ES2300892T3 - Derivados de 2-haloadenosina 4'-c-sustituida. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 2-haloadenosina 4''-C-sustituida representado por la siguiente fórmula (I) o (II) (Ver fórmula) en la que X representa un átomo de halógeno, R1 representa un grupo etinilo o un grupo ciano, y R2 representa hidrógeno, o un resto fosfato o su resto derivado seleccionado del grupo que consiste en un monofosfato, un difosfato, un trifosfato, un fosfonato, un poliéster de fosfato, un amidato de fosfato, un fosforotioato, un fosforoselenoato, o un fosforoboranoato.
Description
Derivados de 2-haloadenosina
4'-C-sustituida.
Esta invención se refiere a derivados de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida y su uso como
medicina, en particular una medicina que es útil para el tratamiento
del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
El escenario clínico del SIDA ha cambiado
tremendamente por la terapia de combinación de múltiples fármacos,
que a veces se denomina terapia antirretrovírica de alta potencia, o
HAART ("highly active antiretroviral therapy"). En la HAART,
se emplean en combinación inhibidores de la nucleósido transcriptasa
inversa (NRTI), tales como zidovidina (AZT), didanosina (ddI),
zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) y lamivudina (3TC), e
inhibidores de proteasas (PI).
Aunque la HAART ha disminuido drásticamente el
número de muertes provocadas por el SIDA, ha surgido un mutante del
VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia
humana-1) resistente a múltiples fármacos que
muestra una resistencia cruzada a diversos fármacos. Por ejemplo, a
principios de los noventa, los paciente infectados por VIH que
mostraban resistencia a AZT y 3TC a la vez eran muy raros, mientras
que en 1995-1996, el porcentaje de pacientes con
SIDA infectados con este VIH llegó a ser tan alto como 42%.
Ohrui et al. sintetizaron los
2'-desoxi-4'-C-etinil
nucleósidos y ensayaron su actividad anti-VIH y,
como resultado, descubrieron que un
2'-desoxi-4'-C-etinil
nucleósido que tiene una estructura específica muestra una potente
actividad anti-VIH, igual o mayor que la de la AZT,
y presenta una actividad antivírica eficaz contra una cepa vírica
resistente a múltiples fármacos que muestra resistencia a diversos
fármacos anti-VIH, tales como AZT, ddI, ddC, d4T y
3TC (véase, por ejemplo, Nucleic Acids. Symp. Ser., enero 2000,
(44):105-106; J. Med. Chem., noviembre 2000,
43(23):4516-4525; Curr. Drug Targets Infect.
Disord, mayo 2001, 1(1):1-10; Antimicrob.
Agents Chemother., mayo 2001, 45:1539-1546;
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, mayo 2003,
22(5-8):887-889; documentos
WO 00/69876, WO 00/69877 y WO 03/68796).
Los presentes inventores han evaluado la
toxicidad in vitro de derivados de nucleósidos de
4'-C-etinilpurina y derivados de
nucleósidos de 4'-C-cianopurina que,
entre una diversidad de nucleósidos
4'-C-sustituidos, muestran una
actividad anti-VIH particularmente potente. Como
resultado, los presentes inventores han descubierto que: (1) los
derivados de 2,6-diaminopurina y los derivados de
guanina, que muestran la actividad anti-VIH más
potente, muestran toxicidad in vitro e in vivo; y (2)
los derivados de adenina, que muestran menos toxicidad, son
convertidos con facilidad en derivados de hipoxantina en la sangre
por la adenosina desaminasa, debilitando, con ello, la actividad
anti-VIH de los derivados.
Para lograr una mayor potenciación del índice de
selectividad, es decir, (concentración en la cual se obtiene
citotoxicidad)/(concentración en la cual se obtiene actividad
anti-VIH), y para proporcionar resistencia a la
inactivación por la adenosina desaminasa, los presentes inventores
han sintetizado una diversidad de derivados mediante la
modificación química de una 2'-desoxiadenosina
4'-C-sustituida (un compuesto de
cabeza) que, entre diversos nucleósidos de purina
4'-C-sustituida, muestra una potente
actividad anti-VIH y menor toxicidad.
Se sabe que cuando un átomo de halógeno, que
muestra atracción por los electrones, se introduce en la posición 2
del resto base de un derivado de adenosina, el derivado resultante
muestra un cierto nivel de resistencia a la inactivación por la
adenosina desaminasa (Chem. Pharm. Bull., 42(1994), p. 1688;
J. Med. Chem., 39(1996), p. 3847). Sin embargo, sigue sin
saberse si se puede mejorar o no el índice de selectividad mediante
la introducción de un átomo de halógeno.
Sólo una referencia bibliográfica indica que la
introducción de un grupo etinilo en la posición 4' de d4T
(estavudina:
2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina)
potencia el índice de selectividad de d4T (Bioorg. Med. Chem.
Lett., noviembre 2003, 13(21):3775-3777). Sin
embargo, no se esperan obtener efectos similares a los de la d4T en
un derivado de adenosina, que es un nucleósido de purina, cuyo
esqueleto básico se diferencia considerablemente del de la d4T y,
por tanto, esta referencia bibliográfica no proporciona información
útil para los objetivos de los presentes inventores.
Los presentes inventores han realizado estudios
sobre la actividad anti-VIH, etc., de los derivados
recién sintetizados, y han descubierto que la
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina
(que se obtiene introduciendo un átomo de flúor en la posición 2
del resto base de la
2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina
(es decir, el compuesto de cabeza)), muestra resistencia frente a
la inactivación por adenosina deseaminasa, tiene una potente
actividad antivírica contra una cepa de virus resistente a
múltiples fármacos que muestra resistencia frente a diversos
fármacos anti-VIH, tales como AZT, ddI, ddC, d4T y
3CT, y muestra una actividad anti-VIH potenciada y
considerablemente menor citotoxicidad.
