ES2301003T3 - Composiciones farmaceuticas secadas por atomizacion. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de una composición secada por atomización, comprendiendo la composición i) partículas de talnetant, en las que no menos del 90% de las partículas tienen un diámetro volumétrico medio (Dv90) en el intervalo de 0,1 a 2,0 µm, ii) uno o más tensioactivos iónicos y iii) uno o más vehículos solubles, comprendiendo el procedimiento a) moler por vía húmeda una dispersión de las partículas sólidas de talnetant hasta que la Dv90 esté en el intervalo de 0,1 a 2,0 µm, dispersión que comprende el uno o más tensioactivo iónico y el uno o más vehículo soluble, a continuación b) secar por atomización o granular por atomización la dispersión resultante.

Description

Composiciones farmacéuticas secadas por atomización.
La presente invención se refiere a nuevas composiciones que contienen el antagonista del receptor NK_{3} talnetant, composiciones que tienen un aumento de la biodisponibilidad. Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación y a los usos de las composiciones en terapia.
El talnetant, (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolina-4-carboxamida, (alternativamente 3-hidroxi-2-
fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]-4-quinolinacarboxamida), tiene la estructura química (A).
1
Se describen el talnetant, su preparación y su uso en el tratamiento de trastornos pulmonares, trastornos del sistema nervioso central y trastornos neurodegenerativos en la Solicitud de Patente Internacional publicada WO 95/32948. Las Solicitudes de Patente Internacional publicadas WO 97/19927, WO 97/19928, WO 99/14196 y WO 02/094187 describen utilidades terapéuticas adicionales para el talnetant, sales farmacéuticamente aceptables y procedimientos para su preparación.
El talnetant tiene solubilidad acuosa baja (aproximadamente 0,03 mg/ml a pH 1 y 0,001 mg/ml, a pH 7,0). Típicamente los fármacos con solubilidad acuosa baja son absorbidos lentamente a través de las paredes del tracto gastrointestinal (TGI) debido a la poca disolución del sólido en el TGI conduciendo a una fuerza conductora de difusión pequeña.
Hay una serie de métodos diferentes usados para mejorar la absorción de un fármaco particular. Puede ser posible desarrollar los llamados profármacos o sales del agente activo, es decir, derivados más solubles, uniendo un grupo solubilizante (p. ej., fosfato, succinato o polietilenglicol) al fármaco, aprovechando de esta forma la alta solubilidad y velocidad de disolución del profármaco/sal derivados. Alternativamente, se conoce el uso de métodos de formulación físicos, tales como el uso de fármaco amorfo o dispersión en un vehículo soluble, para aumentar la velocidad de disolución del fármaco y por lo tanto la velocidad de absorción (J.H. Fincher, J. Pharm. Sci., 1968, 57, 1825 y G.L. Amidon et al., J. Pharm. Sci., 1980, 12, 1363).
Una alternativa adicional es disminuir el tamaño de partículas del fármaco. La disminución del tamaño de partículas aumenta el área superficial de la partícula de fármaco, aumentando así su velocidad de disolución.
Se han desarrollado una variedad de procedimientos para preparar partículas finas de fármaco. Típicamente, se usan técnicas de molienda por vía seca para preparar los medicamentos en partículas (véase E.L. Parrott, J. Pharm. Sci., 1974, 63, 813). Se han favorecido la molienda por chorro de aire y molienda por flujo de energía (micronización) debido al riesgo reducido de introducir contaminación de los materiales de la molienda. Más recientemente, se han obtenido partículas que tienen un tamaño menor de 1 \mum usando procedimientos de molienda por vía húmeda. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Europea publicada EP-A-0262560 describe el uso de técnicas de molienda por vía húmeda para preparar composiciones que contienen derivados de benzoil-urea en los que el tamaño de partícula medio es 1 \mum o menor. Se dice que el suministro de partículas finas mejora la capacidad de absorción del TGI de los compuestos de benzoil-urea poco solubles en agua aumentando así su biodisponibilidad. La Solicitud de Patente Europea publicada EP-A-0499299 describe un procedimiento de molienda por vía húmeda para preparar partículas de un fármaco cristalino, cuyas partículas tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie en una cantidad suficiente para mantener un "tamaño de partícula medio eficaz" menor de aproximadamente 400 nm.
