UA48219C2

UA48219C2 - Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю

Info

Publication number: UA48219C2
Application number: UA98095011A
Authority: UA
Inventors: Харлан Едгар ШЕННОН; Даньел Єдуард ВУМЕР
Original assignee: Елі Ліллі Енд Компані; Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-24
Publication date: 2002-08-15
Also published as: PL329211A1; NO318035B1; CA2250187A1; CN1219877A; CZ296263B6; IL126203A; EA199800857A1; CN1494907A; US5945416A; WO1997035586A1; AU725556B2; NZ332039A; YU42198A; BR9708254A; NO984431L; EP0921802A1; JP2000507945A; PL187926B1; CZ298298A3; IL126203A0

Abstract

Цей винахід розкриває спосіб вгамування болю з використанням композиції, до складу якої входить оланзапін та лікарський засіб, який використовується при вгамуванні болю.

Description

Опис винаходу

Цей винахід надає спосіб вгамування болю, який включає введення 2 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно|(2,3-Ь1(1,5|бенздіазетну (у подальшому описі "оланзапін") та

Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю, тварині, яка потребує такого лікування.

Цей винахід має відношення до терапевтичної комбінації сполук для забезпечення аналгетичної активності.

Викликає подив, але ми відкрили, що оланзапін може "бути особливо придатним для вгамування болю у разі його використання у комбінації з Лікарським Засобом, який Використовується при Вгамуванні Болю. Зокрема, цей 70 винахід надає спосіб синергічного вгамування болю у тварин з застосуванням оланзапіну у комбінації з

Лікарським Засобом, який Використовується при Вгамуванні Болю, для забезпечення синергічного ефекту.

Існує багато Лікарських Засобів, які Використовуються при Вгамуванні Болю, відомих у літературі та фахівцям у цій галузі. Відомо, що пероральні комбінації аспірину з кодеїном або іншими наркотичними анальгетиками забезпечують додаткові анальгетичні ефекти у людини. Те РВІаптасоіодісаІ Вавів ої 15 Тпегареціїсв, 5 видання, компанія МастІШап РибіїзпіІпд Со., 1975, стор. 325-358.

Постійно існує потреба у більш активних анальгетичних комбінаціях, оскільки вони пропонують привабливу можливість полегшення болю зменшеними дозами, внаслідок чого зменшується рівень імовірних побічних ефектів та токсичності, які спостерігались би внаслідок підвищених дозувань. Особливо бажаним є досягнення синергічного ефекту. Подібна композиція є предметом цього винаходу. 20 Відомо, що оланзапін має антипсихотичну активність. Оланзапін є відомою сполукою, і у патенті США Мо 5229382 ця сполука розкривається, як придатна для лікування шизофренії, розладів, які нагадують шизофренію, гострого маніакального синдрому, станів легкої безпредметної тривоги та психозів. Патент США Мо 5229382 у повному обсязі включено до цього опису як посилання. Викликає подив, але, у відповідності до цього винаходу,

Заявники відкрили, що оланзапін може бути придатним для вгамування болю та може забезпечувати с 25 синергічний ефект у разі введення з одним або більшою кількістю Лікарських Засобів, які Використовуються при Ге)

Вгамуванні Болю. Оланзапін може задовольнити потребу, яка відчувалась здавна, у безпечному та ефективному способі вгамування болю.

Цей винахід надає спосіб вгамування болю, який включає введення пацієнту, який потребує цього, анальгетичної композиції, до складу якої входить оланзапін або його фармацевтичне прийнятна сіль; та один Ме. 30 або більша кількість Лікарських Засобів, які Використовуються при Вгамуванні Болю, у масовому співвідношенні «- оланзапіну до Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю, приблизно, від однієї (1) частини оланзапіну до, приблизно від однієї (1) до, приблизно, однієї тисячі (1000) частин Лікарського с

Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю. с

Переважною композицією є масове співвідношення оланзапіну до Лікарського Засобу, який Використовується 325 при Вгамуванні Болю, приблизно, від однієї (1) частини оланзапіну до, приблизно, від однієї (1) до, в приблизно, однієї тисячі (1000) частин Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю.

Особливо переважне співвідношення складає, приблизно, від однієї (1) частини оланзапіну до, приблизно, від однієї (1) до, приблизно, тридцяти (30) частин Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю. «

Додаткове переважне співвідношення може складати, приблизно, від однієї частини оланзапіну до, приблизно, З 40 від однієї (1) до, приблизно, десяти (10) частин Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні с Болю. Завершувальне переважне співвідношення може складати, приблизно, від однієї (1) частини оланзапіну

Із» до, приблизно, від однієї (1) до, приблизно, трьох (3) частин Лікарського Засобу, який Використовується при

Вгамуванні Болю.

Однією з переважних груп Лікарських Засобів, які Використовуються при Вгамуванні Болю, є Нестероїдні 45 Протизапальні Лікарські Засоби (у подальшому МЗАІЮ5), до яких належать, але ними ні в якому разі не шк обмежуються, саліцилати, наприклад, аспірин. До іншої переважної групи МЗАІЮ5 належать, але ними ні в якому

Ге | разі не обмежуються, індометацин, ібупрофен, напроксен; фенопрофен, толметин, суліндак, меклофенамат, кетопрофен, піроксикам, флурбіпрофен та діклофенак. о Особливо переважні М5АІЮ5 вибирають з групи, до складу якої входить ібупрофен та напроксен. Іншим - 20 особливо переважним МЗАЇОЗзЗ є аспірин.

Цей винахід додатково надає композицію для вгамування болю, до складу якої входить оланзапін або його с фармацевтичне прийнятна сіль або сольват, а також один або більша кількість Лікарських Засобів, які

Використовуються при Вгамуванні Болю, у масовому співвідношенні оланзапіну до Лікарського Засобу, який

Використовується при Вгамуванні Болю, яке складає, приблизно, від однієї частини оланзапіну до, приблизно, 22 від однієї (1) до, приблизно, однієї тисячі (1000) частин Лікарського Засобу, який Використовується при

ГФ) Вгамуванні Болю. Оланзапін має наведену далі формулу: з НИ во . т

ГУ. Ф

Сх СНз бо або застосовують його сіль, одержану доданням кислоти.