Basándose en este descubrimiento, los presentes
inventores han sintetizado una diversidad de derivados de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida, estando formados
cada uno de 2-haloadenosina (resto base) y un resto
azúcar que tiene un grupo etinilo o ciano en la posición 4, y han
ensayado las actividades biológicas de los derivados sintetizados de
esta manera. La presente invención se ha logrado basándose en los
resultados del ensayo.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona
(1) un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida representado por la
siguiente fórmula (I) o (II):
en la que X representa un átomo de
halógeno, R^{1} representa un grupo etinilo o un grupo ciano, y
R^{2} representa hidrógeno, o un resto fosfato o su resto
derivado seleccionado del grupo que consiste en un monofosfato, un
difosfato, un trifosfato, un fosfonato, un poliéster de fosfato, un
amidato de fosfato, un fosforotioato, un fosforoselenoato, o un
fosforoboranoato;
(2) una composición farmacéutica que contiene un
derivado de 2-haloadenosina
4'-C-sustituida como se definió en
(1) anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para
éste; y
(3) el uso de un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida como se definió en
(1) anteriormente, o una composición farmacéutica que contiene el
derivado, para preparar un medicamento para tratar el SIDA.
Tal como se muestra en los ejemplos de ensayo
proporcionados en la presente a continuación, los compuestos de la
presente invención (por ejemplo,
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina)
muestran resistencia frente a la inactivación por adenosina
desaminasa, tienen una potente actividad antivírica contra una cepa
de virus resistente a múltiples fármacos que muestra resistencia
frente a diversos fármacos anti-VIH, tales como AZT,
ddI, ddC, d4T y 3CT, y muestran una actividad
anti-VIH inesperadamente potenciada; de forma
específica, muestran una actividad anti-VIH mayor
en un factor de 144 que la de la
2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina
(es decir, el compuesto de cabeza), y muestran considerablemente
menor citotoxicidad. Por tanto, de manera sorprendente, los
compuestos de la presente invención muestran un índice de
selectividad de 110.000, que es considerablemente mayor que el de la
2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina
(EdAdo) (es decir, 1.630).
Tal como se describió anteriormente, los
compuestos de la presente invención muestran una excelente actividad
anti-VIH, en particular contra una cepa de VIH
resistente a múltiples fármacos que presenta resistencia frente a
diversos fármacos anti-VIH, tales como AZT, DDI,
DDC, D4T y 3TC, muestran menos citotoxicidad, y muestran
resistencia frente a la inactivación por la adenosina desaminasa.
Por tanto, se prevé que los compuestos de la presente invención se
desarrollarán para producir productos farmacéuticos, en particular
fármacos para tratar el SIDA.
La figura 1 muestra la estabilidad de los
compuestos frente a una reacción de desamidación inducida por la
adenosina desaminasa. Los cuadrados negros muestran los resultados
obtenidos con la
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina
(un compuesto de la presente invención), mientras que los círculos
negros muestran los resultados obtenidos con la
2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina
(un compuesto conocido);
la figura 2 muestra la estabilidad de la
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina
(un compuesto de la presente invención) bajo condiciones ácidas;
la figura 3 muestra la estabilidad de la
2',3'-didesoxiadenosina (ddAdo, un compuesto
conocido) bajo condiciones ácidas; y
la figura 4 muestra los cambios en el peso
corporal de ratones, medidos después de la administración de
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina
(un compuesto de la presente invención). En la figura 4, la gráfica
A muestra los resultados obtenidos de la administración oral, y la
gráfica B muestra los resultados obtenidos de la inyección
intravenosa. En ambas gráficas, los círculos blancos muestran los
resultados de la administración de un placebo, y los triángulos y
cuadrados corresponden a una dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg,
respectivamente.
Los compuestos de la presente invención están
representados por las fórmulas (I) y (II). Los ejemplos del resto
fosfato representado por R^{2} en estas fórmulas incluyen un resto
monofosfato, un resto difosfato, un resto trifosfato y un
fosfonato; y los ejemplos del resto derivado de fosfato incluyen
poliésteres de fosfato (por ejemplo, un diéster de fosfato y un
triéster de fosfato), amidatos de fosfato (por ejemplo, un
monoamidato de fosfato y un diamidato de fosfato), fosforotioato,
fosforoselenoato y fosforoboranoato. Los ejemplos de los átomos de
halógeno representados por X incluyen bromo, yodo, flúor y
cloro.
De estos compuestos, los preferidos son aquéllos
que satisfacen uno o más de los siguientes requerimientos: (a)
R^{2} es hidrógeno o fosfonato; (b) X es flúor o cloro; y (c)
R^{1} es un grupo etinilo. Los ejemplos específicos de compuestos
preferidos se indican a continuación:
Compuestos representados por la fórmula
(I):
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina,
4'-C-ciano-2'-desoxi-2-fluoroadenosina,
2-cloro-2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina,
y
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina
5'-H-fosfonato.
Compuestos representados por la fórmula
(II):
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina,
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-ciano-2-fluoro-adenosina, 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-cloroadenosina, y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina 5'-H-fosfonato.
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-ciano-2-fluoro-adenosina, 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-cloroadenosina, y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina 5'-H-fosfonato.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sales, hidratos o solvatos. Cuando R^{2} es hidrógeno, los
ejemplos de sales incluyen aductos de ácidos, tales como
clorhidratos y sulfatos; y cuando R^{2} es un resto fosfato, los
ejemplos de sales incluyen sales de metales alcalinos, tales como
sales sódicas, sales potásicas, y sales líticas; sales de metal
alcalino-térreo, tales como sales cálcicas; y sales
de amonio, y cualquiera de estas sales puede utilizarse con la
condición de que sea farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de hidratos o solvatos incluyen los
aductos formados combinando una molécula del compuesto de la
presente invención, o su sal, y 0,1-3,0 moléculas de
agua o un disolvente. Además, los compuestos de la presente
invención incluyen una diversidad de sus isómeros, tales como los
tautómeros.
Los compuestos (I) de la presente invención
pueden producirse a través de las etapas descritas a
continuación.
Primera
etapa
En la primera etapa, los grupos hidroxilo en las
posiciones 3' y 5' de un compuesto representado por la fórmula (IV)
se protegen para producir, con ello, un compuesto representado por
la fórmula (V):
(en la que P representa un grupo
protector, y R^{1} represente un grupo etinilo o un grupo
ciano).
