo, etilo, propilo y butilo) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) (especialmente ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo).
En determinadas formas de realización, R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono.
En determinadas formas de realización preferidas, R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) (especialmente metilo, etilo, propilo y butilo), hidroxibutilo, bencilo, naftilmetilo, fenilalquilo (C_{2}-C_{6}), heteroarilmetilo, cicloalquilo (especialmente, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo), cicloalquenilo, cicloalquilmetilo y cicloalquenilmetilo.
En determinadas formas de realización preferidas, R^{5} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{8} está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R^{5}.
En determinadas formas de realización preferidas, R^{9} es H o alquilo (C_{1}-C_{4}) (especialmente metilo y etilo).
En determinadas formas de realización preferidas, t es 1. En otras determinadas formas de realización preferidas, t es 2. Incluso en otras determinadas formas de realización, t es 3.
\newpage
En determinadas formas de realización preferidas, x es 0. En otras determinadas formas de realización preferidas, x es 1. Incluso en otras determinadas formas de realización, x es 2.
Ejemplos de R^{6} y R^{7} junto con el carbono al que están unidos incluyen 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo un anillo de ciclohexilo.
Ejemplos de R^{1} incluyen trifluorometoxi; tienilo; fenoxi; feniletoxi; naftiloxi; naftilmetoxi; naftiletoxi; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre halo, metilendioxi, nitrilo, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo; y benciloxi opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilo.
Ejemplos de R^{2} son hidrógeno, halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi.
R^{8} puede ser, por ejemplo, H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) y cicloalquilmetilo.
W es, por ejemplo, OH. Un ejemplo de x es 1. Un ejemplo de t es 1.
Cada R^{5} se selecciona, por ejemplo, independientemente de entre H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen:
Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
maleato de 1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro,1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3-cianofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3-cianofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(3-vinilfenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-vinilfenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-tien-3-ilfenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]clorobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]clorobutanol;
dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{(1R)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{(1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de {1-[6-metoxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]-2-piperazin-1-iletil}-ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[6-metoxi-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]-2-piperazin-1-iletil}-ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-[6-metoxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-[6-metoxi-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-bromofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 2-(benciloxi)-5-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]benzonitrilo;
dihidrocloruro de 2-(benciloxi)-5-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-benzonitrilo;
dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]letil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-[4-(1,3-benzoioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)-fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-(4-etilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-[cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 4'-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo;
dihidrocloruro de 1-[1-(2',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletilciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}-ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3-etinilfenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3-etinilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-(4-bencil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-{2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil] etil}ciclobutanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-fenoxifenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-fenoxifenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3-fenoxifenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(3-fenoxifenil)etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[2-(4-metil-1-piperazinil)-1-[4-fenilmetoxi)fenil]etil]ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-{(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
dihidrocloruro de 1-[(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[4-(3-fenilbutil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-(3-etilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3S)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3R)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-[(1S)-1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[(1R)-1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-{2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-feniletil]piperazin-1-il}-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-feniletil]piperazin-1-il}-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{1-[4-(1-naftiloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3,5-dibromofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3,5-dibromofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
(3R)-3-metil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol;
(3R)-3-metil-1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol;
2,2-dimetil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol;
2,2-dimetil-1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(1-naftiloxi)fenil]etil}ciclohexanol;
4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-2-(trifluorometoxi)fenol;
4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-(trifluorometoxi)fenol;
1-{1-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
1-{1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
1-{1-[4-(2-feniletil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-feniletil)fenil]etil}ciclohexanol;
1-[(1S)-1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexano;
1-[(1R)-1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexano;
1-{1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(1-{3-fluoro-4-[(4-metilbencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(1-{3-fluoro-4-[(4-metilbencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[3-cloro-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)ciclohexanol;
1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(1-[3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-(1-[3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
1-(1-{3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(1-{3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-{1-[4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-feniletoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-(1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)ciclohexanol;
1-(1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}etil)ciclohexanol;
1-[1-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1R)-1-feniletoxi]fenil}etil)ciclohexanol;
1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1S)-1-feniletoxi]fenil}etil)ciclohexanol;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y dichos compuestos pueden existir en forma de estereoisómeros (es decir enantiómeros). La presente invención incluye todos estos estereoisómeros y muchas mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas. Las mezclas racémicas de los estereoisómeros así como los estereoisómeros sustancialmente puros están comprendidos dentro del alcance de la invención. La expresión "sustancialmente puro", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a por lo menos aproximadamente 90% de moles, más preferentemente por lo menos aproximadamente 95% de moles y aún más preferentemente por lo menos aproximadamente 98% de moles del estereoisómero deseado están presentes con relación a otros posibles estereoisómeros. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia, incluyendo la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas por los métodos descritos en la presente memoria. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, pág. 268 (E.L. Eliel, ed., Universidad de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
La presente invención incluye profármacos de los compuestos de fórmula I. "Profármaco", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de fórmula I. Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se expone en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 1992, 8:1-38, Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seq.; e Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Además, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas no disueltas así como disueltas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para el objetivo de la presente invención.
La presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I que incluye uno de los siguientes:
a)
reducir un compuesto de fórmula
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3 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{5-8}, x, t y W son como se han definido en la presente memoria para dar un compuesto de fórmula I; si es necesario cualquiera de los grupos o puntos reactivos que se protegen durante la reacción por el/los grupo(s) protector(es) y se eliminan a continuación; o
b)
alquilar un compuesto de fórmula I en el que R^{8} es hidrógeno con agente de alquilación para dar un compuesto de fórmula I, en la que R^{8} es como se ha definido en la presente memoria exceptuando el hidrógeno; o
c)
convertir un compuesto de fórmula I que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto de fórmula I que tiene un grupo sustituyente diferente; o
d)
convertir un compuesto básico de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de numerosas maneras bien conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos pueden sintetizarse, por ejemplo, por los procedimientos descritos a continuación, o variaciones en los mismos como aprecia un especialista experto. Todos los procedimientos dados a conocer junto con la presente invención se contempla que pueden ponerse en práctica a cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o a escala industrial comercial.
Como se comprenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el transcurso de la síntesis. Los grupos protectores son conocidos por sí mismos como grupos funcionales químicos que pueden estar asociados selectivamente a grupos funcionales y eliminados de los mismos, tales como los grupos hidroxilo y los grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para proporcionar dicho grupo funcional inerte en condiciones de reacción químicas a las que el compuesto está expuesto. Puede emplearse cualquier variedad de grupos protectores en la presente invención. Los grupos protectores que pueden emplearse según la presente invención pueden estar descritos en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed., Wiley & Sons, 1991.
Los compuestos de la presente invención se preparan de manera adecuada según la siguiente descripción general y los ejemplos específicos. Las variables utilizadas son las definidas por la fórmula I, a menos que se indique de otro modo. Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de la presente invención pueden adquirirse comercialmente o pueden prepararse por procedimientos normalizados descritos en la bibliografía. Según la presente invención, los compuestos de fórmula I se preparan mediante los siguientes esquemas de reacción (Esquemas 1 a 5).
Esquema 1
4
en el que
Y = H, R_{8} o P;
P es un grupo protector de amina, preferentemente pero no limitado a terc-butoxicarbonilo; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, W y x son tal como se han descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula VI por reducción seguida de desprotección, en la que Y = P; si no se omite la etapa de desprotección. Cuando P = terc-butiloxicarbonilo, para esta conversión puede utilizarse cualquier procedimiento convencional para la desprotección de un carbamato. De acuerdo con la forma de realización preferida de la presente invención, la desprotección se realiza utilizando un ácido prótico, por ejemplo, ácido clorhídrico. La reducción se realiza utilizando cualquier procedimiento convencional o reduciendo una amida a una amina. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula VI se tratan con una solución de borano en tetrahidrofurano y se calientan entre 70 y 80ºC.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse mediante el acoplamiento de los compuestos de fórmula V mediante una amina secundaria o primaria sustituida de forma apropiada. La reacción se lleva a cabo por cualquier procedimiento convencional para la activación de un ácido carboxílico para formar una amida. En la forma de realización preferida de la presente invención, el ácido carboxílico se trata con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en presencia de una amina secundaria o primaria sustituida de forma apropiada y trietilamina.
Los compuestos de fórmula V se preparan haciendo reacción una cetona sustituida de forma apropiada con un ácido fenilacético de fórmula IV mediante una reacción aldólica. Los ácidos fenilacéticos de fórmula IV pueden conseguirse en el mercado o son compuestos conocidos que pueden prepararse por procedimientos habituales descritos en la bibliografía. Los compuestos de fórmula IV representan un ácido orgánico que tiene un átomo de carbono alfa, de este modo la reacción con una cetona se produce en el átomo de carbono alfa de este ácido carboxílico. Esta reacción se realiza por cualquier medio convencional de reacción del átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico con una cetona. Generalmente, en estas reacciones aldólicas, una cetona se hace reaccionar con el dianión del ácido acético. El anión puede generarse con una base orgánica fuerte tal como diisopropilamida de litio, así como otras bases orgánicas de litio. Esta reacción se lleva a cabo en disolventes de punto de ebullición bajo tales como tetrahidrofurano a bajas temperaturas prefiriéndose las comprendidas entre -80ºC y aproximadamente -50ºC.
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Esquema 2
5 
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Si se desea preparar compuestos de fórmula VIII, pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula I, en la que Y = H, mediante una alquilación con un haluro de alquilo o mediante una aminación reductora con un aldehído o cetona. Cualquier procedimiento convencional de alquilación de una amina secundaria con un haluro de alquilo puede utilizarse. Además, cualquier procedimiento convencional de realización de una amina reductora puede utilizarse. Según la forma de realización preferida de la presente invención, cuando se desea formar compuestos de fórmula VIII en la que R_{8} = metilo, una mezcla de la amina y de formaldehído en ácido fórmico se calienta entre 60ºC y 80ºC. Si se desea formar compuestos de fórmula VIII, en la que R_{8} = alquilo inferior distinto de metilo, una mezcla de la amina y un aldehído o cetona sustituido de forma apropiada en cloruro de metileno se trata con trisacetoxiborohidruro.
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Esquema 3
6 
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Si se desea preparar compuestos de fórmula X, en la que R_{1} = nitrilo, pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula IX, en la que P = grupo protector de amina, preferentemente pero no limitado a terc-butoxicarbonilo. En el caso en que P = terc-butoxicarbonilo, para esta conversión puede utilizarse cualquier procedimiento convencional para la desprotección de un carbamato. Según la forma de realización preferida de la presente invención, la desprotección se realiza utilizando un ácido prótico, es decir, ácido clorhídrico.
Los compuestos de forma IX pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula VII en la que R_{1} = yodo o bromo, e Y = P (véase Esquema 1). Para esta conversión puede utilizarse cualquier procedimiento convencional para convertir un yoduro de arilo o bromuro de arilo en un aril nitrilo. Según la forma de realización preferida de la presente invención, el bromuro de arilo de fórmula VII se trata con cianuro de cinc, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocina, polvo de cinc y tris(dibencilidenacetona)dipaladio catalítico. Esta reacción se realiza en disolventes de punto de ebullición elevado tal como N,N-dimetilformamida, bajo nitrógeno, a temperaturas elevadas entre 100ºC y aproximadamente 150ºC prefiriéndose. Los compuestos de fórmula VII se preparan en el Esquema 1. Si se desea formar compuestos de fórmula VIII a partir de los compuestos de fórmula X, puede seguirse el procedimiento esbozado en el Esquema 2.
Esquema 4
7
Si se desea, los compuestos de fórmula VII, en la que R_{1} = bromo o yodo y en la que Y = P (véase el Esquema 1), pueden utilizarse también para formar compuestos de fórmula XII, en la que C = fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Los compuestos de fórmula XII pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula VII en la que R_{1} = bromo o yodo mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un ácido aril bórico o un aril estannano. Puede emplearse cualquier procedimiento convencional para el acoplamiento cruzado de un yoduro de arilo o bromuro de arilo con un ácido aril bórico o un aril estannano. Según la forma de realización preferida de la presente invención, el yoduro de arilo o el bromuro de arilo de fórmula VII se trata con un ácido aril bórico sustituido de forma apropiada, una base, es decir, carbonato sódico o fosfato sódico y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) catalítico o dicloruro de [1,4-bis-(difenilfosfina)butano]paladio (II). Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de alto punto de ebullición, prefiriéndose, tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano en presencia de agua, bajo nitrógeno, a temperaturas elevadas desde 70ºC a aproximadamente 100ºC. Si se desea formar compuestos de fórmula VIII a partir de los compuestos de fórmula XII, puede seguirse el procedimiento esbozado en el Esquema 2.
Esquema 5
8
en el que B = alquenilo o alquinilo.
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Si se desea preparar compuestos de fórmula XIV, en la que B = alquinil o alquenil, pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula VII, en la que R_{1} = bromo o yodo y en la que Y = P (véase el Esquema 1). Los compuestos de fórmula XIII pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula VII en la que R_{1} = bromo o yodo mediante una reacción de acoplamiento cruzado con un alquenil o alquinil estannano sustituido de manera apropiada. Puede emplearse cualquier procedimiento convencional para el acoplamiento cruzado de un yoduro de arilo o bromuro de arilo con un alquenil o alquinil estannano. Según la forma de realización preferida de la presente invención, el yoduro de arilo o el bromuro de arilo de fórmula VII se trata con un alquenil o alquinil estannano y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) catalítico. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de alto punto de ebullición, prefiriéndose, tal como N,N-dimetilformamida o tolueno, bajo nitrógeno, prefiriéndose a temperaturas elevadas desde 90ºC a aproximadamente 120ºC. Los compuestos de fórmula XIV se forman a partir de los compuestos de fórmula XIV como se describe en el Esquema 1. Si se desea formar compuestos de fórmula VIII a partir de los compuestos de fórmula XIV, puede seguirse el procedimiento esbozado en el Esquema 2.
Los compuestos de fórmula I tienen un átomo de carbono asimétrico. Según la presente invención la estereoconfiguración preferida es S. Si se desea producir el isómero R o el S de los compuestos de fórmula I, estos compuestos pueden aislarse como el isómero deseado por cualquier procedimiento convencional. Entre los medios preferidos está el separar los isómeros de la amida de fórmula VI o de fórmula VII, en la que Y = P, o la amina de fórmula I o fórmula VIII por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía de fluido supercrítico.
La separación de los isómeros R y S puede conseguirse también formando un éster de alquilo inferior de ácidos fenilacéticos de fórmula V. Puede utilizarse cualquier procedimiento convencional para la formación de un éster a partir de un ácido carboxílico. La separación se realiza utilizando una hidrólisis enzimática del éster de cualquiera de los ésteres de alquilo inferior correspondientes al compuesto de fórmula V (véase, por ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C.; Boch, R. Tetrahedron Lett., 1989, 7053), que produce la formación del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido pueden separarse por cualquier procedimiento convencional de separación de un ácido de un éster.
En otras formas de realización, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden:
a.
por lo menos un compuesto de fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y
b.
por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Generalmente, el compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, estará presente a una concentración entre aproximadamente 0,1% en peso, y aproximadamente 90% en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente 1%, en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica. Más preferentemente, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente el 5%, en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica. Aún más preferentemente, el inhibidor de reabsorción de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente el 10%, en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica. Incluso aún más preferentemente, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente el 25%, en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica.
Dichas composiciones se preparan según conforme a procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y biológicamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, puros o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes, disolventes, agentes de suspensión, cargas, fluidificantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregadores del comprimido o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y está compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferentemente contienen hasta el 99% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Pueden utilizarse vehículos líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede disolverse o ponerse en suspensión en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como el agua, un disolvente orgánico, una mezcla tanto de aceites como de grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como disolventes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen el agua (que contiene específicamente aditivos como anteriormente, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite fraccionado de coco y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo puede ser también un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se utilizan vehículos líquidos estériles en composiciones de forma líquida estériles para la administración parenteral.
Pueden administrarse composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones esterilizadas, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. También pueden administrarse por vía intravenosa soluciones estériles. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.
Preferentemente, la composición está en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de ingrediente activo; las formas unitarias de dosificación pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos, viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma unitaria de dosificación puede ser, por ejemplo, una cápsula o el propio comprimido, o pueden ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
En otra forma de realización de la presente invención, los compuestos útiles en la presente invención pueden administrarse a un mamífero con uno o más agentes farmacéuticamente activos tales como los agentes que se utilizan para tratar cualquier otra enfermedad presente en el mamífero. Ejemplos de dichos agentes farmacéuticamente activos incluyen los agentes para alivio del dolor, los agentes antiangiógenos, los agentes antineoplásicos, los agentes antidiabéticos, los agentes antiinfecciosos o los agentes gastrointestinales o combinaciones de los mismos.
Uno o más de los demás agentes farmacéuticamente activos puede(n) administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz (tal como individualmente al mismo tiempo o juntos en una composición farmacéutica), y/o sucesivamente con uno o más compuestos de la presente invención.
El término "politerapia" se refiere a la administración de dos o más agentes o compuestos terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción, por ejemplo sofoco, sudoración, enfermedad o trastorno termorregulador relacionado, u otro. Dicha administración incluye la utilización de cada tipo de agente terapéutico de manera simultánea. En ambos casos, el régimen del tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en la presente memoria.
La vía de administración puede ser cualquier vía, que transporte con eficacia el compuesto activo de fórmula I o la zona de acción apropiada o deseada, tales como la administración oral, nasal, pulmonar, transdérmica, tal como la administración pasiva o iontoforética, o parenteral, por ejemplo rectal, de liberación lenta, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, en solución oftálmica o en pomada. Además, la administración del compuesto de fórmula I con otros ingredientes activos puede ser en paralelo o simultánea.
Se cree que la presente invención descrita presenta un cambio radical sustancial en el campo del tratamiento, alivio, inhibición y/o prevención de las enfermedades mejoradas por reabsorción de monoamina incluyendo, entre otras, los síntomas vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, los trastornos del sistema nervioso y las combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
Por consiguiente, en una forma de realización, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento o prevención de una afección mejorada por una reabsorción de monoamina en un paciente que lo necesita que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades mejoradas por reabsorción de monoaminas incluyen las seleccionadas de entre el grupo constituido por los síntomas vasomotores, la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, los trastornos del sistema nervioso y las combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
"Síntomas vasomotores", "síntomas vasomotores de inestabilidad" y "trastornos vasomotores" incluyen, pero no se limitan a, sofocos, insomnio, trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo, irritabilidad, transpiración excesiva, sudores nocturnos, fatiga y similares, producidas, entre otras, por la disfunción termorreguladora.
El término "sofoco" es un término reconocido en la materia que se refiere a un trastorno episódico en la temperatura corporal que consiste por lo general en un sofoco en la piel con frecuencia, normalmente acompañada por transpiración en un sujeto.
La expresión "disfunción sexual" incluye, pero no se limita a, la enfermedad relacionada con la libido y/o la excitación sexual.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "trastornos gastrointestinales y genitourinarios" incluye el síndrome del intestino irritable, GERD sintomático, esófago hipersensible, dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco, discinesia biliar, esfínter de la disfunción de Oddi, incontinencia (es decir, tenesmo vesical, incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés e incontinencia mixta) (incluyendo la evacuación involuntaria de heces u orina y el goteo o la pérdida de heces u orina que puede ser debida a una o más causas incluyendo pero sin limitarse al control del esfínter que altera la patología, pérdida de la función cognitiva, hiperdistensión de la vejiga, hiperreflexia y/o relajación involuntaria de la uretra, debilidad de los músculos asociada a anomalías de la vejiga o neurológicas), cistitis intersticial (vejiga irritable), y dolor pélvico crónico (incluyendo, pero sin limitarse a vulvodinia, protatodinia y proctalgia).