Особлива перевага надається оланзапіну, який представляє собою поліморфну модифікацію Форми ІІ і має типову порошкову рентгенограму, яку представлено наступними міжплощинними відстанями: а: 10,2689; 8,577; 7,4721; 7,125; 6,1459; 70 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158; 4,4787; 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; с 3,3828; 7 ЗоБ1ву; о 3,134; 3,0848; 3,0638; (22) зо 3,0111; 2,8739; - 2,8102; с 2,1217; 2,6432; с 2,6007. «г

Типовий приклад порошкової рентгенограми для Форми ІІ наведено далі, де а означає міжплощинну відстань,

І/1--- типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. 4 1/м « 20 10,2689 100,00; - с 8,577 7,96; 7АТ21 14; ;з» 7125 8,50; 61459. 3,12; 6,071. 512; ї» 5849 0,52; 52181 6,86;

Ме 51251. 2АТ; ка 49874 ТА; -л 20 4,1665 4,03;

А,т158 6,80; (Че) ААТВТ 14,72; 43307. 1,48; 4,2294 23,19; 4141. 11,28; о 3,9873 вот; 3,7206 14,04; ко 3,5645 2,27; 3,5366 4,85; 60 3,3828 ЗАТ; 3,2516. 1,25; 3134 081; 3,848 ОБ; 3,0638 1,34; бо 30111. ЗБ;

2,8739. 0,79; 2,8102. АТ; 2,1217.. 0,20; 2,432. 1,26; 2,007. 0,77.

Наведені у цьому описі порошкові рентгенограми було одержано за допомогою рентгенівського дифрактометру Зіетепз ОЮ5000, який має мідне Ко джерело випромінювання з довжиною хвилі 7, - 1,541А. 70 Перевага, додатково, надається тому, щоб поліморфна модифікація оланзапіну Форми Ії вводилась у вигляді, по суті, чистої поліморфної модифікації оланзапіну Форми ІІ.

Термін "по суті, чистої", який використано у цьому описі, означає Форму ІІ, пов'язану, приблизно, з менше ніж 596 Форми І, у переважному випадку, приблизно, з менше ніж 295 Форми І, і, у більш переважному випадку, приблизно, з менше ніж 195 Форми І. Додатково, до складу "по суті, чистої" Форми ІІ буде входити, приблизно, /5 менше ніж 0,595 споріднених речовин, де термін "споріднені речовини" означає небажані хімічні домішки або залишкові кількості розчиннику або води. Зокрема, до складу "по суті, чистої" Форми ІЇ повинно входити, приблизно, менше ніж 0,0595 ацетонітрилу, у більш переважному варіанті, приблизно, менше ніж 0,00595 ацетонітрилу. Додатково, у переважному варіанті, до складу згаданої Форми ІЇ повинно входити менше ніж 0,590 пов'язаної води.

Поліморфна модифікація, яку можна одержати за допомогою способу, опис якого наведено у патенті 382, позначається, як Форма | і має, по суті, типову порошкову рентгенограму, яку наведено далі, одержану за допомогою рентгенівського дифрактометру Зіетепз Ю5000, де а означає міжплощинну відстань: а: 9,9463 с 8,5579; щі 8,2445 о) 6,8862; 6,3787; 6,2439; Ф зо 5,5895; 5,3055; -- 4,9815; с 4,8333; 4,7255; со 4,6286; « 4,533; 4,4624; 4,2915; 4,2346; « 0 зв щ ін 3,7489; ;» 3,6983; 3,5817; 3,5064; ї» 3,3392; 3,2806; со 3,2138;

ГІ 3,1118; 3,0507; - 2,948;

Ге 2,8172; 2,1589; 2,6597; 2,6336; 2,5956. (Ф; Типовий приклад порошкової рентгенограми для Форми І наведено далі, де 4 означає міжплощинну відстань, ка М Х-- типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. о 17 60 9,9463 100,00; 8,5579 15,18; 82445 1,96; 6,8862 14,73; 65 6,3787. 4,25; 6,2439 521;

55895 110; 53055 0,95; 49815. 614; 4,333 68,37;

А,7255 21,88; 4,6286 3,82; 4,533 17,83; 44624 502; 42915 9,19; 4,2346 18,88; 40855 17,29; 3,254 6,49; 3,7489 10,64; 3,983 14,65; 3,5817 3,04; 3,5064 9,23; 3,3392 4,67; 3,2806 1,96; 32138 2,52; 31118 АВ; 3,507 1,96; 2,48 2,40; 28172 2,89; с 2,1589.. 2,27; о 2,8597 1,86; 2,336. 1,10; 2,5956. 1,73. (22)

Наведені порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного Ко джерела випромінювання з «- довжиною хвилі 5, - 1,541А. Міжплощинну відстань у колонці з позначкою "а" надано у Ангстремах. Типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання наведено у колонці з позначкою "І / 11". сч

Термін "Лікарський Засіб, який Використовується при Вгамуванні Болю", який використано у цьому описі, с означає сполуку або її фармацевтичне прийнятну сіль, яка, як відомо фахівцю, має клінічну анальгетичну активність. М

Термін "Лікарський Засіб, який Використовується при Вгамуванні Болю", який використано у цьому описі, включає, але ні в якому разі не обмежується ними, МЗА!ІЮ5, опіоїдні сполуки та альфа-адренергічні сполуки.

