ES2301210T3 - Compuestos azapoliciclicos condensados con un arilo. - Google Patents

Compuestos azapoliciclicos condensados con un arilo. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) R1 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C3-C6) no conjugado, bencilo, XC(=O)R13 o -CH2-CH2-O-alquilo(C1-C4); R2 y R3 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SOq-alquilo(C1-C6), en el que q es cero, uno o dos alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13 arilalquilo(C0-C3) o arilalquilo(C0-C3)-O-, en los que dicho arilo se selecciona de fenilo, naftilo, heteroarilalquilo(C0-C3) o heteroarilalquilo(C0-C3)-O-, en los que dicho heteroarilo se selecciona de anillos aromáticos con 5 a siete miembros que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y X2-alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6), en el que X2 está ausente o X2 es alquil(C1-C6)amino o [alquil(C1-C6)]2-amino, y en el que el resto alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6) de dicho X2-alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6) contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres de los átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6) pueden reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquier dos de dichos átomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6) puede estar sustituido opcionalmente con dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C0-C3) y dicho heteroarilalquilo(C0-C3) puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con dos a siete átomos de flúor, halo, alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR6R8, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; o R2 y R3, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcional e independientemente con un nitrógeno, oxígeno o azufre, y en los que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, opcionalmente de alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo(C2-C6), alquenilo(C2-C6), hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR6R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; en el que R4, R6, R7, R8 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo(C1-C6), o R5 y R6 o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil(C1-C6)piperazina o tiomorfolina, o una nillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y cada X es independientemente alquileno(C1-C6); con la condición de que (a) al menos uno de R1, R2 y R3 debe ser diferente de hidrógeno, y (b) cuando R2 y R3 sean ambos hidrógeno, R1 no puede ser hidrógeno, metilo, fenetilo, ciclopropiletilo, N-propilo, alquilo o 3-metil-2-butenilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo tal y como define de manera más específica la formula I a continuación. Los compuestos de fórmula I se unen a sitios del receptor neuronal nicotínico específico de acetilcolina y son útiles a la hora de modular la función colinérgica. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a compuestos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiaceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette.
Los compuestos de esta invención pueden usarse también junto con antidepresivo como por ejemplo un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS), con el fin de tratar la disminución cognitiva y la depresión asociadas con DA, PE, apoplejía, corea de Huntington o daño cerebral traumático (DCT); junto con agonistas muscarínicos con el fin de estimular los receptores muscarínicos y nicotínicos centrales para el tratamiento, por ejemplo, de SLA, disfunción cognitiva, disminución cognitiva relacionada con la edad, DA, PE, apoplejía, corea de Huntington y DCT; junto con factores neurotróficos como por ejemplo NGF con el fin de maximizar la potenciación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de SLA, disfunción cognitiva, disminución cognitiva relacionada con la edad, DA, PE, apoplejía, corea de Huntington y DCT; o junto con agentes que retardan o detienen DA como por ejemplo potenciadores de la cognición, inhibidores de la agregación amiloide, inhibidores de la secretasa, inhibidores de la tau quinasa, agentes antiinflamatorios neuronales y terapia del tipo estrogénica.
Se hace referencia a otros compuestos que se unen a sitios del receptor neuronal nicotínico en la solicitud de patente de los EE.UU. 08/963.852, la cual se presentó el 4 de noviembre de 1997.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a compuestos azapolicíclicos fundidos con un arilo de fórmula
1
R^{1} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{3}-C_{6}) no conjugado, bencilo, XC(=O)R^{13} o -CH_{2}-CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SO_{q}-alquilo(C_{1}-C_{6}), en el que q es cero, uno o dos alquil(C_{1}-C_{6})amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6},-SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13} arilalquilo(C_{0}-C_{3}) o arilalquilo(C_{0}-C_{3})-O-, en los que dicho arilo se selecciona de fenilo, naftilo, heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3}) o heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})-O-, en los que dicho heteroarilo se selecciona de anillos aromáticos con 5 a siete miembros que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y X^{2}-alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}), en el que X^{2} está ausente o X^{2} es alquil(C_{1}-C_{6})amino o [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, y en el que el resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}) de dicho X^{2}-alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}) contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres de los átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}) pueden reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquier dos de dichos átomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C_{0}-C_{3}) y dicho heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3}) puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con dos a siete átomos de flúor, halo (por ejemplo cloro, fluoro, bromo o yodo), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{6}R^{8},-SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcional e independientemente con un nitrógeno, oxígeno o azufre, y en los que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, opcionalmente de alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{6}R^{6},-SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};
cada R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{13} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{5} y R^{6} o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil(C_{1}-C_{6})piperazina o tiomorfolina, o una nillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y
cada X es independientemente alquileno(C_{1}-C_{6});
con la condición de que (a) al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} debe ser diferente de hidrógeno, y (b) cuando R^{2} y R^{3} sean hidrógeno, R^{1} no puede ser hidrógeno, metilo, fenetilo, ciclopropiletilo, propilo, alquilo o 3-metil-2-butenilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
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Los siguientes son ejemplos de grupos heteroarilo que pueden ser cada uno de R^{2} y R^{3}: tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, tetrazolilo, iso tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolilo y los siguientes grupos:
2
3
en los que uno de R^{9} y R^{18} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), y el otro es un enlace al anillo benzo de fórmula I.
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Son ejemplos de compuestos de esta invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado de los siguientes:
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en los que R^{10} y R^{17} se seleccionan independientemente de alquilo(C_{0}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}), en los que el número total de átomos de carbono no sobrepasa seis, y en los que cualquiera de los restos alquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6},-SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13}, fenilo y heteroarilo monocíclico, definiéndose dicho heteroarilo tal y como se definen R^{2} y R^{3} en la definición de compuestos de la fórmula I anterior.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico seleccionado de los siguientes:
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en los que R^{10} y R^{17} se definen como anteriormente y m es cero, uno o dos, y en los que uno de los átomos de carbono del anillo A puede reemplazarse opcionalmente con oxígeno o -N-alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que ni R^{2} ni R^{3} están unidos al anillo benzo de fórmula I a través de un átomo de oxígeno.
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Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo de fórmula I, no forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I, en los que uno o los dos de R^{2} y R^{3} son -C(=O)R^{13}, siendo R^{13} alquilo(C_{1}-C_{6}). Realizaciones adicionales de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I, en los que uno o los dos de R^{2} y R^{3} son -C(=O)R^{13}, siendo R^{13} alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{3}) sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor. Otras realizaciones se refieren a compuestos de fórmula I, en los que R^{1} no es metilo.
Son ejemplos de compuestos específicos de fórmula I los siguientes:
clorhidrato de 6-metil-5,7-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 5,7-dimetil-6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 5,7-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 4,5-difluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
clorhidrato de 5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
clorhidrato de 4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
clorhidrato de 5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
clorhidrato de 5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
clorhidrato de 4-etinil-5-cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
clorhidrato de 5-oxo-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
clorhidrato de 4-cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
clorhidrato de 5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
clorhidrato de 4-etinil-5-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
clorhidrato de 6-metil-5-tio-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 7-dimetilamino-5-tio-5-dioxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 6,7-dioxo-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,9-trieno; y
clorhidrato de 5,8-dimetil-6,7-dioxo-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,9-trieno.
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Esta invención se refiere también a compuestos de fórmula
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en la que P' es COOR^{16}, en el que R^{19} alquilo, 2,2,2-tricloroetilo o alquilo(C_{1}-C_{6}); -C(=O)NR^{5}R^{6}, en el que R^{19} alquilo, 2,2,2-tricloroetilo, -(C=O)alquilo(C_{1}-C_{6}), en los que el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halo, preferiblemente con 1 a 3 átomos de fluoro o cloro; bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc); y R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente en la fórmula I. Dichos compuestos resultan útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I.
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La invención se refiere a un compuesto de fórmula
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en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; -(C=O)alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, hidroxi, nitro, amino, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) y halo; y P' es COOR^{16}, en el que R^{19} alquilo, 2,2,2-tricloroetilo o alquilo(C_{1}-C_{6}); -C(=O)NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son tal y como se definen anteriormente; -(C=O)H, -(C=O)alquilo(C_{1}-C_{6}), en el que el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halo, preferiblemente con 1 a 3 átomos de fluoro o cloro; bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc).
A menos que se indique otra cosa, el término "halo", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye restos lineales, ramificados o cíclicos, y puede incluir restos lineales y cicloalquílicos así como restos ramificados y cíclicos.
El término "alcoxi", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, quiere decir "alquil-O-", en el que "alquilo" se define como anteriormente.
El término "alquileno", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, quiere decir un radical libre que tiene dos sitios de unión disponibles (es decir, -alquilo-), en el que "alquilo" se define como anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, el término "uno o más sustituyentes", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a desde uno hasta el número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de unión disponibles.
El término "tratamiento", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicha afección o trastorno. El término "tratamiento", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, definiéndose "tratar" justo anteriormente.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos, y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de fórmula I, así como el racémico y otras mezclas de los mismos.
La presente invención se refiere también a todas las formas marcadas con radioisótopos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I marcados con radioisótopos preferidos son aquellos en los que las marcas radioisotópicas se seleccionan de ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Dichos compuestos marcados con radioisótopos resultan útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de farmacocinética metabólica y en ensayos de unión en animales y en el hombre.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para su uso en la reducción de la adicción a la nicotina o en la ayuda en el abandono o disminución de uso del tabaco en mamíferos, incluyendo el ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz a la hora de reducir la adicción a la nicotina o de ayudar en el abandono o disminución del uso del tabaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en el abandono o disminución del uso del tabaco en mamíferos, incluyendo el ser humano.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a compuestos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiaceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a compuestos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiaceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en el abandono o disminución del uso del tabaco en un mamífero,
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La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I para tratar un trastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a compuestos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiaceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington,
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero,
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Esta invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Son ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, malato, ácido di-p-toluoiltartárico y ácido mandélico.
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Descripción detallada de la invención
Excepto en el caso en el que se establezca otra cosa, R^{1} hasta R^{18}, m y P, y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y la discusión que siguen se definen como anteriormente.
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 2 (continuación)
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 6 (continuación)
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Los Esquemas 1-10 ilustran procedimientos para sintetizar compuestos de fórmula I.
En referencia al Esquema 1, el material de partida de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético en presencia de piridina para formar el compuesto de fórmula IV. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en cloruro de metileno a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula IV se convierte entonces en el derivado dinitro de fórmula IIA mediante el siguiente procedimiento. Se añade el compuesto de fórmula IV a una mezcla de 4 o más equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico (CF_{3}SO_{2}OH) y 2 ó 3 equivalentes de ácido nítrico en un disolvente de tipo hidrocarburo clorado como por ejemplo cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno. La mezcla resultante se deja reaccionar durante aproximadamente 5 a 24 horas. Las dos reacciones anteriores se llevan a cabo generalmente a una temperatura que varía desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 2 horas, y después se deja calentar hasta temperatura ambiente durante el tiempo restante.
La reducción del compuesto de fórmula IIA, usando procedimientos perfectamente conocidos por los expertos en la materia, proporciona el compuesto de fórmula IIB. Esta reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador de paladio como por ejemplo hidróxido de paladio y llevando a cabo la reacción en metanol a aproximadamente temperatura ambiente.