Tal como se utiliza en la presente memoria, "síndrome de fatiga crónica" (CFS) es una afección caracterizada por síntomas fisiológicos seleccionados de entre debilidad, dolencias y dolores musculares, sueño excesivo, malestar, fiebre, dolor de garganta, ganglios linfáticos hipersensibles, memoria y/o concentración mental disminuidas, insomnio, trastornos del sueño, hipersensibilidad localizada, dolor difuso, fatiga y combinaciones de las mismas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "síndrome de fibromialgia" (FMS) incluye el FMS y otros trastornos somatomorfos, incluyendo el FMS asociado a la depresión, trastorno de histeria, trastorno de conversión, trastorno de dolor, hipocondriasis, trastorno corporal dismórfico, trastorno somatomorfo no diferenciado y NOS somatomorfo. El FMS y otros trastornos somatomorfos están acompañados por síntomas fisiológicos seleccionados de entre una percepción intensificada generalizada de los estímulos sensoriales, anomalías en la percepción del dolor en forma de alodinia (dolor con estimulación inocua), anomalías en la percepción del dolor en forma de hiperalgesia (aumento de sensibilidad a los estímulos dolorosos) y combinaciones de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria la expresión, "trastornos del sistema nervioso", incluye trastornos adictivos (incluyendo los debidos al alcohol, nicotina y otras sustancias psicoactivas) y el síndrome de abstinencia, el aprendizaje asociado a la edad y trastornos mentales (incluyendo la enfermedad de Alzheimer), anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno de la falta de atención con o sin trastorno de hiperactividad, trastorno bipolar, dolor (incluyendo el dolor crónico seleccionado de entre el grupo constituido por lumbalgia, dolor atípico de pecho, cefalea tal como la cefalea histamínica, jaqueca, neuralgia del herpes, dolor del miembro fantasma, dolor pélvico, dolor miofascial de la cara, dolor abdominal, dolor de cuello, dolor retroesternal, dolor dental, dolor resistente a opiodes, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesión ósea, dolor durante la dilatación y el parto, dolor resultante de quemaduras, dolor después del parto, dolor de angina de pecho, dolor neuropático tales como la neuropatía periférica y la neuropatía diabética, dolor posoperatorio y dolor que es comorboso con trastornos del sistema nervioso descritos en la presente memoria), trastorno ciclotímico, trastorno depresivo (incluyendo el trastorno depresivo grave, la depresión resistente al tratamiento, la depresión del adolescente y la depresión benigna), trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso), trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos relacionados con el espectro, trastorno de oposición desafiante, trastorno del pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico en fase lútea tardía), trastornos psicóticos (incluyendo la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivo y esquizofreniforme), trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño (tales como narcolepsia y enuresis), fobia social (incluyendo el trastorno de ansiedad social), síndrome "de cansancio" por inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) (es decir, en el que un paciente no puede mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria).
En una forma de realización, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento o la prevención de los síntomas vasomotores en un sujeto que los necesita, que comprende la etapa siguiente:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando las concentraciones de estrógeno son bajas o el estrógeno está ausente, las concentraciones normales entre NE y 5-HT se alteran y este cambio alterado en las concentraciones del neurotransmisor puede producir cambios en la sensibilidad del centro termorregulador. Las concentraciones químicas alteradas pueden traducirse en el centro termorregulador como sensación de calor y como respuesta, el hipotálamo puede activar la serie de reacciones autonómicas descendentes y dar como resultado disipación de calor por vasodilatación y sudoración (sofoco) (Figura 1). Por consiguiente, la privación del estrógeno puede producir actividad alterada de norepinefrina.
La norepinefrina sintetizada en la pericaria del tronco encefálico se libera en los terminales nerviosos en el hipotálamo y tronco del encéfalo. En el hipotálamo, la NE regula la actividad de las neuronas que residen en el centro termorregulador. En el tronco encefálico, la NE inerva las neuronas serotoninérgicas (5HT) y activando mediante los receptores pos-sinápticos adrenérgicos_{\alpha 1} y adrenérgicos_{\alpha 2}, estimula la actividad del sistema serotoninérgico. En respuesta, las neuronas 5-HT también modulan la actividad del centro termorregulador y retroalimentan a las neuronas NE. Mediante esta conexión de retroalimentación, 5-HT, que activa por los receptores 5-HT_{2a} inhibe la actividad en la NE de las neuronas. La norepinefrina en la grieta sináptica es también absorbida por el transportador de NE (NET) situado en la NE de las neuronas. El transportador recicla la NE y la hace disponible para múltiples neurotransmisiones (Figura 2).
La presente invención proporciona un tratamiento para los síntomas vasomotores por procedimientos de recuperación de la actividad reducida de la norepinefrina. La actividad de norepinefrina en el hipotálamo o en el tronco encefálico puede ser elevada (i) bloqueando la actividad del transportador de NE, (ii) bloqueando la actividad del receptor presináptico adrenérgico_{\alpha 2} con un antagonista, o (iii) bloqueando la actividad de 5-HT en la NE de las neuronas con un antagonista de 5-HT_{2a}.
El dolor puede ser, por ejemplo, dolor agudo (de corta duración) o dolor crónico (regularmente repetitivo o persistente). El dolor puede ser también centralizado o periférico.
Ejemplos de dolor que puede ser agudo o crónico y que puede ser tratado según los procedimientos de la presente invención incluyen el dolor inflamatorio, las artromialgias, el dolor óseo, el dolor lumbosacro, dolor de cuello o de la espalda superior, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor causado por lesión o intervención quirúrgica tales como el dolor por quemaduras o el dolor dental, o cefaleas tales como jaquecas o cefaleas por tensión o combinaciones de estos dolores. Un experto en la materia reconocerá que estos dolores pueden solaparse unos con otros. Por ejemplo, un dolor causado por inflamación puede ser también de naturaleza visceral o musculoesquelética.
En una forma de realización preferida de la presente invención los compuestos útiles en la presente invención se administran en mamíferos para tratar el dolor crónico tal como el dolor neuropático asociado por ejemplo con lesión debida a cambios patológicos en los sistemas nerviosos periférico o central; dolor por cáncer, dolor visceral asociado a por ejemplo las zonas abdominal, pélvica y/o perineal o a pancreatitis; artromialgias asociadas, por ejemplo, a la espalda inferior o superior, a la columna vertebral, a fibromialgias, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor óseo asociado por ejemplo a trastornos degenerativos de huesos o articulaciones tales como la osteoartritis, artritis reumatoide o estenosis vertebral; cefaleas tales como la jaqueca o las cefaleas por tensión; o el dolor asociado a infecciones tales como por VIH, anemia depranocítica, trastornos autoinmunitarios, esclerosis múltiple o a inflamación tal como la osteoartritis o la artritis reumatoide.
En una forma de realización más preferida, los compuestos útiles en la presente invención se utilizan para tratar el dolor crónico, es decir, el dolor neuropático, el dolor visceral, las mialgias, el dolor óseo, el dolor por cáncer o el dolor inflamatorio o combinaciones de los mismos según los procedimientos descritos en la presente memoria. El dolor inflamatorio puede estar asociado a una variedad de enfermedades tales como la osteoartritis, artritis reumatoide, a la intervención quirúrgica o a lesiones. El dolor neuropático puede estar asociado por ejemplo a la neuropatía diabética, la neuropatía periférica, la neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, radiculopatías lumbar o cervical, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea, distrofia del reflejo simpático, causalgia, síndrome talámico, extirpación de la raíz del nervio o lesión nerviosa producida por lesión resultante de la sensibilización periférica y/o central tales como el dolor del miembro inexistente, distrofia del reflejo simpático o dolor por postoracotomía, por cáncer, por lesión química, por toxinas, por carencias nutritivas o por infecciones víricas o bacterianas tales como herpes o VIH o combinaciones de los mismos. Los procedimientos de utilización de los compuestos de la presente invención incluyen además tratamientos en los que el dolor neuropático es una afección secundaria para la infiltración metastásica, adiposis dolorosa, quemaduras o enfermedades con dolor central relacionadas con afecciones talámicas.
Como se ha mencionado anteriormente, los procedimientos de la presente invención pueden utilizarse para tratar el dolor que es de naturaleza somática y/o visceral. Por ejemplo, el dolor somático puede ser tratado según los procedimientos de la presente invención que incluyen dolores asociados a la lesión estructural o del tejido blando experimentada durante la intervención quirúrgica, procedimientos dentales, quemaduras o lesiones traumáticas del cuerpo. Ejemplos de dolor visceral que pueden tratarse según los procedimientos de la presente invención incluyen los tipos de dolor asociado a enfermedades de los órganos internos o resultantes de las mismas tales como la colitis ulcerosa, el síndrome del intestino irritable, la vejiga irritable, la enfermedad de Crohn, reumatológicos (artralgias), tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos o trastornos de las vías biliares o combinaciones de las mismas. Un experto en la materia reconocerá también que el dolor tratado según los procedimientos de la presente invención puede estar relacionado también con afecciones de hiperalgesia, alodinia o ambas. Además, el dolor crónico puede ser con o sin sensibilización periférica o central.
Los compuestos útiles en la presente invención pueden utilizarse también para tratar dolores agudos y/o crónicos asociados a enfermedades femeninas, que pueden denominarse también dolor específico femenino. Dichos grupos de dolor incluyen los que se encuentran solamente o principalmente en hembras, incluyendo el dolor asociado a la menstruación, ovulación, embarazo o nacimiento, aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, rotura de un quiste folicular o del cuerpo lúteo, irritación de las vísceras pélvicas, fibroides uterinos, adenomiosis, endometriosis, infección e inflamación, isquemia pélvica orgánica, obstrucción, adhesiones intra-abdominales, distorsión anatómica de las vísceras pélvicas, absceso ovárico, pérdida del soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o el denominado dolor por causas no ginecológicas.
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Ejemplos
La presente invención se define con más detalle en los Ejemplos siguientes, en los que todas las partes y porcentajes están expresados en peso y los grados son Celsius, a menos que se indique de otro modo.
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Ejemplo de Referencia 1-a
Reacción aldólica: Preparación de intermedios del ácido
Una solución de diisopropilamina (7,87 ml, 56,2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) bajo nitrógeno se enfrió a -78ºC y se trató gota a gota con una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 22 ml, 55,0 mmoles). La solución resultante se calentó a 0ºC y se agitó durante 15 min. La solución se volvió a enfriar hasta -78ºC y se trató, mediante una cánula, con una solución de ácido 3-clorofenilacético (4,0 g, 23,4 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). A continuación se dejó calentar la reacción a 25ºC donde se agitó durante 45 minutos y a continuación se volvió a enfriar hasta -78ºC. Una solución de ciclohexanona (3,65 ml, 35,3 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a continuación mediante una cánula, y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1,5 h. La reacción se enfrió a continuación mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se eliminó al vacío el tetrahidrofurano. El residuo resultante se disolvió en solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (30 ml) y se lavó con acetato de etilo (1 \times 30 ml). La capa acuosa se acidificó a continuación a pH = 1 con la adición de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3 \times 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar 6,05 g (96%) de ácido (3-clorofenil)(1-hidroxiciclohexil)acético puro en forma de un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{14}H_{17}ClO_{3}, 268,0866; obtenido (ESI_FT), 291,0748.
b) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromofenil)(1-hidroxiciclohexi)acetico a partir del ácido 3-bromofenilacético y ciclohexanona. HRMS: calc. para C_{14}H_{17}BrO_{3}, 312,0361; obtenido (ESI_FT), 350,99924.
c) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclobutil)(2-naftil)acético a partir del ácido 2-naftilacético y ciclobutanona. HRMS: calc. para C_{16}H_{16}O_{3}, 256,1099; obtenido (ESI_FT), 279,09927.
d) De manera análoga, se preparó el ácido 3,4-dicloro-alfa-(1-hidroxiciclohexil)bencenoacético a partir del ácido 3,4-diclorofenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 301/303/305 ([M-H]^{-}); Anal. calc. para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{3}; C, 55,46; H, 5,32; N, 0,00. Obtenido: C, 55,42; H, 5,30; N, 0,00.
e) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)(1-naftil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 283 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}O_{3}, 284,1412; obtenido (ESI_FT), 307,13001.
f) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexi)[3-(trifluorometoxi)-fenil]acético a partir del ácido 3-trifluorometoxifenilacético y ciclohexanona. HRMS: calc. para C_{15}H_{17}F_{3}O_{4}, 318,1079; obtenido (ESI), 317,1013.
g) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acético a partir del ácido 4-trifluorometoxifenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 317 ([M-H]^{-}).
h) De manera análoga, se preparó el ácido (4-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 4-bromofenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 313/315 ([M+H]^{+}); Anal. calc. para C_{14}H_{17}BrO_{3}; C, 53,69; H, 5,47; N, 0,00. Obtenido: C, 53,87; H, 5,42; N, 0,00.
i) De manera análoga, se preparó el ácido (3,4-diclorofenil)(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)acético a partir del ácido 3,4-diclorofenilacético y 1-metil-4-piperidona. HRMS: calc. para C_{14}H_{17}Cl_{2}NO_{3} \cdot HCl 353,0352; obtenido (ESI_FT), 318,0653.
j) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromofenil)(1-hidroxiciclobutil)acético a partir del ácido 3-bromofenilacético y ciclobutanona. HRMS: calc. para C_{12}H_{13}BrO_{3}, 284,0048; obtenido (ESI_FT), 306,99337.
k) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclobutil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético a partir del ácido 3-trifluorometoxifenilacético y ciclobutanona. HRMS calc. para C_{13}H_{13}F_{3}O_{4}, 290,0766; obtenido (ESI), 289,0686.
l) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromo-4-metoxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 341/343 ([M+H]^{-}); HRMS: calc. para C_{15}H_{19}BrO_{4}, 342,0467; obtenido (ESI_FT), 341,03897.
m) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometil)fenil]acético a partir del ácido 3-trifluorometilfenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 301 ([M+H]^{-}); HRMS: calc. para C_{15}H_{17}F_{3}O_{3}, 302,1130; obtenido (ESI_FT), 325,1024.
n) De manera análoga, se preparó el ácido (4-benciloxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 4-benciloxifenilacético y ciclohexanona.
o) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclobutil)(1-naftil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y ciclobutanona.
p) De manera análoga, se preparó el ácido (3,4-diclorofenil)(1-hidroxiciclobutil)acético a partir del ácido 3,4-diclorofenilacético y ciclobutanona. HRMS: calc. para C_{12}H_{12}Cl_{2}O_{3}, 274,0163; obtenido (ESI_FT), 273,00881.
q) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)(2-naftil)acético a partir del ácido 2-naftilacético y ciclohexanona. HRMS: calc. para C_{18}H_{20}O_{3}, 284,1412; obtenido (ESI_FT), 323,10414.
r) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromofenil)(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)acético a partir del ácido 3-bromofenilacético y 1-metil-4-piperidona. HRMS: calc. para C_{14}H_{18}BrNO_{3}, HCl 363,0237; obtenido (ESI_FT), 328,05356.
s) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclopentil)(1-naftil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y ciclopentanona. MS (ESI) m/z 269 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{17}H_{18}O_{3}, 270,1256; obtenido (ESI_FT), 293,11485.
t) De manera análoga, se preparó el ácido 2-(3-bromofenil)-3-etil-3-hidroxipentanoico a partir del ácido 3-bromofenilacético y 3-pentanona. MS (ESI) m/z 299/301 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{13}H_{17}BrO_{3}, 300,0361; obtenido (ESI_FT), 323,02505.
u) De manera análoga, se preparó el ácido 2-(3-clorofenil)-3-hidroxi-3-propilhexanoico a partir del ácido 3-bromofenilacético y 4-heptanona. MS (ESI) m/z 283/285 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{15}H_{21}ClO_{3}, 284,1179; obtenido (ESI_FT), 307,1074.
v) De manera análoga, se preparó el ácido 2-(3-clorofenil)-3-etil-3-hidroxipentanoico a partir del ácido 3-clorofenilacético y 3-pentanona. MS (ESI) m/z 255/257 ([M+H]^{+}).
w) De manera análoga, se preparó el ácido 3-etil-3-hidroxi-2-(1-naftil)pentanoico a partir del ácido 1-naftilacético y 3-pentanona. MS (ESI) m/z 271 ([M-H]^{-}).
x) De manera análoga, se preparó el ácido (4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)(2-naftil)acético a partir del ácido 2-naftilacético y 1-metil-4-piperidona. HRMS: calc. para C_{18}H_{21}NO_{3}, 299,1521; obtenido (ESI_FT), 300,15911.
y) De manera análoga, se preparó el ácido 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-etil-3-hidroxipentanoico a partir del ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético y 3-pentanona. MS (ESI) m/z 329/331 ([M+H]^{+}).
z) De manera análoga, se preparó el ácido (4-benciloxifenil)(1-hidroxiciclobutil)acético a partir del ácido 4-benciloxifenilacético y ciclobutanona.
aa) De manera análoga, se preparó el ácido (3-clorofenil)(1-hidroxidecahidronaftil)acético a partir del ácido 3-clorofenilacético y decahidronafttalen-1-ona. MS (ESI) m/z 321/323 ([M-H]^{-}).
bb) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromo-4-metoxifenil)(4-terc-butil-1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético y 4-terc-butilciclohexanona. MS (ESI) m/z 397/399 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{19}H_{27}BrO_{4}, 398,1093; obtenido (ESI_FT), 421,09875.
cc) De manera análoga, se preparó el ácido (3-clorofenil)(2-hidroxidecahidronaftil)acético a partir del ácido 3-clorofenilacético y decahidronaftalen-2-ona. MS (ESI) m/z 321/323 ([M-H]^{-}).
dd) De manera análoga, se preparó el ácido (4-terc-butil-1-hidroxiciclohexil)(1-naftil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y 4-terc-butilciclohexanona. MS (ESI) m/z 339 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{22}H_{28}O_{3}, 340,2038; obtenido (ESI_FT), 363,19309.
ee) De manera análoga, se preparó el ácido (3-clorofenil)(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acético a partir del ácido 3-clorofenilacético y tetrahidro-2H-piran-4-ona. MS (ESI) m/z 269 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{13}H_{15}ClO_{4}, 270,0659; obtenido (ESI_FT), 293,05499.
ff) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromofenil)(4-terc-butil-1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 3-bromofenilacético y 4-terc-butilciclohexanona. MS (ESI) m/z 367/369 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{18}H_{25}BrO_{3}, 368,0987; obtenido (ESI_FT), 391,0878.
gg) De manera análoga, se preparó el ácido 2-(3-bromofenil)-3-hidroxi-3-propilhexanoico a partir del ácido 3-bromofenilacético y 4-heptanona. MS (ESI) m/z 327/329 ([M+H]^{+}).
hh) De manera análoga, se preparó el ácido 2-(3-clorofenil)-3,3-diciclopropil-3-hidroxipropanoico a partir del ácido 3-clorofenilacético y diciclopropil cetona. MS (ESI) m/z 279,0801 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{15}H_{17}ClO_{3}, 280,0866; obtenido (ESI_FT), 279,0801; Anal. Calc. para C_{15}H_{17}ClO_{3}: C, 64,17; H, 6,10; N, 0,00. Obtenido: C, 64,05; H, 6,31; N, 0,00.
ii) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromofenil)(1-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)acético a partir del ácido 3-bromofenilacético y 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona. MS (ESI) m/z 367/369 ([M-H]^{-}).
jj) De manera análoga, se preparó el ácido (4-etil-1-hidroxiciclohexil)-(1-naftil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y 4-etilciclohexanona. MS (ESI) m/z 311 ([M-H]^{-}).
kk) De manera análoga, se preparó el ácido (3-clorofenil)(4-terc-butil-1-hidroxiciclohexil)acético a partir del 3-clorofenilacético y 4-terc-butilciclohexanona.
ll) De manera análoga, se preparó el ácido (4-metil-1-hidroxiciclohexil)-(1-naftil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y 4-metilciclohexanona. MS (ESI) m/z 297 ([M-H]^{-}).
mm) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromofenil)(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acético a partir del ácido 3-bromofenilacético y tetrahidro-2H-piran-4-ona. MS (ESI) m/z 313/315 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{13}H_{15}BrO_{4}, 314,0154; obtenido (ESI_FT), 315,02244.
nn) De manera análoga, se preparó el ácido (3-benciloxifenil)(1-hidroxiciclohexi)acético a partir del ácido 3-benciloxifenilacético y ciclohexanona.
oo) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromofenil)(2-hidroxi-2-adamantil)acético a partir del ácido 3-bromofenilacético y adamantanona. MS (ESI) m/z 363/365 ([M-H]^{-}).
pp) De manera análoga, se preparó el ácido (3-bromo-4-metoxifenil)(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acético a partir del ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético y tetrahidro-2H-piran-4-ona. MS (ESI) m/z 343/345 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{14}H_{17}BrO_{5}, 244,0259; obtenido (ESI_FT), 367,01582.
qq) De manera análoga, se preparó el ácido (3-benciloxifenil)(1-hidroxiciclobutil)acético a partir del ácido 3-benciloxifenilacético y ciclobutanona.
rr) De manera análoga, se preparó el ácido (5-clorotien-2-il)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 5-cloro-2-tiofen-3-acético (Ejemplo 142) y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 273/275 ([M-H]^{-}).
ss) De manera análoga, se preparó el ácido (5-bromotien-2-il)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 5-bromo-2-tiofen acético (Ejemplo 143) y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 317/319 ([M+H]^{+}).
tt) De manera análoga, se preparó el ácido 1-benzotien-3-il(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 1-benzotien-3-il acético y ciclohexanol. MS (ESI) m/z 289 ([M-H]^{-}).
uu) De manera análoga, se preparó el ácido (2-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 2-bromofenilacético y ciclohexanol. MS (ESI) m/z 311/313 ([M-H]^{-}).
vv) De manera análoga, se preparó el ácido (4-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 4-bromofenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 313/315 ([M+H]^{+}); Anal. calc. para C_{14}H_{17}BrO_{3}; C, 53,69; H, 5,47; N, 0,00. Obtenido: C, 53,87; H, 5,42; N, 0,00.
ww) De manera análoga, se preparó el ácido (4-bromofenil)(1-hidroxiciclobutil)acético a partir del ácido 4-bromofenilacético y ciclobutanona.
xx) De manera análoga, se preparó el ácido (1-metil-1H-indol-3-il)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido N-metil-3-indol acético y ciclohexanona.
yy) De manera análoga, se preparó el ácido (1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-3-il)(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido [1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-3-il]-acético^{1} y ciclohexanona.
zz) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)(1,1'-bifenil-4-il)acético a partir del ácido 4-bifenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 309 ([M-H]^{-}).
aaa) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclobutil)[4-trifluorometoxi)fenil]acético a partir del ácido 4-trifluorometoxifenilacético y ciclobutanona. MS (ESI) m/z 289 ([M-H]^{-}).
bbb) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-fenoxifenil]acético a partir del ácido 4-fenoxifenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 325 ([M-H]^{-}).
ccc) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)[3-fenoxifenil]acético a partir del ácido 3-fenoxifenilacético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 325 ([M-H]^{-}). Anal. calc. para C_{20}H_{22}O_{4} 0,1 H_{2}O: C, 73,19; H, 6,82. Obtenido: C, 73,04; H, 6,88.
ddd) De manera análoga, se preparó el ácido (1-naftil)(1-hidroxiciclooctil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y ciclooctanona.