До Лікарських Засобів, які Використовуються при Вгамуванні Болю, належать також класичні анальгетичні « речовини, відомі фахівцю. Див., наприклад, Гудмен (Сосдтагп) та Гілмен (СІПтап), Те Ріагтасоіодіса! Вавів ої

Тпегареціїсв, 5 видання, МастШап Рибіїзпіпо Со., 1975, сгор. 325-358, та подібні довідкові видання, за но) с якими, звичайно, консультуються досвідчені фахівці. Таким чином, згаданий термін буде включати, наприклад,

Із» тайленол Мо 3, трициклічні антидепресанти (наприклад, десіпрамін, іміпрамін, амітриптилін, нортриптилін), антиконвульсивні засоби (наприклад, карбамазепін, гатапентин, валпроат) та інгібітори поновного поглинання серотоніну (наприклад, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралін), змішані інгібітори поновного 49 поглинання серотоніну-норепінеррину (наприклад, венлафаксин, дулоксетин), агоністи та антагоністи шк рецепторів серотоніну, холінергічні (мускаринові та нікотинові) анальгетики та антагоністи нейрокініну.

Ге | Особливо переважні Лікарські Засоби, які Використовуються при Вгамуванні Болю, можуть вибиратись з групи, до складу якої входять трициклічні антидепресанти, антиконвульсивні засоби та інгібітори поновного о поглинання серотоніну-норепінефрину. -к 70 Термін "альфа-адренергічні сполуки", який використовують у цьому описі, означає сполуку, яка має центральну альфа-адренергічну рецепторну активність. с Найпереважнішою центральною альфа-адренергічною активною сполукою є клонідин або його фармацевтичне прийнятна сіль, яка-має хімічну назву: 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-2-імідазолін. Фармакологічні дослідження проходять нові альфа-адренергічні сполуки. Цей винахід охоплює усі такі агенти, які діють, як 25 центральна альфа-адренергічна активна сполука.

ГФ) Відомо, що клонідин може застосовуватись для лікування гіпертензії. Див. Рпузісіапв ОезК Кетегепсе, 45 видання (1991), стор. 673. о Термін "опіоїди" або "опіоїдні сполуки", який використовують у цьому описі, має значення, яке, звичайно, пов'язується з цим терміном досвідченим фахівцем. Переважні опіоїдні сполуки вибирають з групи, до складу 60 якої входить морфін, кодеїн, меперідин, метадон, пропоксифен, леворфанол, гідроморфон, оксиморфон, оксикодон, суміш Бромптона, пентазоцин, буторфанол, набуфін та бупренорфін.

Термін "МЗАІЮ5", який використовують у цьому описі, означає нестероїдний протизапальний лікарський засіб, який може бути ідентифікований, як такий, досвідченим фахівцем. Наприклад, 16 видання "МегскК Мапиаї!",

Мегск Кезеагесй І арогайгієз (1990), сторінки 1308-1309, надає добре відомі приклади МЗАІЮ5. Термін включає бо (але ними не обмежується) саліцилати, наприклад, аспірин. Згаданий термін додатково включає (але ними не обмежується) індометацин, ібупрофен, напроксен, фенопрофен, толметин, суліндак, меклофенамат, кетопрофен, піроксикам, флурбіпрофен та діклофенак. До особливо переважних М5ЗАЇІЮ5 належать ібупрофен та напроксен. Іншим особливо переважним МЗАЇО є аспірин. До особливо переважних МЗАІЮ5 належать аспірин та ібупрофен. До саліцилатів може належати ацетилсаліцилова кислота, натрійацетилсаліцилова кислота, кальційацетилсаліцилова кислота, саліцилова кислота та натрію саліцилат. Термін МЗАІЮ5З означає будь-яку сполуку, яка діє як нестероїдний протизапальний засіб. Заявники знають, що можуть розроблятись нові МЗАЇОЗ і цей винахід передбачає також синергічну композицію, до складу якої входять такі нові засоби з оланзапіном.

Термін "тварина", який використано у цьому описі, означає хребетну тварину. У найпереважнішому варіанті, 70 хребетна тварина є ссавцем. Термін "ссавець", який використано у цьому описі, означає клас ссавців вищих хребетних. Термін "ссавець" включає (але не обмежується) людину. Термін "вгамування", який використано у цьому описі, означає профілактику згаданого стану, поліпшення або ліквідування згаданого стану після його появи.

У композиції за цим винаходом оланзапін або його фармацевтичне прийнятна сіль та один або більша /5 Кількість Лікарських Засобів, які Використовуються при Вгамуванні Болю, поєднуються у масовому співвідношенні оланзапіну до Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю, приблизно, від однієї (1) до, приблизно, від однієї (1) до, приблизно, однієї тисячі (1000) частин Лікарського Засобу, який

Використовується при Вгамуванні Болю.

Переважною композицією є масове співвідношення оланзапіну до Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю, приблизно, від однієї (1) частини оланзапіну до, приблизно, від однієї (1) до, приблизно, ста (100) частин Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю. Особливо переважне співвідношення складає, приблизно, від однієї частини оланзапіну до, приблизно, від однієї (1) до, приблизно, тридцяти (30) частин Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю. Додаткове переважне співвідношення може складати, приблизно, від однієї частини оланзапіну до, приблизно, від однієї сч дв 1) до, приблизно, десяти (10) частин Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю.

Завершувальне переважне співвідношення може складати, приблизно, від однієї (1) частини оланзапіну до, (8) приблизно, від однієї до, приблизно, трьох (3) частин Лікарського Засобу, який Використовується при

Вгамуванні Болю.

Оланзапін є ефективним у широкому діапазоні дозувань; бажано, однак, вводити як найменшу дозу. Кількість Ге!

Зо Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю, присутня у згаданій композиції, підбирається, як описано перед тим, у співвідношенні до дози оланзапіну. Наприклад, денна доза оланзапіну, за нормальних (87 умов, буде складати, приблизно, від О,їмг до, приблизно, ЗОмг/день, а кількість Лікарського Засобу, який с

Використовується при Вгамуванні Болю, у цій композиції буде у З - 1000 разів перевищувати згадану кількість.