Las dispersiones acuosas obtenidas de los procedimientos de molienda por vía húmeda se pueden usar directamente como un agente terapéutico si se preparan en condiciones adecuadas de higiene, por ejemplo, usando agua y otros componentes que cumplan los estándares de las Ph Eur/USP. Para la preparación de formulaciones para el uso en terapia humana, se prefiere que la dispersión acuosa se convierta en un polvo seco. Esto se lleva a cabo de forma adecuada mediante secado por atomización de la dispersión acuosa resultante, y típicamente recolección del producto de la secadora usando un separador de ciclón. La dispersión acuosa resultante también se puede granular por atomización.
El objetivo del secado por atomización es separar agua de las dispersiones de las partículas de fármaco de forma que el polvo se pueda procesar más para preparar cápsulas o comprimidos u otra forma de dosificación oral adecuada. Sin embargo, es conveniente que las partículas obtenidas del polvo secado por atomización sean sustancialmente del mismo tamaño cuando se dispersan en el medio acuoso como las partículas recién molidas. Si se obtienen partículas del mismo tamaño, como las partículas recién molidas, en la técnica (y en lo sucesivo) se denomina "recuperación del tamaño de partículas".
Sin embargo, los autores de la invención han encontrado que el secado por atomización de determinadas dispersiones de talnetant molidas por vía húmeda dan como resultado una recuperación baja del tamaño de partícula, es decir, se observa un aumento significativo del tamaño de partícula cuando las partículas secadas por atomización se añaden al medio acuoso.
Los autores de la invención han descubierto que las dispersiones de talnetant molidas por vía húmeda secadas por atomización que contienen excipientes adecuados abordan este problema, dando como resultado un aumento de la recuperación del tamaño de partícula y mejorando enormemente la biodisponibilidad in vivo.
Según un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición secada por atomización, comprendiendo la composición i) partículas de talnetant que tienen un D_{v}90 en el intervalo de 0,1 a 2,0 \mum, ii) uno o más tensioactivos iónicos y iii) uno o más vehículos solubles, comprendiendo el procedimiento a) moler por vía húmeda una dispersión de las partículas sólidas de talnetant hasta que la D_{v}90 esté en el intervalo de 0,1 a 2,0 \mum, dispersión que comprende el uno o más tensioactivo iónico y el uno o más vehículo soluble, a continuación b) secar por atomización o granular por atomización la dispersión resultante.
Como se usa en la presente memoria, el término D_{v}90 significa que no menos de 90% de las partículas tienen un diámetro volumétrico medio de D_{v}. Asimismo D_{v}50 y D_{v}10 significan que no menos de 50% y 10%, respectivamente, tienen un diámetro volumétrico medio de D_{v}.
Como se utiliza en la presente memoria con referencia al tamaño de partícula, la terminología "diámetro volumétrico medio" (D_{v}) significa,
2
en donde, n es el número de partículas y D es el diámetro de las partículas, de acuerdo con, E. L. Parrott., "Milling", Capitulo 2, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Ed. Lachman et al., Tercera Edición, 1986, página 26.
El talnetant se puede moler por vía húmeda en cualquier disolvente acuoso, no acuoso u orgánico adecuado (por ejemplo un aceite). En una realización, el talnetant se muele por vía húmeda en un medio al agua.
El aparato de molienda adecuado para la preparación de composiciones según la presente invención incluye, los molinos de bolas por vía húmeda convencionales tales como los fabricados por Nylacast (disponibles en Nylacast Components, 200 Hastings Road, Leicester, LE5 0HL, Reino Unido), Netzsch (disponibles en Erich NETZSCH GmbH & Co. Holding KG Gebrüder-Netzsch-Straße 19, D-95100 Selb, Alemania), Drais (disponibles en Draiswerke, Inc, 40 Whitney Road, Mahwah, NJ 07430, EE.UU.) y otros. Convenientemente, la cámara de molienda del aparato de molienda está forrada o construida con un material polímero resistente a la abrasión. La cámara de molienda del aparato de molienda puede estar forrada o construida en nailon. Un ejemplo de dicha cámara de molienda adecuada se describe en la Publicación de Patente Internacional WO 02/00196.
Los medios de trituración para el uso en la preparación de una composición farmacéutica según la presente invención incluyen bolas de vidrio y bolas cerámicas, por ejemplo, las hechas con materiales de óxidos de tierras raras. El diámetro de dicho medio de trituración está, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 mm a 3 mm, de forma adecuada en el intervalo de 0,3 mm a 0,8 mm. La densidad de dicho medio de trituración es, por ejemplo, mayor que 3 g.cm^{-3}, de forma adecuada está en el intervalo de 5 a 10 g.cm^{-3}.