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eee) De manera análoga, se preparó el ácido [4-(benciloxi)-3-clorofenil](1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido [4-(benciloxi)-3-clorofenil]acético (DE 2556474, 1976, M. Kucher; B. Brunova; J. Grimova; N. Oldrich) y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 373;
fff) De manera análoga, se preparó el ácido (1-naftil)(1-hidroxicicloheptil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y cicloheptanona.
ggg) De manera análoga, se preparó el ácido 2-(3-clorofenil)-3-hidroxi-3-metilbutanoico a partir del ácido 3-clorofenilacético y acetona. MS (ES) m/z 226,9.
hhh) De manera análoga, se preparó el ácido (3-clorofenil)(1-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)acético a partir del ácido 3-clorofenilacético y 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona. MS (ES) m/z 323,2.
iii) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxi-ciclohexil)-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-acético a partir del ácido 5-metoxi benzo[b]tiofen acético (Campaigne, E.; Kim, C.S.; Pinza, M.; Pifferi, G. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1697-1703) y ciclohexanona. HRMS: calc. para C_{15}H_{17}F_{3}O_{4}, 318,1079; obtenido (ESI), 317,1013.
jjj) De manera análoga, se preparó el ácido (2-hidroxidecahidronaftil)(1-naftil)acético a partir del ácido 1-naftilacético y decahidronaftalen-2-ona. MS (ESI) m/z 337 ([M-H]^{-}).
kkk) De manera análoga, se preparó el ácido (3-clorofenil)(4-metil-1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido 3-clorofenilacético y 4-metilciclo-hexanona. MS (ESI) m/z 281/283 ([M-H]^{-}).
lll) Etapa 1: Una mezcla de 4-(clorometil)dibencilo (0,92 g, 4 mmoles) y cianuro potásico (0,039 g, 6 mmoles) en N,N'-dimetilformamida (20 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. Al final de este periodo se vertió la solución en agua y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se filtraron a través de un tapón de sílica gel. El filtrado se concentró para proporcionar 4-(fenetilfenil)-acetonitrilo en forma de un aceite que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: El 4-(fenetilfenil)acetonitrilo de la reacción anterior se trató con solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (10 ml) y se calentó a 95ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a 0ºC y el hidróxido potasico sólido se añadió hasta que se alcanzó pH 14. Se lavó la solución dos veces con éter dietílico y la capa acuosa resultante se acidificó a continuación a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo el producto con éter dietílico (2 \times 50 ml) y los extractos etéreos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La disgregación con hexano y la filtración del sólido resultante proporcionó 0,64 g de ácido 4-[(2-feniletil)fenil]acético en forma de sólido blanco desvaído. MS (ESI) m/z 239.
Etapa 3: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-(2-feniletil)fenil]acético a partir del ácido [4-(2-feniletil)fenil]acético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 337.
mmm) Etapa 1: Ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilacético (0,85 g, 3,62 mmoles) y bromuro de bencilo (1,30 g, 7,60 mmoles) se añadieron a un matraz que contenía N,N'-dimetilformamida (20 ml). Se añadió a continuación carbonato potásico (1,25 g, 9,00 mmoles) y se calentó la solución a 50ºC durante 4 horas. Una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) se añadió y se mantuvo calentando durante 16 horas más. Al final de este periodo se vertió la solución en agua y se lavó dos veces con éter dietílico. Se descartaron los extractos etéreos y se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico concentrado hasta que se consiguió pH 1. El producto se extrajo a continuación con éter dietílico (2 \times 50 ml). Las capas etéreas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para proporcionar 0,95 g de ácido 4-benciloxi-3-fluorofenilacético que se utilizó como tal en la etapa siguiente. MS (ESI) m/z 325.
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido [4-(benciloxi)-3-fluorofenil](1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido [4-(benciloxi)-3-fluorofenil](1-hidroxiciclohexil)acético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 357.
nnn) De manera análoga, se preparó el ácido [4-(benciloxi)-3-metoxifenil](1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido [4-(benciloxi)-3-metoxifenil]acético y ciclohexanona. MS (ES) m/z 369,0.
ooo) Etapa 1: De manera análoga al Ejemplo de Referencia I-mmm, etapa 1, se preparó el ácido {3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}acético a partir del ácido {3-cloro-4-hidroxi-fenil}acético y cloruro de 3-metoxibencilo.
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido [3-cloro-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil](1-hidroxi-ciclohexil)acético a partir del ácido {3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}acético y ciclohexanona.
ppp) Etapa 1: De manera análoga al Ejemplo de Referencia I-mmm, etapa 1, se preparó el ácido {3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}acético a partir del ácido {3-cloro-4-hidroxi-fenil}acético y cloruro de 2-metoxibencilo. MS (ES) m/z 304,9.
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido [3-cloro-4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil](1-hidroxi-ciclohexil)acético a partir del ácido {3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}acético y ciclohexanona.
qqq) De manera análoga, se preparó el ácido [(3R)-1-hidroxi-3-metilciclopentil][3-(trifluorometoxi)fenil]acético a partir del ácido (3-trifluorometoxi-fenil)-acético acético y 3(R)-metil-ciclohexanona.
rrr) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxi-2,2-dimetil-ciclopentil][3-(trifluorometoxi)fenil]acético a partir del ácido (3-trifluorometoxi-fenil)-acético acético y 2,2-dimetil-ciclopentanona.
sss) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)(6-metoxi-2-naftil)acético a partir del ácido (6-metoxi-2-naftil)acético (Harrison, Ian Thomas; Lewis, Brian; Nelson, Peter; Rooks, Wendell; Roszkowski, Adolph; Tomolonis, Albert; Fried, John H. J. Med. Chem. 1970, 13, 203-5) y ciclohexanona. MS (ES) m/z 313,0; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}O_{4} + H+, 315,15909; obtenido (ESI, [M+H]+), 315,159.
ttt) De manera análoga, se preparó el ácido (3-cloro-4-metoxifenil)-1-(1-hidroxiciclohexil)acético a partir del ácido (3-cloro-4-metoxifenil)acético y ciclohexanona. MS(ESI) m/z 297 ([M-H]^{-}).
uuu) De manera análoga, se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)-(4-fenetiloxifenil)acético a partir del ácido (4-fenetiloxifenil)acético y ciclohexanona. MS(ESI) m/z 353 ([M-H]^{-}).
vvv) Etapa 1: De manera análoga al Ejemplo de Referencia I-mmm, etapa 1, se preparó el ácido {4-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-fenil}-acético a partir del ácido (4-hidroxi-fenil)acético y bromuro de 2-(4-fluorofenil)etilo. MS (ESI) m/z 273 ([M-H]).
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido {4-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-fenil}-(1-hidroxi-ciclohexil)-acético a partir del ácido {4-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-fenil}-acético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 371 ([M-H]).
www) Etapa 1: De manera análoga al Ejemplo de Referencia I-mmm, etapa 1, se preparó el ácido [4-(2-(naftalen-1-il-etoxi)-fenil]-acético a partir del ácido (4-hidroxi-fenil)acético y 1-(2-bromoetil)naftaleno. MS (ESI) m/z 305 ([M-H]).
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido (1-hidroxi-ciclohexil)-[4-(2-naftalen-1-il-etoxi)-fenil]-acético a partir del ácido [4-(2-(naftalen-1-il-etoxi)-fenil]-acético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 403 ([M-H]).
xxx) Etapa 1: De manera análoga al Ejemplo de Referencia I-mmm, etapa 1, se preparó el ácido {4-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-acético a partir del ácido (4-hidroxi-fenil)acético y 4-(2-cloroetil)anisol. MS (ESI) m/z 273 ([M-H]).
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido (1-hidroxi-ciclohexil)-{4-(2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-acético a partir del ácido {4-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-acético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 383 ([M-H]).
yyy) Etapa 1: De manera análoga al Ejemplo de Referencia I-mmm, etapa 1, se preparó el ácido (4-ciclohexilmetoxi-fenil)-acético a partir del ácido (4-hidroxifenil)acético y bromuro de ciclometilo. MS (ESI) m/z 247 ([M-H]).
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido (4-ciclohexilmetoxi-fenil)-(1-hidroxi-ciclohexil)-acético a partir del ácido (4-ciclohexilmetoxi-fenil)-acético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 345 ([M-H]).
zzz) Etapa 1: A una solución agitada de éster metílico del ácido (4-hidroxifenil)acético (0,33 g, 0,002 moles), alcohol S-(-)-sec-fenetílico (0,24 g, 0,002 moles) y trifenilfosfina (0,52 g, 0,002 moles) en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos azodicarboxilato de diisopropilo (0,40 g, 0,002 moles) en tetrahidrofurano (16 ml). La solución de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se evaporó a sequedad al vacío. Al residuo se añadió metanol (12 ml) e hidróxido sódico (0,44 g, 0,011 moles) y la solución de reacción se agitó a reflujo durante 1 h. El metanol se eliminó a continuación al vacío y al residuo se añadieron 12 ml de agua. Después de agitar durante 1 h, el óxido de trifenilfosfina precipitado se eliminó por filtración con aspiración. El filtrado acuoso se extrajo con 25 ml de acetato de etilo. La fase del acetato de etilo se descartó y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, proporcionando el producto sólido ácido 4-((1R)-1-feniletoxifenil)acético. MS (ESI) m/z 253 ([M-H]^{-}).
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido (1-hidroxiclohexil)-4-(1R)-1-feniletoxifenil)acético a partir del ácido 4-[(1R)-1-feniletoxifenil)acético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 353 ([M-H^{-}]).
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aaaa) Etapa 1: De manera análoga al Ejemplo de Referencia I-zzz, etapa 1, se preparó el ácido 4-((1S)-1-feniletoxifenil)acético a partir del ácido (4-hidroxifenil)acético y del alcohol R-(+)-sec fenetílico. MS (ESI) m/z 253 ([M-H]).
Etapa 2: De manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia I-a), se preparó el ácido (1-hidroxiciclohexil)-4-((1S)-1-feniletoxifenil)acético a partir del ácido 4-((1S)-1-feniletoxifenil)acético y ciclohexanona. MS (ESI) m/z 353 ([M-H]).
Ejemplo de Referencia 1
Dihidrocloruro de 1-[1-(3-clorofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
9
Etapa 1
Se trató con trietilamina (8,4 ml, 60,3 mmoles) una solución de ácido (3-clorofenil)(1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia 1-a) (5,4 g, 20,1 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (14,22 g, 32,15 mmoles) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (5,99 g, 32,15 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). Se agitó la reacción a 25ºC durante 16 h, tras cuyo periodo el disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante Biotage Horizon (FLASH 40 M, sílice, gradiente desde 0% de EtOAc/hexano hasta 30% de EtOAc/hexano) para dar 7,10 g (81%) de 4-[(3-clorofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de espuma blanca. HRMS: calc. para C_{23}H_{33}ClN_{2}O_{4}, 436,2129; obtenido (ESI_FT), 437,21996.
Etapa 2
Una solución de 4-[(3-clorofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazin-1-carboxilato (200 mg, 0,46 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) bajo nitrógeno se trató gota a gota con una solución de borano (1,0 M en tetrahidrofurano, 1,60 ml, 1,60 mmoles). La solución resultante se calentó a 70ºC durante 2 h, tras cuyo periodo la reacción se enfrió en un baño con hielo y se trató gota a gota con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (1 ml). La reacción se calentó de nuevo a 70ºC durante 1 h y a continuación se enfrió y se trató con metanol (1 ml). Una vez eliminado el disolvente al vacío, el residuo resultante se disolvió en agua (5 ml) y se lavó con acetato de etilo (1 \times 4 ml). La capa acuosa se basificó con adición de una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico hasta pH = 10. El producto se extrajo con acetato de etilo (4 \times 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar 146 mg (99%) de 1-[1-(3-clorofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol como aceite incoloro. HRMS: calc. para C_{18}H_{27}ClN_{2}O, 322,1812; obtenido (ESI_FT), 323,18977. El 1-[1-(3-clorofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (146 mg) se disolvió en metanol (0,5 ml) y se trató con una solución metabólica saturada de ácido clorhídrico (0,5 ml) seguida de éter dietílico. Después de cristalizar en el frigorífico durante 16 h, el sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar 110 mg (60%) de dihidrocloruro de 1-[1-(3-clorofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol en forma de solución blanco. MS (ESI) m/z 323/325 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{27}ClN_{2}O 2,00 HCl, 394,1345; obtenido (ESI_FT), 323,18831.
Ejemplo de Referencia 13
Dihidrocloruro de 1-{1-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(metilamino)piperidin-1-il]etil}ciclohexanol
10
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se preparó el {1-[(3,4-diclorofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo a partir del ácido 3,4-dicloro-alfa-(1-hidroxiciclohexil)bencenoacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y 4-N-boc-aminopiperidina. MS (ES) m/z 485,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{4}, 484,1896; obtenido (ESI), 485,1987.
Etapa 2
Una solución de {1-[(3,4-diclorofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (364 mg, 0,75 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml), bajo nitrógeno, se trató con una solución de borano (1,0 M en tetrahidrofurano, 2,62 ml, 2,62 mmoles). La reacción se calentó a 74ºC durante 2 h, tras cuyo periodo la reacción se enfrió y se templó mediante la adición de metanol (4 ml). Los disolventes se eliminaron al vacío y los productos se purificaron mediante Biotage Horizon (FLASH 25 M, sílice, gradiente desde 10% de EtOAc/hexano hasta 90% de EtOAc/hexano) para dar 187 mg (53%) de {1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo en forma de una espuma blanca que se eluyó en primer lugar con 88 mg (31%) de 1-{1-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(metilamino)piperidin-1-il]etil}ciclohexanol en forma de aceite incoloro que se eluyó por segunda vez. {1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo: MS (ES) m/z 471,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{3}, 470,2103; obtenido (ESI), 471,2165. 1-{1-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(metilamino)piperidin-1-il]etil}ciclohexanol: MS m/z 385/387/389 ([M+H]^{+}). Se convirtió el 1-{1-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(metilamino)piperidin-1-il]etil}ciclohexanol en la sal dihidrocloruro con una solución metanólica de ácido clorhídrico y éter dietílico para dar 45 mg (41%) del dihidrocloruro de 1-{1-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(metilamino)piperidin-1-il]etil}ciclohexanol en forma de un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{20}H_{30}Cl_{2}N_{2}O 2,00 HCl, 456,1269; obtenido (ESI), 385,183.
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Ejemplo de Referencia 23
Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
11 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{24}H_{33}F_{3}N_{2}O_{5} 486,2342; obtenido (ESI), 487,2398.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{19}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 444,1558; obtenido (ESI), 373,2095.
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Ejemplo 24 Dicloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}-ciclohexanol
12 
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Una solución de 1-{2-(piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol (590 mg, 1,59 mmoles) (véase el Ejemplo 23), en ácido fórmico (3,1 ml) a 50ºC, se trató con una solución acuosa de formaldehído (37% en agua, 1,3 ml, 1,94 mmoles). La reacción se calentó a 70ºC durante 1,5 h, tras cuyo periodo la reacción se vertió en agua (50 ml) y se basificó a pH = 10 con adición de una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. Se extrajo el producto a continuación con acetato de etilo (3 \times 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 442 mg (72%) de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol como aceite incoloro. Se disolvió el producto en metanol (0,5 ml) y la solución resultante se trató con una solución metanólica saturada de ácido clorhídrico (0,5 ml) seguido de éter dietílico (2 ml). Se guardó la solución en el frigorífico durante 16 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 299 mg (57%) de dicloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol como un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 458,1715; obtenido (ESI), 387,2263.
Ejemplo 27 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
13 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (4-benciloxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia 1-n) y del 1-piperazin-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 509 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{30}H_{40}N_{2}O_{5}, 508,2937; obtenido (ESI), 509,3027.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el dihidrocloruro de {1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-etil}ciclohexanol a partir del 4-[[4-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{25}H_{34}N_{2}O_{2} 2,00 HCl, 466,2154; obtenido (ESI), 395,2683.
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Ejemplo 28 Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-ciclohexanol
14 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 487 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS m/z 373 ([M+H]^{+}); anal. calc. para C_{19}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl 2,10 H_{2}O: C, 47,23; H, 6,93; N, 5,80. Obtenido: C, 46,93; H, 6,80.
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Ejemplo 46 Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol
15 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclobutil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxiciclobutil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-k) y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{22}H_{29}F_{3}N_{2}O_{5}, 458,2029; obtenido (ESI), 459,2118.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol a partir de 4-{(1-hidroxiciclobutil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{17}H_{23}F_{3}N_{2}O_{2} \cdot2,00 HCl, 416,1245; obtenido (ESI), 345,1801.
Ejemplo 70 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperain-1-iletil}ciclobutanol
16
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclobutil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (4-benciloxifenil)(1-hidroxiciclobutil)acético (Ejemplo de Referencia 1-z) y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 481 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{28}H_{36}N_{2}O_{5}, 480,2624; obtenido (ESI), 481,2716.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol a partir de 4-[[4-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclobutil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{23}H_{30}N_{2}O_{2} 2,00 HCl, 438,1841; obtenido (ESI), 367,2389.
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Ejemplo 71 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol
17
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)fenil]-1-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol a partir de 1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-2-iletil}ciclobutanol (véase el Ejemplo 70). HRMS: calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 452,1997; obtenido (ESI), 381,2526.
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Ejemplo 92 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-etil}ciclobutanol
18
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}
ciclobutanol a partir de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)-fenil]etil}ciclobutanol (véase el Ejemplo 46). HRMS: calc. para C_{18}H_{25}F_{3}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 430,1402; obtenido (ESI), 359,1965.