Слід розуміти, однак, що кількість фактично введеної сполуки буде вирішуватись лікарем у світлі відповідних со обставин, у тому числі, з урахуванням стану, який піддається лікуванню, вибору сполуки до введення, віку, «г маси та реакції індивідуального пацієнту, тяжкості симптомів пацієнту та вибраного шляху введення, і, таким чином, вищезазначені діапазони дозувань не призначені для "будь-якого обмеження обсягу цього винаходу. У той час, як наведені сполуки, у переважному варіанті, вводяться пероральне людям, які є сприйнятливими до або страждають від болю, їх можна також вводити найрізноманітнішими іншими шляхами, наприклад, « черезшкірно, парентерально, підшкірне, інтраназально, внутрішньом'язове та внутрішньовенне. Такі лікарські з с форми, за допомогою способів одержання лікарських форм, відомих у цій галузі техніки, можуть розроблятись таким чином, щоб забезпечувати уповільнене або контрольоване виділення. ;» Термін "вгамування", який використано у цьому описі, означає профілактику фізичного та/або психічного стану, поліпшення або ліквідування згаданого стану відразу після його виникнення, або полегшення характеристичних симптомів такого стану. їх Термін "біль", який використано у цьому описі, означає біль різних типів. У переважному варіанті, згаданий термін означає хронічні болі, наприклад, невропатичний біль, післяопераційний біль, хронічний біль со попереку, мігрень, невралгію при оперізуючому лишаї, біль у фантомних кінцівках, біль голови, зубний біль, ко біль, що не піддається заспокоєнню опіоїдами, вісцеральний біль, біль після хірургічного втручання, біль при пошкодженні кісток, біль під час пологових переймів, біль внаслідок опіків, у тому числі, сонячних, - післяпологовий біль, мігрень, біль при стенокардії та біль, пов'язаний з сечостатевим трактом, у тому числі,

Ге) при циститі; термін, крім того, у переважному варіанті, має відношення до больових рецепторів або сприйняття болю.

Результати фармакологічних досліджень показують, що оланзапін має мускаринову активність відносно дв Холінергічних рецепторів. Згадана сполука є активною відносно рецепторів допаміну 0-1 та 0-2, що засвідчується ІСво, меншою ніж їмкМ у випадку проб на зв'язування ЗН-5СН233390 (Білард (ВІПШага) та інші,

Ф) ЇМе Зсіепсез 35:18855 (1984) ЗН спіперону (Сімен (Зеетап) та інші, Майте 216:717 (1976), відповідно. ка Додатково, оланзапін є активним на рецепторі 5-НТ-2 та рецепторі 5-НТ|с- Комплексний фармакологічний профіль згаданої сполуки забезпечує медикамент, який може бути придатним при і вгамуванні болю. во Введена доза буде, звичайно, змінюватись у залежності від відомих факторів, наприклад, фармакодинамічних характеристик конкретного агенту, способу та шляху його введення; віку, стану здоров'я та маси реципієнта; природи та обсягу симптомів, виду одночасного лікування, Істоти лікувальних сеансів та необхідного ефекту. Денна доза, звичайно, може бути такою, щоб доля активного інгредієнту у її складі дорівнювала, приблизно, від 0,2 мг до ЗО мг оланзапіну та, приблизно, від О,бмг до 20О0Омг/кг. Лікарського 65 Засобу для Вгамування Болю.

Термін "частини", який використано у цьому описі відносно композиції, означає масові частини композиції відносно Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю або оланзапіну, відповідно.

До складу композицій, придатних для внутрішнього введення, може входити, приблизно, від половини (0,5) міліграму до, приблизно, 500 міліграмів активного інгредієнту на одиницю. У цих фармацевтичних композиціях кількість активного інгредієнту, звичайно, буде складати, приблизно, від 0,595 (мас.) до, приблизно, 9595 (мас.), у перерахуванні на загальну масу згаданої композиції.

До складу типових композицій входить оланзапін або його фармацевтичне прийнятна сіль, одержана доданням кислоти та один або більше Лікарських Засобів для Вгамування Болю, пов'язані з фармацевтичне прийнятним наповнювачем, який може бути носієм або розріджувачем, або розведеним носієм, або розміщеним 7/0 У носії, який може мати вигляд капсули, саше або поємника, виготовленого з паперу або іншого матеріалу. При виготовленні згаданих композицій, можна використовувати традиційні способи одержання фармацевтичних композицій. Наприклад, активна сполука буде, звичайно, змішуватись з носієм, розводитись носієм або розміщуватись у носії, який може мати форму ампули, капсули, саше або поємника, виготовленого з паперу або іншого матеріалу. Коли носій використовують, як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким /5 матеріалом, який діє як носій, наповнювач або середовище для активної сполуки. Згадана активна сполука може бути адсорбованою на гранульованому твердому поємнику, наприклад, у саше. Як деякі приклади придатних носіїв можна навести воду, розчини солей, спирти, поліетиленгліколі, полігідроксиетоксильовану рицинову олію, желатину, лактозу, амілозу, стеарат магнію, тальк, кремнієву кислоту, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, пентаеритритолові ефіри жирних кислот, гідроксиметилцелюлозу та полівінілпіролідон. До складу 2о згаданих лікарських форм можуть також входити зволожуючі речовини, емульгуючі та суспендуючі речовини; консервуючи речовини, підсолоджуючі речовини або коригенти. Лікарські форми за цим винаходом можна виготовляти таким чином, щоб забезпечити швидке, повільне або пролонговане виділення активного інгредієнту після введення пацієнту за ; допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки.

Фармацевтичні лікарські форми можуть бути стерилізованими або змішаними, у разі необхідності, з сч г додатковими речовинами, емульгаторами, сіллю для здійснення впливу на осмотичний тиск, буферними розчинами та/або фарбувальними речовинами і т.ін., які не вступають до шкідливої реакції з активними і) сполуками.