Las técnicas de secado por atomización y granulación por atomización adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica (véase por ejemplo, Gilbert S. Banker, "Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences", 1996 y las referencias citadas en el mismo) y se pueden realizar usando una secadora por atomización, tal como la secadora por atomización Niro SD 6.3R (Niro A/S, Gladsaxevej 305, 2860 Soeborg, Dinamarca), la secadora por atomización Niro Mobile Minor, Yamato GA-32 (2-1-6 Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokio, 103-8432, Japón) o un granulador de lecho fluido, tal como el granulador de lecho fluido Glatt.
Se puede medir el tamaño de las partículas preparadas según la presente invención utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica, tales como espectroscopia de difracción de luz laser y de correlación de fotones. Un aparato adecuado de medida del tamaño de partícula es el Malvern Mastersizer 2000 (disponible en Malvern Instruments Ltd, Malvern, Reino Unido). Un aparato adicional adecuado de medida del tamaño de partícula es el Sympatec HELOS (disponible en Sympatec GmbH, System-Partikel-Technik, Am Pulverhaus 1, D-38678 Clausthal-Zellerfeld, Alemania). El Malvern Mastersizer 2000 y el Sympatec HELOS y sus funcionamientos serán familiares para el experto en la materia con referencia a sus manuales de funcionamiento.
En una realización, la dispersión contiene 5 a 50% p/p de talnetant. En una realización adicional, la dispersión contiene 15 a 30% p/p de talnetant.
El tensioactivo iónico puede ser un tensioactivo aniónico o un tensioactivo catiónico. En una realización, el tensioactivo iónico es un tensioactivo aniónico. En una realización adicional, el tensioactivo iónico es lauril-sulfato sódico o dioctil-sulfosuccinato sódico (docusato sódico). Todavía en otra realización el tensioactivo iónico es lauril-sulfato sódico.
En una realización, la concentración de tensioactivo en la composición secada por atomización es de 0,5 a 3,0% en peso de talnetant. En una realización, la concentración de tensioactivo en la dispersión antes del secado por atomización es de 0,05 a 5,0% en peso de dispersión, en una realización adicional de 0,05 a 2,0%.
En una realización, la dispersión contiene de 0,001 a 0,1 moles de tensioactivo iónico por mol de talnetant. En una realización adicional, la dispersión contiene de 0,01 a 0,05 moles de tensioactivo iónico por mol de talnetant.
En una realización el uno o más vehículo soluble es un azúcar soluble. En una realización, el uno o más vehículo soluble se selecciona del grupo que consiste en manitol, sorbitol, lactosa, lactitol, xilitol, trehalosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, maltitol, xilitol, eritritol, polidextrosa, isomaltosa, ciclodextrina y almidón. En una realización adicional, la composición secada por atomización comprende uno o más vehículos solubles seleccionados del grupo que consiste en manitol, lactosa, eritritol, polidextrosa, isomaltosa y lactitol.
En una realización, la concentración del uno o más vehículo soluble en la composición secada por atomización es de 10 a 75% en peso de talnetant. El uno o más vehículo soluble se puede añadir a la dispersión antes de la molienda por vía húmeda. Alternativamente, el uno o más vehículo soluble se puede añadir a la dispersión molida por vía húmeda antes del secado por atomización. En una realización, la concentración del uno o más vehículo soluble en la dispersión antes de la molienda por vía húmeda o después de la molienda por vía húmeda es de 0,1 a 30% en peso de dispersión. En una realización adicional, la concentración del vehículo soluble en la dispersión antes de la molienda por vía húmeda o después de la molienda por vía húmeda es de 5 a 15% en peso de dispersión.
En una realización, la composición secada por atomización comprende uno o más agentes anti-aglomeración (por ejemplo polivinilpirrolidona (PVP) o povidona, hidroxipropil-metil-celulosa e hidroxietil-celulosa e hidroxipropilcelulosa). En una realización, la concentración del agente anti-aglomeración en la composición secada por atomización es de 2 a 10% en peso de talnetant. En una realización, la concentración de agente anti-aglomeración en la dispersión antes del secado por atomización es de 0,1 a 10,0% en peso de dispersión, en una realización adicional de 0,5 a 5,0%.
Según un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica secada por atomización que comprende i) partículas de talnetant que tienen un D_{v}90 en el intervalo de 0,1 a 2,0 \mum, ii) uno o más tensioactivos iónicos y iii) uno o más vehículos solubles.
Es evidente que las realizaciones descritas para el primer aspecto se extienden a este segundo aspecto.