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Ejemplo 104 Dihidrocloruro de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}-ciclohexanol
19
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[[3-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (3-benciloxifenil)(4-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia 1-nn) y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 509 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{30}H_{40}N_{2}O_{5}, 508,2937; obtenido (ESI), 509,2997.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir de 4-[[3-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{25}H_{34}N_{2}O_{2} 2,00 HCl, 466,2154; obtenido (ESI), 395,2676.
Ejemplo 108 Dihidrocloruro de 1-[1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
20
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 104). HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 480,2310; obtenido (ESI), 409,2938.
Ejemplo 111 Dihidrocloruro de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}-ciclobutanol
21
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[[3-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclobutil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (3-benciiloxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia 1-qq) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 481 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{28}H_{36}N_{2}O_{5}, 480,2624; obtenido (ESI), 481,272.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol a partir de 4-[[3-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclobutil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{23}H_{30}N_{2}O_{2} 2,00 HCl, 438,1841; obtenido (ESI), 367,2357.
Ejemplo 115 Dihidrocloruro de 1-[1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol
22
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol a partir de 1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol (véase el Ejemplo 111). HRMS: calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 452,1997; obtenido (ESI), 381,2524.
\newpage
Ejemplo de Referencia 117
Dihidrocloruro de 1-(1-(3-clorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-2-naftil)metil]piperazin-1-il}etil)ciclohexanol 
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23 
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Una solución de 1-[1-(3-clorofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 1) (200 mg, 0,62 mmoles) y 6-metoxi-2-naftaldehído (173 mg, 0,93 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con trisacetoxiborohidruro sódico (195 mg, 0,92 mmoles). La reacción se colocó en un agitador donde se agitó durante 16 h. La reacción se lavó a continuación con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (2 \times 2 ml) y la capa orgánica se almacenó a 25ºC durante 16 h. El precipitado resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar 194 mg (64%) de dihidrocloruro de 1-(1-(3-clorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-2-naftil)metil]piperazin-1-il}etil)ciclohexanol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 493/495 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{30}H_{37}ClN_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 564,2077; obtenido (ESI_FT), 493,2632.
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Ejemplo 135 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
24
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(3-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (3-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{23}H_{33}BrN_{2}O_{4}, 480,1624; obtenido (ESI_FT), 481,16857.
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Etapa 2
Una solución de 4-[(3-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,12 g, 4,40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno se trató gota a gota con una solución de borano (1,0 M en tetrahidrofurano, 13,2 ml, 13,2 mmoles). La solución resultante se calentó a 70ºC durante 2 h, tras cuyo periodo se enfrió la reacción en un baño con hielo, se trató gota a gota con metanol (15 ml) y se concentró. El aceite viscoso e incoloro resultante se redisolvió en acetato de etilo (25 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco, que se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, gradiente desde 10% de acetato de etilo/hexano hasta 20% de acetato de etilo/hexano) para dar 2,02 g (98%) de 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un polvo blanco. MS (ESI) m/z 467/469 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{23}H_{35}BrN_{2}O_{3}, 466,1831; obtenido (ESI), 467,1899; Anal. calc. para C_{23}H_{35}BrN_{2}O_{3}: C, 59,10; H, 7,55; N, 5,99. Obtenido: C, 59,14; H, 7,72; N 5,77.
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Etapa 3
Una mezcla de 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,72 g, 1,55 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (37 mg, 0,032 mmoles, 10% mol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió sucesivamente ácido 3,4-diclorofenil-bórico (0,44 g, 2,32 mmoles) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,8 ml, 1,6 mmoles, 5 equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el material de partida y se produjo la precipitación de paladio negro (3 h). Una vez fría, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto, que se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, gradiente desde 0% de acetato de etilo/hexano hasta 30% de acetato de etilo/hexano) para dar 0,55 g (67%) de 4-[2-(3',4'-dicloro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carbo-xilato de terc-butilo en forma de espuma, que se utilizó como tal en la etapa siguiente.
\newpage
Etapa 4
Se disolvió 4-[2-(3',4'-dicloro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil] piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,39 g, 0,73 mmoles) en éter dietílico (15 ml) a continuación se añadió una solución etérea 2 N de ácido clorhídrico (10 ml). Se añadió a continuación metanol (aproximadamente 1 ml) hasta que se disolvió el precipitado resultante y la solución homogénea se agitó durante 18 h. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó en una estufa de vacío a 50ºC para dar 0,28 g (81%) de dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z 433/435/437 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{30}N_{2}OCl_{2} \cdot 2,00 HCl, 433,1813; obtenido (ESI), 433,1813.
Ejemplo 136 Dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
25
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(1,1'-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase Ejemplo 135, etapa 2) y ácido fenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(1,1'-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z ([M+H]^{+} (365); HRMS: calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O.2,00 HCl, 436,2048; obtenido (ESI), 365,2575.
Ejemplo 137 Dihidrocloruro de 1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
26
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(4'-cloro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase Ejemplo 135, etapa 2) y del ácido 4-clorofenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(4'-cloro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 399/401 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{31}ClN_{2}O \cdot 2,00 HCl, 470,1658; obtenido (ESI), 399,2203.
Ejemplo 138 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
27
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3'-metoxi-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 135, etapa 2) y ácido 3-metoxifenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(3'-metoxi-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 395 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{34}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 466,2154; obtenido (ESI), 395,269.
Ejemplo 139 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
28
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3'-cloro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase Ejemplo 135, etapa 2) y del ácido 3-clorofenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(3'-cloro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 399/401 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{31}ClN_{2}O \cdot 2,00 HCl, 470,1658; obtenido (ESI), 399,2183.
Ejemplo 140 Maleato de 1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
29
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(2'-fluoro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase Ejemplo 135, etapa 2) y del ácido 2-fluorofenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(2'-fluoro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. El compuesto se neutralizó con carbonato potásico acuoso al 10% y el residuo se disolvió en metanol. Un equivalente de ácido maleico se añadió a continuación y la solución se concentró. El producto se disgregó con éter dietílico para dar el maleato de 1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol en forma de un sólido incoloro. MS (ESI) m/z 383 ([M+H]^{+}); Anal. calc. para C_{24}H_{31}FN_{2}O C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,50 H_{2}O: C, 66,25; H, 7,15; N, 5,52. Obtenido: C, 66,03; H, 7,38; N, 5,31.
Ejemplo de Referencia 141
Dihidrocloruro de 1-[1-(2,5-diclorotien-3-il)-2-piperazina-1-iletil]ciclohexanol
30
Etapa 1
Una solución de ácido 3-tiofeno acético (1,42 g, 10,0 mmoles) en ácido acético (10 ml) se trató con N-clorosuccinimida (3,1 g, 23 mmoles, 2,3 equivalentes) y la solución se agitó durante 12 h. a temperatura ambiente, a continuación se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con agua y se agitó durante 1 h. con lo cual el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se secó en una estufa de vacío a temperatura ambiente durante 10 horas proporcionando 1,51 g (72%) de ácido (2,5-diclorotien-3-il)acético en forma de un sólido marrón, que se utilizó como tal en la etapa siguiente. MS (ESI) m/z 209/211/213 ([M-H]^{-}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(2,5-diclorotien-3-il)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido 2,5-diclorotiofeno-3-acético y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. El producto se cristalizó en acetato de etilo:hexano para dar un sólido incoloro.
Etapa 3
Una solución de diisopropilamina (0,80 ml, 5,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno se enfrió a -78ºC y se trató gota a gota con una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 3,5 ml, 5,6 mmoles). A esta reacción se añadió gota a gota una solución de 4-[(2,5-diclorotien-3-il)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 4,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Una vez se completó la adición, la solución se agitó durante 0,5 h a -78ºC tras lo cual se añadió la ciclohexanona (0,57 ml, 5,6 mmoles) con jeringuilla. Se agitó la solución durante 0,5 h más. Se enfrió la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y a continuación se calentó a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con acetato de etilo; se separó la fase orgánica y se lavó con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (1 \times 10 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía del residuo por Biotage (FLASH 40 M, sílice, 30% de acetato de etilo/hexano) proporcionó 1,2 g (58%) de 4-[(2,5-diclorotien-3-il)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato en forma de espuma blanca. MS (ESI) m/z 477/479/481 ([M+H]^{+}), HRMS: calc. para C_{21}H_{30}Cl_{2}N_{2}O_{4}S, 476,1303; obtenido (ESI), 477,1362.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[2-(2,5-diclorotien-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato a partir del 4-[(2,5-diclorotien-3-il)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 463/465/467 ([M+H]^{+}), HRMS: calc. para C_{21}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{3}S, 462,1511; obtenido (ESI), 463,1594.
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(2,5-diclorotien-3-il)-2-piperazina-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(2,5-diclorotien-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato y se aisló como un polvo incoloro. MS (ESI) m/z [M+H]^{+} (363/365/367); HRMS: calc. para C_{16}H_{24}Cl_{2}N_{2}OS \cdot 2,00 HCl, 434,0520; obtenido (ESI), 363,1035.
Ejemplo 147 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-difluoruro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
31
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3',4'-difluoro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase Ejemplo 135, etapa 2) y del ácido 3,4-difluorofenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-difluoruro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(3',4'-difluoro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z [M+H]^{+} (401); HRMS: calc. para C_{24}H_{30}F_{2}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 472,1860; obtenido (ESI), 401,2378.
Ejemplo 148 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
32
^{2}Monguzzi, R; Libassi, G; Pinza, M; Pifferl, G. Synthesis of a new a-hydrazinoarylacetic acids and derivatives. Farmaco, Edizione Scientifica (1976), 31(8), 549-60
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(2-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (2-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia 1-uu) y del 1-piperazin-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 481/483 ([M+H]^{+}); HRMS; calc. para C_{23}H_{33}BrN_{2}O_{4}, 480,1624; obtenido (ESI), 481,1689.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[2-(2-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(2-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 467/469 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{23}H_{35}BrN_{2}O_{3}, 466,1831; obtenido (ESI) 467,1895.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[3'4'-dicloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(2-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y ácido 3,4-diclorofenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[3'4'-dicloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 433,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{30}Cl_{2}N_{2}O 2,00 HCl, 504,1269; obtenido (ESI), 433,1797.
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Ejemplo 149 Dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
33
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[1,1'-bifenil-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(2-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 148, etapa 2) y ácido fenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[1,1'-bifenil-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 365,4 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 436,2048; obtenido (ESI), 365,2601.
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Ejemplo 150 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
34
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[3'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(2-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase Ejemplo 148, etapa 2) y del ácido 3-clorofenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[3'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 561/563/565 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{31}ClN_{2}O \cdot 2,00 HCl, 470,1658; obtenido (ESI), 399,2211.
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Ejemplo 151 Dihidrocloruro de 1-{1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
35
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilfenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(2-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase Ejemplo 148, etapa 2) y del ácido 3,4-(metilendioxi)fenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilfenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 409,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{32}N_{2}O_{3} \cdot 2,00 HCl, 480,1946; obtenido (ESI), 409,2483.
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Ejemplo 153 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol 
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36 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(3-bromofenil)(1-hidroxiciclobutil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (3-bromofenil)(1-hidroxiciclobutil)acético (Ejemplo de Referencia 1-j) y del 1-piperazin-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{21}H_{29}BrN_{2}O_{4}, 452,1311; obtenido (ESI_FT), 453,13746.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(3-bromofenil)(1-hidroxiciclobutil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y del ácido 3,4-diclorofenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3',4'-dicloro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y del ácido 3,4-diclorofenil bórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol a partir de 4-[2-(3',4'-dicloro-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 405,1499 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{26}Cl_{2}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 476,0956; obtenido (ESI), 405,1499.
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Ejemplo 157 Dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol 
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37 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[1,1'-bifenil-4-il(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)(1,1'-bifenil-4-il)acético (Ejemplo de Referencia 1-zz) y del 1-piperazin-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 479 ([M+H]^{+}); Anal. calc. para C_{29}H_{38}N_{2}O_{4}: C, 72,77; H, 8,00; N, 5,85. Obtenido: C, 72,69; H, 8,39; N, 5,80.
De manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[1,1'-bifenil-4-il(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 365 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O\cdotHCl, 400,2281; obtenido (ESI_FT), 365,25908.
Ejemplo 158 Dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-iletil]ciclohexanol
38
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 157). MS (ESI) m/z 379 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{34}N_{2}O\cdotHCl, 414,2438; obtenido (ESI_FT), 379,27468.
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Ejemplo 160 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-cianofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
39
Etapa 1
Una mezcla de 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 135, etapa 2) (467 mg, 1,00 mmoles), cianuro de cinc (141 mg, 1,20 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (46 mg, 0,0500 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (55 mg, 0,100 mmoles) y polvo de cinc (16 mg, 0,25 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se calentó a 125ºC bajo nitrógeno hasta que todo el material de partida se consumió (5 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y una solución acuosa 2 N de hidróxido amónico (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 \times 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un sólido marrón, que se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, gradiente desde 5% de acetato de etilo/hexano hasta 30% de acetato de etilo/hexano) para dar 345 mg (84%) de 4-[2-(3-cianofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 414 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{35}N_{3}O_{3}, 413,2678; obtenido (ESI), 414,2745.
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Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-cianofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(3-cianofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 314 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{27}N_{3}O \cdot 2,00 HCl, 385,1688; obtenido (ESI), 314,2225.
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Ejemplo 161 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-cianofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
40
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-cianofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3-cianofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 160). MS (ES) m/z 328,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{29}N_{3}O \cdot 2,00 HCl, 399,1844; obtenido (ESI), 328,2383.
Ejemplo 162 Dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(3-vinilfenil)etil]ciclohexanol
41
Etapa 1
Una mezcla de 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 135, etapa 2) (141 mg, 0,300 mmoles), tributil(vinil)estaño (114 mg, 0,360 mmoles, 1,2 equivalentes) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (17 mg, 0,015 mmoles, 5% mol) en tolueno (3 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno hasta que se consumió todo el material y se produjo la precipitación de paladio negro (1 a 2 h). La filtración a través de Celite® y la purificación por cromatografía flash en columna (sílice, gradiente desde 0% de acetato de etilo/hexano hasta 10% de acetato de etilo/hexano) proporcionó 111 mg (90%) de 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(3-vinilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite viscoso incoloro. MS (ES) m/z 415,4 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{38}N_{2}O_{3}, 414,2882; obtenido (ESI), 415,2966.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(3-vinilfenil)etil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(3-vinilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 315 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{30}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 386,1892; obtenido (ESI), 315,242.
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Ejemplo 163 Dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-vinilfenil)etil]ciclohexanol
42
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[[4-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (4-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia 1-h) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 481/483 ([M+H]^{+}); Anal. calc. para C_{23}H_{33}BrN_{2}O_{4}: C, 57,38; H, 6,91; N, 5,82. Obtenido: C, 57,06; H, 6,69; N, 5,73.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[[4-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 467/469 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 162, etapa 1, se preparó el 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-vinilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 415,4 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{38}N_{2}O_{3}, 414,2882; obtenido (ESI), 415,2975.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-vinilfenil)etil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-vinilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 315,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{30}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 386,1892; obtenido (ESI), 315,2424.
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Ejemplo 164 Dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol
43
De manera análoga al Ejemplo 162, etapa 1, se preparó el 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-prop-1-inilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo(véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando (1-propinil)tributilestaño. MS (ESI) m/z 427 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{26}H_{38}N_{2}O_{3}, 426,2882; obtenido (ESI), 427,2945.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-prop-1-inilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 327 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{30}N_{2}O\cdot2,00 HCl, 398,1892; obtenido (ESI), 327,2425.
Ejemplo 166 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
44
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 3-fluorofenilbórico. MS (ESI) m/z 483 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 383,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{31}FN_{2}O\cdot2,00 HCl, 454,1954; obtenido (ESI), 383,2494.
Ejemplo 167 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
45
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 3-clorofenilbórico. MS (ES) m/z 499,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{29}H_{39}ClN_{2}O_{3}, 498,2649; obtenido (ESI), 499,2738.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 399/401 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{31}ClN_{2}O \cdot 2,00 HCl, 470,1658; obtenido (ESI), 399,2211.
Ejemplo 168 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
46
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 3-cianofenilbórico. MS (ESI) m/z 490 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 390,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O \cdot 2,00 HCl, 461,2001; obtenido (ESI), 390,2532.
Ejemplo 169 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
47
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 3-nitrofenilbórico. MS (ES) m/z 510,3 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir de 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 410,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{31}N_{3}O_{3} \cdot 2,00 HCl, 481,1899; obtenido (ESI), 410,2452.
Ejemplo 170 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
48
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 3-metoxifenilbórico. MS (ES) m/z 495,4 ([M+H]^{+})).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 395,4 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{34}N_{2}O_{2 \cdot}2,00 HCl, 466,2154; obtenido (ESI), 395,2697.
Ejemplo 171 Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclohexanol
49
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-{2-(1-hidroxiciclohexil)-2-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 3-trifluorometoxifenilbórico. MS (ES) m/z 549,4 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluo-rometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclohexanol a partir del 4-{2-(1-hidroxiciclohexil)-2-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 449,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 520,1871; obtenido (ESI), 449,2389.
Ejemplo 172 Dihidrocloruro de 1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
50
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 4-clorofenilbórico. MS (ESI) m/z 499 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{29}H_{39}ClN_{2}O_{3}, 498,2649; obtenido (ESI), 499,2718.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 399 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{31}ClN_{2}O \cdot 2,00 HCl, 470,1658; obtenido (ESI), 399,2209.
Ejemplo 173 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
51
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 3,4-diclorofenilbórico. MS m/z 533/535/537 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{29}H_{38}Cl_{2}N_{2}O_{3}, 532,2259; obtenido (ESI), 533,2329.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 433 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{30}Cl_{2}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 504,1269; obtenido (ESI), 433,1793.
Ejemplo 174 Dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-tien-3-ilfenil)etil]ciclohexanol
52
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-tien-3-ilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 3-tiofenbórico. MS (ES) m/z 471,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{27}H_{38}N_{2}O_{3}S, 479,2603; obtenido (ESI), 471,2678.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-tien-3-ilfenil)etil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-tien-3-ilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS m/z 371 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{30}N_{2}OS \cdot 2,00 HCl, 442,1612; obtenido (ESI), 371,2144.
Ejemplo 175 Dihidrocloruro de 1-[1-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]ciclohexanol
53
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 165). MS (ESI) m/z 413/415 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{33}ClN_{2}O \cdot 2,00 HCl, 484,1815; obtenido (ESI), 413,2365.
Ejemplo 176 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]ciclohexanol
54
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 167). MS (ESI) m/z 413/415 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{33}ClN_{2}O \cdot 2,00 HCl, 484,1815; obtenido (ESI), 413,2347.
Ejemplo 177 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
55
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 168). MS (ESI) m/z 404 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{26}H_{33}N_{3}O \cdot 2,00 HCl, 475,2157; obtenido (ESI), 404,2708.
Ejemplo 178 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-etil]ciclohexanol
56
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)etil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 169). MS (ESI) m/z 424 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{33}N_{2}O_{3} \cdot 2,00 HCl, 495,2055; obtenido (ESI), 424,2603.
Ejemplo 179 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
57
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 170). MS (ESI) m/z 409 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O_{2} \cdot 2,00 HCl, 480,2310; obtenido (ESI), 409,2844.
Ejemplo 180 Dihidrocloruro de 1-[1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
58
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el 1-[1-(4-bromofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[(4-bromofenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 163, etapa 1). MS (ESI) m/z 367/369 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{27}BrN_{2}O \cdot 2,00 HCl, 438,0840; obtenido (ESI), 367,1365.
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el 1-[1-(4-bromofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(4-bromofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 381/383 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{29}BrN_{2}O, 380,1463; obtenido (ESI), 381,1525.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(4-bromofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol utilizando el ácido 4-fluorofenilbórico. Formación de la sal: Una solución de 1-[1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol, en éter dietílico (2 ml) se trató con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml) y se almacenó en el frigorífico durante 16 h. Se recogieron los cristales resultantes, se lavaron con éter dietílico y se secaron al vacío para dar el dihidrocloruro de 1-[1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 397 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{33}FN_{2}O\cdot2,00 HCl, 468,2110; obtenido (ESI), 397,2639.