El compuesto (IV) (es decir, el material de
partida) es un compuesto conocido; de forma específica, un compuesto
en el que R^{1} es un grupo etinilo (J. Med. Chem., 43,
4516-4525 (2000)), o un compuesto en el que R^{1}
es un grupo ciano (documento WO 03/68796).
Los grupos protectores representados por P, que
protegen a los grupos hidroxilo en las posiciones 3' y 5', pueden
ser aquellos grupos que se emplean, en general, para proteger un
grupo hidroxilo. Los ejemplos de tipos de grupos protectores
incluyen un tipo éter, un tipo acilo, un tipo sililo, y un tipo
acetal. Los ejemplos específicos de grupos protectores que pueden
emplearse incluyen grupos protectores de tipo éter, tales como éter
metílico, éter terc-butílico, éter bencílico, éter
metoxibencílico y éter tritílico; grupos protectores de tipo acilo,
tales como acetilo, benzoílo y pivaloílo; grupos protectores de tipo
sililo, tales como t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, trimetilsililo y
trietilsililo; y grupos protectores de tipo acetal, tales como
isopropilideno, etilideno, metilideno, bencilideno,
tetrahidropiranilo y metoximetilo.
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La introducción de un grupo protector se realiza
mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, en un
disolvente orgánico, tal como piridina, acetonitrilo o
dimetilformamida, un compuesto (IV) se deja reaccionar con un
agente protector (haluro de alquilo, haluro de ácido, anhídrido de
ácido o haluro de alquilsililo) en presencia de una base, tal como
alcóxido metálico, trietilamina,
4-dimetilaminopiridina o imidazol, de -10ºC a
100ºC.
Segunda
etapa
En la segunda etapa, el grupo amino en la
posición 2 del compuesto (V) se convierte en un átomo de halógeno
para producir, con ello, un compuesto representado por la fórmula
(VI):
(en la que P representa un grupo
protector, X representa un átomo de halógeno, y R^{1} representa
un grupo etinilo o un grupo
ciano).
El compuesto (VI) puede sintetizarse mediante el
siguiente procedimiento: después de tratar al grupo amino en la
posición 2 del compuesto (V) con un derivado de nitrito, se
introduce un átomo de halógeno en la posición 2 del resto base
mediante el uso de un reactivo de halógeno; o los grupos amino en
las posiciones 2 y 6 se tratan bajo las mismas condiciones,
formando, con ello, un derivado de 2,6-dihalopurina,
y el átomo de halógeno en la posición 6 del resto base se convierte
en un grupo amino mediante un tratamiento con amoniaco.
Los ejemplos de reactivos para sustituir el
grupo amino en la posición 2 del compuesto (V) por flúor incluyen
nitrito de sodio en ácido tetrafluoroborónico; y un éster de ácido
nitroso (por ejemplo, nitrito de terc-butilo) en
fluoruro de hidrógeno-piridina.
Las condiciones de reacción varían dependiendo
del reactivo empleado. Por ejemplo, cuando se emplea nitrito de
t-butilo en fluoruro de
hidrógeno-piridina, el nitrito de
t-butilo (de 1 a 3 moles) se añade al compuesto (V)
en fluoruro de hidrógeno-piridina como disolvente, y
la mezcla resultante se deja reaccionar de -50ºC a la temperatura
ambiente durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente cinco
horas. Cuando el compuesto (V) forma un derivado de
2,6-difluoropurina, el derivado resultante se trata
con amoniaco acuoso en un disolvente orgánico, tal como dioxano o
metanol.
Los ejemplos de reactivos para sustituir el
grupo amino en la posición 2 del compuesto (V) por cloro incluyen
una combinación de tricloruro de antimonio y nitrito de
t-butilo, y una combinación de cloruro de acetilo y
nitrito de benciltrietilamonio, empleándose dichas combinaciones en
un disolvente orgánico, tal como diclorometano.
Las condiciones de reacción varían dependiendo
del reactivo empleado. Por ejemplo, cuando se emplea una combinación
de cloruro de acetilo y nitrito de benciltrietilamonio como
reactivo, en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, se
trata el nitrito de benciltrietilamonio (de 1 a 5 mol) con cloruro
de acetilo (de 1 a 5 mol) de -50ºC a la temperatura ambiente
durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente tres horas, y
la mezcla resultante se deja reaccionar con el compuesto (V) (1 mol)
de -50ºC a la temperatura ambiente durante una hora a unos pocos
días. Cuando el compuesto (V) forma un derivado de
2,6-cloropurina, el derivado resultante se trata
con amoniaco acuoso en un disolvente orgánico, tal como dioxano o
metanol.
Los grupos protectores del compuesto obtenido de
esta manera (VI) se retiran para producir, con ello, el compuesto de
la presente invención, en el que R^{2} es hidrógeno y, si se
desea, el compuesto se fosforila:
(en la que P representa un grupo
protector, X representa un átomo de halógeno, R^{1} representa un
grupo etinilo o un grupo ciano, y R^{2} representa hidrógeno, un
resto fosfato, o un resto derivado de
fosfato).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los grupos protectores pueden retirarse mediante
una técnica que se selecciona de forma apropiada entre las técnicas
típicas (por ejemplo, hidrólisis bajo condiciones ácidas, hidrólisis
bajo condiciones alcalinas, tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio, y reducción catalítica), según los grupos
protectores empleados:
(en la que X representa un átomo de
halógeno, R^{1} representa un grupo etinilo o un grupo ciano, y
R^{2} representa
hidrógeno).
Para producir el derivado de
5'-H-fosfonato (VII) (el compuesto
de la presente invención), el compuesto (I), en el que R^{2} es
hidrógeno, y el ácido fosfónico se someten a una condensación en un
disolvente orgánico mediante el uso de un agente de condensación
apropiado. Los ejemplos de disolvente orgánico que pueden emplearse
incluyen piridina y dimetilformamida en presencia de una base, tal
como trietilamina. Los ejemplos del agente de condensación que
puede emplearse incluyen carbodiimidas, tales como diciclohexil
carbodiimida, diisopropil carbodiimida, y carbodiimida soluble en
agua; haluros de ácido sulfónico, tal como cloruro de
toluensulfonilo; y cloruros de fosfatos, tales como cloruro de
difenilfosfato.