La composición y dispersión (antes de la molienda por vía húmeda o después de la molienda por vía húmeda) secadas por atomización pueden contener excipientes adecuados adicionales farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 1986, publicado por The American Pharmaceutical Association y The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Los ejemplos de excipientes adicionales incluyen estabilizantes para mantener las partículas en suspensión.
La composición secada por atomización se puede administrar al sujeto sin procesamiento adicional, sin embargo generalmente se formulará en otras formas farmacéuticas junto con excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables seleccionados con respecto a la forma farmacéutica deseada. Estos excipientes adicionales típicamente se añadirán a la composición secada por atomización después del secado por atomización. Por lo tanto según un tercer aspecto se proporciona una forma farmacéutica que comprende una composición definida en el segundo aspecto.
Es evidente que las realizaciones descritas para el primer y segundo aspectos se extienden a este tercer aspecto.
En una realización, la forma farmacéutica se administra por vía oral. La administración oral típicamente implicará tragar de modo que el compuesto entre en el TGI. Las formas de dosificación para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas (que contienen partículas, polvos o suspensión no acuosa), sobres, viales, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstituir y preparaciones líquidas (tales como suspensiones, emulsiones y elixires).
Las formas de dosificación orales pueden contener excipientes adicionales tales como agentes aglutinantes (por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, almidón, PVP, HPMC, y tragacanto); cargas (por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol y glicina); lubricantes para formación de comprimidos (por ejemplo estearato magnésico); y disgregantes (por ejemplo almidón, crospovidona, croscarmelosa sódica, sal sódica de glicolato de almidón y celulosa microcristalina). Además, la forma de dosificación oral puede contener conservantes, antioxidantes, agentes de sabor, aglutinantes de la granulación, agentes humectantes y colorantes.
En una realización, la forma de dosificación para administración oral es un comprimido. Los comprimidos se pueden preparar usando tecnología estándar familiar para los técnicos de la formulación, por ejemplo por compresión directa, granulación, congelación-descongelación y extrusión. El comprimido puede ser recubierto o sin recubrir. El comprimido se puede formular para que sea de liberación inmediata o controlada. Las formulaciones de liberación controlada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos o dual. Los excipientes para la formación de comprimidos adecuados se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 1986, publicado por The American Pharmaceutical Association y The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Los excipientes para la formación de comprimidos típicos incluyen: vehículos [por ejemplo celulosa microcristalina (Avicel PH 102)], agentes lubricantes (por ejemplo estearato magnésico), agentes aglutinantes, agentes humectantes, colorantes, agentes de sabor, deslizantes [por ejemplo dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5 P)] y disgregantes [por ejemplo crospovidona (Polyplasdone XL)].
En una realización adicional el comprimido consiste en los excipientes en la composición A del Ejemplo 2 más adelante en la presente memoria.
Los excipientes adecuados para preparar formas de dosificación líquidas incluyen: agentes de suspensión (por ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán y goma arábiga); vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites comestibles (por ejemplo aceite de almendra y aceite de coco fraccionado), ésteres aceitosos (por ejemplo ésteres de glicerina y propilenglicol), alcohol etílico, glicerina, agua y solución salina normal; conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo, propilo y ácido sórbico); y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales.
La dosis eficaz de talnetant depende de la afección del paciente, la frecuencia y la vía de administración. Una dosis unitaria en general contendrá de 20 a 1000 mg de talnetant, en una realización de 30 a 500 mg, en una realización adicional 200 o 400 mg. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día (por ejemplo 2, 3 ó 4 veces al día). La dosis diaria total para un adulto de 70 kg normalmente estará en el intervalo de 100 a 3000 mg. Como alternativa, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de principio activo y se administrará en dosis múltiples, si se desea, para proporcionar la dosis diaria anterior.
En una realización, las composiciones y comprimidos de la invención están adaptados para el uso en los campos médico y veterinario. Por ejemplo, dichas preparaciones pueden estar en una forma envasada acompañadas de instrucciones escritas o impresas para usar como un agente en el tratamiento de los trastornos.