Ejemplo 181 Dihidrocloruro de 1-[1-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
59
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(4-bromofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 180, etapa 3) utilizando el ácido 4-tolilbórico. Formación de la sal: Una solución de 1-[1-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol, en éter dietílico (2 ml) se trató con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml) y se almacenó en el frigorífico durante 16 h. Se recogieron los cristales resultantes, se lavaron con éter dietílico y se secaron al vacío para dar el dihidrocloruro de 1-[1-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 393 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 464,2361; obtenido (ESI), 393,2913.
Ejemplo 182 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]-ciclobutanol
60
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(4-bromofenil)(1-hidroxiciclobutil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (4-bromofenil)(1-hidroxiciclobutil)acético (Ejemplo de Referencia 1-ww) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 453/455 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(4-bromofenil)(1-hidroxiciclobutil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 439/441 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo utilizando el ácido 3-clorofenilbórico. MS (ES) m/z 471,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{27}H_{35}ClN_{2}O_{3}, 470,2336; obtenido (ESI), 471,2405.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol a partir del 4-[2-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 371,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{27}ClN_{2}O 2,00 HCl, 442,1345; obtenido (ESI), 371,1897.
Ejemplo 183 Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclobutanol
61
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-{2-(1-hidroxiciclobutil)-2-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 182, etapa 2) utilizando el ácido 3-trifluorometoxifenilbórico. MS (ES) m/z 521,4 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{28}H_{35}F_{3}N_{2}O_{4}, 520,2549; obtenido (ESI), 521,2639.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluo-rometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclobutanol a partir del 4-{2-(1-hidroxiciclobutil)-2-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 421,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{23}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2}\cdot2,00 HCl, 492,1558; obtenido (ESI), 421,2097.
Ejemplo 184 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol
62
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 182, etapa 2) utilizando el ácido 3,4-diclorofenilbórico. MS (ES) m/z 505,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{27}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{3}, 504,1946; obtenido (ESI), 505,2036.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol a partir del 4-[2-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 405,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{26}Cl_{2}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 476,0956; obtenido (ESI), 405,1486.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol 
\vskip1.000000\baselineskip
63
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se preparó a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 182, etapa 2) utilizando el ácido 3,5-diclorofenilbórico. MS (ES) m/z 505,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{27}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{3}, 504,1946; obtenido (ESI), 505,2007.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol a partir del 4-[2-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclobutil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 405,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{26}Cl_{2}N_{2}O \cdot 2,00 HCl, 476,0956; obtenido (ESI), 405,151.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-etil}ciclohexanol 
\vskip1.000000\baselineskip
64
El 4-{(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo racémico (véase el Ejemplo 23, etapa 1) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía L. de fluido supercrítico con un volumen de inyección de 750. Se recogieron los enantiómeros resueltos de referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. Se determinó la pureza enantiomérica de cada enantiómero en las mismas condiciones de cromatografía de fluido supercrítico utilizando una columna Chiralpak AD-H 5 u, 250 mm \times 4,6 mm de D.I. a un caudal de 2,0 ml/min. utilizando la cromatografía analítica de fluido supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram PrepSFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralpak AD-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
MeOH al 10%
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
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El 4-{(2R)-2-(1-hidroxiciclohexil)-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se aisló en el pico 1. MS (ES) m/z 487,2; HRMS: calc. para C_{24}H_{33}F_{3}N_{2}O_{5} + H, 487,2442 + H; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 487,2428; [\alpha]_{D}^{25} = +23º (c = 0,00116 g/ml, EtOH);
El 4-{(2S)-2-(1-hidroxiciclohexil)-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se aisló en el pico 2. MS (ES) m/z 487,2; HRMS: calc. para C_{24}H_{33}F_{3}N_{2}O_{5} + H, 487,2442 + H; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
[\alpha]_{D}^{25} = -19º (c = 0,0112 g/ml, MeOH).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluo-rometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 4-{(2R)-2-(1-hidroxiciclohexil)-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}pipe-
razina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 373,2; HRMS: calc. para C_{19}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 373,21029; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 373,2094; [\alpha]_{D}^{25} = +2,2º (c = 0,0099 g/ml, MeOH).
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Ejemplo 244 Dihidrocloruro de 1-{(1R)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-etil}ciclohexanol
65
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1R)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluo-rometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 4-{(2S)-2-(1-hidroxiciclohexil)-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}pipe-
razina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 243). MS (ES) m/z 373,1; HRMS: calc. para C_{19}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 373,21029; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 373,2102.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)-fenil]etil}ciclohexanol
66
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1S)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclo-
hexanol (véase el Ejemplo 243). MS (ES) m/z 387,2; HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 387,22594; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 387,2249.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 Dihidrocloruro de 1-{(1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
67
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclo-
hexanol (véase el Ejemplo 244). HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 387,22594; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 387,2269.
Ejemplo 247 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol
68
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol a partir del 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 135). MS (ES) m/z 447; HRMS: calc. para C_{25}H_{32}Cl_{2}N_{2}O + H, 447,19699; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
447,1979.
Ejemplo 248 Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]etil}ciclohexanol
69
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 135, etapa 2) y el ácido 3-trifluorometoxi fenilbórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]etil}ciclohexanol a partir del 4-[2-(3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 449; HRMS: calc. para C_{25}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 449,24159; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 449,2434.
Ejemplo 249 Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]etil}ciclohexanol
70
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 135, etapa 2) y el ácido 4-trifluorometil fenilbórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]etil}ciclohexanol a partir del 4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 433; HRMS: calc. para C_{25}H_{31}F_{3}N_{2}O + H, 433,24667; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 433,2474.
Ejemplo 250 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-1-iletil]ciclohexanol
71
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3',4'-dimetoxi-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 135, etapa 2) y del ácido 3',4'-dimetoxifenilbórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(3',4'-dimetoxi-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 425; HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O_{3} + H, 425,28042; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 425,2801.
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Ejemplo 251 Dihidrocloruro de 1-{1-[6-metoxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
72
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(3-bromo-4-metoxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (3-bromo-4-metoxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia I-I) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo.
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Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-[(3-bromo-4-metoxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
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Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(6-metoxi-3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-etil]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y el ácido 3-trifluorometoxifenilbórico.
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Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[6-metoxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(6-metoxi-3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-etil]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 479; HRMS: calc. para C_{26}H_{33}F_{3}N_{2}O_{3} + H, 479,25215; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 479,2529.
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Ejemplo 252 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
73
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 251, etapa 2) y el ácido 3,4-diclorofenilbórico. MS m/z 563; HRMS: calc. para C_{30}H_{40}Cl_{2}N_{2}O_{4}, 562,2365; obtenido (ESI, [M+H]^{+}) 563,2471.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 463; HRMS: calc. para C_{25}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{2} + H, 463,19191; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 463,1933.
Ejemplo 253 Dihidrocloruro de 1-{1-[6-metoxi-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
74
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(4'-trifluorometil-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 251, etapa 2) y el ácido 4-trifluorometilfenilbórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[6-metoxi-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[2-(4'-trifluorometil-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 463; HRMS: calc. para C_{26}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 463,25724; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 463,256.
Ejemplo 254 Dihidrocloruro de 1-[1-(6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
75
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(6-metoxi-1,1'-bifenil-3-i)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 251, etapa 2) y el ácido fenilbórico.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(6-metoxi-1,1'-bifenil-3-i)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 395,2; HRMS: calc. para C_{25}H_{34}N_{2}O_{2} + H, 395,2695; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
395,2693.
Ejemplo 255 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
76
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 252). MS (ES) m/z 477,2; HRMS: calc. para C_{26}H_{34}Cl_{2}N_{2}O_{2} + H, 477,20756; obtenido (ESI, [M+H]^{+}) 477,2064.
Ejemplo 256 Dihidrocloruro de 1-[1-[6-metoxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
77
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[6-metoxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3'-trifluorometoxi-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 251). MS m/z 493; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} + H, 493,26780; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 493,2692.
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Ejemplo 257 Dihidrocloruro de 1-[1-[6-metoxi-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
78
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[6-metoxi-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(6-metoxi-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 253). MS m/z 477; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} + H, 477,27289; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 477,2728.
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Ejemplo de Referencia 261
Dihidrocloruro de 1-[1-(1-benzotien-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
79
Etapa 1
Una solución de benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído (1,0 g, 6,17 mmoles) y tetrabromuro de carbono (3,1 g, 9,25 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) se enfrió a 0ºC. Una solución de trifenilfosfina (4,86 g, 18,3 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió gota a gota. Después de ½ hora la solución se colocó en un tapón de gel de sílice y se eluyó con 20% de acetato de etilo:hexano. La concentración del eluyente dio como resultado el aislamiento de 1,3 g (67%) de 2-(2,2-dibromo-vinil)-benxo[b]tiofeno en forma de un aceite amarillo, que se utilizó como tal en la etapa siguiente.
Etapa 2
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-(2,2-dibromo-vinil)-benzo[b]tiofeno (1,0 g, 3,17 mmoles), 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (0,09 g, 4,76 mmoles) e hidróxido potásico (0,71 g, 12,5 mmoles). Se añadió una solución de tetrahidrofurano:agua (4:1) y la solución se calentó a 70ºC durante 18 horas. Al final de este periodo la solución se concentró y el residuo se diluyó con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Se secó el acetato de etilo y se concentró y el residuo se sometió a cromatografía por Biotage (FLASH 40 M, sílice, 60% de acetato de etilo/hexano) para dar 0,75 g (65%) de 4-[2-(1-benzotien-2-il)-1-hidroxietil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanco desvaído. MS (ES) m/z 305,1; HRMS: calc. para C_{19}H_{26}N_{2}O_{3}S, 362,1664; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 361,1569.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3, se preparó el 4-[(1-benzotien-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(1-benxotien-2-il)-1-hidroxietil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y se utilizó en la etapa siguiente.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[(1-benzotien-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-benzotien-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
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Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(1-benzotien-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[(1-benzotien-2-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 345,2; HRMS: calc. para C_{20}H_{28}N_{2}OS + H, 345,20006; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 345,199.
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Ejemplo de Referencia 263
Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
80
Etapa 1
Una solución de 2-trifluorometil fenol (5,0 g, 30,86 mmoles) y hexametilentriamina (8,64 g, 61,72 mmoles) en ácido trifluoroacético (50 ml) se calentó a 65ºC durante 18 h. Al final de este periodo la solución se concentró y se diluyó con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. La fase ácida se extrajo dos veces con acetato de etilo y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía del residuo por Biotage (FLASH 40 M, sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) para dar 2,1 g (36%) de 4-hidroxi-3-trifluorometil)benzaldehído. MS (ES) m/z 188,9; HRMS: calc. para C_{8}H_{5}F_{3}O_{2}, 190,0242; obtenido (ESI, [M+H]+), 191,0324.
Etapa 2
Una solución de 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzaldehído (1,5 g, 8,0 mmoles), bromuro de bencilo (1,51 g, 8,8 mmoles) y carbonato potásico (1,66 g, 12,0 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) se agitó, se añadió agua (100 ml) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron 2 veces con agua y se secaron sobre sulfato magnésico. La concentración al vacío proporcionó 1,7 g de 4-benciloxi-3-trifluorometil-benzaldehído que se utilizó como tal en la etapa siguiente.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 1, se preparó el 1-benciloxi-4-(2,2-dibromo-vinil)-2-trifluorometil-benceno a partir del 4-benciloxi-3-trifluorometil-benzaldehído.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 2, se preparó el 4-{[4-(benciloxi)-3-trifluorometilfenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 1-benciloxi-4-(2,2-dibromo-vinil)-2-trifluorometil-benceno.
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-{[4-(benciloxi)-3-trifluorometilfenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 577; HRMS: calc. para C_{31}H_{39}F_{3}N_{2}O_{5}, 576,2811; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 577,2901.
Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 563,1; HRMS: calc. para C_{31}H_{41}F_{3}N_{2}O_{4}, 562,3018; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 563,3096.
Etapa 7
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[2-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 463,0; HRMS: calc. para C_{26}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 463,25724; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 463,2554.
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Ejemplo de Referencia 264
Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
81
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el 1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 4-[2-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 477,1; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 477,27289; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 477,2711.
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Ejemplo de Referencia 265
Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-bromofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
82
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 263, etapa 2, se preparó el 4-benciloxi-3-bromo-benzaldehído a partir del 3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 1, se preparó el 1-benciloxi-4-(2,2-dibromo-vinil)-2-bromo-benceno a partir del 4-benciloxi-3-bromo-benzaldehído.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 2, se preparó el 4-{[4-(benciloxi)-3-bromofenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 1-benciloxi-4-(2,2-dibromo-vinil)-2-bromo-benceno. MS (ES) m/z 432,9; HRMS: calc. para C_{24}H_{29}BrN_{2}O_{4}, 488,1311; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 489,1394.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)-3-bromofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-{[4-(benciloxi)-3-bromofenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 587,0; HRMS: calc. para C_{30}H_{39}BrN_{2}O_{5}, 586,2042; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 587,2139.
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)-3-bromofenil](1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-bromofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-bromofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-bromofenil](1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 487,0; HRMS: calc. para C_{26}H_{35}BrN_{2}O_{2} + H, 487,19601; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
487,1978.
Ejemplo 266 Dihidrocloruro de 2-(benciloxi)-5-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]benzonitrilo
83
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 160, etapa 1, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)-3-cianofenil](1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-bromofenil](1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 265, etapa 5).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 2-(benciloxi)-5-[1-(1-hi-droxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]benzonitrilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-cianofenil](1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 420,1; HRMS: calc. para C_{26}H_{33}N_{3}O_{2} + H, 420,26510; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 420,263.
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Ejemplo 267 Dihidrocloruro de 2-(benciloxi)-5-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzonitrilo
84
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 2-(benciloxi)-5-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzonitrilo a partir del dihidrocloruro de 2-(benciloxi)-5-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]benzonitrilo (véase el Ejemplo 267). MS m/z 434; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}N_{3}O_{2} + H, 434,28075; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 434,2821.
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Ejemplo 268 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
85
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 263, etapa 1, se preparó el 4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)benzaldehído a partir del 2-trifluorometoxifenol. MS (ES) m/z 204,9; HRMS: calc. para C_{8}H_{5}F_{3}O_{3}, 206,0191; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 207,0279.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 263, etapa 2, se preparó el 4-benciloxi-3-trifluorometoxi-benzaldehído a partir de 4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)benzaldehído.
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Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 1, se preparó el 1-benciloxi-4-(2,2-dibromo-vinil)-2-(trifluorometoxi)-benceno a partir del 4-benciloxi-3-trifluorometoxi-benzaldehído. HRMS: calc. para C_{16}H_{11}Br_{2}F_{3}O_{2}, 449,9078; obtenido (EI, M+.), 449,9079.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 2, se preparó el 4-{[4-(benciloxi)-3-trifluorometoxifenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 1-benciloxi-4-(2,2-dibromo-vinil)-2-(trifluorometoxi)-benceno.
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-{[4-(benciloxi)-3-trifluorometoxifenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 7
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[2-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 479,0; HRMS: calc. para C_{26}H_{33}F_{3}N_{2}O_{3} + H, 479,25215; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 479,2506.
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Ejemplo 283 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
86 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-metil-4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina a partir del ácido (1-hidroxi-ciclohexil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-metilpiperazina. MS (ESI) m/z 401 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-metil-4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina. MS (ESI) m/z 387 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 285 Dihidrocloruro de 1-{2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)feniletil}ciclohexanol
87 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)feniletil]-2-oxoetil}ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-piperonilpiperazina. MS (ESI) m/z 521 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)feniletil}ciclohexanol a partir del 1-{2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)feniletil]-2-oxoetil}-ciclohexanol. MS (ESI) m/z 507 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{27}H_{33}F_{3}N_{2}O_{4} 2 HCl 0,25 H_{2}O: C, 55,53; H, 6,13; N, 4,80. Obtenido: C, 55,29; H, 6,14; N, 4,74.
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Ejemplo 286 Dihidrocloruro de 1-{2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
88
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y de la 1-ciclohexilmetil)piperazina. MS (ESI) m/z 483 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 469 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{26}H_{39}F_{3}N_{2}O_{2} 2 HCl: C, 57,67; H, 7,63; N, 5,17. Obtenido: C, 57,23; H, 7,64; N, 4,86.
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Ejemplo 287 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-etilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
89
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{2-(4-etilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-etilpiperazina. MS (ESI) m/z 415 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-etilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{2-(4-etilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 401 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{21}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2} 2 HCl 0,25 H_{2}O: C, 52,78; H, 7,06; N, 5,86. Obtenido: C, 52,48; H, 6,93; N, 5,81.
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Ejemplo 288 Dihidrocloruro de 1-{2-[cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[4(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
90
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{2-[cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[4(trifluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y cis-2,6-dimetilpiperidina. MS (ESI) m/z 415 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-[cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[4(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{2-[cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 401 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{21}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2} 2 HCl 0,33 H_{2}O: C, 52,62; H, 7,08; N, 5,84. Obtenido: C, 52,69; H, 6,97; N, 5,61.
Ejemplo 289 Dihidrocloruro de 1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
91
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 2-fluorofenilbórico. MS (ESI) m/z 483 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{29}H_{39}FN_{2}O_{3} + H, 483,3023; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 483,3006.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 383 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{31}FN_{2}O + H, 383,2499; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 383,2499.
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Ejemplo 290 Dihidrocloruro de 4'-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
92
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(2'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 2-cianofenilbórico. MS (ESI) m/z 490 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 4'-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo a partir del 4-[2-(2'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 390 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O + H, 390,2545; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 390,2532.
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Ejemplo 291 Dihidrocloruro de 1-[1-(2',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
93
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-(2',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(4-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 163, etapa 2) utilizando el ácido 2,5-diclorofenilbórico. MS (ESI) m/z 533 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{29}H_{38}Cl_{2}N_{2}O_{3} + H, 533,2338; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 533,2332.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(2',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(2',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{24}H_{30}Cl_{2}N_{2}O + H, 433,1813; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 433,1806.
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Ejemplo 292 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
94 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)-3-clorofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido [4-(benciloxi)-3-clorofenil](1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia 1eee) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 543 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[2-(4-benciloxi-3-clorofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-clorofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 529/531 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[2-(4-benciloxi-3-clorofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 429 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{33}ClN_{2}O_{2} + H, 429,2309; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 429,2318.
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Ejemplo 293 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
95 
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De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-{1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (Ejemplo 292). MS (ESI) m/z 443 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{26}H_{35}ClN_{2}O_{2} + H, 443,2465; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 443,2459.
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Ejemplo 294 Dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol
96 
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De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol a partir del 1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol (Ejemplo 182). MS (ESI) m/z 385([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{23}H_{29}ClN_{2}O + H, 385,20467; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 385,2054.
Ejemplo 295 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclobutanol 
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97
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3'-(trifluo-rometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclobutanol a partir del 1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclobutanol (Ejemplo 183). MS (ESI) m/z 435 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{29}F_{3}N_{2}O_{2} + H, 435,2259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 435,2256.
Ejemplo 296 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol
98
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol a partir del 1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-il)etil]ciclobutanol (véase el Ejemplo 184). MS (ESI) m/z 419 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{2}O + H, 419,1657; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 419,1667.
Ejemplo 297 Dihidrocloruro de 1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol
99
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol a partir del 1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-il)etil]ciclobutanol (véase el Ejemplo 185). MS (ESI) m/z 419 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{2}O + H, 419,1657; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 419,1660.
Ejemplo 298 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-etinilfenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
100
De manera análoga al Ejemplo 162, etapa 1, se preparó el 4-(2-(1-hidroxiciclohexil)-2-{3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 135, etapa 2) utilizando (trimetilsililetinil)tributilestaño. MS (ESI) m/z 485 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{28}H_{44}N_{2}O_{3}Si + H, 485,3200; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 485,3202.
A una solución de 4-(2-(1-hidroxiciclohexil)-2-{3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (104 mg, 0,215 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió carbonato potásico (300 mg, 2,17 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción con cloruro amónico acuoso (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró para dar un aceite en bruto, que se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente desde 10% de acetato de etilo/hexano hasta 30% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 70 mg (80% de 4-[2-(3-etinilfenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 413 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{36}N_{2}O_{3} + H, 413,2804; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 413,2809.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-etinilfenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(3-etinilfenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 313 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{28}N_{2}O + H, 313,2280; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 313,2280.