En referencia al Esquema 2, el compuesto de fórmula IIA se convierte en el correspondiente compuesto en el que el grupo protector trifluoroacetilo se reemplaza por un grupo protector t-Boc (VIA) haciéndolo reaccionar primero con un hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o amonio), y haciendo reaccionar después el producto aislado procedente de la reacción anterior con dicarbonato de di-t-butilo. La reacción con el hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o amonio) se lleva a cabo generalmente en un alcohol acuoso, dioxano o tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La reacción de la amina aislada desprotegida o de una sal de adición de ácido de dicha amina, procedente de la reacción anterior con dicarbonato de di-t-butilo se lleva acabo preferiblemente en un disolvente como por ejemplo THF, dioxano o cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Esta reacción puede llevarse a cabo o no en presencia de una base. Cuando el reactivo es una sal de la amina se prefiere el uso de una base. El compuesto resultante de fórmula VIA puede convertirse en el correspondiente derivado diamino de fórmula VIB usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir el compuesto dinitro de fórmula IIA en el correspondiente compuesto diamino de fórmula IIB.
La conversión del compuesto de fórmula VIB en el compuesto deseado de fórmula VII puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VIB con un compuesto de fórmula
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en el que R^{10} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, arilalquilo(C_{0}-C_{3}), en el que dicho arilo se selecciona de fenilo, naftilo, heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3}), en el que dicho heteroarilo se selecciona de anillos aromáticos con 5 a siete miembros que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor y ciano. El disolvente preferido para esta reacción es una mezcla 10:1 de etanol:ácido acético. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 100ºC. Es preferiblemente aproximadamente 60ºC. Otros disolventes apropiados incluyen ácido acético, etanol e isopropanol.
Se describen procedimientos alternativos para preparar compuestos de fórmula VII el compuesto de fórmula VIB en Segelstein y cols., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897.
La retirada del grupo protector t-Boc del compuesto de fórmula VII proporciona el correspondiente compuesto de fórmula IA. El grupo protector puede retirarse usando procedimientos perfectamente conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto de fórmula VII puede tratarse con un ácido anhidro como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, preferiblemente ácido clorhídrico en acetato de etilo, a una temperatura desde 0ºC hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente una a 24 horas.
El compuesto de fórmula VII puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula IB haciendo reaccionarlo con un compuesto de fórmula R^{17}Z, en la que R^{17} se define tal y como se define R^{10} anteriormente, y Z es un grupo saliente como por ejemplo halo o sulfonato (por ejemplo cloro, bromo, mesilato o tosilato), en presencia de una base como por ejemplo un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de potasio, en un disolvente polar como por ejemplo agua, dimetilsulfóxido (DMSO), THF o DMF, preferiblemente una mezcla de DMSO y agua, y retirando después el grupo protector tal y como se describe anteriormente. La reacción con R^{17}Z se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente cinco horas.
El Esquema 3 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula de fórmula IB a partir del compuesto de fórmula VIA. Este procedimiento es el procedimiento preferido para preparar compuestos de fórmula IB en los que R^{17} es un grupo voluminoso como por ejemplo un grupo que contiene arilo o heteroarilo, o cuando no puede unirse a R^{17}, tal y como se ilustra en el Esquema 2, por procedimientos de alquilación o sustitución arílica. En referencia al Esquema 3, el compuesto de fórmula VIA se hace reaccionar con el compuesto apropiado de fórmula R^{17}NH_{2} en un disolvente polar como por ejemplo THF, DMF o DMSO, preferiblemente THF, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente cuatro a dieciocho horas. El compuesto resultante de fórmula XXIII se convierte entonces en el correspondiente compuesto de fórmula XXIV por reducción del grupo nitro a un grupo amino usando procedimientos perfectamente conocidos por los expertos en la materia. Anteriormente se hace referencia a dichos procedimientos para la conversión de los compuestos de fórmula IIA en un compuesto de fórmula IIB en el Esquema 1, y sirven como ejemplo en los Ejemplos experimentales 12B y 18B. El cierre del anillo imidazol para formar el correspondiente compuesto de fórmula XXV puede llevarse a cabo entonces haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XXIV procedente de la reacción anterior con un compuesto de fórmula
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en la que R^{10} se define como anteriormente, tal y como se describe anteriormente para convertir los compuestos de fórmula VIB en aquellos de fórmula VII.
La retirada del grupo protector del compuesto de fórmula XXV proporciona el correspondiente compuesto de fórmula IB. Esto puede llevarse a cabo usando procedimientos perfectamente conocidos en la técnica, por ejemplo, tal y como se describe anteriormente para formar compuestos de fórmula IA a partir de los correspondientes compuestos de fórmula VII.
El Esquema 4 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IC, en la que R^{10} y R^{17} son tal y como se definen anteriormente. En referencia al Esquema 4, el compuesto de fórmula VIB se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
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(aducto de adición bisulfito sódico-etanodiona) en agua u otro disolvente polar como por ejemplo THF, DMF o DMSO, preferiblemente una mezcla de agua y disolvente miscible en agua como por ejemplo THF durante aproximadamente una a cuatro horas. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 100ºC, y es preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
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Alternativamente, el compuesto de fórmula VIB puede hacerse con un compuesto de fórmula
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(reacción de doble condensación) en un disolvente polar como por ejemplo THF, agua o ácido acético, preferiblemente una mezcla de agua y THF. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente dos a cuatro horas.
La quinoxolina deseada de fórmula IC puede formarse después desprotegiendo el compuesto formado en cualquiera de las reacciones anteriores usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir un compuesto de fórmula VII en uno de fórmula IA.
El Esquema 5 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I, en la que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo al que están unidos, forman un sistema de anillo benzoxazol. Dicho compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, se describe en el Esquema 5 como un compuesto químico de fórmula IE. En referencia al Esquema 5, el compuesto de fórmula XXII, en la que Y es nitro, halo, trifluorometanosulfonato o una sal de diazonio, se hace reaccionar con acetato de potasio u otro carboxilato de metal alcalino o alcalinotérreo como por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO), DMF o acetonitrilo, preferiblemente DMSO. Esta reacción se deja transcurrir generalmente durante aproximadamente 12-24 horas. Las temperaturas apropiadas de reacción varían desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 140ºC. Se prefiere aproximadamente 100ºC.
La reacción anterior proporciona el compuesto de fórmula VIII, el cual puede convertirse después en el compuesto deseado que tiene fórmula IE mediante el siguiente procedimiento. En primer lugar, el compuesto de fórmula VIII se reduce por reacción con hidrógeno y un catalizador de paladio o platino como por ejemplo hidróxido de paladio en metanol a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar el correspondiente derivado amino. El producto de esta reacción se hace reaccionar después con un cloruro de ácido de fórmula R^{10}COCl o un anhídrido de ácido de fórmula (R^{10}CO)_{2}O, en los que R^{10} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o un compuesto de fórmula R^{10}C(OC_{2}H_{5})_{3}, en un disolvente inerte apropiado como por ejemplo decalina, clorobenceno o xilenos. Se prefiere una mezcla de xilenos. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura desde aproximadamente 120-150ºC, preferiblemente a aproximadamente 140ºC. Cuando se usa R^{10}COCl como reactivo, es preferible añadir una cantidad estequiométrica de trietilamina (TEA) u otra base del tipo amina terciaria orgánica y una cantidad catalítica de ácido p-tolunsulfónico de piridinio o p-toluensulfonato de piridinio (PPT) a la mezcla de reacción. Cuando se usa R^{10}C(OC_{2}H_{5})_{3} como reactivo, es preferible añadir una cantidad catalítica de PPT a la mezcla de reacción.
La retirada del grupo protector de nitrógeno bifluoroacetilo proporciona el compuesto deseado de fórmula IE. Esto puede llevarse a cabo usando procedimientos perfectamente conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto protegido con un alcanol inferior con un hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o amonio), solución acuosa de carbonato de sodio, a una temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente dos a seis horas.
El Esquema 6 ilustra la preparación de compuestos de fórmula I, en la R^{1} es hidrógeno y R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo al cual están unidos, forman un sistema de anillo benzotiazol. En referencia al Esquema 6, el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético para formar el correspondiente compuesto en el que el nitrógeno del anillo está protegido por un grupo trifluoroacetilo y el compuesto protegido en nitrógeno resultante se hace reaccionar después con dos equivalentes de anhídrido trifluorometanosulfónico y un equivalente de ácido nítrico para formar el correspondiente compuesto de fórmula IX, en la que hay un único sustituyente nitro en el anillo benzo. La reacción con ácido trifluoroacético se lleva a cabo típicamente en presencia de piridina. Las dos reacciones anteriores se llevan a cabo típicamente en un disolvente de reacción inerte como por ejemplo disolvente a base de hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente.
La transformación anterior puede llevarse a cabo también usando otros procedimientos de nitración conocidos por los expertos en la materia.
La reducción del grupo nitro a un grupo amino puede llevarse a cabo tal y como se describe anteriormente proporcionando un compuesto de fórmula IX'.
El compuesto de fórmula IX' se hace reaccionar después con un haluro o anhídrido de ácido carboxílico de fórmula R^{10}COX o (R^{10}CO)_{2}O, en los que X es halo y R^{10} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) y piridina, TEA u otra base del tipo amina terciaria, para formar un compuesto de fórmula X, el cual puede convertirse después en el compuesto deseado que tiene fórmula XI haciéndolo reaccionar con el reactivo de Lawesson, el cual se describe a continuación.
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La reacción con R^{10}COX, en el que X es halo, o (R^{10}CO)_{2}O se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente. La reacción con el reactivo de Lawesson generalmente se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte como por ejemplo benceno o tolueno, preferiblemente tolueno, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
El cierre del anillo benzotiazol y la desprotección de nitrógeno para formar el compuesto deseado de fórmula IF puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI con ferricianuro de potasio e hidróxido de sodio en una mezcla de agua y metanol (NaOH/H_{2}O/CH_{3}OH), a una temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC, durante aproximadamente una hora y media.
El Esquema 7 ilustra un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula III, el cual se usa como material de partida para el procedimiento del Esquema 1, o un compuesto de fórmula IG, en la que R^{2} y R^{3} forman un anillo (denominado "A" en el Esquema), tal y como se define anteriormente en la definición de compuestos de fórmula I. En referencia al Esquema 7, el compuesto de fórmula XII, en la que X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente de cloro, bromo y yodo, pero donde al menos uno de X^{1} y X^{2} es Br- o I-, se hace reaccionar con ciclopentadieno en presencia de mgnesio metálico, en THF, dioxano u otro disolvente a base de éter, a una temperatura desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para formar un compuesto de fórmula XIII. La reacción del compuesto resultante de fórmula XIII con N-metilmorfolin-N-óxido (MNO) y tetróxido de osmio en acetona a aproximadamente temperatura ambiente proporciona el correspondiente compuesto de fórmula XIIIA.
El compuesto que tiene fórmula XIIIA se convierte entonces en el correspondiente compuesto de fórmula XIV usando el siguiente procedimiento. En primer lugar, se hace reaccionar el compuesto de fórmula XIIIA con peryodato sódico en una mezcla de un hidrocarburo clorado, preferiblemente dicloroetano (DCE) y agua, o con tetracetato de plomo en un disolvente a base de hidrocarburo clorado a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, para generar un intermedio de tipo dialdehído o glicol. Se hace reaccionar después el producto de esta reacción con bencilamina y triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente a base de hidrocarburo clorado a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, para formar el compuesto deseado de fórmula XIV. La retirada del grupo bencilo del compuesto de fórmula XIV proporciona el compuesto de fórmula III (cuando el anillo A está ausente) o IG (cuando el anillo A está presente). Esto puede llevarse a cabo usando procedimientos perfectamente conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, haciendo reaccionar opcionalmente la base libre con un equivalente de ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico (para formar la correspondiente sal de adición de ácido), seguido de hidrógeno e hidróxido de paladio en metanol a aproximadamente temperatura ambiente.