Los antagonistas del receptor NK_{3}, incluyendo el talnetant, son útiles en el tratamiento y la prevención de una amplia variedad de enfermedades y afecciones clínicas caracterizadas por la sobreestimulación de los receptores NK_{3}. Estas enfermedades y afecciones (en lo sucesivo denominadas "enfermedades y afecciones de la invención") incluyen: trastornos del SNC tales como depresión (cuyo término incluye depresión bipolar (maniaca) (incluyendo de tipo I y tipo II), depresión unipolar, episodios de depresión mayor aislados o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas (p. ej., letargia, comida excesiva/obesidad, hipersomnia) o inicio posparto, trastornos afectivos estacionales y distimia, ansiedad relacionada con la depresión, depresión psicótica y trastornos de depresión que resultan de una afección médica general que incluye, pero no se limita, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o provocado); trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, agitación, tensión, timidez social o emocional en pacientes psicóticos, trastorno del pánico y trastorno obsesivo-compulsivo); fobias (incluyendo agorafobia y fobia social); psicosis y trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, enfermedades esquizofreniformes, psicosis aguda, psicosis por alcohol, autismo, delirio, manía (incluyendo manía aguda), psicosis depresiva maníaca, alucinaciones, psicosis endógena, psicosíndrome orgánico, trastornos paranoides y delirantes, psicosis puerperal, y psicosis asociada con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer); trastorno de estrés postraumático; trastorno por déficit de atención con hiperactividad, deterioro cognitivo (p. ej., el tratamiento del deterioro de las funciones cognitivas que incluyen función de atención, orientación, memoria (trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad) y lenguaje, e incluyendo deterioro cognitivo como resultado de apoplejía, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA u otros estados de demencia, así como otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir declive cognitivo tales como delirio o depresión (estados de pseudodemencia)); trastornos convulsivos tales como epilepsia (la cual incluye ataques parciales simples, ataques parciales complejos, ataques generalizados secundarios, ataques generalizados incluyendo ataques de ausencia, ataques mioclónicos, ataques clónicos, ataques tónicos, ataques tónico-clónicos y ataques atónicos); disfunción psicosexual (incluyendo el deseo sexual inhibido (libido baja), excitación o estimulación sexual inhibida, disfunción orgásmica, orgasmo femenino inhibido y orgasmo masculino inhibido, trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno del deseo sexual femenino, y efectos secundarios de disfunción sexual inducidos por el tratamiento con antidepresivos del tipo ISRS); trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia); trastornos del comportamiento alimentario (incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa); enfermedades neurodegenerativas (tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad neuromotora y otros trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson (incluyendo alivio de deficiencias locomotoras y/o discapacidad motora, incluyendo discapacidad que crece lentamente en movimientos con propósito final, temblores, bradicinesia, hipercinesia (moderada y grave), acinesia, rigidez, alteración del equilibrio y la coordinación, y una alteración de la postura), demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, neurodegeneración después de apoplejía, paro cardiaco, derivación pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal o similares, y enfermedades de desmielinización tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica); abstinencia de toxicomanías incluyendo dejar de fumar o reducción del nivel o frecuencia de dichas actividades (tales como abuso de cocaína, etanol, nicotina, benzodiacepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos de tipo fenciclidina, opiáceos tales como cannabis, heroína, morfina, sedantes, hipnóticos, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetamina tales como dextroanfetamina, metilanfetamina o una combinación de los mismos); dolor (que incluye dolor neuropático (incluyendo neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de la esclerosis múltiple; dolor asociado con fibromialgia o cáncer; neuropatía relacionada con SIDA y relacionada con VIH; neuropatía inducida por quimioterapia; neuralgia, tal como neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino; dolor mantenido de forma simpatética y dolor que resulta de traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide y osteoartritis; distrofia simpatética refleja tal como síndrome hombro-mano), dolor agudo (p. ej. dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio y dolor quirúrgico), dolor inflamatorio y dolor crónico, dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueo" (parestesias y disestesias), mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), sensación continua de dolor después de quitar la estimulación (hiperpatía) o una ausencia o un déficit en las rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia), dolor asociado con migraña, y dolor de pecho no cardiaco); algunos trastornos mediados por el SNC (tales como emesis, síndrome del intestino irritable y dispepsia no ulcerosa); y trastornos pulmonares (tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiper-reactividad de las vías aéreas y tos).
Más enfermedades y afecciones preferidas (en lo sucesivo denominadas "enfermedades y afecciones preferidas de la invención") mediadas por la modulación del receptor NK_{3} son depresión; trastornos de ansiedad; fobias; psicosis y trastornos psicóticos; trastorno de estrés postraumático; trastorno por déficit de atención con hiperactividad, abstinencia de toxicomanías incluyendo dejar de fumar o reducción del nivel o frecuencia de dichas actividades; síndrome del intestino irritable; deterioro cognitivo; trastornos convulsivos; disfunción psicosexual; trastornos del sueño; trastornos del comportamiento alimentario; enfermedades neurodegenerativas; dolor; emesis; síndrome del intestino irritable; dispepsia no ulcerosa; y trastornos pulmonares (tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiper-reactividad de las vías aéreas y tos).