Las condiciones de reacción varían dependiendo
del reactivo empleado. Por ejemplo, cuando se emplea la diciclohexil
carbodiimida en piridina, se añaden ácido fosfónico (de 1 a 5 mol)
y diciclohexil carbodiimida (de 1 a 10 ml) a 1 mol del compuesto
(I), y la mezcla resultante se deja reaccionar de 0ºC a 50ºC durante
aproximadamente una a aproximadamente 24 horas.
Cuando se va a producir un compuesto en el que
R^{2} es un monofosfato, un compuesto en el que R^{2} es
hidrógeno se hace reaccionar con un agente fosforilante; por
ejemplo, oxicloruro de fósforo o ácido tetracloropirofosfórico, que
fosforila, de forma selectiva, la posición 5' de un nucleósido.
Cuando se va a producir un compuesto en el que R^{2} es un
difosfato o trifosfato, el correspondiente compuesto de
5'-monofosfato se activa en forma de
fosfoimidazolida, fosfomorfolidato, o difenilfosfato anhidro, y el
compuesto activado de esta manera se hace reaccionar con ácido
fosfórico, ácido pirofosfórico, o su sal adecuada, para producir,
con ello, un compuesto diana en forma de sal o ácido libre.
Los compuestos (II) de la presente invención
pueden producirse mediante las etapas descritas a continuación:
Primera
etapa
En la primera etapa, el grupo hidroxilo en la
posición 5' de un compuesto representado por la fórmula (I), en la
que R^{2} es hidrógeno, se protege de forma selectiva, para
producir, con ello, un compuesto representado por la fórmula
(VIII):
(en la que P representa un grupo
protector, X representa un átomo de halógeno, R^{1} representa un
grupo etinilo o un grupo ciano, y R^{2} representa
hidrógeno).
El grupo protector representado por P, que
protege al grupo hidroxilo en la posición 5', puede ser un grupo
protector que se emplee, en general, para proteger un grupo
hidroxilo primario de forma selectiva. Los ejemplos específicos del
grupo protector incluyen un grupo trimetoxitritilo, un grupo
dimetoxitritilo, un grupo metoxitritilo, un grupo tritilo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo
t-butildifenilsililo, y un grupo benzoílo.
La introducción del grupo protector puede
realizarse de una manera similar a la empleada para el compuesto
(V).
Segunda
etapa
En la segunda etapa, el grupo hidroxilo en la
posición 3' del compuesto (VIII) se somete a una deshidratación,
formando un doble enlace
2',3'-carbono-carbono, para
producir, con ello, un compuesto representado por la fórmula
(VIV):
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\vskip1.000000\baselineskip
(en la que P representa un grupo
protector, X representa un átomo de halógeno, y R^{1} representa
un grupo etinilo o un grupo
ciano).
Para producir el compuesto (VIV) mediante la
deshidratación del grupo hidroxilo en la posición 3' del compuesto
(VIII), el grupo hidroxilo en la posición 3' del compuesto (VIII) se
convierte en un grupo funcional que puede retirarse, tal como un
grupo sulfonato (por ejemplo, un grupo metansulfonato, un grupo
clorometansulfonato, un grupo toluensulfonato, o un grupo
trifluorometansulfonato) o un átomo de halógeno, y el grupo
convertido de esta manera se retira mediante un tratamiento con una
base.
Las condiciones de reacción varían dependiendo
del reactivo empleado. Por ejemplo, en el caso de una reacción a
través de la formación de un trifluorometansulfonato, se añaden
anhídrido trifluorometansulfónico (de 1 a 5 mol) y una base (por
ejemplo, piridina o trietilamina) (de 5 a 10 mol) al compuesto
(VIII) en un disolvente orgánico, tal como diclorometano o
piridina, y la mezcla resultante se deja reaccionar de -78ºC a la
temperatura ambiente durante aproximadamente una a aproximadamente
24 horas.
El grupo protector del compuesto obtenido de
esta manera (VIV) se retira, para producir, con ello, el compuesto
de la presente invención, en el que R^{2} es hidrógeno y, si se
desea, el compuesto se fosforila:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que X representa un átomo de
halógeno, P representa un grupo protector, R^{1} representa un
grupo etinilo o un grupo ciano, y R^{2} representa hidrógeno, un
resto fosfato, o un resto derivado de
fosfato).
El grupo protector puede retirarse mediante una
técnica que se selecciona de forma apropiada entre las técnicas
típicas (por ejemplo, hidrólisis bajo condiciones ácidas, hidrólisis
bajo condiciones alcalinas, tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio, y reducción catalítica) según el grupo protector
empleado.
Un compuesto en el que R^{2} es un resto
fosfato o su derivado puede sintetizarse de una manera similar a la
del compuesto (I).
Los compuestos de la presente invención pueden
aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, en
una combinación apropiada, que se emplean para aislar y purificar
nucleósidos y nucleótidos; por ejemplo, recristalización,
cromatografía de intercambio iónico en columna, y cromatografía de
adsorción en columna. Los compuestos obtenidos de esta manera
pueden convertirse después en sus sales según las necesidades.
Como se muestra en los ejemplos de ensayo que se
describen a continuación, los compuestos de la presente invención
muestran una excelente actividad antivírica contra retrovirus. Por
tanto, las composiciones de la presente invención que contienen uno
de los compuestos de la invención como ingrediente activo pueden
utilizarse en el campo de los fármacos terapéuticos. De manera
específica, las composiciones de la presente invención son útiles
para el tratamiento de enfermedades infecciosas provocadas por un
retrovirus, en particular SIDA, que está provocado por la infección
con VIH.