En la etapa de aminación reductiva descrita anteriormente y a lo largo de este documento, pueden usarsetambién alternativas a bencilamina, como por ejemplo amoníaco, hidroxilamina, alcoxiaminas, metilamina, alilamina y bencilaminas sustituidas (por ejemplo difenilmetilamina y bencilaminas sustituidas en 2- y 4- con alcoxi). Pueden usarse como bases libres, o como sus sales, preferiblemente sus sales de tipo acetato, y pueden eliminarse posteriormente procedimientos descritos para cada uno por T. W. Greene y G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, John Wiley & Sons, New York, N Y.
El procedimiento del Esquema 7 puede usarse también para preparar compuestos de fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} no forman un anillo y no son los dos hidrógeno, reemplazando el material de partida de fórmula XII con el apropiado compuesto que tiene fórmula
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Los Esquemas 8, 9 y 10 ilustran procedimientos para preparar compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} y R^{3} representan una serie de sustituyentes diferentes, tal y como se define anteriormente, pero no forman un anillo.
El Esquema 8 ilustra una variación del procedimiento mostrado en el Esquema 7, la cual puede usarse para producir un compuesto idéntico a aquel de fórmula III excepto en que el anillo benzo está sustituido con un grupo fluoro o un grupo alcoxi (R^{18} en el Esquema 8). Este compuesto se describe en el Esquema 8 como estructura química 1H. En referencia al Esquema 8, donde, por ejemplo R^{18} es F, se hace reaccionar 1,3-difluorobenceno con una base fuerte como por ejemplo una dialquilamina de metal alcalino o un alquilo (o arilo) de metal alcalino en un disolvente a base de éter como por ejemplo éter etílico o THF, a una temperatura por debajo de -50ºC, seguido de inactivación con yodo o N-yodosuccinamida, para formar 1,3-difluoro-2-yodobenceno. El compuesto 1,3-difluoro-2-yodobenceno (fórmula estructural XVI en el Esquema 8) se convierte entonces en el compuesto d fórmula IH por medio de una serie de reacciones (representadas en el Esquema 8 por XVI \rightarrow XVII \rightarrow XVIII \rightarrow XIX \rightarrow IH) que son análogas a la serie de reacciones descritas anteriormente e ilustradas en el Esquema 7 para convertir compuestos de fórmula XIII en aquellos de fórmula IG o III. La conversión del compuesto de fórmula XVI en el compuesto de fórmula XVII puede llevarse a cabo también tratando una mezcla del compuesto de fórmula XVI y ciclopentadieno con un reactivo del tipo alquillitio, preferiblemente n-butillitio, en un disolvente inerte a base de hidrocarburo como por ejemplo éter de petróleo o ciclohexano metílico, a una temperatura desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC.
El compuesto de fórmula IH puede convertirse después en el correspondiente derivado protegido en nitrógeno de fórmula XX, usando los procedimientos descritos anteriormente por síntesis del compuesto de fórmula IV en el Esquema 1. La nitración del compuesto de fórmula XX usando el procedimiento descrito anteriormente para prepara el compuesto de fórmula IX en el Esquema 6, proporciona el compuesto de fórmula XXI en el que el anillo benzo está sustituido con un grupo fluoro y nitro o un grupo alcoxi y un grupo nitro. El compuesto de fórmula XXI puede usarse para producir una serie de compuestos de fórmula I, en la que uno de R^{2} y R^{3} es fluoro, usando procedimientos perfectamente conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, convirtiendo en primer lugar el grupo nitro en un grupo amino, convirtiendo el grupo amino en una serie de otros sustituyentes, tal y como se ilustra en el Esquema 10, y retirando después el grupo protector de nitrógeno.
El compuesto de fórmula XXI actúa como un equivalente funcional regioisomérico de los compuestos que tienen fórmula IIA, VIA y XXII, en que el átomo flúor de la fórmula XXI reacciona de manera similar al nitro y los grupos Y de las fórmulas IIA, VIA y XXII, y de esta forma puede ser sometido a la misma serie de reacciones como aquellas descritas anteriormente para los tres últimos compuestos, proporcionando un medio alternativo para preparar los productos de dichas reacciones. De manera similar, el grupo alcoxi de la fórmula XXI (R^{18} = alcoxi) puede convertirse en el grupo hidroxilo antes o después de la introducción del grupo nitro y convertirse después en los productos isoméricos tal y como se describe anteriormente. También, la sal trifluorometanosulfonato de dicho derivado hidroxi puede actuar como un grupo Y tal y como se ha descrito.
La preparación de los compuestos de fórmula I, en la que R^{2} = -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) o arilo, definiéndose arilo como anteriormente en la definición de fórmula I, y R^{3} es H o uno de los otros sustituyentes descritos anteriormente en la definición de fórmula I, puede llevarse a cabo tal y como se describe anteriormente y se ilustra en el Esquema 8 reemplazando uno de los átomos de flúor de compuesto de fórmula XV con -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) o arilo respectivamente.
El Esquema 9 ilustra procedimientos para preparar compuestos de fórmula I en la que: (a) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{7}R^{8}NO_{2}S-; (b) R^{1} y R^{2} son cloro; y (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{13}C(=O)-. En el Esquema 9 se hace referencia a estos compuestos, respectivamente, como compuestos de fórmulas IJ, IK y IL.
En referencia al Esquema 9, los compuestos de fórmula IJ pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con dos o más equivalentes de de ácido halosulfúnico, preferiblemente ácido clorosulfónico, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente. La reacción del derivado de ácido clorosulfónico formado con una amina que tiene fórmula R^{7}R^{8}NH, en la que R^{7} y R^{8} son tal y como se definen anteriormente, seguido de retirada del grupo protector de nitrógeno, proporciona el compuesto deseado que tiene fórmula IJ.
Los compuestos de fórmula IK pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con tricloruro de yodo en un disolvente a base de hidrocarburo clorado, seguido de la retirada del grupo protector de nitrógeno. La reacción con tricloruro de yodo se lleva a cabo típicamente a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, y preferiblemente se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente. De un modo similar, los compuestos análogos mono- o dibromados o mono- o diyodados pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IV con N-yodosuccinamida o N-bromosuccinamida en un disolvente a base de ácido trifluorometanosulfónico, seguido de la retirada del grupo protector de nitrógeno tal y como se describe anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula IV con un haluro de ácido de fórmula R^{13}COCl o un anhídrido de ácido de fórmula (R^{13}CO)_{2}O, con o sin un disolvente inerte de reacción como por ejemplo un disolvente a base de hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de un ácido de Lewis como por ejemplo cloruro de aluminio, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC, seguido de desprotección de nitrógeno, proporciona el compuesto de fórmula IL. La reacción con el haluro o el anhídrido de ácido puede llevarse a cabo usando otros ácidos de Lewis conocidos u otros procedimientos de acilación de Friedel-Crafts que se conozcan en la materia.
Las reacciones descritas en la presente memoria descriptiva en las que se introduce NO_{2}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -COR^{13}, I, Br o Cl en el compuesto de fórmula IV, tal y como se describe en el Esquema 9 y se describe anteriormente, pueden llevarse a cabo en cualquier compuesto análogo en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), o -NHCONR^{7}R^{8}, produciendo compuestos de fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} se definen como en la definición de los compuestos de fórmula I anteriores.
Los compuestos que son idénticos a aquellos de fórmula IL pero que retienen el grupo protector de nitrógeno, pueden convertirse en los correspondientes compuestos sustituidos O-acilo, es decir aquellos en los que el grupo -C(=O)R^{13} de fórmula IL se reemplaza con un grupo -O-C(=O)R^{13}, usando procedimientos de Baeyer-Villiger perfectamente conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos resultantes pueden hidrolizarse parcialmente, tal y como se describe en el Ejemplo 35, dando los correspondientes compuestos hidroxi sustituidos, y después alquilarse para formar los correspondientes compuestos alcoxi sustituidos. También, tal y como se describe en el Ejemplo 36, dichos compuestos sustituidos O-acilo pueden usarse para preparar bencisoxazoles variablemente sustituidos.
El Esquema 10 ilustra procedimientos para producir compuestos de fórmula I en la que: (a) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es cloro; (b) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es ciano; (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es amino; y (d) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{13}C(=O)N(H)-. En el Esquema 10 se hace referencia a estos compuestos, respectivamente, como compuestos de fórmulas IM, IN, IP y IQ.
Los compuestos de fórmula IM pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IX' por generación de una sal de diazonio, por ejemplo un nitrito de metal alcalino y un ácido mineral fuerte (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico) en agua, seguido de reacción con una sal de haluro de cobre, como por ejemplo cloruro de cobre (I). La desprotección de nitrógeno por los procedimientos descritos anteriormente proporciona el compuesto deseado de fórmula IM. Pueden usarse también procedimientos alternativos para la generación de sales de diazonio, tal y como saben y llevan a la práctica los expertos en la materia. La reacción anterior generalmente se lleva cabo a temperaturas que varían desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 60ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC, durante aproximadamente 15 minutos a una hora.
La reacción de la sal de diazonio, preparada tal y como se describe anteriormente, con yoduro de potasio en un medio acuoso proporciona el derivado de yoduro análogo. Esta reacción generalmente se lleva cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. El compuesto resultante o su forma protegida análoga carbonato de N-terc-bultilo, puede usarse para preparar el correspondiente derivado de tipo ciano por reacción con cianuro de cobre (I) y cianuro sódico en DMF, N ,N-dimetilpropilurea (DMPU) o DMSO, preferiblemente DMF, a una temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 180ºC, preferiblemente a aproximadamente 150ºC. La desprotección de nitrógeno tal y como se describe anteriormente proporciona el compuesto deseado de fórmula IM.
El derivado de yoduro descrito anteriormente puede usarse también como acceso a otros sustituyentes como por ejemplo sustituyentes de tipo arilo, acetileno y vinilo, así como los correspondientes carbonil ésteres y amidas, mediante procedimientos catalizados por paladio y níquel conocidos por los expertos en la materia, como por ejemplo acoplamientos de Heck, Suzuki y Stille y carbonilaciones de Heck.
La desprotección de nitrógeno del compuesto de fórmula IX' proporciona el compuesto de fórmula IP.
Puede hacerse reaccionar el compuesto de fórmula IX' con un grupo acilo que tiene la fórmula R^{13}COCl o
(R^{13}CO)_{2}O usando los procedimientos descritos anteriormente, seguido de desprotección de nitrógeno proporcionando compuestos de fórmula IQ. De un modo similar, el tratamiento de la amina protegida con un compuesto que tiene fórmula R^{13}SO_{2}X, cuando X es cloro o bromo, seguido de desprotección de nitrógeno, proporciona el correspondiente derivado sulfonamida.
Otros grupos protectores de amina adecuados que pueden usarse alternativamente en los procedimientos descritos a lo largo de este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo(C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos compuestos son estables en las condiciones descritas en la presente memoria descriptiva y pueden retirarse por procedimientos descritos para cada uno en "Protective Groups in Organic Chemistry" por Greene, a la que se hace referencia anteriormente.