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplo 1
Preparación de composiciones secadas por atomización y recuperación del tamaño de partícula después de la dispersión en agua a) Composición 1 (según la invención)
Se disolvieron laurilsulfato de sodio (0,3% p/p) y povidona (Kollidone K30) (1,7% p/p) en agua purificada (68,0% p/p). A continuación se añadió lentamente talnetant sólido (20,0% p/p, D_{v}90 aproximadamente 20 a 30 \mum) con mezcla continua hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se pasó por un molino de bolas Netzsch (que contenía 85% en volumen de perlas de óxido de circonio de 0,3 mm estabilizadas con itrio). La dispersión se recirculó a través del molino de bolas con mezcla continua hasta que se obtuvo un D_{v}90 de >0,4 \mum <1,0 \mum. El D_{v}90 se midió utilizando un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Después se añadió manitol en polvo USP (10,0% p/p) a la dispersión hasta que se obtuvo una suspensión uniforme. Esta dispersión se secó por atomización usando una secadora por atomización Niro Mobile Minor (funcionando de acuerdo con las instrucciones del fabricante) con los siguientes parámetros: inyector de dos fluidos: presión de atomización 2 bar; caudal del gas de secado: 65 m^{3}/h; velocidad de atomización de la suspensión: 35 mL/min; temperatura interior: 150ºC; temperatura exterior: 60ºC. Una muestra de la composición secada por atomización se dispersó en agua y se midió el D_{v}90 utilizando un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
b) Composición 2 (según la invención)
Se disolvieron dioctil-sulfosuccinato de sodio (30,2 g, 0,3% p/p), povidona (Kollidone K30) (170 g, 1,7% p/p) y manitol en polvo USP (1001,9 g, 10,0% p/p) en agua purificada (6820 g, 68,0% p/p). A continuación se añadió lentamente talnetant sólido (2012 g, 20,0% p/p, D_{v}90 aproximadamente 20 a 30 \mum) con mezcla continua hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se pasó a través de un molino de bolas Netzsch como se describió para la composición 1. La dispersión se recirculó a través del molino de bolas con mezcla continua hasta que se obtuvo un D_{v}90 de >0,4 \mum <1,0 \mum. El D_{v}90 se midió utilizando un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Esta dispersión se secó por atomización usando una secadora por atomización Mobile Minor Niro (funcionando de acuerdo con las instrucciones del fabricante) con los siguientes parámetros: inyector de dos fluidos: presión de atomización 2 bar; velocidad de atomización de la suspensión 35 mL/min; temperatura interior: 150ºC; temperatura exterior: 60ºC. La composición secada por atomización se dispersó en agua y se midió el D_{v}90 utilizando un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
c) Composición 3 (según la invención)
Se disolvió lauril-sulfato sódico (30 g, 0,3% p/p) en agua purificada (6470,3 g, 64,7% p/p). A esta disolución agitada se añadieron lentamente povidona (Kollidone K30) (500,1 g, 5,0% p/p), lactosa monohidratada (impalpable #312) (999,7 g, 10,0% p/p) y talnetant sólido (2000,5 g, 20,0% p/p, D_{v}90 aproximadamente de 20 a 30 \mum) hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se pasó a través de un molino de bolas Netzsch como se describió para la composición 1. La dispersión se recirculó con mezcla continua hasta que se obtuvo un D_{v}90 de >0,4 \mum <1,0 \mum. El D_{v}90 se midió utilizando un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Esta dispersión se secó por atomización usando una secadora por atomización Mobile Minor Niro (funcionando de acuerdo con las instrucciones del fabricante) con los siguientes parámetros: inyector de dos fluidos: presión de atomización 2 bar; velocidad de atomización de la suspensión: 35 mL/min; temperatura interior: 150ºC; temperatura exterior: 60ºC. La composición secada por atomización se dispersó en agua y se midió el D_{v}90 utilizando un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
d) Composición 4 (Ejemplo Comparativo - sin tensioactivo iónico y vehículo soluble)