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Ejemplo 299 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-etinilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol 
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101 
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De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-etinilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3-etinilfenil)-2-piperazin-1-il)etil]ciclohexanol (Ejemplo 298). MS (ESI) m/z 327 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{30}N_{2}O + H, 327,2436; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 327,2425.
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Ejemplo 300 Dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]-ciclohexanol 
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102 
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De manera análoga al Ejemplo 162, etapa 1, se preparó el 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(3-prop-1-inilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[2-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 135, etapa 2) utilizando (1-propinil)tributilestaño. MS (ESI) m/z 427 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{26}H_{38}N_{2}O_{3} + H, 427,2961; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 427,2967.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol a partir del 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(3-prop-1-inilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 327 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{30}N_{2}O + H, 327,2436; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 327,2421.
Ejemplo 301 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]-ciclohexanol
103
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol a partir de 1-[2-piperazin-1-il)-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol (Ejemplo 300). HRMS: calc. para C_{22}H_{32}N_{2}O + H, 341,2593; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 341,2585.
Ejemplo 302 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-bencil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
104
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{2-(4-bencil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-bencil-homopiperazina. MS (ESI) m/z 491 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-bencil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{2-(4-bencil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 477 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{2} 2 HCl 1 H_{2}O: C, 57,14; H, 6,93; N, 4,94. Obtenido: C, 57,02; H, 7,44; N, 4,98.
Ejemplo 304 Dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-ciclobutanol
105
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclobutil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxi-ciclobutil)[4-trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-aaa) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 459 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-piperazin-1-il-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol a partir del 4-{(1-hidroxiciclobutil)[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 345 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{17}H_{23}F_{3}N_{2}O_{2} 2 HCl 0,5 H_{2}O: C, 47,90; H, 6,15; N, 6,57. Obtenido: C, 47,81; H, 5,92; N, 6,43.
Ejemplo 306 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil)ciclobutanol
106
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxo-etil)ciclobutanol a partir del ácido (1-hidroxiciclobutil)[4-trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-aaa) y 1-metilhomopiperazina. MS (ESI) m/z 387 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil)ciclobutanol a partir del 1-{2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxo-etil)ciclobutanol.
MS (ESI) m/z 373 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{19}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2} 2 HCl 0,60 H_{2}O: C, 50,03; H, 6,67; N, 6,10. Obtenido: C, 49,88; H, 6,58; N, 6,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 Dihidrocloruro de 1-[1-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
107
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-(fenoxi)fenil]acetil}piperazina-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxiciclo-hexil)[4-fenoxifenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-bbb) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 495 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-(fenoxi)fenil]acetil}piperazina-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 381 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O_{2} 2 HCl 1 H_{2}O: C, 61,14; H, 7,89; N, 5,94. Obtenido: C, 60,96; H, 7,89; N, 5,96.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-fenoxifenil)etil]-ciclohexanol
108
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-fenoxifenil]-2-oxoetil]ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-fenoxifenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-bbb) y 1-metilpiperazina. MS (ESI) m/z 409 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-fenoxifenil)etil]ciclohexanol a partir del 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-fenoxifenil]-2-oxoetil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 395 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{25}H_{34}N_{2}O_{2} 2 HCl 0,9 H_{2}O: C, 62,08; H, 7,88; N, 5,79. Obtenido: C, 62,26; H, 8,11; N, 5,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 309 Dihidrocloruro de 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(4-fenoxifenil)etil]ciclohexanol
109
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(4-fenoxifenil)-2-oxoetil]ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[4-fenoxifenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-bbb) y 1-(ciclohexilmetil)-piperazina. MS (ESI) m/z 491 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(4-fenoxifenil)etil]ciclohexanol a partir del 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(4-fenoxifenil)-2-oxoetil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 477 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{31}H_{44}N_{2}O_{2} 2 HCl 1 H_{2}O: C, 65,59; H, 8,52; N, 4,94. Obtenido: C, 65,55; H, 8,79; N, 4,90.
Ejemplo 311 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
110
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclohexil)[3-(fenoxi)fenil]acetil}piperazina-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxi-ciclohexil)[3-fenoxifenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 495 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[3-(fenoxi)fenil]acetil}piperazina-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 381 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O_{2} 2 HCl 1,8 H_{2}O: C, 59,33; H, 7,80; N, 5,77. Obtenido: C, 59,09; H, 7,15; N, 5,48.
Ejemplo 312 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-fenoxifenil)etil]-ciclohexanol
111
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3-fenoxifenil)-2-oxoetil]ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[3-fenoxifenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 1-metilpiperazina.
MS (ESI) m/z 409 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3-fenoxifenil)etil]ciclohexanol a partir del 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-fenoxifenil)-2-oxoetil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 395 ([M+H]^{+}). Anal. calc. para C_{25}H_{34}N_{2}O_{2} 2 HCl 0,9 H_{2}O: C, 62,08; H, 7,88; N, 5,79. Obtenido: C, 62,26; H, 8,11; N, 5,70.
Ejemplo 313 Dihidrocloruro de 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(3-fenoxifenil)etil]ciclohexanol
112
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(3-fenoxifenil)-2-oxoetil]ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[3-fenoxifenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 1-(ciclohexilmetil)-piperazina. MS (ESI) m/z 491 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(3-fenoxifenil)etil]ciclohexanol a partir del 1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(3-fenoxifenil)-2-oxoetil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 477 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 322 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-metil-1-piperazinil)-1-[4-fenilmetoxi)fenil]etil]ciclohexanol
113
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-(4-metil-1-piperazinil)-1-[4-fenilmetoxi)fenil]etil]ciclohexanol a partir del 1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 27). MS (ESI) m/z 409; HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O_{2} + H, 409,28550; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 409,2831.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 323 Dihidrocloruro de 1-{(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
114
El 4-[[4-(benciloxi)-3-clorofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo racémico (véase el Ejemplo 292, etapa 1) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. La solución resultante se inyectó en el instrumento L de cromatografía de fluido supercrítico con un volumen de inyección de 750. Se recogieron los enantiómeros resueltos de referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. Se determinó la pureza enantiomérica de cada enantiómero en las mismas condiciones de cromatografía de fluido supercrítico utilizando una columna Chiralpak AD-H 5 \mu, 250 mm \times 4,6 mm de D.I. a un caudal de 2,0 ml/min. utilizando la cromatografía analítica de fluido supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram PrepSFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralcel OJ-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
MeOH al 40%
Caudal:
60 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
El 4-[(2S)-2-[4-benciloxi))-3-clorofenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se aisló en el pico 1. MS (ES) m/z 543,1; HRMS: calc. para C_{30}H_{39}ClN_{2}O_{5} + H, 543,26258 + H; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
543,262
El 4-[(2R)-2-[4-benciloxi))-3-clorofenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se aisló en el pico 2. MS (ESI) m/z 543; HRMS: calc. para C_{30}H_{39}ClN_{2}O_{5} + H, 543,26258 + H; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 543,263
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[(2S)-2-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 429; HRMS: calc. para C_{25}H_{33}ClN_{2}O_{2} + 429,23088; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 429,3206. CD = (-) @ 260-280 nm.
Ejemplo 234 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
115
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 323). MS (ESI) m/z 429,0; HRMS: calc. para C_{25}H_{33}ClN_{2}O_{2} + H, 429,23088; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 429,2319. CD = (+) @ 260-280 nm.
Ejemplo 325 Dihidrocloruro de 1-[(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
116
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 323). MS (ESI) m/z 443; HRMS: calc. para C_{26}H_{35}ClN_{2}O_{2} + H, 443,24653; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
443,2474. CD = (-) @ 260-280 nm.
Ejemplo 326 Dihidrocloruro de 1-[(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
117
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-{(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}
ciclohexanol (véase el Ejemplo 324). MS (ES) m/z 443,1; HRMS: calc. para C_{26}H_{35}ClN_{2}O_{2} + H, 443,24653; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 443,2473. CD = (-) @ 260-280 nm.
Ejemplo 347 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[4-(3-fenilbutil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
118
De manera análoga al Ejemplo 117, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[4-(3-fenilbutil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 3-fenilbutir-aldehído y el 1-{(1S)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 243). HRMS: calc. para C_{29}H_{39}F_{3}N_{2}O_{2}, 504,29636; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 505,3025. [\alpha]_{D}^{25} = -12º (c = 0,0091 g/ml, MeOH); CD = + @268 nm.
Ejemplo 348 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenl]etil}ciclohexanol
119
Etapa 1
El ácido (1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi]fenil]acético racémico (véase el Ejemplo de referencia 1-f) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 67 mg/ml. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía de fluido supercrítico con un volumen de inyección de 1 ml. Se recogieron los enantiómeros resueltos de referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. Se determinó la pureza enantiomérica de cada enantiómero en las mismas condiciones de cromatografía de fluido supercrítico utilizando una columna Chiralpak AD-H 5 u, 250 mm \times 4,6 mm de D.I. a un caudal de 2,0 ml/min. utilizando la cromatografía analítica de fluido supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram PrepSFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralpak AD-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
MeOH al 10%
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Se aisló el ácido (2R)-(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético como pico 1; MS (ES) m/z 316,9; HRMS: calc. para C_{15}H_{17}F_{3}O_{4} + H+, 319,11517; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 319,1145; CD = + @ 281 nm; [\alpha]_{D}^{25} = +36º (c = 0,0113 g/ml, MeOH).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{(1R)-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del ácido (2R)-(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo 348, etapa 1) y de (S)-(+)-2-metilpiperazina. MS (ESI) m/z 401; HRMS: calc. para C_{20}H_{27}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 401,20465; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 401,2044.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 387; HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{2} +H+ 387,22539; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 387,2241. [\alpha]_{D}^{25} = -2,3º (c = 0,011 g/ml, MeOH); CD = + @ 267 nm.
Ejemplo 349 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil)etil}ciclohexanol
120
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil)etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1S)-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 348, etapa 3). MS (ESI) m/z 401; HRMS: calc. para C_{21}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2}, 400,23376; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 400,2425. CD = + @281 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 350 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-(3-etilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol 
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121 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{(1R)-2-(3-etilpiperazin-1-il)-2-oxo-1-[3-(trifluo-rometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del ácido (2R)-(1-hidroxiciclo-hexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo 348, etapa 1) y 2-etilpiperazina. HRMS: calc. para C_{21}H_{29}F_{3}N_{2}O_{3}, 414,21303; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 415,2225. CD = + @281 nm.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-(3-etilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-(3-etilpiperazin-1-il)-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol. MS (ES) m/z 401,2; HRMS: calc. para C_{21}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 401,24104; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 401,2409.
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Ejemplo 351 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3S)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol 
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122 
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De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3S)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-(3-etilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 350). MS (ES) m/z 415,2; HRMS: calc. para C_{22}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 415,25669; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 415,2561.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3R)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol 
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123 
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De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3R)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1S)-2-(3-etilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 350). HRMS: calc. para C_{22}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 415,25669; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
415,2563.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 357 Dihidrocloruro de 1-[(1S)-1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
124
1-[1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol racémico (véase el Ejemplo 311) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía líquida de preparación de alta resolución. Se recogieron los enantiómeros resueltos de referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. Se determinó la pureza enantiomérica de cada enantiómero en las mismas condiciones de la HPLC utilizando una columna Chiralcel OD-H 5 u, 250 mm \times 4,6 mm de D.I. a un caudal de 1,0 ml/min. Utilizando una HPLC HP 1100 (Agilent Technologies, Palo Alto, California, US).
Instrumento HPLC:
2 bombas Dynamax SD-300, Automuestreador Varian Prostar 420, detector UV-Vis Varian Prostar 345 (Varian, Inc., Walnut Creek, CA 94598).
Columna:
Chiralcel OD-H; 5 u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
temperatura ambiente
Sistema disolvente para HPLC:
25% de EtOH/75% de hexano (con 0,15% de DEA)
Caudal:
20 ml/min
Detector:
UV a 225 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Se aisló el dihidrocloruro de 1-[(1S)-1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol como pico 1 después de preparar la sal hidrocloruro (de manera análoga al Ejemplo 14). MS (ESI) m/z 381; HRMS: calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O_{2} + H+, 381,25365; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 381,2552; CD = + @281 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 358 Dihidrocloruro de 1-[(1R)-1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol
125
De manera análoga al Ejemplo 357, el dihidrocloruro de 1-[(1R)-1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol se aisló como pico 2 después de preparar la sal hidrocloruro (de manera análoga al Ejemplo 14). MS (ESI) m/z 381; HRMS: calc. para C_{24}H_{32}N_{2}O_{2} + H+, 381,25365; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 381,2538; CD = -@281 nm.
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Ejemplo 362 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
126
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-oxo-1-[3-(trifluo-rometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y 1-isopropil-piperazina. HRMS: calc. para C_{22}H_{31}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 429,23595; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 429,2358.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol. MS (ES) m/z 415,1.
Ejemplo 363 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-feniletil]piperazin-1-il}1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}ciclohexanol
127
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{(1R)-2-oxo-2-{4-[(1S)-1-feniletil]piperazin-1-il}-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del ácido (2R)-(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo 348, etapa 1) y 1-(1(S)-feniletil)piperazina (Ley, S.V.; Bolli, M.H.; Hinzen, B.; Gervois, A.; Hall, B.J.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 15; 1998; 2239-2242). MS (ES) m/z 492,2; HRMS: calc. para C_{27}H_{33}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 491,25160; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 491,2514.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-feniletil]piperazin-1-il}1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-oxo-2-{4-[(1S)-1-feniletil]piperazin-1-il}-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 477; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 447,27234; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 477,2718. CD = + @267 nm.
Ejemplo 364 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-feniletil]piperazin-1-il}1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
128
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{(1R)-2-oxo-2-{4-[(1R)-1-feniletil]piperazin-1-il}-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del ácido (2R)-(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo 348, etapa 1) y de 1-(1(R)-feniletil)piperazina (Ley, S.V.; Bolli, M.H.; Hinzen, B.; Gervois, A.; Hall, B.J.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 15; 1998; 2239-2242). MS (ES) m/z 491,2; HRMS: calc. para C_{27}H_{33}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 491,25160; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 491,2537.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-feniletil]piperazin-1-il}1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-oxo-2-{4-[(1R)-1-feniletil]piperazin-1-il}-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 477; HRMS: calc. para C_{27}H_{36}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 447,2729; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 477,2720. CD = + @270 nm.
Ejemplo 367 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
129
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{(1R)-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del ácido (2R)-(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo 348, etapa 1) y 2(S),6(R)-dimetilpiperazina. MS (ESI) m/z 415; HRMS: calc. para C_{21}H_{29}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 415,22030; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 415,2202.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 401; HRMS: calc. para C_{21}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 401,24104; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 401,2418. [\alpha]_{D}^{25} = -10º (c = 0,01 g/ml, MeOH); CD = + @268 nm.
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Ejemplo 368 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]etil}ciclohexanol
130
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1S)-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 367). MS (ESI) m/z 415; HRMS: calc. para C_{22}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 415,25669; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 415,2589. [\alpha]_{D}^{25} = -6º (c = 0,009 g/ml, MeOH); CD = + @268 nm.
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Ejemplo 369 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
131
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{(1R)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del ácido (2R)-(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo 348, etapa 1) y 2(R)-metilpiperazina. MS (ESI) m/z 401; HRMS: calc. para C_{20}H_{27}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 401,20465; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 401,2039.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol. MS (ESI) m/z 387; HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 387,22539; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 387,2243. [\alpha]_{D}^{25} = -16º (c = 0,0094 g/ml, MeOH); CD = + @268 nm.
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Ejemplo 370 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol
132
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el 1-{(1S)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol (Ejemplo 369). MS (ESI) m/z 401; HRMS: calc. para C_{21}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 401,24104; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 401,241. [\alpha]_{D}^{25} = -13º (c = 0,0085 g/ml, MeOH); CD = + @281 nm.
Ejemplo 371 Dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol 
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133 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-{(1R)-2-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del ácido (2R)-(1-hidroxiciclohexil)[3-(trifluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo 348, etapa 1) y octahidro-pirido[1,2-\alpha]pirazina. MS (ESI) m/z 441; HRMS: calc. para C_{23}H_{31}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 441,23595; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 441,2369.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{(1S)-2-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{(1R)-2-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil} ciclohexanol. MS (ESI) m/z 427; HRMS: calc. para C_{23}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 427,25669; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 427,258. [\alpha]_{D}^{25} = -10º (c = 0,01 g/ml, MeOH); CD = + @268 nm.
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Ejemplo 372 Dihidrocloruro de 1-{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol 
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134 
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Etapa 1
Una solución de 1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil] etil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 23) (0,15 g, 0,403 mmoles) y 2,2-dimetiloxirano (0,2 ml, 2,25 mmoles) en alcohol etílico (1,5 ml) se calentó a 75ºC durante 2 h. Después de este tiempo, se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el producto por HPLC. Se disolvió el compuesto en bruto en acetonitrilo y agua a una concentración de aproximadamente 42 mg/ml se inyectó en el instrumento de cromatografía líquida de preparación de alta resolución con un volumen de inyección de 200 \mul. Se recogieron los componentes resueltos de referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. La pureza de cada componente se determinó en las mismas condiciones de la cromatografía utilizando una columna Xterra MS C18, 5 u; 150 mm L \times 3,0 mm de D.I. a un caudal de de 0,5 ml/min. utilizando una HPLC HP 1100 (Agilent Technologies, Palo Alto, California, UEA).
Instrumento HPLC:
2 bombas Dynamax SD-1, detector UV-Vis Dynamax UV-1 (Varian, Inc., Walnut Creek, CA 94598).
Columna:
Xterra MS C18 prep; 5 u; 150 mm L \times 19 mm D.I. (Waters Corp., Milford, Massachusetts 01757)
Temperatura de la columna:
temperatura ambiente
Sistema disolvente para HPLC:
70% de ACN/30% de agua con 0,05% de NH_{4}OH
Caudal:
20 ml/min
Detector:
UV a 210 nm
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para dar (1-{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}-ciclohexanol como pico 1 y como un aceite transparente.
\newpage
Etapa 2
Se disolvió (1-{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol (30 mg) en metanol (0,5 ml) y se trató con una solución metanólica saturada de ácido clorhídrico (0,5 ml) seguido de éter dietílico. Después de cristalizar en el frigorífico durante 16 h, el sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar 16 mg (54%) de dihidrocloruro de (1-{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol como un sólido blanco. MS m/z 445; HRMS: calc. para C_{23}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 445,26725; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 445,268.
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Ejemplo 373 Dihidrocloruro de 1-{2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol 
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135 
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De manera análoga al Ejemplo 372, etapa 1, se aisló el dihidrocloruro de 1-{2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol como pico 2 después de preparar la sal hidrocloruro (de manera análoga al Ejemplo 372, etapa 2). HRMS: calc. para C_{23}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 445,26725; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
445,2687.
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Ejemplo 389 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(1-naftiloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}-ciclohexanol 
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136 
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De manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)-(4-benciloxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 27). MS (ES) m/z 417,1.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, se preparó el 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-hidroxifenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 405; MS (ESI) m/z 403; HRMS: calc. para C_{23}H_{36}N_{2}O_{4} + H+, 405,27478; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 405,2736.
A una solución agitada de 4-[2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-hidroxifenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,30 mmoles), ácido naftalen-1-bórico (54 mg, 0,31 mmoles) en diclorometano anhidro (2 ml) se añadió cobre (II) L, 0,51 mmoles) y acetato (19 mg, 0,10 mmoles), trietilamina (tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo 71) (100 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, tras lo cual se filtró la reacción a través de un lecho filtrante de Celite®, que se lavó con diclorometano (20 ml) y se concentró al vacío. Se purificó el producto por Biotage Horizon (FLASH 25 S, sílice, gradiente desde 10% de EtOAc/hexano hasta 60% de EtOAc/hexano) para dar el 4-{2-(1-hidroxiciclohexil)-2-[4-(1-naftiloxi)fenil]etil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como aceite incoloro. MS (ESI) m/z 531; HRMS: calc. para C_{33}H_{42}N_{2}O_{4} + H+, 531,32173; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 531,3203.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(1-naftiloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-{2-(1-hidroxiciclohexil)-2-[4-(1-naftiloxi)fenil]etil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 431; HRMS: calc. para C_{28}H_{34}N_{2}O_{2} + H+, 431,26930; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 431,2717.