En cada una de las reacciones descritas anteriormente, o ilustradas en los Esquemas 1-10 anteriores, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Las presiones desde aproximadamente 50,7 kPa a aproximadamente 507,2 kPa son generalmente aceptables, prefiriéndose la presión atmosférica, es decir aproximadamente 101,4 kPa, según se convenga.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (de aquí en adelante "los compuestos activos") pueden administrarse a través de ruta oral, transdérmica (por ejemplo a través del uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefieren las administraciones transdérmica y oral. Estos compuestos, como mayoritariamente se prefieren, se administran en dosificaciones que varían desde aproximadamente 0,25 mg hasta aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 300 mg por día en dosis individuales o divididas, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y afección del sujeto que se va a tratar y la ruta de administración en particular elegida. Sin embargo, lo que resulta más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día. Sin embargo pueden darse variaciones dependiendo del peso y afección de las personas que se van a tratar y sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período e intervalo de tiempo durante el que dicha administración se lleva a cabo. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado puede ser más que adecuado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis incluso mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que las dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo de todo el día.
Los compuestos activos pueden administrarse en solitario o junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de una serie de rutas indicadas previamente. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse bajo una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo pueden combinarse con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, grajeas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos ,supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos. Además, Las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizar convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían desde aproximadamente un 5,0% hasta aproximadamente un 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen varios excipientes como por ejemplo celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con varios disgregantes como por ejemplo almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden usarse agentes lubricantes como por ejemplo estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de encapsulación. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en esta conexión pueden incluir lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con varios agentes edulcorantes y aromatizantes, materia colorante y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deberían tamponar adecuadamente (preferiblemente a pH superior a 8), si fuera necesario, y el diluente líquido convertido primero en isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales perfectamente conocidas por el experto en la materia.
También es posible administrar los compuestos activos por vía tópica y esto puede hacerse por medio de cremas, un parche, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la praxis farmacéutica convencional.
Ensayo biológico
La eficacia de los compuestos activos a la hora de suprimir la unión de nicotina a sitios del receptor específico se determina mediante el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. y Fernandes, K. G. (en The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) y Anderson,D. J. and Arneric, S. P. (en Nicotinic Receptor Binding of 3H-Nicotine and 3H-Methylcarbamylcholine in Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).
Procedimiento
Se encerraron en grupos ratas macho Sprague-Dawley (200-300 g) de Charles River en jaulas colgantes de alambre de acero inxidable y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas dia/noche (período de luz de 7 a.m. a 7 p.m.). Recibieron Purina Rat Chow convencional y agua a voluntad.
Las ratas fueron sacrificadas por decapitación. Los cerebros se retiraron inmediatamente después de la decapitación. Se prepararon membranas procedentes del tejido cerebral según los procedimientos de Lippiello y Fernández (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986)) con algunas modificaciones. Se retiraron cerebros enteros, se enjuagaron con tampón enfriado en hielo y se homogeneizaron a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (peso/volumen) usando un Brinkmann Polytron^{TM}, ajustado a 6, durante 30 segundos. El tampón constaba de Tris HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogenado se sedimentó por centrifugación (10 minutos: 50.000 x g; 0 a 4ºC). El sobrenadante se vertió fuera, las membranas se resuspendieron en el tampón de ensayo a una concentración de 1,0 g/100 ml. La composición del tampón de ensayo convencional era Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM, y tenía un pH de 7,4 a temperatura ambiente
Se llevaron a cabo ensayos de rutina en tubos de ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla de ensayo constaba típicamente de 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen de incubación final de 1,0 ml. Se prepararon tres series de tubos en las que los tubos en cada serie contenían 50 \mul de vehículo, blanco o solución de compuesto de ensayo respectivamente. A cada tuvo se añadieron 200 \mul de [3H]-nicotina en tampón de ensayo seguido de 750 \mul de la suspensión de membranas. La concentración final de nicotina en cada tubo fue de 0,9 nM. La concentración final de citisina en el blanco fue de 1 \muM. El vehículo constaba de agua desionizada que contenía 30 \mul de ácido acético 1N por 50 ml de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en el vehículo. Los ensayos se iniciaron mezclando en vortex después de la adición de la suspensión de membranas al tubo. Las muestras se incubaron a 0 a 4ºC en un baño de agua helada con agitación. Las incubaciones finalizaron por filtración rápida a vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B^{TM} usando un recolector de múltiples tejidos Branded^{TM}. Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado en hielo (5 m cada uno). Los filtros se colocaron después en viales de recuento y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe^{TM} (Beckman) antes de la cuantificación de la radiación. Se hizo un recuento de las muestras en un contador de centelleo líquido
LKB Wallach Rackbeta^{TM} con una eficacia de un 40-50%. Todas las determinaciones se hicieron por triplicado.
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Cálculos
La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que contienen solamente vehículo y membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contienen la membrana y la citisina (B), es decir,
Unión específica = (C) = (A) - (B)
La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B).
% de inhibición = (1-((E)/(C)) veces 100.
Los compuestos de la invención que se someten a ensayo en el ensayo anterior mostraron valores de CI_{50} de menos de 10 \muM.
Los siguientes ejemplos experimentales ilustran, pero no limitan, el alcance de esta invención.
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Ejemplo 1 10-aza-tricilo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1,4-Dihidro-1,4-metano-naftaleno
(Basado totalmente o en parte en a) Witting, G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91, 895. b) Muir, D. J.; Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290).
Se agitaron virutas de magnesio (36,5 g, 1,5 M) en THF anhidro (250 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un embudo de adición no ecualizado de 250 ml con un adaptador de flujo de nitrógeno (N_{2}), agitador mecánico y condensador eficiente equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una manta calefactora separable. Se añadió 2-fluorobromobenceno (2 g) seguido de 1 ml de bromuro de etilmagnesio 3 N (EtMgBr en THF). El embudo de adición se cargó con una mezcla íntima de ciclopentadieno (94,4 g, 1,43 M, preparado por el procedimiento descrito en: Org. Syn. Col. Vol. V, 414-418) y bromofluorobenceno (250 g, 1,43 M), la cual se mantuvo a 0ºC en un matraz aparte mediante un baño de hielo, y se transfirió al embudo de adición mediante una cánula. Se introdujeron pequeñas partes (\sim1 ml) de la mezcla íntima para ayudar al inicio (aproximadamente 4 veces). Después de aproximadamente 15 minutos, comenzó la reacción (exotermia, condensación de vapor), se retiró la manta calefactora y los contenidos del embudo de adición se añadieron gota a gota a una velocidad tal que se mantuviera el reflujo (1,5 horas). La manta calefactora se volvió a aplicar y se mantuvo el reflujo durante 1,5 horas (CCF 100% de hexanos, R_{f} 0,67).
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo con H_{2}O (500 ml) y cuidadosamente con HCl 1 N (200 ml, produce una evolución del H_{2} desde el Mg no consumido). A esto, se añadieron 50 ml de HCl concentrado para disolver los sólidos. El tiempo total entre la adición y la finalización fue de aproximadamente 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (NaCl, 300 ml) y el producto se extrajo con hexanos cuando se retiró el producto activo permanganato de potasio (KMnO_{4}, 4x \sim250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (250 ml), bicarbonato de sodio, se secó Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta un aceite (aproximadamente 200 g). El producto se destiló a 78-83ºC, 15 mm (131 g, 64%). (Se describe un procedimiento alternativo en la página 419 de Fieser and Fieser, Vol. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley,N Y., N Y., 1967).
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B) 1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol
(Excepto para el procedimiento del tratamiento y la cantidad de OsO_{4} usada, basado en VanRheenen, V.; Cha, D. Y.; Hartley, W.M. Org. Syn. 1988, 6, 342).
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un adaptador de flujo de N_{2} y agitador mecánico se dispuso 1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno (79,5 g, 560 mmol) agitado en acetona (800 ml) y H_{2}O (100 ml) y N-óxido de N-metil-morfolina (67,5 g, 576 mmol). A esto se añadió tetróxido de osmio (OsO_{4}) (15 ml de una solución de t-BuOH al 15% mol, 1,48 mmol, 0,26% mol) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 60 horas, la reacción se filtró y el producto blanco se enjuagó con acetona y se secó al aire (60,9 g). Las aguas madres se concentraron hasta un sólido oleoso: trituración con acetona, filtración y enjuague con acetona proporcionaron 27,4 g (88,3 g en total, 89%). (CCF EtOAc/hexanos al 50%, R_{f} \sim0,5). Pf 176-177,5ºC.
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C) 10-Bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Basado en Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris,B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; y Mazzocchi,P. H.; Stahly,B. C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455).
Se agitó 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (40 g, 227,3 mmol) en H_{2}O (1050 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (420 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 l en atmósfera de nitrógeno con un baño de agua fría (\sim10ºC). A esta mezcla se añadieron peryodato de sodio (NaIO4) (51 g, 239 mmol) y cloruro de trietilbencilamonio (Et_{3}BnNCl) (50 mg). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora (ligera exotermia inicial), después las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCE (200 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (4 x 200 ml, o hasta que no se observó reacción frente a yoduro de almidón en el lavado acuoso) y después se secó a través de una bala de algodón. A esto se añadió bencilamina (25,5 g, 238,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 minutos transfiriéndose inmediatamente después en triacetoxiborohidruro de sodio NaHB(OAc)_{3}/DCE (véase a continuación) durante 10 minutos.
En un matraz de fondo redondo de 2 l aparte en atmósfera de nitrógeno se agitó magnéticamente NaHB(OAc)_{3} (154 g, 0,727 mmol) en DCE (800 ml) a 0ºC (baño de hielo). E esto se añadió la mezcla anterior durante 10 minutos sin esperar después de que el dialdehído y la amina se mezclaran. La mezcla naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30-60 minutos.
La reacción se detuvo por adición cuidadosa de una solución saturada de carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}) (\sim300 ml) en un primer momento la mezcla se agitó durante 1 hora (pH 9). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (200 ml), se secó a través de una bala de algodón y se evaporó después hasta un aceite rojo. Éste se disolvió en una cantidad mínima de Et_{2}O y se filtró a través de una almohadilla de sílice (7,5 x 10 cm) eluyendo con acetato de etilo al 15% (EtOAc)/hexanos + 1% de solución acuosa de hidróxido de amonio al 37% (NH_{4}OH) para retirar el color rojo de la línea base. La concentración proporciona un aceite amarillo pálido (48,5 g, 194,8 mmol, 85,7%). (CCF EtOAc/hexanos al 10%, R_{f} 0,75). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 250,3 [(M+1)^{+}].
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D) 10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Para una síntesis alternativa, véase Mazzocchi, P. H.: Stahly, B. C., J. Med. Chem. 1979, 22,455).
Se agitó 10-bencil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (70,65 g, 284 mmol) en EtOAc (250 ml) y se trató con HCl 3N y EtOAc (1,03 equivalentes) lentamente con enfriamiento (baño de hielo). El precipitado resultante se filtró y se enjuagó con EtOAc. Los sólidos se disolvieron en MeOH (250 ml) en un recipiente Parr. a éste se añadió Pd(OH)_{2} (7 g de 20% peso/C) y la mezcla se agitó a 345-276 kPa de H_{2} durante 24 horas o hasta que corrió la CCF. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró hasta un sólido oleoso. Éste se azeotropizó con metanol (MeOH) tres veces, después se trituró con acetona, se trató con éter etílico (Et_{2}O) para precipitar el producto y se filtró. La concentración de las aguas madres y un segundo tratamiento proporcionó un sólido blanquecino (48,95 g, 251 mmol, 88%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% (NH_{3}), R_{f} 0,2). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 160,2 [(M+1)^{+}].