Se añadió lentamente Pluronic F68 (un tensioactivo no iónico) (3,9% p/p) a agua purificada (74,5% p/p) seguido por talnetant sólido (19,6% p/p, D_{v}90 aproximadamente de 20 a 30 \mum) con mezcla continua hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se pasó a través de un molino de bolas Netzsch como se describió para la composición 1. La dispersión se recirculó a través del molino de bolas con mezcla continua hasta que se obtuvo un D_{v}90 de >0,4 \mum <1,0 \mum. El D_{v}90 se midió utilizando un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Después se añadió povidona (Kollidone K30) (2,0% p/p) a la dispersión hasta que se obtuvo una suspensión uniforme. Esta dispersión se secó por atomización usando una secadora por atomización Niro Mobile Minor (funcionando de acuerdo con las instrucciones del fabricante) con los siguientes parámetros: inyector de dos fluidos: presión de atomización 2 bar; caudal del gas de secado: 65 m^{3}/h; velocidad de atomización de la suspensión: 35 mL/min; temperatura interior: 110ºC; temperatura exterior: 40ºC. Una muestra de una composición secada por atomización se dispersó en agua y se midió el D_{v}90 utilizando un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
La distribución de tamaño de partícula después de la redispersión en agua para las composiciones 1 a 4 se muestra en la Tabla 1 (los valores entre paréntesis son los correspondientes valores de D_{v} de la suspensión molida por vía húmeda antes del secado por atomización). La tabla muestra que las composiciones 1, 2 y 3 daban una recuperación virtualmente completa del tamaño de partícula después de la redispersión en agua, mientras que la composición 4 daba una recuperación baja.
TABLA 1
3
Ejemplo 2
Estudio comparativo para evaluar el efecto sobre los parámetros de pK de la administración oral de las composiciones de talnetant a perros beagle machos conscientes
Se colocó un catéter en la vena cefálica de cada uno de los cuatro perros beagle machos en ayunas. A cada perro se le administró la mitad de un Comprimido A (la composición del cual se muestra en la Tabla 2 - la forma farmacéutica de la invención). Se recogieron muestras de sangre a través del catéter antes de la administración y en los tiempos siguientes después de la administración: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 600 y 1440 minutos. Se preparó el plasma y se almacenó congelado para su análisis. Se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de talnetant (límite de cuantificación = 10 ng/mL) por un método de LC/MS/MS. Se utilizó el análisis no compartimental para el análisis farmacocinético de las concentraciones plasmáticas versus los datos de tiempo real de muestreo. Los perros se alimentaron a las 6 horas después de la dosis (después de la recogida de la muestra de sangre de 6 horas) y la comida se retiró una hora más tarde.
Después de un periodo de reposo farmacológico de una semana, se repitió el procedimiento en los mismos cuatro perros con el Comprimido B. Después de un periodo adicional de reposo farmacológico de una semana, se repitió el procedimiento con el Comprimido C, y así sucesivamente con el Comprimido D (los Comprimidos B, C y D son Ejemplos Comparativos).
TABLA 2
4
Las composiciones secadas por atomización utilizadas en los comprimidos A, B, C y D se prepararon combinando los ingredientes marcados con el superíndice "a" de una manera similar a los métodos descritos en el Ejemplo 1. Cada dispersión se molió por vía húmeda para dar una D_{v}90 de 0,5 \mum. Después del secado por atomización, las composiciones se comprimieron utilizando los ingredientes marcados con el superíndice "b" utilizando tecnología de formación de comprimidos estándar familiar al experto en la materia.
Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 3. Los resultados muestran que la administración del Comprimido A (la composición de la invención) conduce a una mejora significativa de la biodisponibilidad comparada con los ejemplos comparativos (Comprimidos B, C y D). Además los resultados muestran que los valores para el Comprimido A fueron los más consistentes entre los sujetos.
La biodisponibilidad relativa media para las tres formulaciones contra el Comprimido C se calculó determinando la biodisponibilidad para cada animal calculando a continuación el promedio y la desviación típica de los valores individuales de al biodisponibilidad relativa. En conjunto, la biodisponibilidad relativa media del Comprimido A fue 1,96 \pm 0,34, y los valores individuales fueron 1,81, 2,35 y 1,72.
C_{max} es la concentración plasmática máxima de talnetant alcanzada. T_{max} es el tiempo después de la administración al cual se alcanzó la concentración máxima. AUC es el Área Bajo la Curva (por sus siglas en inglés) de un gráfico de concentración plasmática frente a tiempo. AUC(0-t) se refiere al área desde tiempo cero a la última concentración cuantificable a tiempo t. AUC (0-360) se refiere al área desde tiempo cero a t = 360 minutos.