La dosis de los compuestos de la presente
invención depende y se determina considerando condiciones tales
como la edad, peso corporal, y tipo de enfermedad del paciente; la
gravedad de la enfermedad; la tolerancia al fármaco; y la vía de
administración. Sin embargo, se ha determinado que la dosis diaria
se encuentra, de forma típica, entre 0,00001-1.000
mg/kg, preferiblemente 0,0001-100 mg/kg de peso
corporal. Los compuestos se administran en una única dosis o en
dosis divididas.
Puede emplearse cualquier vía de administración,
y los compuestos pueden administrarse por vía oral, parenteral,
entérica o tópica.
Cuando se prepara un producto farmacéutico a
partir de los compuestos de la presente invención, los compuestos
se mezclan, de forma típica, con aditivos empleados habitualmente,
tales como un vehículo y un excipiente. Los ejemplos de vehículos
sólidos incluyen lactosa, caolín, sacarosa, celulosa cristalina,
almidón de maíz, talco, agar, pectina, ácido esteárico, estearato
de magnesio, lecitina y cloruro de sodio. Los ejemplos de vehículos
líquidos incluyen glicerina, aceite de cacahuete,
polivinilpirrolidona, aceite de oliva, etanol, alcohol bencílico,
propilenglicol y agua.
La forma del producto se elige de manera
arbitraria. Cuando el vehículo es sólido, los ejemplos de formas
del producto incluyen comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas,
supositorios y trociscos, mientras que cuando es líquido, los
ejemplos incluyen jarabes, emulsiones, cápsulas de gelatina blanda,
cremas, geles, pastas, pulverizados e inyecciones.
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La presente invención se describirá en detalle a
continuación mediante ejemplos, que incluyen ejemplos de síntesis,
ejemplos de ensayo, y ejemplos de preparación de fármacos, que no
deben considerarse como limitantes de la invención.
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Ejemplo de síntesis
1
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El compuesto 1 (0,33 g, 1,14 mmol) se suspendió
en acetonitrilo (10,0 ml), y se añadieron anhídrido acético (0,23
ml, 2,43 mmol), trietilamina (0,67 g, 4,81 mmol) y una pequeña
cantidad de 4-dimetilaminopiridina a la suspensión
resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la
noche.
Los cristales precipitados de esta manera se
filtraron y se secaron para producir, con ello, el compuesto 2 (0,40
g, 1,07 mmol, 93,9%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,94 (1H, s, H-8), 6,76 (2H, sa, NH_{2}),
6,27 (1H, t, H-1', J = 7,00), 5,84 (2H, sa,
NH_{2}), 5,60 (1H, dd, H-3', J = 4,00, 6,80), 4,46
(1H, d, H-5'a, J = 11,5), 4,21 (1H, d,
H-5'b, J = 11,5), 3,74 (1H, s, etinilo), 3,12 (1H,
m, H-2'a), 2,52 (1H, m, H-2'b),
2,12, 2,03 (cada uno 3H, s, acetilo).
El compuesto 2 (450 mg, 1,20 mmol) se disolvió
en fluoruro de hidrógeno al 70%-piridina (5,00 ml), y se añadió
nitrito de t-butilo (0,194 ml, 1,63 mmol) a la
disolución resultante, seguido de una agitación a -10ºC durante una
hora. Se añadió agua destilada a la mezcla resultante, y la mezcla
resultante se sometió a una extracción con cloroformo. La capa
orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
después se concentró bajo presión reducida. Se añadió una mezcla de
cloroformo y metanol (50:1) al residuo resultante, y los cristales
precipitados de esta forma se filtraron y se secaron, produciendo,
con ello, el compuesto 3 (240 mg, 0,64 mmol, 53,3%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,34 (1H, s, H-8), 7,94, 7,99 (cada uno 1H,
sa, NH_{2}), 6,35 (1H, t, H-1', J = 6,80), 5,68
(1H, dd, H-3', J = 5,10, 7,05), 4,41 (1H, d,
H-5'a, J = 11,6), 4,21 (1H, d,
H-5'b, J = 11,6), 3,42 (1H, s, etinilo), 3,14 (1H,
m, H-2'a), 2,63 (1H, m, H-2'b),
2,12, 2,00 (cada uno 3H, s, acetilo).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 3 (200 mg, 0,53 mmol) se disolvió
en metanol (7,00 ml), y se añadió amoniaco acuoso al 28% (5,00 ml)
a la disolución resultante, seguido de una agitación a temperatura
ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción resultante se
concentró bajo presión reducida, y se añadió una mezcla de
cloroformo y metanol (20:1) al residuo resultante. Los cristales
precipitados de esta manera se filtraron y, después, los cristales
resultantes se recristalizaron en agua para producir, con ello, el
compuesto 4 (113 mg, 0,39 mmol, 73,6%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,30 (1H, s, H-8), 7,87, 7,84 (cada uno 1H,
sa, NH_{2}), 6,24 (1H, dd, H-1', J = 5,05, 7,15),
5,57 (1H, d, 3'-OH, J = 5,50), 5,30 (1H, t,
5'-OH, J = 6,40), 4,57 (1H, m,
H-3'), 3,65 (1H, m, H -5'a), 3,55 (1H, m,
H-5'b), 3,51 (1H, s, etinilo), 2,70 (1H, m,
H-2'a), 2,44 (1H, m, H-2'b).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de síntesis
2
El compuesto 5 (122 mg, 0,418 mmol) se suspendió
en acetonitrilo (5,00 ml), y se añadieron anhídrido acético (118
\mul, 1,25 mmol), trietilamina (352 \mul, 2,51 mmol) y una
pequeña cantidad de 4-dimetilaminopiridina a la
suspensión resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante la noche. Los cristales precipitados de esta manera se
filtraron y se secaron para producir, con ello, el compuesto 6 (128
mg, 0,341 mmol, 81,6%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,54 (1H,
s, H-8), 6,31 (1H, t, H-1', J =
7,00), 6,06 (1H, dd, H-3', J = 5,00, 6,50), 5,31
(2H, sa, NH_{2}), 4,95 (1H, d, H-5'a, J = 11,5),
4,80 (2H, sa, NH_{2}), 4,37 (1H, d, H-5'b, J =
12,0), 3,43 (1H, m, H-2'a), 2,63 (1H, m,
H-2'b), 2,23, 2,12 (cada uno 3H, s, acetilo).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 6 (118 mg, 0,314 mmol) se disolvió
en fluoruro de hidrógeno al 70%-piridina (2,30 ml), y se añadió
nitrito de t-butilo (50,0 \mul, 0,427 mmol) a la
disolución resultante, seguido de una agitación a -10ºC durante
tres horas. A la mezcla resultante se le añadió más nitrito de
t-butilo (10,0 \mul, 85 \mumol), y después la
mezcla se volvió a agitar a -10ºC durante una hora. Después se
añadió a la mezcla resultante una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, la mezcla resultante se sometió a una
extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se
lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La
capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, y
después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante
se disolvió en etanol con calentamiento, seguido de un enfriamiento.