Ejemplo 2 Clorhidrato de 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 6-Fluoro-1,4-dihidro-1,4 metano-naftaleno
(Eisch, J. J.; Burlinson,N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761. Pquette,L.A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733).
Se agitaron virutas de magnesio (0,66 g, 27,2 mmol) en THF anhidro (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 75 ml secado a la llama equipado con un embudo de adición no ecualizado con un adaptador de flujo de N_{2}, agitador mecánico y condensador eficiente equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una manta calefactora separable. Se añadió 2,5-difluorobromobenceno (0,1 g) seguido de EtMgBr 3 N en THF (0,1 ml). El embudo de adición se cargó con una mezcla íntima de ciclopentadieno (1,71 g, 25,9 mmol) y 2,5-difluorobromobenceno (5,0 g, 25,9 mmol). Se introdujeron pequeñas partes (\sim1 ml) de la mezcla íntima para ayudar al inicio (-4x). Después de aproximadamente 15 minutos, comenzó la reacción (exotermia y condensación de vapor), y se mantuvo el calentamiento mientras resultó necesario durante la adición de los contenidos del embudo de adición. La reacción se mantuvo a reflujo después durante 1 hora.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo con H_{2}O (20 ml) seguido de una solución acuosa de HCl 1 N (20 ml) para disolver los sólidos. Se añadió una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml) y el producto se extrajo con hexanos (4 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de una almohadilla de sílice con enjuagues con hexanos y se concentró hasta obtener un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporcionó un aceite (780 mg, 19%). (CCF hexanos, R_{f} 0,38). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (s a, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (s, a, 2H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
B) 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4 metano-naftaleno-2,3-diol
Se agitaron 6-fluoro-1,4-dihidro-1,4 metano-naftaleno (680 mg, 4,22 mmol) y N-óxido de N-metil-morfolina (599 mg, 4,43 mmol) en acetona (50 ml) y H_{2}O (5 ml). A esto se añadió una solución de OsO_{4} (0,2 ml, solución de 2,5% en peso en t-BuOH, 0,02 mmol). Después de 72 horas, se añadieron florisilo (5 g) y una solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (3 ml) y se agitó durante 1 hora. Se filtró el florisilo y el filtrado se concentró produciendo un producto cristalino que se trituró con acetona y se filtró (524 mg, 64%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H). CG EM m/e 194 (M^{+}).
C) 10-Bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitaron vigorosamente 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftaleno-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmol) y
Et_{3}NBnCl (10 mg) en diclorometano (15 ml) y H_{2}O (45 ml) tratándose después con peryodato de sodio (0,603 mg, 2,82 mmol). Después de una hora y media, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCE (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (4 x 20 ml) hasta que no se observó en el papel reacción con el yoduro de almidón, y después con una solución acuosa saturada de NaCl (20 ml). La capa orgánica se secó a través de una bala de algodón y se trató con bencialamina (0,308 ml, 2,82 mmol) y se agitó durante 2 minutos y después se transfirió a un embudo adicional. Esta solución se añadió durante aproximadamente 10 minutos a una mezcla vigorosamente agitada enfriada a 0ºC de NaHB(OAc)_{3} 81,82 mg, 8,58 mmol) en DCE (50 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó sin enfriamiento durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y se agitó durante 1 hora; después se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un aceite (520 mg, 80%). (CCF acetona/CH_{2}Cl_{2} al 2%, R_{f} 0,40). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (sm, 1H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
D) Clorhidrato de 4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se combinaron 10-bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (390 mg, 1,461 mmol), formiato amónico (3,04 g, 48,2 mmol) y Pd(OH)_{2}/C al 10% (30 mg) en MeOH (50 ml) y se llevó a reflujo en atmósfera de N_{2} durante una hora y media. Se añadió formiato amónico (1,0 g) y se continuó con el reflujo durante media hora. la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró. Los residuos se trataron con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (30 ml) y el producto se extrajo con cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) (3 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró. El residuo se trató con HCl MeOH 2 N (5 ml) y se concentró después obteniéndolo con la mínima cantidad de MeOH y se saturó con Et_{2}O. Después de agitar durante 18 horas, los cristales blancos se recuperaron por filtración (86 mg, 28%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,27) (datos para base libre). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 12,0, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 178,2 (M^{+}). (Sal de HCl) P.f.: 260-262ºC.
Ejemplo 3 Clorhidrato de 4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de 2-fluoro-5-metilbromobenceno (datos para base libre). (CCF EtOAc/hexanos al 10%, R_{f} 0,75). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 174,2 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl) P.f.: 254-255ºC. Cálculo analítico para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado: C, 53,73; H, 4,82; N, 5,15.
Ejemplo 4 Clorhidrato de 4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véase Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss,M. A.; Sall,D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem., 1987, 30, 2191-2208).
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de 2-fluoro-5-trifluorometilbromobenceno. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl) P.f.: 244-246ºC. Cálculo analítico para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado: C, 53,73; H, 4,82; N, 5,18.
Ejemplo 5 Clorhidrato de 3-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véase Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; sall, D. J., J. Med. Chem., 1987, 30, 2191-2208).
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenceno. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,65 (s, 2H), 7,52 (m, 1H), 3,65 (s a, 1H), 3,49-3,43 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl) P.f.: 275-277ºC.
Ejemplo 6 Clorhidrato de 3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 2,6-Difluoroyodobenceno
(Roe, A. M.; Burton,R. A.; Willey, G. L.; Baines,M. W.; Rasmussen, A. C., J.Med. Chem. 1968, 11, 814-819. Tamborski, C; Soloski, E., J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749. Grunewald, G. L.; Arrington, H. S.; Barlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sall, D. J., J. Med. Chem. 1986, 29, 1972-1982).
Se añadió 1,3-difluorobenceno (57,05 g, 0,5 M) en THF (75 ml) a una solución agitada a -78ºC de n-butillitio (n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/hexanos, 0,5 M) y THF (500 ml) en atmósfera de N_{2}. Controlando la velocidad de adición, la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70ºC. El tiempo total de adición fue de aproximadamente media hora. La pasta resultante se agitó durante media hora más y después la dispersión se trató con una solución de yodo (126,9 g, 0,5 M) en THF (300 ml) a una velocidad que mantuvo una temperatura interna por debajo de -70ºC. Después de que se completara la adición, se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y después se trató con H_{2}O (100 ml) y una solución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} (100 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexanos (2 x 250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} (100 ml), H_{2}O (100 ml), una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró dando un aceite amarillo (106,5 g). La destilación a \sim 0,13-0,65 kPa a \sim 80ºC proporcionó un aceite amarillo pálido (89,5 g, 75%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 1H), 6,87 (m, 2H). CG EM m/e 240 (M^{+}).
B) 5-Fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno
Se agitó una solución de 2,6-difluoroyodobenceno (5,0 g, 20,8 mmol) y ciclopentadieno (2,07 g, 31,3 mmol) a 0ºC en éter (70 ml, 40-60ºC) en atmósfera de N_{2} y se trató gota a gota con n-BuLi (8,74 ml, 2,5 M en hexanos, 21,8 mmol) durante 10 minutos. La reacción se detuvo después de 15 minutos por adición de una solución acuosa de HCl 1 N y el producto se extrajo con hexanos (3 x 50 ml). La orgánica combinada se lavó con H_{2}O (50 ml), una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un producto en forma de aceite (1,5 g, 45%). (CCF hexanos, R_{f} 0,55). \delta 7,08 (ddd, J = 7,0, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,86 (s a, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,5, 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,98 (s a, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 7,2, 1,7, 1,5 Hz, 1H). CG EM m/e 160 (M^{+}).
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C) Clorhidrato de 3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 2B, C y D, partiendo de 5-fluoro-1,4-dihidro-1,4-metano-naftaleno. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,36 (ddd, J = 8,3, 7,3 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s a, 1H), 3,42-3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 178,4 [(M+1)^{+}]. P.f.: 269-271ºC.
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Ejemplo 7 Clorhidrato de 4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
La sal clorhidrato de 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (12,4 g, 63,9 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Ésta se enfrió (baño de hielo) y se trató con piridina (12,65 g, 160 mmol) seguido de anhídrido trifluoroacético (ATFA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) procedente de un embudo de adición durante 10 minutos. Después de 3 horas, la solución se vertió en HCl acuoso 0,5 N (200 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con HCl acuoso 0,5 N (50 ml), H_{2}O (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Esta solución se secó sobre una bala de algodón, se diluyó después con EtOAc al 3% y se filtró sobre una almohadilla de sílice de 5 cm, eluyendo con EtOAc al 3%/ CH_{2}Cl_{2}. La concentración proporcionó un aceite transparente que cristalizó dando agujas blancas (15,35 g, 60,2 mmol, 94%). (CCF EtOAc/hexanos al 30%, R_{f} 0,53). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H), 4,29 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J= 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,10 (s a, 1H), 3,10 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d a, J = 10,8 Hz, 1H). CG EM m/e 255 (M^{+}). P.f.: 67-68ºC.
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B) 1-(4-Nitro-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento descrito por Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243).
A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (2,4 ml, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) agitada a 0ºC se añadió lentamente ácido nítrico (0,58 ml, 27,4 mmol) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, la mezcla resultante se enfrió hasta -78ºC y se trató con 1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,5 g, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) gota a gota desde un embudo de adición durante 5 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después se calentó hasta 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo vigorosamente agitado (100 g). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y H_{2}O (20 ml), después se secó a través de una bala de algodón y se concentró dando un aceite naranja que solidificó por sí solo (4,2 g). La cromatografía proporcionó un producto puro en forma de sólido cristalino (3,2 g, 78%). (CCF EtOAc/hexanos al 30%, R_{f} 0,23). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,37 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H). CG EM m/e 300 (M^{+}).
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C) Clorhidrato de 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4-nitro-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (182 mg, 0,61 mmol) con Na_{2}CO_{3} (160 mg, 1,21 mmol) en MeOH (3 ml) y H_{2}O (1 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de HCl 1 N (3 x 20 ml) y la capa ácida se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). La capa acuosa se basificó hasta pH \sim 10 con Na_{2}CO_{3} (s) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó a través de una bala de algodón y se concentró hasta un aceite. Éste se disolvió en MeOH y se trató con HCl 1N MeOH, se concentró hasta un sólido, el cual se recristalizó en MeOH/Et_{2}O dando el producto en forma de un sólido blanco (73 mg, 50%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,38). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (s a, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 205,1 [(M+1)^{+}]. P.f.: 265-270ºC.
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Ejemplo 8 Clorhidrato de 4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (500 mg, 2,08 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se añadió di-t-butildicarbonato (1,8 g, 8,31 mmol). Después de agitar durante 18 horas la reacción se trató con H_{2}O (50 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró proporcionando un aceite (500 mg, 91%).
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Este aceite (500 mg, 1,64 mmol) se disolvió en MeOH (30 ml), se trató con Pd/C al 10% (aproximadamente 50 mg) y se hidrogenó en atmósfera de H_{2} (310,5 kPa) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de un almohadilla de Celite y se concentró hasta un aceite transparente (397 mg, 88%).