Ejemplo 390 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
137
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 1, se preparó el 1-bromo-5-(2,2-dibromo-vinil)-2-benciloxi-3-metoxi-benceno a partir del 4-benciloxi-3-bromo-5-metoxi-benzaldehído.
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 2, se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-benciloxi-3-bromo-5-metoxi-fenil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico a partir del 1-bromo-5-(2,2-dibromo-vinil)-2-benciloxi-3-metoxi-benceno y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo.
De manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3, se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-benciloxi-3-bromo-5-metoxi-fenil)-2-(1-hidroxi-ciclohexil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-benciloxi-3-bromo-5-metoxi-fenil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-benciloxi-3-bromo-5-metoxi-fenil)-2-(1-hidroxi-ciclohexil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico. MS (ESI) m/z 503; HRMS: calc. para C_{26}H_{35}BrN_{2}O_{3} + H+, 503,19038; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 503,1892.
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Ejemplo 391 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
138
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-{1-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 390). MS (ES) m/z 517,0; HRMS: calc. para C_{27}H_{37}BrN_{2}O_{3} + H+, 517,20603; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 517,2069.
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Ejemplo 392 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3,5-dibromofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
139
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 1, se preparó el 1,3-dibromo-5-(2,2-dibromo-vinil)-2-benciloxi-benceno a partir del 4-benciloxi-3,5-dibromo-benzaldehído.
De manera análoga al Ejemplo 261, etapa 2, se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-benciloxi-3,5-dibromo-fenil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico a partir del 1,3-dibromo-5-(2,2-dibromo-vinil)-2-benciloxi-benceno y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo.
De manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3, se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-benciloxi-3,5-dibromo-fenil)-2-(1-hidroxi-ciclohexil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-benciloxi-3,5-dibromo-fenil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3,5-dibromofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-benciloxi-3,5-dibromo-fenil)-2-(1-hidroxi-ciclohexil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico. MS (ES) m/z 551,0; HRMS: calc. para C_{25}H_{32}Br_{2}N_{2}O_{2} + H+, 551,09033; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 551,0882.
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Ejemplo 393 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3,5-dibromofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
140
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3,5-dibro-mofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-{1-[4-(benciloxi)-3,5-dibromofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 392). MS (ESI) m/z 565; HRMS: calc. para C_{26}H_{34}Br_{2}N_{2}O_{2} + H+, 565,10598; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 565,1088.
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Ejemplo 394 Dihidrocloruro de (3R)-3-metil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol
141
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-{[(3R)-1-hidroxi-3-metilciclopentil][3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido [(3R)-1-hidroxi-3-metilciclopentil][3-(tri-
fluorometoxi)fenil]acético (Ejemplo de Referencia 1-qqq) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de (3R)-3-metil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol a partir del 4-{[(3R)-1-hidroxi-3-metilciclopentil][3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 373; HRMS: calc. para C_{19}H_{27}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 373,20974; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]^{1+}), 373,20992.
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Ejemplo 395 Dihidrocloruro de (3R)-3-metil-1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol
142
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de (3R)-3-metil-1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol a partir del (3R)-3-metil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol (véase el Ejemplo 394). MS (ESI) m/z 387; HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 387,22539; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 387,2275.
Ejemplo 396 Dihidrocloruro de 2,2-dimetil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol
143
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-hidroxi-2,2-dimetil-ciclopentil)-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico a partir del ácido (1-hidroxi-2,2-dimetil-ciclopentil)-(3-trifluorometoxi-fenil)-acético (Ejemplo de Referencia 1-rrr) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 2,2-dimetil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-hidroxi-2,2-dimetil-ciclopentil)-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico. MS (ESI) m/z 387; HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 387,22539; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 387,2275.
Ejemplo 397 Dihidrocloruro de 2,2-dimetil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol
144
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 2,2-dimetil-1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol a partir del 2,2-dimetil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol (véase el Ejemplo 396). MS (ES) m/z 401,2; HRMS: calc. para C_{21}H_{32}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 401,2416; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 401,2403.
Ejemplo 399 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(1-naftiloxi)fenil]etil}ciclohexanol
145
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(1-naftiloxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{1-[4-(1-naftiloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 389). MS (ESI) m/z 445; HRMS: calc. para C_{29}H_{36}N_{2}O_{2} + H+, 445,28495; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 445,2848.
Ejemplo 400 Dihidrocloruro de 4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-2-(trifluorometoxi)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\newpage
Etapa 1
Una mezcla de 4-[[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 2,87 mmoles) (véase el Ejemplo 268, etapa 5), formato amónico (0,95 g, 15,0 mmoles) y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono se calentó a 50ºC durante 1 h. en metanol (25 ml). Al final de este periodo se concentró la solución y se absorbió el residuo en acetato de etilo y se filtró a través de una placa filtrante de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo:hexano. Se concentró el filtrado para dar 1,02 g de 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 503; HRMS: calc. para C_{24}H_{33}F_{3}N_{2}O_{6} + H+, 503,23635; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 503,2343.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-[4-(hidroxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-2-(trifluorometoxi)fenol a partir del 4-[2-[4-(hidroxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 389; HRMS: calc. para C_{19}H_{27}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 389,20465; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 389,2066.
Ejemplo 401 Dihidrocloruro de 4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-(trifluorometoxi)fenol
147
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-(trifluorometoxi)fenol a partir del dihidrocloruro de 4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-2-(trifluorometoxi)fenol (véase el Ejemplo 400). MS (ESI) m/z 403; HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 403,22030; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 403,2201.
Ejemplo 402 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
148
Etapa 1
Una solución de 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 0,72 mmoles) (véase el Ejemplo 400, etapa 1) y yodometano (0,16 g, 1,08 mmoles) en N,N'-dimetilformamida (5 ml) se trató con carbonato potásico (0,12 g, 0,86 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió a continuación la reacción en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 0,31 g de 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. El producto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-[4-(metoxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[2-[4-(metoxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 403; HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 403,22030; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 403,2197.
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Ejemplo 403 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
149
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-{-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 402). MS (ESI) m/z 403; HRMS: calc. para C_{20}H_{29}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 403,22030; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 403,2201.
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Ejemplo 404 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
150
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se preparó a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 400, etapa 1) y bromoetano.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-[4-(etoxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[2-[4-(etoxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 417,1; HRMS: calc. para C_{21}H_{31}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 417,23595; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 417,2354.
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Ejemplo 405 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
151
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-{1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-
2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 404). HRMS: calc. para C_{22}H_{33}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 431,25160; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 431,25.
Ejemplo 406 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
152
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 400, etapa 1) y bromuro de isobutilo.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-[4-(isobutoxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]acetil}-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[2-[4-(isobutoxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 445; HRMS: calc. para C_{23}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 445,26725; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 445,267.
Ejemplo 407 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
153
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-{1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 406). HRMS: calc. para C_{24}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 459,28290; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 459,2813.
Ejemplo 408 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
154
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 268). MS (ES) m/z 493,3; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 493,26725; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 493,2689.
Ejemplo 409 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(2-feniletil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}-ciclohexanol
155
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(2-feniletilfenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxiciclo-hexil)[4-(2-feniletil)fenil]acético (Ejemplo de Referencia I-III) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo.
De manera análoga al Ejemplo 135, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(2-feniletilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(2-feniletilfenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(2-feniletil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(2-feniletilfenil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 393; HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O + H+, 393,29004; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 393,2904.
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Ejemplo 410 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
156
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-feniletil)fenil]etil}ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-{1-[4-(2-feniletil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 409). MS (ESI) m/z 407; HRMS: calc. para C_{27}H_{38}N_{2}O + H+, 407,30569; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 407,3062.
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Ejemplo 411 Dihidrocloruro de 1-[(2S)-1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
157
De manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, se preparó el 4-[2-[4-(benciloxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 27).
El 4-[(2S)-2-[4-(benciloxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se aisló a partir del 4-[2-[4-(benciloxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo por cromatografía quiral en columna (Chiral OD-H, acetonitrilo al 100%, 16 ml/min) [\alpha]_{D}^{25} = +29º (c = 0,0097 g/ml, MeOH); HRMS: calc. para C_{30}H_{42}N_{2}O_{4} + H+, 495,32173; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 495,3203.
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[(2S)-1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del producto aislado anteriormente. [\alpha]_{D}^{25} = +36º (c = 0,0094 g/ml, MeOH); MS (ESI) m/z 409; HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O_{2} + H+, 409,28495; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 409,2857.
Ejemplo 412 Dihidrocloruro de 1-[(2R)-1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
158
El 4-[(2R)-2-[4-(benciloxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se aisló a partir del 4-[[4-(benciloxi)fenil]-2-(1-hidroxiciclohexil)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 411) por cromatografía quiral en columna (Chiral OD-H, acetonitrilo al 100%, 16 ml/min) [\alpha]_{D}^{25} = -27º (c = 0,0097 g/ml, MeOH); MS (ESI) m/z 495.
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[(2R)-1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del producto aislado anteriormente. MS (ESI) m/z 409; HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O_{2} + H+, 409,28495; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 409,2873.
Ejemplo 413 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
159
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)-3-fluorofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido [4-(benciloxi)-3-fluorofenil](1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia I-mmm) y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 527.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-fluorofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 413; HRMS: calc. para C_{25}H_{33}FN_{2}O_{2} + H+, 413,25988; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
413,2593.
Ejemplo 414 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol
160
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 413). MS (ESI) m/z 427,1; HRMS: calc. para C_{26}H_{35}FN_{2}O_{2} + H+, 427,27553; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 427,2756.
Ejemplo 415 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
161
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, se preparó el 4-[(3-fluoro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-fluorofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 413). MS (ESI) m/z 437; MS (ESI) m/z 435.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil)oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(3-fluoro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y el bromuro de 4-trifluorometilbencilo. MS (ES) m/z 595.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil)oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 481; HRMS: calc. para C_{26}H_{32}F_{4}N_{2}O_{2} + H+, 481,24727; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 481,2492.
Ejemplo 416 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
162
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 415). MS (ESI) m/z 495; HRMS: calc. para C_{27}H_{34}F_{4}N_{2}O_{2} + H+, 495,26292; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 495,2659.
Ejemplo 417 Dihidrocloruro de 1-(1-{3-fluoro-4-[(4-metilbencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol
163
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(3-fluoro-3-{[4-(metil)bencil]oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(3-fluoro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 415, etapa 1) y el bromuro de 4-metilbencilo. MS (ES) m/z 541,2.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 4-[(3-fluoro-4-{[4-(metil)bencil]oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 427; HRMS: calc. para C_{26}H_{35}FN_{2}O_{2} + H+, 427,27553; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 427,2776.
Ejemplo 418 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(metil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
164
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(metil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(metil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 417). MS (ESI) m/z 441; HRMS: calc. para C_{27}H_{37}FN_{2}O_{2} + H+, 441,29118; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 441,2941.
Ejemplo 419 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
165
De manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, se preparó el 4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-clorofenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 292, etapa 1).
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y el bromuro de 4-trifluorometilbencilo. MS m/z 611.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 497; HRMS: calc. para C_{26}H_{32}ClF_{3}N_{2}O_{2} + H+, 497,21771; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 497,2176.
Ejemplo 420 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
166
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol (véase el Ejemplo 419). MS (ESI) m/z 511.
Ejemplo 421 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
167
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 419) y el bromuro de 2-trifluorometilbencilo. MS (ESI) m/z 611.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 497; HRMS: calc. para C_{26}H_{32}ClF_{3}N_{2}O_{2} + H+, 497,21771; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 497,22.
Ejemplo 422 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
168
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]-ciclohexanol (véase el Ejemplo 421). MS (ESI) m/z 511; HRMS: calc. para C_{27}H_{34}ClF_{3}N_{2}O_{2} + H+, 511,23336; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 511,2314.
Ejemplo 423 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
169
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 419) y del bromuro de 3-trifluorometilbencilo.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. HRMS: calc. para C_{26}H_{32}ClF_{3}N_{2}O_{2} + H+, 497,21771; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 497,2203.
Ejemplo 424 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
170
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 423). MS (ESI) m/z 511; HRMS: calc. para C_{27}H_{34}ClF_{3}N_{2}O_{2} + H+, 511,23336; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 511,231.
Ejemplo 425 Dihidrocloruro de 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-piperazin-1-ileti)ciclohexanol
171
De manera análoga al ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 419) y el bromuro de 4-bromo-2-fluorobencil. MS (ESI) m/z 639.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-piperazin-1-ileti)ciclohexanol a partir del 4-[{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 525; HRMS: calc. para C_{25}H_{31}BrClFN_{2}O_{2} + H+, 525,13142; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 525,1335.
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Ejemplo 426 Dihidrocloruro de 1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
172
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol (véase el Ejemplo 421). MS (ESI) m/z 539; HRMS: calc. para C_{26}H_{33}BrClFN_{2}O_{2} + H+, 539,14707; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 539,1453.
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Ejemplo 432 1-{1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
173
De manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-benciloxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 27). MS (ES) m/z 417,1.
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-(2-naftilmetoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y del 2-bromo-metilnaftaleno. MS m/z 559.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el 1-{1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[4-(2-naftilmetoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 445,1; HRMS: calc. para C_{29}H_{36}N_{2}O_{2} + H+, 445,28495; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 445,2838.
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Ejemplo 433 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]etil}ciclohexanol
174
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el ejemplo 432). MS (ES) m/z 459,1; HRMS: calc. para C_{30}H_{38}N_{2}O_{2} + H+, 459,30060; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 459,2996.
Ejemplo 434 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol 
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175 
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De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 432) y el bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo. MS (ES) m/z 605,0.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol a partir del 4-[{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 491; HRMS: calc. para C_{25}H_{32}BrFN_{2}O_{2} + H+, 491,17039; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 491,1695.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 435 Dihidrocloruro de 1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol 
\vskip1.000000\baselineskip
176 
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De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol (véase el Ejemplo 434). MS (ES) m/z 505,0; HRMS: calc. para C_{26}H_{34}BrFN_{2}O_{2} + H+, 505,18604; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 505,1839.
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Ejemplo 436 Dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol 
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177 
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De manera análoga al ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 432) y el bromuro de 4-trifluorometilbencilo. MS (ES) m/z 577,0.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 463.
Ejemplo 437 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol
178
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol a partir del 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 436). MS (ESI) m/z 477; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 477,27234; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 477,2702.
Ejemplo 438 Dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol
179
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 432) y el bromuro de 4-trifluorometilbencilo. MS (ESI) m/z 577.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 463; HRMS: calc. para C_{26}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 463,25669; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 463,2576.
Ejemplo 439 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol
180
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol a partir del 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 438). MS (ESI) m/z 477; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 477,27234; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 477,2708.
Ejemplo 440 Dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol 
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181
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 432) y el 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno. MS (ESI) m/z 577.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 463,3; HRMS: calc. para C_{26}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 463,25669; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]^{1+}), 463,2574.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 441 Dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol
182
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol a partir del 1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[2-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol (véase el Ejemplo 440). MS (ESI) m/z 477; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{2} + H+, 477,27234; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 477,2738.
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Ejemplo 442 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
183
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[[4-(benciloxi)-3-metoxifenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido [4-(benciloxi)-3-metoxifenil](1-hidroxiciclohexil)acético (Ejemplo de Referencia I-nnn) y el 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/ 539,1.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-metoxifenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 425,2; HRMS: calc. para C_{26}H_{36}N_{2}O_{3} + H+, 425,27987; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
425,2805.
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Ejemplo 443 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
184
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-{1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 442). MS (ES) m/z 439,2; HRMS: calc. para C_{27}H_{38}N_{2}O_{3} + H+, 439,29552; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 439,2944.
Ejemplo 444 Dihidrocloruro de 1-{1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
185
De manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[4-(benciloxi)-3-metoxifenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 442). MS (ES) m/z 447,0.
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-{(1-hidroxiciclohexil)[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo y 2-bromometilnaftaleno. MS (ES) m/z 589,1.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-{(1-hidroxiciclohexil)[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 475; HRMS: calc. para C_{30}H_{38}N_{2}O_{3} + H+, 475,29552; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 475,2938.
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Ejemplo 445 Dihidrocloruro de 1-[1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
186
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-{1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 444). MS (ESI) m/z 489; HRMS: calc. para C_{31}H_{40}N_{2}O_{3} + H+, 489,31117; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 489,3126.
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Ejemplo 446 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol
187
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 444) y el bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo. MS (ESI) m/z 635.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol a partir del 4-[{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 521,0; HRMS: calc. para C_{26}H_{34}BrFN_{2}O_{3} + H+, 521,18096; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 521,1846.
Ejemplo 447 1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
188
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el 1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol (véase el Ejemplo 446). MS (ES) m/z 534,9; HRMS: calc. para C_{27}H_{36}BrFN_{2}O_{3} + H+, 535,19661; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 535,196.
Ejemplo 448 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol
189
De manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 444) y el bromuro de 4-trifluorometilbencil. MS (ES) m/z 607,0.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)acetil]piperazina-1-carbxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 493; HRMS: calc. para C_{27}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 493,26725; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 493,2701.
Ejemplo 449 Dihidrocloruro de 1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
190
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el 1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexano (véase el Ejemplo 448). MS (ESI) m/z 507; HRMS: calc. para C_{28}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3} + H+, 507,28290; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 507,2808.
Ejemplo 452 Dihidrocloruro de 1-{1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol
191
De manera análoga al Ejemplo 402, se preparó el 4-[[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del 4-[[3-cloro-4-hidroxifenil)(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (véase el Ejemplo 419) y el bromuro de 2-feniletilo. MS (ESI) m/z 557.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil](1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 443; HRMS: calc. para C_{26}H_{35}ClN_{2}O_{2}, 442,23870; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 443,2483.
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Ejemplo 453 Dihidrocloruro de 1-[1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol 
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192
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-{1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 451). HRMS: calc. para C_{27}H_{37}ClN_{2}O_{2}, 456,25435; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 457,2629.
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Ejemplo 454 Dihidrocloruro de 1-(1-{3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol 
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193
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[{3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido [3-cloro-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-(1-hidroxi-ciclohexil)-acético (Ejemplo de Referencia I-ooo) y el 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 573.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-(1-{3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol a partir del 4-[{3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 459.
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Ejemplo 455 Dihidrocloruro de 1-[1-{3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol 
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194
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-{3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-(1-{3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol (véase el Ejemplo 454). MS (ESI) m/z 473; HRMS: calc. para C_{27}H_{37}ClN_{2}O_{3} + H+, 473,25655; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 473,259.
Ejemplo 456 Dihidrocloruro de 1-(1-{3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol 
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195 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[{3-cloro-4-[(2-metoxibenciil)oxi]fenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido [3-cloro-4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-(1-hidroxi-ciclohexil)-acético (véase el Ejemplo de Referencia I-ppp) y el 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 573.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-(1-{3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol a partir del 4-[{3-cloro-4-[(2-metoxibenciil)oxi]fenil}(1-hidroxiciclohexil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 459; HRMS: calc. para C_{26}H_{35}ClN_{2}O_{3} + H+, 459,24090; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 459,2444.
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Ejemplo 457 Dihidrocloruro de 1-[1-{3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol 
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196 
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De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-{3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-(1-{3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol (véase el Ejemplo 456). MS (ES) m/z 473,3; HRMS: calc. para C_{27}H_{37}ClN_{2}O_{3} + H+, 473,25655; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 473,2582.
Ejemplo 459 Dihidrocloruro de 1-{1-[4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}-ciclohexanol 
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197 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-(2-fenoxietoxi)fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido 1-(hidroxiciclohexil-(4-fenetiloxifenil)acético (Ejemplo de Referencia 1-uuu) y del 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 523 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-{1-[4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)(4-(2-fenoxietoxi)fenil)acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
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Ejemplo 460 Dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-feniletoxi)fenil]etil}ciclohexanol
198
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-feniletoxi)fenil]etil}ciclohexanol a partir del 1-{1-[4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol (véase el Ejemplo 459). MS (APCI) m/z 423.