Los cristales precipitados de esta forma se filtraron y se secaron,
produciendo, con ello, el compuesto 7 (53,7 mg, 0,14 mmol,
45,2%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,35 (1H, s, H-8), 8,00, 7,92 (cada uno 1H,
sa, NH_{2}), 6,54 (1H, t, H-1', J = 7,00), 5,83
(1H, dd, H-3', J = 4,00, 6,50), 4,63 (1H, d,
H-5'a, J = 11,5), 4,44 (1H, d,
H-5'b, J = 12,0), 3,26 (1H, m,
H-2'a), 2,73 (1H, m, H-2'b), 2,18,
2,05 (cada uno 3H, s, acetilo).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 7 (53,7 mg, 0,142 mmol) se disolvió
en metanol (1,90 ml), y se añadió amoniaco acuoso al 28% (1,30 ml)
a la disolución resultante, seguido de una agitación a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se
concentró bajo presión reducida, y después el residuo resultante se
purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (10
ml de gel de sílice, hexano/acetato de etilo (5:1), acetato de
etilo, acetato de etilo/metanol (10:1)), para producir, con ello, el
compuesto 8 (30,2 mg, 0,10 mmol, 72,3%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,31 (1H, s, H-8), 7,93, 7,82 (cada uno 1H,
sa, NH_{2}), 6,43 (1H, t, H-1', J = 7,00), 6,36
(1H, sa, 3'-OH), 5,74 (1H, sa,
5'-OH), 4,70 (1H, t, H-3', J =
5,50), 3,80 (1H, d, H-5'a, J = 12,0), 3,65 (1H, d,
H-5'b, J = 12,0), 2,93 (1H, m,
H-2'a), 2,47 (1H, m, H-2'b).
\newpage
Ejemplo de síntesis
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió nitrito de benciltrietilamonio (1,04
g, 4,36 mmol) en diclorometano (24,0 ml), y se añadió cloruro de
acetilo (0,40 ml, 5,63 mmol) a la disolución resultante, seguido de
agitación a 0ºC durante 30 minutos. A la disolución resultante se
le añadió una disolución del compuesto 2 (340 mg, 0,91 mmol) en
diclorometano (6,00 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante tres
horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con cloroformo, y
posteriormente la capa orgánica resultante se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión
reducida. Al residuo resultante se le añadieron amoniaco acuoso al
28% (10,0 ml) y metanol (15,0 ml), y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción
resultante se concentró bajo presión reducida, y el residuo
resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel
de sílice (50 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = de 20:1 a
10:1). El residuo purificado de esta manera se purificó aún más
mediante una cromatografía en columna de ODS (50 ml de ODS,
acetonitrilo del 5% al 10% al 15% al 20%) para producir, con ello,
el compuesto 9 (39,2 mg, 0,13 mmol, 14,3%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,34 (1H, s, H-8), 7,84 (2H, sa, NH_{2}),
6,27 (1H, dd, H-1', J = 5,00, 7,00), 5,60 (1H, d,
3'-OH, J = 5,00), 5,33 (1H, t,
5'-OH, J = 6,00), 4,56 (1H, m,
H-3'), 3,64 (1H, m, H-5'a), 3,56
(1H, m, H-5'b), 3,52 (1H, s, etinilo), 2,68 (1H, m,
H-2'a), 2,45 (1H, m, H-2'b).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de síntesis
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4 (50,0 mg, 0,171 mmol) se disolvió
en piridina (2,00 ml) y se añadieron ácido fosfónico (21,0 mg, 0,25
mmol) y diciclohexilcarbodiimida (106 mg, 0,51 mmol) a la disolución
resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante
cinco horas. El precipitado resultante se retiró mediante filtración
y después el filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo resultante se repartió entre agua y cloroformo. La capa
acuosa resultante se concentró bajo presión reducida, y el residuo
obtenido de esta manera se purificó mediante una cromatografía
preparativa en capa fina (isopropanol:amoniaco acuoso al 28%:agua =
7:1:2). El residuo resultante se cohirvió con acetonitrilo, y
después se trató con metanol y éter, para producir, con ello, un
compuesto pulverulento (compuesto 10; 6,3 mg, 17,6 \mumol,
10,3%).
RMN de ^{1}H (D_{2}O) \delta 8,13 (1H, s,
H-8), 6,49 (1H, d, H-P, J = 645),
6,25 (1H, dd, H-1', J = 5,00, 7,50), 3,96 (2H, m,
H-5'), 2,75, 2,59 (cada uno 1H, m,
H-2').
RMN de ^{31}P (D_{2}O) \delta 6,45.
\newpage
Ejemplo de síntesis
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4 (0,28 g, 0,95 mmol) se disolvió
en dimetilformamida (7,00 ml) y se añadieron
t-butilclorodifenilsilano (0,50 ml, 1,92 mmol) e
imidazol (0,26 g, 3,82 mmol) a la disolución resultante, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después se
añadió metanol a la mezcla de reacción resultante, la mezcla
resultante se concentró bajo presión reducida, y el residuo
resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
después se concentró bajo presión reducido. El residuo obtenido de
esta manera se purificó mediante una cromatografía en columna de gel
de sílice (100 ml de gel de sílice, cloroformo:metanol = 20:1) para
producir, con ello, el compuesto bruto 11 (0,38 g).