Для парентерального введення особливо придатними є розчини або суспензії до впорскування, у переважному варіанті, водні розчини з активною сполукою, розчиненою у полігідроксильованій рициновій олії. Ге! зо Для перорального введення особливо придатними є таблетки, драже або капсули, до складу яких входить тальк та/або вуглеводневий носій або в'яжуча речовина і т.ін. До переважних носіїв для таблеток, драже або -- капсул належить лактоза, кукурудзяний крохмаль та/або картопляний крохмаль. Сироп або еліксир можуть бути с використаними у тих випадках, коли може бути застосованим підсолоджувальний носій.

Композиція, взагалі, відпускається у стандартній дозованій формі, до складу якої входить, приблизно, від со 1мг до ЗОмг у фармацевтичне прийнятному носії на стандартну дозовану одиницю. «Е

У найпереважнішому варіанті, тверда пероральна лікарська форма знаходиться у пакувальних матеріалах, які захищають згадану лікарську форму від вологи та світла. Наприклад, до придатних пакувальних матеріалів належать пляшки бурштинового кольору з поліетилену високої густини, скляні пляшки бурштинового кольору та інші судини, виготовлені з матеріалу, який затримує проникнення світла. У найпереважнішому варіанті, до « складу пакунку входить пакет з десикантом. Поємник може герметично закриватись за допомогою витяжної у с алюмінієвої фольги для забезпечення необхідного захисту та підтримання стабільності продукту.

Композиції за цим винаходом можуть бути придатними для введення тваринам. До таких тварин можуть ;» належати як свійські тварини, наприклад, велика рогата худоба, так і лабораторні тварини, кімнатні тварини та несвійські тварини, наприклад, дикі звірі. У більш переважному .варіанті, згаданою твариною є хребетна тварина. У найпереважнішому варіанті, сполука за цим винаходом буде вводитись ссавцеві. У особливо ї5» переважному варіанті, цією твариною є свійський ссавець або людина. З цією метою, сполука за цим винаходом може бути введена, як кормовий додаток. со Найпереважнішим ссавцем є людина. ко Способи перевірки придатності.

Неочікувано підвищена анальгетична активність композиції за цим винаходом засвідчується випробуваннями, - початкове проведеними на мишах. Мишей, маса яких під час випробувань дорівнювала, приблизно, 18 - 25

Ге грамам, використовували для наступних досліджень. Усім мишам пероральне вводили оланзапін та/або

Лікарський Засіб, який Використовується при Вгамуванні Болю.

Випробування з індукуванням судом у мишей. 5Б Прийнятою стандартною процедурою для виявлення та порівняння анальгетичної активності анальгетичних лікарських засобів різних класів, щодо яких існує добра кореляція з анальгетичною активністю у людей, є

Ф) запобігання судомам, індукованим у мишей оцтовою кислотою. |Р. Костер (К. Козіег) та інші, Асейс асіа ог ка апаїдевіс зсгеепіпо. Ред. Ргос. 18:412, 1959).

Мишам, яких було піддано обробці різними дозами оланзапіну, Лікарського Засобу, який Використовується бо при Вгамуванні Болю, комбінацій оланзапіну: Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю або носію, внутрішньоочеревинно впорскували стандартну експериментальну дозу оцтової кислоти за 5 хвилин до призначеного періоду спостереження. Оцтову кислоту готують, як 0,55956 розчин і впорскують у об'ємі

О,1мл/1Ограм маси тіла. З метою оцінки "судома" розглядається, як витягування усього тіла або скорочення животу під час періоду спостереження з започаткуванням, приблизно, через 5 хвилин після введення оцтової б5 КИСЛОТИ.

Модель перев'язування сідничного нерву.

Прийнятою моделлю для оцінки аналгезування невропатичного болю є модель перев'язування сідничного нерву (Беннет Г. Дж. (Веппей (с. 9.) та Ксі І. К. (Хіе М.-К.) А регірпегаї топопеигораїйу іп гаї ТПаї ргодисевз дівзогдеге ої раїп зепзайоп ПКе (Шозе зееп іп тап. РаІп 33 (1988) 87-107; Лі І. В. (ее М.-М/.),

Чаплен С. Р. (Спаріап 5. К.), Якш Т. Л. (Маквй Т. 1.) БЗувіетіс апа зиргазріпаІЇ, ри пої зріпаї, оріа(ев зуирргезз аїЇодупіа Іп а гаї пеигораїйіс раїп тодеї. Меигосі Гей 186 (1995) 111-114). Пацюків анестезують і здійснюють процедуру перев'язування нерву. Оголюють загальний сідничний нерв і на нього накладають 4 вільні лігатури з проміжком, приблизно, тїмм. Через 1 день-10 тижнів після хірургічного втручання перевіряють чутливість до болю. Реакцію на шкідливе тепло визначають шляхом розміщення пацюків у камері з прозорою 7/0 скляною підлогою та направленням на підошовну поверхню враженої лапки джерела випромінювального тепла з-під підлоги. Зростання періоду часу до відведення задньої лапки свідчить про анальгетичну активність.

Реакції на нешкідливі за звичайними умовами механічні подразники визначають шляхом розміщення пацюків у камері з сітчастою підлогою та подразненням підошовної поверхні задньої лапки за допомогою градуйованих волосків фон Фрея, каліброваних у грамах сили, необхідної для їх згинання. Пацюки з перев'язаним сідничним /5 Нервом реагують на більш слабке механічне подразнення (у порівнянні до непрооперованих пацюків) шляхом рефлекторного відведення лапки. Цю реакцію на стимули, нешкідливі за нормальними умовами, називають алодинією. Підвищення механічної сили у грамах, необхідне для того, щоб викликати відведення лапки, свідчить про антиалодинійну активність. Тестування шляхом введення формаліну до лапки:

Тестування шляхом введення формаліну до лапки є добре прийнятою моделлю запального болю |Малмберг

А. Б. (Маітрегю А. В.) та Якш ТТ. Л. (Макви ТТ. Г): Апіпосісеріме асМПопе ої звріпа! попвіегоїдаї! апі-Іпйаттайгу адепів оп (Ше їогтаЙп їеві Іп (Ше там Те Шоцгпа!ї ої РНаптасорду апа Ехрегітепіаї -Тпегарешісв 263 (1992) 136-146). Пацюків анестезують і після зникнення спонтанних рухів до дорсальної поверхні задньої лапки їм підшкірне впорскують 5Омкл 5906 розчину формаліну за допомогою голки Мо 30. Після цього пацюків по одному розміщують у відкритих плексигласових камерах для спостереження. Максимум через с об 1-2 хвилини у тварин зникають ознаки анестезування з відновленням спонтанної активності та нормальної моторної функції. Кількісна оцінка больової поведінки здійснюється шляхом періодичного підрахунку випадків і) спонтанного здригання/струшування лапки, до якої було здійснено впорскування. Кількість здригань підраховують впродовж 1-хвилинних періодів з 1-2-, 5-6- та 5-хвилинними інтервалами впродовж 10 - 60 хвилин.