TABLA 3
5

Claims (32)

1. Un procedimiento para la preparación de una composición secada por atomización, comprendiendo la composición i) partículas de talnetant, en las que no menos del 90% de las partículas tienen un diámetro volumétrico medio (D_{v}90) en el intervalo de 0,1 a 2,0 \mum, ii) uno o más tensioactivos iónicos y iii) uno o más vehículos solubles, comprendiendo el procedimiento a) moler por vía húmeda una dispersión de las partículas sólidas de talnetant hasta que la D_{v}90 esté en el intervalo de 0,1 a 2,0 \mum, dispersión que comprende el uno o más tensioactivo iónico y el uno o más vehículo soluble, a continuación b) secar por atomización o granular por atomización la dispersión resultante.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la dispersión se muele por vía húmeda en un medio al agua.
3. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la dispersión contiene 5 a 50% p/p de talnetant.
4. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la dispersión contiene 15 a 30% p/p de talnetant.
5. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el tensioactivo iónico es un tensioactivo aniónico.
6. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el tensioactivo iónico es lauril-sulfato sódico o dioctil-sulfosuccinato sódico.
7. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el tensioactivo iónico es lauril-sulfato sódico.
8. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración de tensioactivo en la composición secada por atomización es 0,5 a 3,0% en peso de talnetant.
9. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración de tensioactivo en la dispersión antes del secado por atomización es 0,05 a 5,0% en peso de dispersión.
10. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la dispersión contiene 0,001 a 0,1 moles de tensioactivo iónico por mol de talnetant.
11. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el uno o más vehículo soluble es un azúcar soluble.
12. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el uno o más vehículo soluble se selecciona del grupo que consiste en manitol, sorbitol, lactosa, lactitol, xilitol, trehalosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, maltitol, xilitol, eritritol, polidextrosa, isomaltosa, ciclodextrina y almidón.
13. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la composición secada por atomización comprende uno o más vehículos solubles seleccionados del grupo que consiste en manitol, lactosa, eritritol, polidextrosa, isomaltosa y lactitol.
14. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración del uno o más vehículo soluble en la composición secada por atomización es 10 a 75% en peso de talnetant.
15. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración del uno o más vehículo soluble en la dispersión antes de la molienda por vía húmeda o después de la molienda por vía húmeda es de 0,1 a 30% en peso de dispersión.
16. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la composición secada por atomización comprende uno o más agentes anti-aglomeración.
17. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración del agente anti-aglomeración en la composición secada por atomización es 2 a 10% en peso de talnetant.
18. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración de agente anti-aglomeración en la dispersión antes del secado por atomización es 0,1 a 10,0% en peso de dispersión.
19. Una composición farmacéutica secada por atomización que comprende i) partículas de talnetant, en las que no menos del 90% tienen un diámetro volumétrico medio (D_{v}90) en el intervalo de 0,1 a 2,0 \mum, ii) uno o más tensioactivos iónicos y iii) uno o más vehículos solubles.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, en la que el tensioactivo iónico es un tensioactivo aniónico.
21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 o 20, en la que el tensioactivo iónico es lauril-sulfato sódico o dioctil-sulfosuccinato sódico.
22. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en la que el tensioactivo iónico es lauril-sulfato sódico.
23. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en la que la concentración de tensioactivo en la composición secada por atomización es 0,5 a 3,0% en peso de talnetant.
24. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en la que el uno o más vehículo soluble es un azúcar soluble.
25. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, en la que el uno o más vehículo soluble se selecciona del grupo que consiste en manitol, sorbitol, lactosa, lactitol, xilitol, trehalosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, maltitol, xilitol, eritritol, polidextrosa, isomaltosa, ciclodextrina y almidón.
26. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, en la que la composición secada por atomización comprende uno o más vehículos solubles seleccionados del grupo que consiste en manitol, lactosa, eritritol, polidextrosa, isomaltosa y lactitol.
27. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, en la que la concentración del uno o más vehículo soluble en la composición secada por atomización es 10 a 75% en peso de talnetant.
28. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, en la que la composición secada por atomización comprende uno o más agentes anti-aglomeración.
29. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, en la que la concentración del agente anti-aglomeración en la composición secada por atomización es 2 a 10% en peso de talnetant.
30. Una forma farmacéutica que comprende una composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 29.
31. Una forma farmacéutica según la reivindicación 30, administrada por vía oral.
32. Una forma farmacéutica según la reivindicación 31, administrada como un comprimido.
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