El compuesto bruto 11 (0,38 g) se disolvió en
diclorometano (10,0 ml) y se añadieron anhídrido
trifluorometansulfónico (0,14 ml, 0,83 mmol) y piridina (0,14 g,
1,71 mmol) a la disolución resultante a -10ºC, seguido de agitación
a la misma temperatura durante dos horas. Se añadió una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción
resultante, y después la mezcla de reacción resultante se sometió a
una extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo
presión reducida. El triflato bruto obtenido de esta manera se
empleó en la siguiente reacción sin más purificación.
El triflato bruto se disolvió en
tetrahidrofurano seco (20,0 ml) y se añadió una disolución de
hexametildisilazida de sodio 1 M en tetrahidrofurano (2,50 ml, 2,50
mmol) a la disolución resultante en una atmósfera de argón a -78ºC,
seguido de agitación a la misma temperatura durante dos horas.
Después se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentase
hasta la temperatura ambiente, y después se agitó durante la noche.
Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante, y después la
mezcla resultante se sometió a una extracción con acetato de etilo.
La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo
obtenido de esta manera se purificó mediante una cromatografía en
columna de gel de sílice (50 ml de gel de sílice,
cloroformo:metanol = de 50:1 a 20:1) para producir, con ello, el
compuesto bruto 12 (0,20 g).
El compuesto bruto 12 obtenido de esta manera se
disolvió en tetrahidrofurano (10,0 ml) y se añadió una disolución
de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (0,59 ml,
0,59 mmol) a la disolución resultante, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción
resultante se concentró bajo presión reducida y después se añadió
una mezcla de cloroformo y metanol (10:1) a la mezcla concentrada de
esta manera. Los cristales precipitados de esta manera se filtraron
para producir, con ello, el compuesto 13 (52,0 mg, 0,19 mmol, 20,0%
a partir del compuesto 4).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,08 (1H, s, H-8), 7,84 (2H, sa, NH_{2}),
6,90 (1H, t, H-1', J = 1,50), 6,43 (1H, dd,
H-3', J = 2,00, 6,00), 6,27 (1H, dd,
H-3', J = 1,00, 6,00), 5,37 (1H, t,
5'-OH, J = 6,00), 3,71 (1H, s, etinilo), 3,67 (1H,
dd, H-5'a, J = 6,00, 12,0), 3,57 (1H, dd,
H-5'b, J = 6,00, 12,0).
\newpage
Ejemplo de síntesis
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 13 (13,0 mg, 0,047 mmol) se
disolvió en piridina (0,7 ml) y se añadieron ácido fosfónico (7,7
mg, 0,094 mmol) y diciclohexil carbodiimida (29,2 mg, 0,14 mmol) a
la disolución resultante, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante una hora. La mezcla de reacción resultante se
concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido de esta
manera se purificó mediante una cromatografía en columna de ODS (10
ml de ODS, acetonitrilo del 0% al 1%). El residuo resultante se
aplicó a una columna Dowex 50Wx8 (de tipo Na) y se eluyó. El eluato
se concentró y el residuo resultante se trató con metanol y éter
para producir, con ello, un compuesto pulverulento (compuesto 14;
4,3 mg, 12 \mumol, 25,5%).
RMN de ^{1}H (MeOD) \delta 8,30 (1H, s,
H-8), 6,69 (1H, d, H-P, J = 625),
7,02 (1H, ta, H-1'), 6,48 (1H, dd,
H-2', J = 2,00, 5,50), 6,22 (1H, dd,
H-3', J = 1,00, 5,50), 4,18 (1H, dd,
H-5'a, J = 7,50, 11,0), 3,99 (1H, dd,
H-5'b, J = 7,50, 11,0).
RMN de ^{31}P (MeOD) \delta 4,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación de fármaco
1
- Compuesto de la presente invención
- 30,0 mg
- Micropolvo de celulosa
- 25,0 mg
- Lactosa
- 39,5 mg
- Almidón
- 40,0 mg
- Talco
- 5,0 mg
- Estearato de magnesio
- 0,5 mg
Se prepararon comprimidos a partir de la
anterior composición mediante un procedimiento convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación de fármaco
2:
- Compuesto de la presente invención
- 30,0 mg
- Lactosa
- 40,0 mg
- Almidón
- 15,0 mg
- Talco
- 5,0 mg
Se prepararon fármacos encapsulados a partir de
la anterior composición mediante un procedimiento convencional.
\newpage
Ejemplo de preparación de fármaco
3
- Compuesto de la presente invención
- 30,0 mg
- Glucosa
- 100,0 mg
Se prepararon inyecciones disolviendo la
anterior composición en agua purificada para preparar
inyecciones.
A continuación se describirán ejemplos de
ensayo. En los ensayos se emplearon los siguientes cinco compuestos
de la presente invención y cuatro compuestos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 4:
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina;
Compuesto 8:
4'-C-ciano-2'-desoxi-2-fluoroadenosina;
Compuesto 9:
2-cloro-2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina;
Compuesto 10:
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina
5'-H-fosfonato; y
Compuesto 13:
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina.
\vskip1.000000\baselineskip
AZT: azidotimidina;
EdAdo:
2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina;
EdDAP:
9-(4-C-etinil-2-desoxirribopentofuranosil)-2,6-diaminopurina;
y
ddAdo:
2',3'-didesoxiadenosina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1
1. Un agente de ensayo (100 \mul) se diluye en
una microplaca de 96 pocillos. Se añadieron células
MT-4 infectadas con VIH-1 (cepa
IIIb; 100 TCID_{50}) y células MT-4 no infectadas
a la microplaca, de forma que el número de células en cada pocillo
alcanza 10.000. Las células se cultivan a 37ºC durante cinco
días.
2. Se añade MTT (20 \mul, 7,5 mg/ml) a cada
pocillo, y las células se siguen cultivando durante
2-3 horas.