Пригнічення больової поведінки свідчить про анальгетичну активність. Ге! зо Усі значення ЕЮО (ефективної дози) 50 та їх середні квадратичні помилки середнього визначаються за допомогою прийнятих числових способів. Див., наприклад, Р. Е. Кірк (К. Е. Кігк) (1982) Ехрегітепіа! ЮОевіднп: --

Ргоседигез Тог Те репаміога! зсіепсез, 2 видання, Белмонт, Каліфорнія: Вгоокв/СоЇе РибіїзпІпд Со. Вплив доз с на аналгезію у мишей або пацюків графічно демонструється ізоболограмою Льове (5. І оєме, Рпагт.Кем. 9, 237-242, 1957). со

Взаємодія оланзапіну та Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю при аналгезії у «Е мишей демонструється аналізом ізоболограми Льове. При ізоболографічному аналізі анальгетичні ефекти оланзапіну представляють на осі Х, а іншої сполуки, яку застосовують при вгамуванні болю, на осі У. Лінія, яка з'єднує дози ЕО бо тільки оланзапіну та тільки Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні

Болю, представляє собою "адитивну лінію ЕО 5о", яка вказує очікуване місцезнаходження значень ЕЮО 5о для « комбінацій оланзапіну та Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю у разі, якщо їх з с комбіновані ефекти можна було описати простою адитивністю. . Відповідно до ізоболографічної теорії Льове, у разі, якщо. анальгетичні ефекти оланзапіну та Лікарського а Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю, представляли б собою просте взаємододання, очікуване місцезнаходження значень ЕЮОсо оланзапіну та Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю,

Кожного фіксованого співвідношення дозувань повинно було б знаходитись на адитивній лінії. Дози ЕО во їх комбінацій, які знаходяться значно нижче адитивної лінії ЕО во, представляють неочікуване підвищену анальгетичну активність, тоді як дози ЕО 5о комбінацій, які знаходяться вище згаданої лінії, представляють со неочікуване зменшений анальгетичний ефект. ко Одним зі способів встановлення значення такої неочікуване підвищеної або зменшеної активності є 5р вирахування значень середньої квадратичної помилки середнього для кожної ЕО бо Якщо значення середньої, - квадратичної помилки середнього не перекривають лінії адитивності, у такому разі значення ЕО со суттєво

Ге) відрізняються від лінії адитивності.

Викликає подив, але результати таких експериментів демонструють, що композиції, до складу яких входить оланзапін та Лікарський Засіб, який Використовується при Вгамуванні Болю, проявляють синергічний анальгетичний ефект, який має статистичне значення.

Наприклад, морфін та оланзапін при співвідношенні одна частина оланзапіну до десяти частин морфіну та

Ф) при співвідношенні одна частина оланзапіну до тридцяти частин морфіну продемонстрували під час судом, ка індукованих у мишей, анальгетичний ефект, який мав статистичне значення. Подібні результати було одержано для комбінації оланзапіну та діклофенаку, оланзапіну та ібупрофену та оланзапіну та ацетамінофену для цілого 6о ряду співвідношень.

Зрозуміло, що цей опис та приклади наведено з ілюстративною, а не обмежувальною метою, і що різні модифікації та зміни можуть бути зроблені без відходу від духу та обсягу цього винаходу.

Викликає подив, але результати таких експериментів демонструють, що композиції, до складу яких входить оланзапін та один або більша кількість Лікарських Засобів, які Використовуються при Вгамуванні Болю, 65 забезпечують синергічний анальгетичний ефект, який має статистичне значення.

Клінічні спостереження.

Було проведено подвійне сліпе багатоцентрове клінічне випробування для визначення безпечності та ефективності оланзапіну. Пацієнтів довільно розподіляли на групи до введення оланзапіну, композиції за цим винаходом.

Лікарського Засобу, який Використовується при Вгамуванні Болю або плацебо. Пацієнтів перевіряють на сприйняття болю за допомогою стандартних способів. Матеріали для цього винаходу можуть бути закупленими або одержаними різними способами, добре відомими пересічним фахівцям у цій галузі. Оланзапін може бути одержаним, як описано Чакрабарті (Спакгабватгі!) у патенті США Мо 5229382 (382), який у повному обсязі включено до цього опису як посилання. Додатково, наведені далі процедури одержання препаратів ілюструють спосіб 7/0 одержання особливо переважної поліморфної модифікації оланзапіну Форми ІІ.

До способів визначення характеристик згаданої сполуки належать, наприклад, аналіз порошкової рентгенограми, термогравіметричний аналіз (ТА), диференційна сканувальна калориметрія (0505), титрометричний аналіз на вміст води та аналіз даних ядерного магнітного резонансу (Н -ММЕ) на вміст розчиннику.

Подальші приклади наведено з ілюстративною метою і вони не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг заявленого винаходу.

Препарат 1 Оланзапін технічної чистоти. шт ча о. КУ дк ре Ух 8 / м у нина ни м с н (8)

Проміжна речовина 1

До придатної тригорлої колби додавали наступне: (є)

Диметилсульфоксид (аналітична чистота): 6 об'ємів «-

Проміжна речовина 1 т5г, се

М-метилпіперазин (реактив) 6 еквівалентів. со

Проміжну речовину 1 можна одержати за допомогою способів, відомих досвідченому фахівцю. Одержання «І

Проміжної речовини 1 розкривається, наприклад, у патенті 382.