Este aceite (50 mg, 0,18 mmol) se agitó en HCl 3 N EtOAc (3 ml) durante 2 horas y después se concentró hasta un sólido blanco (25 mg, 56%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38-7,10 (3H), 3,60 (s a, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 175,1 [(M+1)^{+}]. P.f.: 189-192ºC.
Ejemplo 9 Clorhidrato de N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida A) 1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
La hidrogenación de 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2,0 g, 6,66 mmol) en atmósfera de H_{2} (276 kPa) y Pd/C al 10% (200 mg) e MeOH durante 1,5 horas, filtración a través de Celite y concentración proporciona un aceite amarillo (1,7 g). (CCF EtOAc/hexanos al 50%, R_{f} 0,27). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (m, 1H), 6,64 (s a, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GC EM m/e 270 (M^{+}).
B)N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)acetamida
Se agitó 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (850 mg, 3,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con trietilamina (0,53 ml, 3,76 mmol) y cloruro de acetilo (0,23 ml, 3,2 mmol) y después se agitó durante 18 horas. El tratamiento estándar con NaHCO_{3} proporcionó un aceite, el cual se sometió a cromatografía proporcionando un aceite transparente (850 mg, 87%). (CCF EtOAc/hexanos al 50%, R_{f} 0,28).
C) Clorhidrato de N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida
Se agitó N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)acetamida (100 mg, 0,32 mmol) con Na_{2}CO_{3} (70 mg, 0,64 mmol) en MeOH (10 ml) y H_{2}O (2 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de HCl 1 N (3 x 20 ml) y la capa ácida se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). La capa acuosa se basificó hasta pH \sim 10 con Na_{2}CO_{3} (s) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta un aceite. Este material se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3N MeOH (3 ml), se concentró y recristalizó en MeOH/Et_{2}O proporcionando un sólido (40 mg, 50%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H), 9,02 (m a, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s a, NH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 217,2 [(M+1)^{+}]. P.f.: 225-230ºC.
Ejemplo 10 Clorhidrato de 6-metil-5-tio-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A)N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)tioacetamida
Se combinaron N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)acetamida (850 mg, 2,72 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditio-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (1,1 g, 2,72 mmol) en tolueno (10 ml) y se llevó a reflujo durante una hora y media. Después de enfriar, la reacción se llevó a cabo con EtOAc/solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice produciendo el producto (410 mg, 44%). (50%EtOAc/hexanos, R_{f} 0,38).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-tio-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
El aceite anterior 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)tioacetamida (360 mg, 1,05 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y NaOH 1 N (5 ml) y se añadió a ferricianuro de potasio (K_{3}Fe(CN)_{6}) (1,72 g, 5,23 mmol) en H_{2}O (10 ml). Esta mezcla se calentó hasta 60ºC durante una hora y media, se enfrió, se concentró y se trató con EtOAc/H_{2}O. Este material se agitó en dioxano (20 ml) y se trató con H_{2}O (50 ml) y Na_{2}CO_{3} alcanzando un pH de 10. A esto se añadió di-t-butildicarbonato (436 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El producto se sometió a cromatografía (sílice 30% EtOAc/hexanos, R_{f} 0,41) dando un aceite (100 mg).
El producto anterior se trató con HCl 1 N/EtOAc (3 ml) y se calentó a reflujo durante aproximadamente 15 minutos concentrándose después hasta un sólido que se azeotropizó con CH_{2}Cl_{2} (2 veces). Estos sólidos se disolvieron en una cantidad mínima de MeOH que después se saturó con Et_{2}O y se agitó. El polvo cristalino blanco resultante se recuperó por filtración (40 mg, 14%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m a, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H). IQPA EM m/e 231,1 [(M+1)^{+}]. P.f.: 183-184ºC.
Ejemplo 11 4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento descrito por Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243. Para un ejemplo relacionado de dinitración adicional véase: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512).
A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (79,8 ml, 902,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (550 ml) agitada a 0ºC se añadió lentamente ácido nítrico (19,1 ml, 450,9 mmol) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (50 g, 196 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) desde un embudo de adición durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla vigorosamente agitada de H_{2}O (500 ml) y hielo (400 g). Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con H_{2}O (3 x 300 ml). Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y H_{2}O (200 ml), secándose después a través de una bala de algodón y concentrándose hasta obtener sólidos. La trituración con EtOAc/hexanos produjo sólidos blanquecinos que se filtraron y se secaron (52 g, 151 mmol, 77%). Las aguas madres se sometieron a cromatografía dando 4,0 g adicionales para un total de 56,0 g (82,8%). (CCF EtOAc/hexanos al 50%, R_{f} 0,29). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 3,49 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 3,24 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H). CG EM m/e 345 (M^{+}).
B) 4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se combinaron 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,7 g, 10,7 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,3 g, 21,4 mmol) en MeOH (50 ml) y H_{2}O (20 ml) calentándose después a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), secándose después a través de una bala de algodón. Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía proporcionando sólidos marrones (1,9 g, 71%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,36). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (s, 2H), 3,17 (s a, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 249 (M^{+}).
Ejemplo 12 Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitó 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (1,9 g, 7,6 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (10 ml). A esto se añadió di-t-butildicarbonato (3,31 g, 15,2 mmol). Después de agitar durante 6 horas la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía proporcionando el producto (1,9 g, 71%). (CCF EtOAc/hexanos al30% (NH_{3}), R_{f} 0,58). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s a, 1H), 7,72 (s a, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (s a, 1H), 3,27 (s a, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d , J = 11,0 Hz, 1H).
B) Éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se hidrogenó el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1,9 g, 5,44 mmol) en MeOH en atmósfera de H2 (310,5 kPa) sobre Pd/C al 10% (100 mg) duran una hora y media, filtrándose después a través de una almohadilla de Celite y concentrándose hasta obtener sólidos blancos (1,57 g, 100%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,14).
C) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R., J. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 1897).
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (700 mg, 2,42 mmol) en EtOH (10 ml) y ácido acético (HOAc) (1 ml) y se trató con 1-etoxietilenmalonitrilo (329 mg, 2,42 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), secándose después (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y concentración, el residuo se sometió a cromatografía proporcionando sólidos marrones (247 mg, 36%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,28).
D) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078).
Se agitó el éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico (80 mg, 0,267 mmol) en una solución acuosa de NaOH al 50% (3 ml) y DMSO (1 ml), tratándose después con 1-yodopropano (0,03 ml, 0,321 mmol). La mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas y después se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 veces), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite (90 mg, 0,253 mmol). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,15).
E) Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,
5,8-tetraeno-13-carboxílico (90 mg, 0,253 mmol) en HCl 3 N EtOAc (5 ml) y se calentó a 100ºC durante media hora. La mezcla se enfrió, se concentró, se convirtió en un pasta en EtOAc y se filtró proporcionando un sólido blanco (25 mg, 34%). ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m a, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H) 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). P.f.: 147-150ºC.
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Ejemplo 13 Clorhidrato de 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase Segelstein, B. E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R., J. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 1897).
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1,0 g, 3,45 mmol) en EtOH (10 ml) y HOAc (1 ml) y se trató con 1-etoximetilenmalonitrilo (421 mg, 3,45 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), secándose después (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y concentración, el residuo se sometió a cromatografía proporcionando sólidos marrones (580 mg, 56%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,28).
B) Clorhidrato de 5,7,13-Triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (s a, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 200,1 [(M+1)^{+}]. P.f. > 250ºC.
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Ejemplo 14 Clorhidrato de 7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección tal y como se describe en el Ejemplo 12E. RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 214,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 15 Clorhidrato de 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. RMN ^{1}H (400 MHz, DMDO-d_{6}) \delta 9,40 (m a, NH), 7,77 (m a, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (d a, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). CG EM m/e 213,5 (M^{+}).
Ejemplo 16 Clorhidrato de 6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección tal y como se describe en el Ejemplo 12E. RMN ^{1}H (400 MHz, DMDO-d_{6}) \delta 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m a, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M+1)^{+}]. P.f.: 225-230ºC.
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Ejemplo 17 Clorhidrato de 7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 12D, el éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección tal y como se describe en el Ejemplo 12E. RMN ^{1}H (400 MHz, DMDO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 9,45 (s a, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (m a, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 1H), 0,93 (m, 3H). IQPA EM m/e 242,2 [(M+1)^{+}]. P.f.: 170.171ºC (subl).
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Ejemplo 18 Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(Para las condiciones, véase Senskey, M. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, C. A.; Youngs, W., J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217).
Se combinaron el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (500 mg, 1,43 mmol) y 1-butilamina (1,42 ml, 14,3 mmol) en THF (5 ml) y se agitaron durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y e concentró hasta un aceite. Este aceite se pasó a través de una columna de filtración con gel de sílice para retirar las impurezas de la línea base cuando se eluye con 30% AcOEt/hexanos (510 mg, 1,41 mmol, 99%).
B) Éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,10}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se trató el éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (460 mg, 1,27 mmol) con formiato de amonio (850 mg, 12,7 mmol) y Pd(OH)_{2}/C al 10% (50 mg) en MeOH (20 ml) y se llevó a reflujo durante 1 hora filtrándose después a través de una almohadilla de Celite y concentrándose. Los sólidos se trataron con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y se secó por filtración a través de una bala de algodón dando un aceite (440 mg, 100%).
C) Éster terc-butílico del ácido 7-butil-5,7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,10}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (440 mg, 1,27 mmol) se disolvió en EtOH (20 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con etoximetilenmalononitrilo (186 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} extrayéndose después con EtOAc (3 x 50 ml) y secándose (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y la concentración, el residuo se sometió a cromatografía proporcionando un aceite amarillo (400 mg, 89%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,70).
D) Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 7-butil-5,7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. RMN ^{1}H (400 MHz, DMDO-d_{6}) \delta 9,93 (s a, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m a, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H). IQPA EM m/e 256,2 [(M+1)^{+}]. P.f.: 204-208ºC.
Ejemplo 19 Clorhidrato de 7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico e isobutilamina se convirtieron en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A-D. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8, 2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H). IQPA EM m/e 256,2 [(M+1)^{+}]. P.f.: 147-150ºC (subl).
Ejemplo 20 Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-amino-5-isobutilamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (250 mg, 0,74 mmol) del Ejemplo 19B se disolvió en EtOH (10ml) y HOAc (2 ml) y se trató con 1-etoxietilenmalononitrilo (118 mg, 0,87 mmol). la reacción transcurrió como en el Ejemplo 18C (18 horas) y se trató de manera similar proporcionando el producto (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% (NH_{3}), R_{f} 0,57).
B) Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
El éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2.10}0^{4.8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 12E. IQPA EM m/e 270,3 [(M+1)^{+}]. P.f.: 129-130ºC (subl).
Ejemplo 21 Clorhidrato de 7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina se convirtieron en el éster terc-butílico del ácido 4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,10}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico a 75ºC durante 4 horas en la etapa de acoplamiento. Éste se convirtió después en el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18B, C y D. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (1H), 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 276,2 [(M+1)^{+}]. P.f.: 210-213ºC.
Ejemplo 22 Clorhidrato de 6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 y en el Ejemplo 20, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina se convirtieron en el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46-2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 290,2 [(M+1)^{+}]. P.f. > 250ºC.