3. Se forman muestras del medio cultivado (120
\mul) y se añade a las muestras disolución de terminación de MTT
(isopropanol que contiene Triton X-100 al 4% y HCl
0,04 N). La mezcla se agita para disolver el formazano formado. Se
mide la absorbancia a 540 nm de la disolución. Puesto que la
absorbancia es proporcional al número de células viables, la
concentración del agente de ensayo a la cual se mide la mitad del
valor de la absorbancia en un ensayo que emplea células
MT-4 infectadas representa la EC_{50}, mientras
que la concentración del agente de ensayo a la cual se mide la
mitad del valor de la absorbancia en un ensayo que emplea células
MT-4 no infectadas representa la CC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se añaden células HeLa
CD4/LTR-beta-Gal a 96 pocillos, de
forma que el número de células en cada pocillo es 10.000. Después de
12-24 horas, el medio de cultivo se retira y se
añade un agente de ensayo diluido (100 \mul).
2. Se añade una diversidad de cepas de VIH (cepa
salvaje: WT, cepa resistente a fármacos: MDR y M184V; cada una
equivalente a 50 TCID_{50}), y las células se siguen cultivando
durante 48 horas.
3. Las células se fijan durante cinco minutos
utilizando PBS suplementado con formaldehído al 1% y glutaraldehíco
al 0,2%.
4. Después de lavar las células fijadas con PBS
tres veces, las células se tiñen con X-Gal 0,4 mg/ml
durante una hora, y se cuenta el número de células teñidas de azul
de cada pocillo bajo un microscopio estereoscópico de transmisión.
La concentración de agente de ensayo a la cual las células teñidas
de azul disminuyen hasta 50% en número representa la EC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
2
Se añadió adenosina desaminasa derivada de
intestino de ternera (0,01 unidades) a 0,5 ml del compuesto 4 0,5 mM
(disolución tamponada con Tris-HCl 50 mM (pH 7,5)),
y la mezcla se incubó a 25ºC.
Se retiró una parte alícuota de 5 \mul de la
mezcla de reacción cada 15 minutos, seguido de un análisis mediante
HPLC (cromatografía líquida de alta resolución). Se consideró que el
área del pico de un fármaco de ensayo a un tiempo de reacción 0 era
100%, y la curva se controló a lo largo del tiempo. El análisis de
HPLC se realizó bajo las siguientes condiciones.
Columna: YMC-Pack
ODS-A (250 x 6,0 mm)
Eluyente: MeCN al 15%-TEAA 50 mM
Caudal: 1 ml/min
Temperatura: 30ºC
Detección: 260 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la figura 1, la
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina,
que es el compuesto 4 de la presente invención, no fue desaminada en
absoluto, por contraste con el caso en el que la
2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina
(EdAdo) convencional fue desaminada, demostrando que el compuesto de
la presente invención posee resistencia frente a la adenosina
desaminasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
3
El compuesto 4 (2,9 mg) o
2',3'-didesoxiadenosina (ddAdo: 2,4 mg) se disolvió
en 10 ml de una disolución de ensayo a 37ºC (que se preparó
añadiendo 2,0 g de cloruro de sodio y 7,0 ml de ácido clorhídrico a
agua para fabricar una disolución de 1.000 ml), seguido de
incubación a la misma temperatura (37ºC).
Se retiró una parte alícuota de 100 \mul de la
mezcla de reacción y se neutralizó con una disolución de hidróxido
de sodio acuoso 0,1 N, seguido de un análisis de 5 \mul mediante
HPLC. Las condiciones del análisis de HPLC fueron las mismas que las
empleadas en el ejemplo de ensayo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Aproximadamente 98% de ddAdo, que es un
compuesto convencional, se degradó en aproximadamente cinco minutos
bajo las anteriores condiciones (véase la figura 3), mientras que la
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina,
que es el compuesto 4 de la presente invención, fue degradado muy
lentamente, demostrando que el compuesto de la presente invención
es relativamente estable bajo condiciones ácidas (véase la figura
2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
4
A grupos de ratones ICR (6 semanas de edad,
machos), en los que cada grupo consistía en 8 ratones, se les
administró un fármaco de ensayo (compuesto 4; disuelto o suspendido
en disolución salina) por vía oral o mediante inyección intravenosa
en cantidades de hasta 100 mg/kg. Se controlaron los casos de muerte
y el peso corporal de cada ratón durante siete días.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ratones a los que se les administró el
compuesto 4 hasta 100 mg/kg en una única dosis sobrevivieron
independientemente de la vía de administración oral o intravenosa
(tabla 3). Además, como se muestra en la figura 4, no se observó
pérdida de peso ni síntomas patológicos, tales como diarrea. Por
tanto, se confirma que la
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina
(compuesto 4) de la presente invención no muestra toxicidad aguda en
ratones.
Claims (17)
1. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida representado por la
siguiente fórmula (I) o (II)
en la que X representa un átomo de
halógeno, R^{1} representa un grupo etinilo o un grupo ciano, y
R^{2} representa hidrógeno, o un resto fosfato o su resto derivado
seleccionado del grupo que consiste en un monofosfato, un difosfato,
un trifosfato, un fosfonato, un poliéster de fosfato, un amidato de
fosfato, un fosforotioato, un fosforoselenoato, o un
fosforoboranoato.
2. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, en el que el átomo de halógeno representado por X
es un átomo de flúor o cloro.
3. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo etinilo.
4. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina.
5. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
4'-C-ciano-2'-desoxi-2-fluoroadenosina.
6. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2-cloro-2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina.
7. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina
5'-H-fosfonato.
8. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina.
9. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-ciano-2-fluoroadenosina.
10. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-cloroadenosina.
11. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina.
12. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2',3'-didesoxi-4'-C-ciano-2-fluoroadenosina.
13. Un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según la
reivindicación 1, que es
2',3'-didesoxi-4'-C-etinil-2-cloroadenosina.
14. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de 2-haloadenosina
4'-C-sustituida según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable para éste.
15. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, que es un fármaco anti-VIH.
16. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, que es un fármaco para tratar el SIDA.
17. El uso de un derivado de
2-haloadenosina
4'-C-sustituida según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición farmacéutica que
contiene dicho derivado, para preparar un medicamento para tratar el
SIDA.
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