Для видалення аміаку, який утворюється під час реакції, було додано підповерхневий азотний барботажний трубопровід. Реакційну суміш нагрівали до 1207"С і цю температуру підтримували впродовж проходження згаданої реакції. Проходження реакції контролювали засобами високоефективної рідинної хроматографії, доки « Непрореагованим залишилось 595 проміжної речовини 1. Після завершення реакції суміш повільно 8 с охолоджували до 20"7С (приблизно, впродовж 2 годин). Після цього реакційну суміш переносили до відповідної й тригорлої колби з круглим дном, яку ставили на водяну баню. До цього розчину з перемішуванням додавали 10 «» об'ємів метанолу аналітичної чистоти і реакційну суміш перемішували при 207С впродовж 30 хвилин. Впродовж

ЗО хвилин повільно додавали три об'єми води. Реакційну суспензію охолоджували до 0 - 5"С і перемішували впродовж 30 хвилин. Утворений продукт фільтрували і вологий фільтрпресний корж промивали охолодженим «їз» метанолом. Вологий фільтрпресний корж сушили Іп масо при 457"С впродовж ночі. Згаданий продукт було визначено, як оланзапін технічної чистоти. Вихід: 76,790; вміст активної речовини: 98,1905. бо Препарат 2. ка Поліморфна модифікація оланзапіну Форми ЇЇ. 270г зразок 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-Т10Н-тієно|2,3-5111,5)|бенздіазепіну технічної чистоти - суспендували у безводному етилацетаті (2,7л). Згадану суміш нагрівали до 76"С і її температуру підтримували

Ге) на рівні 767"С впродовж 30 хвилин. Суміш витримували до охолодження до 25"С. Утворений продукт виділяли за допомогою вакуумного фільтрування. Згаданий продукт, за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу, було визначено, як Форму І.

Вихід: 197г.

Спосіб одержання Форми ІІ, опис якого наведено перед тим, забезпечує одержання фармацевтичне іФ) прийнятного продукту, який має вміст активної речовини » 97905, загальний вміст споріднених речовин « 0,595 та ко вихід згаданої речовини » 73905.

Приклад 1. 60 Частину гідроксипропілцелюлози розчиняли у дистильованій воді для утворення розчину для гранулювання.

Залишок гідроксипропілделюлози (у цілому, 4,095 (мас.) у переліку на кінцеву масу таблетки), яка мала надмілкий гранулометричний склад, змішували з оланзапіном (1,1895 (мас.), лактозою (79,3295 (мас.) та частиною кросповідону (595 (мас.) у грануляторі з високим зсувним зусиллям. Усі інгредієнти, з додержанням заходів безпеки, просіювали перед доданням та змішували у грануляторі у сухому стані. Після цього згадану 65 суміш гранулювали з розчином гідроксипропілцелюлози у грануляторі з високим зсувним зусиллям. Гранулят розсівався по розміру у вологому стані за допомогою стандартних способів. Після цього вологий гранулят висушували у сушарці з псевдозрідженим шаром і розсівали по розміру. Згаданий матеріал засипали до бункерної мішалки.

До розсіяного по розміру грануляту додавали плинні порошки, до складу яких входила мікрокристалічна Челюлоза (гранулят) (1095 (мас.), стеарат магнію (0,595 (мас.) та залишок кросповідону. Суміш перемішували та пресували за допомогою відповідного обладнання на таблетковій машині.

Нанесення підпокровного шару:

Гідроксипропілметилцелюлозу (1095 (мас.) змішували з дистильованою водою до утворення розчину.

Таблетки, призначені для нанесення підпокровного шару, розподіляли на приблизно рівні долі і набризком 7/0 покривали розчином гідроксипропілметилцелюлози. Згадану операцію здійснювали у перфорованому покривному піддоні.

Нанесення основного покриття на таблетки.

Барвну суміш білого кольору (гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, полісорбат 80 та діоксид титану) змішували з дистильованою водою до утворення покривної суспензії. Таблетки з нанесеним 7/5 Підпокровним шаром розподіляли на приблизно рівні долі і набризком покривали покривною суспензією, опис якої наведено перед тим. Згадану операцію здійснювали у перфорованому покривному піддоні.

Таблетки з нанесеним покриттям злегка припорошували карнаубським воском і відтискували відповідні ідентифікаційні написи.

Claims

Формула винаходу

1. Композиція для вгамування болю, до складу якої входять оланзапін або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват та один або декілька лікарських засобів, які використовуються при вгамуванні болю, у такому сч масовому співвідношенні: біля однієї частини оланзапіну на, приблизно, 1-1000 частин лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю. о

2. Композиція за п. 1, де зазначеним лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є МЗАЮЗ.

З. Композиція за п. 2, де зазначений МЗАІЮ5З є обраним з групи, до складу якої входять аспірин, о зо індометацин, ібупрофен, напроксен, фенопрофен, толметин, суліндак, меклофенамат, кетопрофен, піроксикам, флурбіпрофен та діклофенак, або їх фармацевтично прийнятні солі. «-

4. Композиція за п. 1, де оланзапін є поліморфною модифікацією оланзапіну Форми ІІ, яка має наведену с нижче типову рентгенівську дифрактограму, де а означає міжплощинну відстань: а с 10,2689 Зо 8,577 З 7,4721 7,125 6,1459 « гл з с 5,2181 з 5,1251 4,9874 4,7665 їз 4,7158 4,4787 со 4,3307 з 4,2294 4,141 - 3,9873 Ге 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 Ф) 3,134 ГІ 3,0848 3,0638 во 3,0111 2,8739 2,8102 2,1217 2,6432 65 2,6007

5. Композиція за п. 4, де зазначений лікарський засіб, який використовується при вгамуванні болю, є обраним з групи, до складу якої входять аспірин, ібупрофен та напроксен.