Ejemplo 462 Dihidrocloruro de 1-(1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol
199
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido {4-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-fenil}-(1-hidroxi-ciclohexil)-acético (Ejemplo de Referencia 1-vvv) y el 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 541 
\hbox{([M+H] ^{+} ).}
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-(1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil)-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ES) m/z 427,2,
Ejemplo 463 Dihidrocloruro de 1-[1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-(4-metil-piperazin-1-il)etil]ciclohexanol
200
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-(1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol (véase el Ejemplo 462). MS (ESI) m/z 441.
Ejemplo 464 Dihidrocloruro de 1-(1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol
201
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 4-[(1-hidroxiciclohexil{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido (1-hidroxi-ciclohexil)-[4-(2-naftalen-1-il-etoxi)-fenil]-acético (Ejemplo de Referencia 1-www) y el 1-piperazincarboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 573 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-(1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol a partir del 4-[(1-hidroxiciclohexil{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}acetil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z 458 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 465 Dihidrocloruro de 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]-fenil}etil)ciclohexanol
202
De manera análoga al Ejemplo 24, se preparó el dihidrocloruro de 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}etil)ciclohexanol a partir del 1-(1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol (véase el Ejemplo 464). MS (ESI) m/z 473 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 466 Dihidrocloruro de 1-[1-{{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
203
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-[1-({4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxi-ciclohexil)-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-acético (Ejemplo de Referencia 1-xxx) y 1-metilpiperazina. MS (ESI) m/z 467 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-{{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-{{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 453 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 468 Dihidrocloruro de 1-[1-[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol
204
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-[1-[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]ciclohexanol a partir del ácido (4-ciclohexilmetoxi-fenil)-(1-hidroxi-ciclohexil)-acético (Ejemplo de Referencia 1-yyy) y 1-metil-piperazina. MS (ESI) m/z 429 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-[1-[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol a partir del 1-[1-[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]ciclohexanol. MS (ESI) m/z 415 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 469 Dihidrocloruro de 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1R)-1-feniletoxi]-fenil}etil)ciclohexanol
205
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1R)-1-feniletoxi]fenil}acetil)ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)-[4-((1R)-1-feniletoxifenil)acético (Ejemplo de Referencia 1-zzz) y 1-metilpiperazina. MS (ESI) m/z 437 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1R)-1-feniletoxi]fenil}etil)ciclohexanol a partir del dihidrocloruro de 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1R)-feniletoxi]fenil}acetil)ciclohexanol. MS (ESI) m/z 423 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 470 Dihidrocloruro de 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-[(1S)-1-feniletoxi]fenil}etil)ciclohexanol 
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206 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, se preparó el 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1S)-1-feniletoxi]fenil}acetil)ciclohexanol a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil)-[4-((1S)-1-feniletoxifenil)acético (Ejemplo de Referencia 1-aaaa) y 1-metilpiperazina. MS (ESI) m/z 437 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el dihidrocloruro de 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-[(1S)-1-feniletoxi]fenil}etil)ciclohexanol a partir del 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1S)-1-feniletoxi]fenil}acetil)ciclohexanol. MS (ESI) m/z 423 ([M+H]^{+}).
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Estirpes celulares, reactivos de cultivo y ensayos
Células MDCK-Net6, transfectadas de manera estable con hNET humana (Pacholczyk, T., R.D. Blakely y S.G. Amara, Nature, 1991, 350(6316): pág. 350-4) se cultivaron en un medio de cultivo que contenía DMEM rico en glucosa (Gibco, nº cat. 11995), FBS al 10% (dializado, inactivado térmicamente, US Bio-Technologies, lote FBD1129HI) y 500 \mug/ml de G418 (Gibco, nº cat. 10131). Se colocaron las células en placas a razón de 300.000/matraz T75 y las células se dividieron dos veces a la semana. La estirpe celular JAR (coriocarcinoma humano de placenta) se adquirió en ATCC (nº cat. HTB-144). Se cultivaron las células en un medio de cultivo que contenía RPMI 1640 (Gibco, nº cat. 72400), FBS al 10% (Irvine, nº cat. 3000), piruvato sódico al 1% (Gibco, nº cat. 1136) y glucosa al 0,25%. Las células se colocaron en placas a razón de 250.000 células/matraz T75 y se dividieron dos veces a la semana. En todos los ensayos, las células se colocaron en placas esterilizadas Wallac de 96 pocillos (PerkinElmer, nº cat. 3983498).
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Ensayo de absorción de norepinefrina (NE)
El 1^{er} día, se colocaron células a razón de 3.000 células/pocillo en un medio de cultivo y se mantuvieron en una incubadora de células (37ºC, 5% de CO_{2}). El 2º día, el medio de cultivo se sustituyó con 200 \mul de tampón de análisis (HEPES 25 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; MgSO_{4} 1,2 mM; 2 mg/ml de glucosa (pH 7,4, 37ºC)) que contenía 0,2 mg/ml de ácido ascórbico y pargilina 10 \muM. Se equilibraron las placas que contenían células con 200 \mul de tampón de análisis durante 10 minutos a 37ºC antes de la adición de compuestos. Se preparó una solución madre de desipramina en DMSO (10 mM) y se administró por triplicado a los pocillos que contenían las células para una concentración de ensayo final de 1 \muM. Los datos de estos pocillos se utilizaron para definir la absorción no específica de NE (absorción mínima de NE). Se prepararon compuestos de ensayo en DMSO (10 mM) y se diluyeron en tampón de análisis según el intervalo de análisis (1 a 10.000 nM). Veinticinco microlitros de tampón de análisis (absorción máxima de NE) o compuesto para análisis se añadieron directamente por triplicado a los pocillos que contenían células en 200 \mul de tampón de análisis. Las células en el tampón de análisis con los compuestos de análisis se incubaron durante 20 minutos a 37ºC. Para iniciar la absorción de NE, [^{3}H]NE diluida en tampón de análisis (concentración de análisis final 120 nM) se administró en alícuotas de 25 \mul a cada pocillo y las placas se incubaron durante 5 minutos (37ºC). La reacción se terminó decantando el sobrenadante de la placa. Las placas que contenían células se lavaron dos veces con 200 \mul de tampón de análisis (37ºC) para eliminar el radioligando libre. Se invirtieron a continuación las placas, se dejaron secar durante 2 minutos, se volvieron a invertir a continuación y se secaron con aire durante 10 minutos más. Se lisaron las células en 25 \mul de solución 0,25 N de NaOH (4ºC), se colocaron en una mesa de agitación y se agitaron intensamente durante 5 minutos. Tras la lisis celular, se añadieron 75 \mul de mezcla de centelleo a cada pocillo y se sellaron las placas con cinta aislante. Las placas se retornaron a la mesa de agitación y se agitaron vigorosamente durante un mínimo de 10 minutos para asegurar la división adecuada de las soluciones orgánica y acuosa. Se hizo el recuento de las placas en un contador Microbeta Wallac (PerkinElmer) para recoger los datos en bruto de las cpm.
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Ensayo de absorción de serotonina (5-HT)
Se modificaron los procedimientos para la reabsorción funcional de 5-HT que utilizan la estirpe celular JAR utilizando un informe anterior de la bibliografía (Prasad, et al., Placenta, 1996. 17(4): 201-7). El 1^{er} día, se colocaron células a razón de 15.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos que contienen un medio de cultivo (RPMI 1640 con 10% de FBS) y se mantuvieron en una incubadora de células (37ºC, 5% de CO_{2}). El 2º día, se estimularon las células con estaurosporina (40 nM) para aumentar la expresión del transportador de 5-HT [17]. El 3^{er} día se retiraron las células de la incubadora de células dos horas antes del ensayo y se mantuvieron a temperatura ambiente para equilibrar el medio de cultivo a la concentración de oxígeno del ambiente. Posteriormente, el medio de cultivo se sustituyó con 200 \mul de tampón de análisis (HEPES 25 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; MgSO_{4} 1,2 mM; 2 mg/ml de glucosa (pH 7,4, 37ºC)) que contenía 0,2 mg/ml de ácido ascórbico y pargilina 10 \muM. Se preparó una solución madre de paroxetina (AHR-4389-1) en DMSO (10 mM) y se administró por triplicado a los pocillos que contenían las células para una concentración de ensayo final de 1 \muM. Los datos de estos pocillos se utilizaron para definir la absorción no específica de 5-HT (absorción mínima de 5-HT). Se prepararon compuestos de ensayo en DMSO (10 mM) y se diluyeron en tampón de análisis según el intervalo de análisis (1 a 10.000 nM). Veinticinco microlitros de tampón de análisis (absorción máxima de 5-HT) o compuesto para análisis se añadieron directamente por triplicado a los pocillos que contenían células en 200 \mul de tampón de análisis. Las células se incubaron con el compuesto durante 10 minutos (37ºC). Para iniciar la reacción, se administró en alícuotas de 25 \mul a cada pocillo sulfato de [^{3}H]hidroxitriptamina creatinina diluida en tampón de análisis para una concentración de ensayo final de 15 nM. Las células se incubaron con la mezcla de reacción durante 5 minutos a 37ºC. La reacción de 5-HT se terminó decantando el tampón de análisis. Las células se lavaron dos veces con 200 \mul de tampón de análisis (37ºC) para eliminar el radioligando libre. Se invirtieron las placas y se dejaron secar durante 2 minutos, a continuación se volvieron a invertir a continuación y se secaron con aire durante 10 minutos más. Posteriormente, se lisaron las células en 25 \mul de solución 0,25 N de NaOH (4ºC), a continuación se colocaron en una mesa de agitación y se agitaron intensamente durante 5 minutos. Tras la lisis celular, se añadieron 75 \mul de combinado de centelleo a los pocillos, se sellaron las placas con cinta aislante y se volvieron a colocar en la mesa de agitación durante un mínimo de 10 minutos. Se hizo el recuento de las placas en un contador Microbeta Wallac (PerkinElmer) para recoger los datos en bruto de las cpm.
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Evaluación de los resultados
En cada experimento, una multitud de datos de los valores de cpm recogidos del contador Microbeta de Wallac se cargaron en un programa de la aplicación estadística Microsoft Excel. Se realizaron los cálculos de los índices EC_{50} utilizando el programa logístico de respuesta a la dosis transformado por ambos lados escrito por Wyeth Biometrics Department. El programa estadístico utiliza valores medios de cpm de los pocillos que representan la fijación o absorción máxima (tampón de análisis) y los valores medios de cpm de los pocillos que representan la fijación o absorción mínima ((desipramina 1 \muM (hNET) o paroxetina 1 \muM (hSERT)). La estimación del índice EC_{50} se completó a escala log y la línea se ajustó entre la fijación máxima y mínima de los valores de absorción. Se generó la representación gráfica de todos los datos normalizando cada punto de datos a un porcentaje medio referido a los valores máximo y mínimo de la fijación o absorción. Los índices EC_{50} publicados a partir de múltiples experimentos se calcularon agrupando los datos en bruto de cada experimento y analizando los datos agrupados como un experimento.
Los resultados se publican en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
207
TABLA 1 (continuación)
208
TABLA 1 (continuación)
209
TABLA 1 (continuación)
210
TABLA 1 (continuación)
211 
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Cuando se utilizan intervalos en la presente memoria para propiedades físicas, tales como el peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de las formas de realización específicas de los intervalos en la presente memoria.

Claims (24)

1. Compuesto de fórmula I:
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212 
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o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
en la que:
W es H u OR^{9};
R^{1} es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino, fenilaminocarbonilo, trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfonilo, sulfonamido, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o amino;
en el que dicho fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino y fenilaminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{2};
R^{2} es H, o uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes seleccionados de entre OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, metilendioxi, trifluorometoxi, nitrilo, nitro, alquenilo, alquinilo, sulfonilo o sulfonamido;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} son, independientemente, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); o
R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
en el que cualquier átomo de carbono de dichos R^{6} y R^{7} puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O;
en el que R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con R^{5} u OH;
en el que R^{6} y R^{7} pueden formar un anillo con 4 a 8 carbonos condensados en un anillo cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi); o
R^{5} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{8} está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R^{5};
R^{9} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4})-C(=O);
t es 1, 2 ó 3; y
x es 0, 1 ó 2.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} y R^{7} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 carbonos.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} y R^{7} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo ciclohexilo.
4. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} se selecciona de entre trifluorometoxi; tienilo; fenoxi; feniletoxi; naftiloxi; naftilmetoxi; naftiletoxi; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre halo, metilendioxi, nitrilo, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometilo; o benciloxi opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilo.
5. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es hidrógeno, halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi.
6. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{8} es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) y cicloalquilmetilo.
7. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que W es OH.
8. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de entre H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
9. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que x es 1.
10. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que t es 1.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
W es H u OR^{9};
R^{1} es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino, fenilaminocarbonilo, trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfonilo, sulfonamido, alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o amino;
en el que dicho fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, fenilcarbonilamino y fenilaminocarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{2};
R^{2} es R^{1}, H, OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, metilendioxi, trifluorometoxi, nitrilo, nitro, alquenilo, alquinilo, sulfonilo o sulfonamido;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi); o
R^{5} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{8} está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R^{5};
R^{9} es H;
t es 1 ó 2 ; y
x es 1 ó 2.
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12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
W es OR^{9};
R^{1} es fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi o naftiletoxi;
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en el que dicho fenilo, naftilo, heteroarilo, benciloxi, fenoxi, naftiloxi, feniletoxi, fenoxietoxi, naftilmetoxi o naftiletoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más R^{2};
R^{2} es R^{1}, H, OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, metilendioxi, trifluorometoxi, nitrilo, nitro, alquenilo, alquinilo, sulfonilo o sulfonamido;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi);
R^{9} es H;
t es 1; y
x es 1.
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13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
W es OR^{9};
R^{1} es trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo o alquinilo;
R^{2} es R^{1}, H, OH, alquilo, alcoxi, halo o trifluorometilo;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo (opcionalmente sustituido con benciloxi o feniloxi), naftilmetilo (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), fenilalquilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más R^{1}), heteroarilmetilo (opcionalmente sustituido con R^{1}), cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi), cicloalquenilmetilo (en el que cualquier átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, S u O y en el que dicho cicloalquilmetilo puede estar opcionalmente sustituido con OH, CF_{3}, halo, alcoxi, alquilo, benciloxi o alcanoiloxi); o
R^{5} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{8} está unido, forman un anillo opcionalmente sustituido con R^{5};
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14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
W es OR^{9};
R^{1} es trifluorometoxi, nitrilo, alquenilo o alquinilo;
R^{2} es R^{1}, H, OH, alquilo, alcoxi, halo o trifluorometilo;
R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de 4 a 8 átomos de carbono;
R^{8} es H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{9} es H;
t es 1; y
x es 1.
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15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es uno de los siguientes:
1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-piperazin-1-il-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol;
1-{1-[4-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol;
1-[1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol;
1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[3-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol;
1-{1-[3-(benciloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclobutanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-{1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-dicloro,1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol;
1-[1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cianofenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cianofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(3-vinilfenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-vinilfenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol;
1-[1-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclohexanol;
1-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-tien-3-ilfenil)etil]ciclohexanol;
1-[1-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol;
1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}ciclobutanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol;
1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclobutanol;
1-{(1S)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1R)-2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-{2-piperazin-1-il-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]etil}ciclohexanol;
1-{2-piperazin-1-il-1-[4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]etil}ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
{1-[6-metoxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]-2-piperazin-1-iletil}-ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-{1-[6-metoxi-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]-2-piperazin-1-iletil}-ciclohexanol;
1-[1-(6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-6-metoxi-1,1'-bifenil-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-[6-metoxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-ciclohexanol;
1-[1-[6-metoxi-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-bromofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
2-(benciloxi)-5-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]benzonitrilo;
2-(benciloxi)-5-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzonitrilo;
1-{1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]letil}ciclohexanol;
1-{2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{2-(4-etilpiperazin-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{2-[cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-[1-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
4'-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo;
1-[1-(2',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-4-il]etil}-ciclobutanol;
1-[1-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol;
1-[1-(3',5'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclobutanol;
1-[1-(3-etinilfenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-etinilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3-prop-1-inilfenil)etil]ciclohexanol;
1-{2-(4-bencil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{2-piperazin-1-il-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol;
1-{2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclobutanol;
1-[1-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-fenoxifenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-fenoxifenil)etil]etil}ciclohexanol;
1-[1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(3-fenoxifenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1-(3-fenoxifenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metil-1-piperazinil)-1-[4-fenilmetoxi)fenil]etil]ciclohexanol;
1-{(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{(1R)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
1-[(1S)-1-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[4-(3-fenilbutil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-(3-etilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3S)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3R)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-[(1S)-1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[(1R)-1-(3-fenoxifenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-{2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-feniletil]piperazin-1-il}-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-feniletil]piperazin-1-il}-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{(1S)-2-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}-ciclohexanol;
1-{1-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}-ciclohexanol;
1-{1-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-il]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-{2-[4-(1-naftiloxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-bromo-5-metoxifenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3,5-dibromofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3,5-dibromofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
(3R)-3-metil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol;
(3R)-3-metil-1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol;
2,2-dimetil-1-{2-piperazin-1-il-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol;
2,2-dimetil-1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}ciclopentanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(1-naftiloxi)fenil]etil}ciclohexanol;
4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-piperazin-1-iletil]-2-(trifluorometoxi)fenol;
4-[1-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-(trifluorometoxi)fenol;
1-{1-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
1-{1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-etoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil}ciclohexanol;
1-{1-[4-(2-feniletil)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-feniletil)fenil]etil}ciclohexanol;
1-[(1S)-1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[(1R)-1-[4-(benciloxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-{3-fluoro-4-[(4-metilbencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(1-{3-fluoro-4-[(4-metilbencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-cloro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-clorofenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-ciclohexanol;
1-{1-[3-cloro-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-naftilmetoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-[1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-piperazin-1-il-1-(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)etil]ciclohexanol;
1-{1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-{1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[3-metoxi-4-(2-naftilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(1-{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-3-metoxifenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-ciclohexanol;
1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-piperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-[1-(3-metoxi-4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-ciclohexanol;
1-{1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[3-cloro-4-(2-feniletoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(1-{3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-[1-[3-cloro-4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(1-[3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-[1-[3-cloro-4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-iletil]ciclohexanol;
1-{1-[4-(2-feniletoxi)fenil]-2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol;
1-{2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[4-(2-feniletoxi)fenil]etil}ciclohexanol;
1-(1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(1-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}-2-piperazin-1-iletil)ciclohexanol;
1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}etil)ciclohexanol;
1-[1-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol;
1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1R)-1-feniletoxi]fenil}etil)ciclohexanol;
1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-{4-[(1S)-1-feniletoxi]fenil}etil)ciclohexanol; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyendo el dihidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto que es
1-[1-[4-(ciclohexilmetoxi)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ciclohexanol; o
1-{2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-1-[4-(trifluorometoxi)-fenil]etil}ciclohexanol; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
17. Composición que comprende:
a.
por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16; y
b.
por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir una enfermedad mejorada por la reabsorción de monoaminas en un paciente.
19. Utilización según la reivindicación 18, en la que dicha enfermedad mejorada por la reabsorción de monoaminas se selecciona de entre el grupo constituido por los síntomas vasomotores, la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos o el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y la tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de los mismos.
20. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir por lo menos un síntoma vasomotor en un paciente.
21. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir por lo menos un trastorno depresivo en un paciente.
22. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir por lo menos una disfunción sexual en un paciente.
23. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento destinado a tratar o prevenir el dolor, los trastornos gastrointestinales o genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia en un paciente.
24. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que comprende una de las etapas siguientes:
a)
reducir un compuesto de fórmula
213
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5-8}, x, t y W son tal como se han definido en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula I; estando, si es necesario, cualquiera de los grupos o puntos reactivos protegidos durante la reacción por el/los grupo(s) protector(es) y se eliminan a continuación; o
b)
alquilar un compuesto de fórmula I en el que R^{8} es hidrógeno con un agente de alquilación para dar un compuesto de fórmula I, en la que R^{8} es tal como se ha definido en reivindicación 1 exceptuando el hidrógeno; o
c)
convertir un compuesto de fórmula I que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto de fórmula I que tiene un grupo sustituyente diferente; o
d)
convertir un compuesto básico de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.
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