Ejemplo 23 Clorhidrato de 7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A-D, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina se convirtieron en el compuesto del título. t-Boc como precursor, CG EM m/e 369 (M^{+}). (sal de HCl). P.f. > 250ºC.
Ejemplo 24 Clorhidrato de 6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 y 20, Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18A-D, el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina se convirtieron en el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (s a, NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H). t-Boc como precursor, CG EM m/e 384,2 [(M+1)^{+}]. P.f. > 250ºC.
Ejemplo 25 Clorhidrato de 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
(Basado en el siguiente procedimiento: Jones, R. G.; McLaughlin, K. C., Org. Syn. 1963, 4, 824. B) Ehrlich, J., Robert, M. T., J. Org. Chem. 1947, 522).
Se calentó el éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) a 80ºC en H_{2}O (5 ml). A éste se le añadió butano-2,3-diona (0,034 ml, 0,38 mmol) en atmósfera de N_{2} durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un aceite (120 mg, 100%). El aceite se disolvió en HCl 2 N y MeOH (5 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos, concentrándose después. La recristalización a partir de MeOH/Et_{2}O proporcionó un polvo blanco (50 mg, 43%). (CCF EtOAc, Rf 0,14). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (s, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H). t-Boc como precursor, IQPA EM m/e 340,3 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 26 Clorhidrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Se hidrogenó 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,11}0^{4,9}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (3,0 g, 8,70 mmol) en MeOH (30 ml) en atmósfera de H_{2} (310,5 kPa) sobre Pd(OH)_{2} (300 mg de 20% en peso/C, 10% en peso). La reacción se filtró después de dos horas y media a través de una almohadilla de Celite y se enjuagó con MeOH (30 ml). La solución se concentró hasta un aceite marrón claro que cristalizó (2,42 g, 96%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10%, R_{f} 0,56). IQPA EM m/e 286,2 [(M+1)^{+}]. P.f.: 129-131ºC.
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B) 1-(5,8,14-Triazatriciclo[10.3.1.0^{2,11}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluoroetanona
Se agitó 1-(4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (500 mg, 1,75 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se trató con H_{2}O (2 ml) y compuesto hidratado de adición glioxal-bisulfito sódico (931 mg, 3,50 mmol) y después se agitó a 55ºC durante dos horas y media. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un polvo blanquecino (329 mg, 60%). (CCF EtOAc/hexanos al 25%, R_{f} 0,40). P.f.: 164-166ºC.
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C) Clorhidrato de 5,8,14-triazatriciclo[10.3.1.0^{2.11}0^{4.9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se formó una pasta con 1-(5,8,14-triazatriciclo[10.3.1.0^{2,11}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluoroetanona en MeOH (2,0 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (221 mg, 2,08 mmol) en H_{2}O (2,0 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas, después se concentró, se trató con H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó a través de una bala de algodón y se concentró dando un aceite amarillo claro (183 mg, 83%) que solidificó con el tiempo (P.f.: 138-140ºC). Este material se disolvió en MeOH (10 ml), se trató con HCl/EtOAc 3 M (3 ml), se concentró y se azeotropizó con MeOH (2 x 20 ml) dando sólidos que recristalizaron a partir de MeOH/Et_{2}O dando el producto en forma de un sólido blanco (208 mg, 97%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,26). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 211 (M^{+}). P.f.: 225-230ºC.
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Ejemplo 27 Clorhidrato de 14-metil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se trató 5,8,14-triazatriciclo[10.3.1.0^{2,11}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (207 mg, 0,98 mmol) con una solución acuosa de formalina al 37% (1 ml) y después se calentó a 80ºC durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se volvió básica (NaOH, pH \sim 11) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un sólido amarillo. Éste se agitó en MeOH (2 ml) y se trató con HCl 3 N y EtOAc (2 ml). Después de concentrarse los sólidos se recristalizaron a partir de MeOH/Et_{2}O dando el producto en forma de un sólido blanco (70 mg, 27%). (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% (NH_{3}), R_{f} 0,47). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (s a, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (s a, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 226,2 [(M+1)^{+}]. P.f. > 250ºC.
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Ejemplo 28 Clorhidrato de 5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona
Se disolvieron 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (900 mg, 2,61 mmol) y acetato de potasio (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) en DMSO (10 ml) y se calentó con agitación hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con H_{2}O (50 ml) y después se extrajo con EtOAc/hexanos al 80% (6 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró y purificó por cromatografía dando un aceite (575 mg, 70%). (EtOAc/hexanos al 50% (NH_{3}), R_{f} 0,56).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona
Se hidrogenó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona
(575 mg, 1,82 mmol) en MeOH en atmósfera de H_{2} a 310,5 kPa sobre Pd/C al 10% (80 mg) durante una hora y media,filtrándose después a través de una almohadilla de Celite y concentrándose hasta obtener sólidos blancos (450 mg, 86%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,6). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,67-6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H). CG EM m/e 286 (M^{+}).
C) 2,2,2-Trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)etanona
(Goldstein, S. W.; Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335)
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (150 mg, 0,524 mmol), ortoformiato de trimetilo (0,19 ml, 1,73 mmol), ácido piridinio-p-toluensulfónico (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) y xilenos (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y purificaron por cromatografía dando un aceite (110 mg, 71%). (CCF EtOAc/hexanos al 20% (NH_{3}), R_{f} 0,40).
D) Clorhidrato de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)etanona (110
mg, 0,37 mmol) en MeOH (5 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (78 mg, 0,74 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta la aparición de sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con AcOEt (3 x 40 ml). El producto se extrajo en una solución acuosa de HCl 1 N (2 x 40 ml), el cual se lavó con EtOAc y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} a pH \sim 10. El producto se extrajo con AcOEt (3 x 40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice produciendo un aceite. (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,19).
El aceite se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N y EtOAc (4 ml), después se concentró se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recuperó por filtración (55 mg, 63%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 201,03 [(M+1)^{+}].
Ejemplo 29 Clorhidrato de 6-metil-5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) 2,2,2-Trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diaza-triciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)etanona
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (90 mg, 0,30 mmol), ortoacetato de trietilo (0,34 ml, 1,83 mmol), ácido piridinio-p-toluensulfónico (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) y xilenos (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. El tratamiento, aislamiento y purificación como en el Ejemplo 28C proporcionó el compuesto del título (90 mg, 55%).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-oxa-7,13-diaza-triciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraen)etanona (90 mg, 0,30 mmol) en MeOH (5 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (61 mg, 0,58 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta la aparición de sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con AcOEt (3 x 40 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice produciendo un aceite. (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% (NH_{3}), R_{f} 0,18). RMN ^{1}H (base libre) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
El aceite se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N y EtOAc (4 ml), después se concentró se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recuperó por filtración (10 mg, 13%). IQPA EM m/e 215,2 [(M+1)^{+}]. P.f. > 250ºC.
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Ejemplo 30 Clorhidrato de 2-fluoro-N-(5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-benzamida
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (150 mg, 0,524 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoilo (0,07 ml, 0,576 mmol), ácido piridinio-p-toluensulfónico (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), piridina (0,046 ml, 0,576 mmol) y xilenos (5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. después de 24 horas, se añadió más PPTS (50 mg) y el material se agitó a 135ºC durante 24 horas más. El tratamiento tal y como se llevo a cabo anteriormente proporcionó el producto bruto (145 mg, 0,375 mmol), el cual se combinó con Na_{2}CO_{3} (s) (80 mg, 0,75 mmol) en MeOH (5 ml) y H_{2}O (2 ml) y se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 40 ml), se secó a través de una bala de algodón y se sometió a cromatografía para eliminar las impurezas de la línea base (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3})). El material bruto se trató con exceso de HCl 3 N EtOAc y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de MeOH y la solución se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de agitar durante 4 horas, el producto se recuperó por filtración (85 mg, 68%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 313,1 [(M+1)^{+}]. P.f.: 125-130ºC (subl.).
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Ejemplo 31 Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4-Cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Se preparó cloruro de cobre (I) como sigue: Se disolvieron CuSO_{4} (4,3 g) y NaCl (1,2 g) en agua caliente (14 ml). Se disolvieron bisulfito de sodio (NaHSO_{3}) (1 g) e hidróxido de sodio (NaOH), (690 mg) en H_{2}O (7 ml) y se añadió a la solución ácida caliente durante 5 minutos. Los sólidos blancos precipitados se filtraron y se lavaron con agua.
Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (460 mg, 1,7 mmol) en H_{2}O (2 ml) y en una solución de HCl concentrado (1 ml) y después se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de nitrito de sodio (NaNO_{2}) (275 mg) en H_{2}O (1 ml). A la solución resultante se añadió CuCl (202 mg, preparado tal y como se describe anteriormente, 2,04 mmol) en una solución de HCl concentrado (2 ml) durante 10 minutos (se observó la evolución de gas). La solución resultante se calentó a 60ºC durante 15 minutos, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la solución se filtró y se concentró hasta un aceite que se filtró a través de una almohadilla de sílice para eliminar el material de la línea base, eluyendo con EtOAc/hexanos al 50% dando un aceite (470 mg, 95%).
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B) Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se calentaron a reflujo 1-(4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (470 mg, 1,62 mmol) y Na_{2}CO_{3} (344 mg, 3,24 mmol) en MeOH (30 ml) y H_{2}O (10 ml). Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo. El material bruto se trató con un exceso de de HCl 3 N EtOAc y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y la solución se saturó con hexanos y se agitó. Después de agitar durante 4 horas, el producto se recuperó por filtración (155 mg, 42%). RMN ^{1}H (base libre) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 3,00-2,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H). RMN ^{1}H (sal de HCl) (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,30-7,20 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 194,1 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 32 Clorhidrato de cianuro de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo A) 1-(4-Yodo-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Se disolvió 1-(4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (500 mg, 1,85 mmol) en H_{2}O (5 ml) y en solución de H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml), después se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con una solución de nitrio de sodio (NaNO_{2}) (140 mg, 2,04 mmol) en H_{2}O (2 ml). Se añadió yoduro de potasio (460 mg, 2,78 mmol) en una solución 1 N de H_{2}SO_{4} (0,5 ml) durante 10 minutos (la reacción comienza a ponerse rojo oscuro). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se detuvo con NaHSO_{3} y agua (pH 2,5), después se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Después de secarse (Na_{2}SO_{4}), la solución se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando un aceite amarillo (260 mg, 37%). (CCF EtOAc/hexanos al 30% (NH_{3}), R_{f} 0,70). (Llevándose a una escala de 5,4 g como anteriormente se obtienen 5 g, 67%).
B) Éster terc-butílico del ácido 4-Yodo-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico
Se agitaron 1-(4-yodo-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (5 g, 13,1 mmol) y una solución acuosa saturada al 37% de NH_{4}OH (50 ml) en MeOH (250 ml) durante 2 horas, después se concentraron y se azeotropizaron con MeOH (2 x 50 ml). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se añadió di-t-butildicarbonato (5,71 g, 26,2 mmol). después de agitar durante 18 horas la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CCF EtOAc/hexanos al 20%) proporcionando el producto en forma de aceite (4,9 g, 98%).
C) Éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico
(Se utilizan los procedimientos descritos en: House,H.O.; Fischer, W. F., J. Org. Chem. 1969, 3626).