б. Композиція за п. 1, де зазначене масове співвідношення оланзапіну до лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю, становить: біля однієї частини оланзапіну на, приблизно, 1-100 частин лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю.

7. Композиція за п. б, де зазначене масове співвідношення становить біля однієї частини оланзапіну на, приблизно, 1-30 частин лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю.

8. Композиція за п. 7, де зазначене масове співвідношення становить біля однієї частини оланзапіну на, приблизно, 1-10 частин лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю. 70

9. Композиція за п. 8, де зазначений лікарський засіб, який використовується при вгамуванні болю, є обраним з групи, до складу якої входять морфін, ацетамінофен, ібупрофен та діклофенак.

10. Композиція за п. 1, де зазначеним лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є опіоїдна сполука.

11. Композиція за п. 4, де зазначеним лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є опіоїдна сполука.

12. Композиція за п. 7, де зазначеним лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є опіоїдна сполука.

13. Композиція за п. 10, де зазначена опіоїдна сполука є обраною з групи, до складу якої входять морфін, кодеїн, меперідин, метадон, пропоксифен, леворфанол, гідроморфон, оксиморфон, оксикодон, суміш Бромптона, 2о пентазоцин, буторфанол, набуфін та бупренорфін.

14. Композиція за п. 13, де зазначена опіоїдна сполука є обраною з групи, до складу якої входять морфін, оксиморфін, оксикодон, гідроморфін, кодеїн та метадон.

15. Композиція за п. 1, де зазначений лікарський засіб, який використовується при вгамуванні болю, є обраним з групи, до складу якої входять тайленол Мо З, трициклічні антидепресанти (наприклад, десипрамін, с об іміпрамін, амітриптилін, нортриптилін), антиконвульсивні засоби (наприклад, карбамазепін, гатапентин, валпроат) та інгібітори поновного поглинання серотоніну (наприклад, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, і) сертралін), змішані інгібітори поновного поглинання серотоніну-норепінефрину (наприклад, венлафаксин, дулоксетин), агоністи та антагоністи рецепторів серотоніну, холінергічні (мускаринові та нікотинові) аналгетики та антагоністи нейрокініну. Ге! зо

16. Композиція за п. 4, де зазначений лікарський засіб, який використовується при вгамуванні болю, є обраним з групи, до складу якої входять тайленол Мо 3, трициклічні антидепресанти, антиконвульсивні засоби та. /ї7 інгібітори поновного поглинання серотоніну, змішані інгібітори поновного поглинання серотоніну-норепінефрину, с аналгетики та антагоністи нейрокініну.

17. Композиція за п. 16, де зазначеним лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є со трициклічний антидепресант. «г

18. Композиція за п. 1, де зазначеним лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є альфа-адренергічна сполука.

19. Композиція за п. 18, де зазначеною центральною альфа-адренергічною активною сполукою є клонідин або його фармацевтично прийнятна сіль. «

20. Композиція за п. 4, де лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є з с альфа-адренергічна сполука.

21. Композиція за п. 7, де зазначеним лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є ;» альфа-адренергічна сполука.

22. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що може забезпечувати синергетичний ефект вгамування болю. їх

23. Спосіб вгамування болю, який включає введення болевгамовуючої дози композиції, до складу якої входять оланзапін або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват та один або декілька лікарських засобів, со які використовуються при вгамуванні болю, у такому масовому співвідношенні: біля однієї частини оланзапіну ко на, приблизно, 1-1000 частин лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю.

24. Спосіб за п. 23, де зазначеним лікарським засобом, який використовується при вгамуванні болю, є - МЗАЮЗ. Ге)

25. Спосіб за п. 23, де зазначене масове співвідношення оланзапіну до лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю, становить: біля однієї частини оланзапіну на, приблизно, 1-100 частин лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю.

26. Спосіб за п. 25, де зазначене масове співвідношення оланзапіну до лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю, становить: біля однієї частини оланзапіну на, приблизно, 1-30 частин (Ф, лікарського засобу, який використовується при вгамуванні болю. ка 27. Спосіб за п. 23, де оланзапін є поліморфною модифікацією оланзапіну Форми ІІ, яка має наведену нижче типову рентгенівську дифрактограму, де а означає міжплощинну відстань: бо а 10,2689 8,577 7,4721 7,125 65 6,1459 6,071

5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 70 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,1217 с 2,6432 ' 2,6007 о

28. Спосіб за п. 23, де зазначений лікарський засіб, який використовується при вгамуванні болю, є обраним з групи, до складу якої входять альфа-адренергічні сполуки та опіоїдні сполуки.

29. Спосіб за п. 23, де зазначений лікарський засіб, який використовується при вгамуванні болю, є обраним б зо З групи, до складу якої входять тайленол Мо З, трициклічні антидепресанти, антиконвульсивні засоби та інгібітори поновного поглинання серотоніну, змішані інгібітори поновного поглинання серотоніну-норепінефрину, -- аналгетики та антагоністи нейрокініну. с

30. Спосіб за п. 23, де болем є невропатичний біль.

31. Спосіб за п. 23, де болем є біль від сприйняття впливів на рецептори болю. со

32. Спосіб за п. 23, де болем є гострий біль. «г

33. Фармацевтична композиція, яка містить оланзапін або його фармацевтичну прийнятну сіль та флуоксетин або його фармацевтичну прийнятну сіль.

34. Фармацевтична композиція за п. 33, де оланзапін є поліморфною модифікацією оланзапіну Форми ІІ.

35. Фармацевтична композиція за п. 33 або 34, де масове співвідношення оланзапіну до флуоксетину або « його фармацевтично прийнятної солі становить: одна частина оланзапіну на 1-10 частин флуоксетину або його пт») с фармацевтично прийнятної солі. ;» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Науки України. щ» (ее) іме) - 50 3е) Ф) іме) 60 б5