Se combinaron CuCN (108 mg, 1,21 mmol) y NaCN (59 mg, 1,21 mmol) en DMF seco (6 ml) y se calentó a 150ºC en atmósfera de N_{2}. La solución se produce en 20 minutos. A esto se añade éster terc-butílico del ácido 4-yodo-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico (232 mg, 0,6 mmol) en DMF (3,5 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 150ºC. La reacción se enfrió y se diluyó con una solución acuosa saturada al 50% de NaCl y se extrajo con EtOAc/hexanos al 50% (3 x 30 ml). Después de secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar, el producto se aisló por cromatografía (86 mg, 50%). (CCF EtOAc/hexanos al 20%, R_{f} 0,28).
D) Clorhidrato de cianuro 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo
Se trató el éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico con HCl 3 N EtOAc (6 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas, después se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se saturó con Et_{2}O y se agitó durante 18 horas. El producto se recuperó por filtración (49 mg, 73%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (s a, NH), 7,86 (s a, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 184 (M^{+}). P.f.: 268-273ºC.
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Ejemplo 33 Clorhidrato de 3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Se agitó el éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico (300 mg, 1,1mmol) en EtOH (10 ml). A éste se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (382 mg, 5,5 mmol) y NaOH (242 mg, 6,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 45 minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un sólido amarillo (110 mg, 0,35 mmol). Este sólido se disolvió en piridina (1 ml) y se trató con cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,415 mmol) y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se trató con H_{2}O y extrajo con EtOAc. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto (50 mg, 0,15 mmol). (CCF EtOAc/hexanos al 25%, R_{f} 0,18). Este producto se trató con HCl 2 N y MeOH (10 ml), se calentó hasta 70ºC durante 1 hora, se enfrió, se concentró y recristalizó a partir de MeOH/Et_{2}O proporcionando el producto (15 mg). IQPA EM m/e 242,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 34 Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona A) 1-(4-Acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se disolvieron 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (253 mg, 1,0 mmol) y AcCl (0,68 ml, 10 mmol) en DCE (3 ml) y se trataron con cloruro de aluminio (AlCl_{3}) (667 mg, 5,0 mmol). la mezcla amarilla resultante se agitó durante 30 minutos, después se vertió sobre hielo y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30ml). La capa orgánica se secó a través de una bala de algodón, concentrándose después hasta un aceite amarillo anaranjado (255 mg, 86%).
B) Éster terc-butílico del ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico
Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,3 g, 4,37 mmol) y una solución acuosa al 37% de NH_{4}OH (10 ml) en MeOH (30 ml) durante 3 horas, después la solución se concentró y se azeotropizó con MeOH (2 x 50 ml). (Este producto podría convertirse directamente en la sal de HCl: véase el siguiente ejemplo). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (20 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (5 ml). A esto se añadió di-t-butildicarbonato (1,91 g, 8,74 mmol). Después de agitar durante 2 horas,la reacción se trató con H_{2}O (50 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía proporcionando un aceite (1,3 g, 100%). (CCF EtOAc/hexanos al 40%, R_{f} 0,56).
C) Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona
El éster terc-butílico del ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-carboxílico (190 mg, 0,63 mmol) se trató con exceso de HCl 3 N EtOAc y se calentó a 70ºC durante 1 hora y se concentró y se disolvió en una cantidad mínima de MeOH. La solución resultante se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas, el producto cristalino blanco se recuperó por filtración (81 mg, 54%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s a, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s a, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (s a, 2H), 3,22 (s a, 2H), 3,00 (m a, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 201 (M^{+}). P.f.: 198-202ºC.
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Ejemplo 35 Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol A) 10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-éster del ácido acético
Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2,5 g, 8,41 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se calentó a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con dimetilsulfuro (Me_{2}S) (3 ml, 40,8 mmol) y se agitó durante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en hielo y en una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml), extrayéndose después con Et_{2}O (4 x 40 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (3 x 40 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró dando un aceite (1,83 g, 69%). (CCF EtOAc, R_{f} 0,80).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
El 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-éster del ácido acético (900 mg, 2,87 mmol) se agitó en MeOH (20 ml) y en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml) durante 48 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), secándose después a través de una bala de algodón. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto bruto (420 mg, 54%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%, R_{f} 0,44). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,16 (s a, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
C) Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol
Se disolvió 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (50 mg,
0,184 mmol) en MeOH/H_{2}O (3/1,5 ml), se trató con Na_{2}CO_{3} (s) (40 mg, 0,369 mmol) durante 48 horas y se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), secándose después a través de una bala de algodón. La filtración a través de una almohadilla de gel de sílice proporcionó un aceite (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10%), el cual se trató con HCl 3 N y EtOAc (3 ml), después se concentró, se disolvió en la mínima cantidad de MeOH, se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas el producto cristalino blanco se recupero por filtración (10 mg, 26%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDOD_{3}) \delta 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H) (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 176,2 [(M+1)^{+}]. P.f.: 308 (dec.) ºC.
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Ejemplo 36 Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno A) 1-(4-Acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,10}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
El 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-éster del ácido acético (800 mg, 2,55 mmol) se combinó con AlCl_{3} (1,0 g, 7,65 mmol) y se calentó a 170ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se trató con una solución acuosa 1 N de HCl (20 ml), se extrajo con EtOAc y se secó (Na_{2}SO_{4}). La cromatografía proporcionó un aceite (190 mg, 24%). (CCF EtOAc, R_{f} 0,75). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (s a, 1H), 3,24 (s a, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (d a, J = 11,2 Hz, 1H).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
Se combinaron 1-(4-acetil-5-hidroxi-10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (190 mg, 0,605 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (99 mg, 1,21 mmol) y NaOAc (118 mg, 1,21 mmol) en MeOH (4 ml) y H_{2}O (1 ml) y se calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando un aceite amarillo (177 mg, 93%).
C) 2,2,2-Trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diaza-tetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen-etanona
El aceite anterior, 2,2,2-trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (177 mg, 0,54 mmol) se agitó en DCE (3 ml), se trató con trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) y anhídrido acético (Ac_{2}O) (0,3 ml, 2,8 mmol) agitándose después durante 18 horas. La reacción se trató con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta un aceite amarillo que se disolvió en DMF anhidro (3 ml) y se trató con NaH al 60% en aceite (32 mg, 1,08 mmol). Después de agitar durante 18 horas, se introdujo más NaH al 60% en aceite (33 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se detuvo con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con EtOAc/hexanos al 80% (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y sometió a cromatografía proporcionando un aceite (EtOAc/hexanos al 40%, R_{f} 0,56).
D) Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6,13-diaza-tetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen-etanona
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 9C, 2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-10-aza-tetraciclo[9.3.1.0^{2,7}0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraen-etanona se convirtió en el compuesto del título. Éste se trató con HCl 3 N EtOAc (3 ml), se concentró y se disolvió en la mínima cantidad de CH_{2}Cl_{2}, se saturó con hexanos y se agitó. Después de 18 horas, el producto cristalino blanco se recuperó por filtración (18 mg, 13% total). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 215,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 37 Clorhidrato de 4-(2-metilo-2H-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno y clorhidrato de 4-(1-metilo-1H-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
1-(4-Acetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1,0 g, 3,3 mmol) y dimetilformamida dimetilacetal (DMF-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) se calentaron a 140ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se filtró un precipitado cristalino y se enjuagó con EtOAc (690 mg, 58%).
El sólido anterior, 3-dimetilamino-1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-propenona (200 mg,
0,56 mmol) se disolvió en EtOH (2 ml) y se trató con HCl 5 N y EtOH (0,1 ml) seguido de metilhidrazina (0,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó una mezcla 3/1 de productos regioisoméricos (130 mg, 68%). (CCF EtOAc/hexanos al 50%, R_{f} 0,40).
Se agitaron el aceite anterior (130 mg, 0,388 mmol) y Na_{2}CO_{3} (s) (82 mg, 0,775 mmol) en MeOH (10 ml) y H_{2}O (5 ml) durante 18 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó a través de una bala de algodón y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y se concentró hasta un aceite. La sal se generó con HCl 2 N y MeOH, se concentró y recristalizó a partir de MeOH/EtOAc proporcionando una mezcla 3/1 de pirazoles regioisoméricos (85 mg, 58%). (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (NH_{3}), R_{f} 0,25). Precursor-TFA, IQPA EM m/e 336,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 38 Clorhidrato de 4,5-dicloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4,5-Dicloro-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
(Basado en Campaigne, E.; Thompson, W., J. Org. Chem. 1950, 72, 629).
Se agitó 1-(10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (539 mg, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con ICl_{3} (s) (982 mg, 4,21 mmol). La solución naranja resultante se agitó durante media hora, se vertió en una solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (25 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró hasta un aceite (570 mg, 84%). (CCF EtOAc/hexanos al 50%, R_{f} 0,62).
B) Clorhidrato de 4,5-dicloro-10-azatriciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4,5-dicloro-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (570 mg, 1,75 mmol) en MeOH (25 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (s) (5 g, 47 mmol) en H_{2}O (5 ml). La mezcla agitada se calentó a 70ºC durante 4 horas, se concentraron los sólidos, se diluyeron con H_{2}O y se extrajeron con EtOAc (3 x 40 ml). El producto se extrajo en una solución acuosa de HCl 1 N (2 x 40 ml), se lavó con EtOAc y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} a pH 10. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml), se filtró a través de una bala de algodón y se concentró hasta un aceite (400 mg, 100%).
El aceite se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N EtOAc (4 ml) y se concentró, se disolvió después en la mínima cantidad de MeOH y se saturó con Et_{2}O y se agitó durante 18 horas. El producto se recuperó por filtración (210 mg, 45%). (CCF EtOAc/hexanos al 50% (NH_{3}), R_{f} 0,08). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,58 (s, 2H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H). RMN ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. CG EM m/e 227, 229 (M^{+}). P.f.: 283-291ºC.
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Ejemplo 39 Clorhidrato de N^{4}-N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonamida A) Cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonilo
Se añadió 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona (530 mg, 2,1 mmol) a ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se inactivó con hielo, se extrajo con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró dando un aceite (640 mg, 87%). (CCF EtOAc/hexanos al 30%, R_{f}
0,15).
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B) Clorhidrato de N^{4}-N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonamida
Se agitó cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonilo (320 mg, 0,9
mmol) en THF (10 ml) y se trató con Me_{2}NH/H_{2}O al 40% (1,5 ml). Después de 10 minutos la mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CCF EtOAc/hexanos al 30%, R_{f} 0,31) proporcionando un aceite (256 mg, 78%). Este material se disolvió en MeOH (6 ml) y NH_{4}OH (2 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró y se azeotropizó a partir de MeOH (3 veces). El aceite resultante se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N EtOAc (4 ml) y se concentró, se disolvió después en la mínima cantidad de MeOH y se saturó con Et_{2}O y se agitó durante 18 horas. El producto se recuperó por filtración en forma de un polvo blanco (163 mg, 59%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% (NH_{3}), R_{f} 0,54). RMN ^{1}H (datos de base libre) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 2,69 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. CG EM m/e 266 (M^{+}). (Datos de sal de HCl). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,68-7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H). CG EM m/e 266 (M^{+}). Análisis calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl: C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25; encontrado: C, 51,36, H, 6,09, N, 9,09.
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Ejemplo 40 Clorhidrato de 4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El análogo de tipo pirrolidina se preparó a partir de cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) mediante la sustitución de la pirrolina en la etapa de acoplamiento descrita en el Ejemplo 39B. El producto TFA se aisló en forma de aceite (314 mg, 89%). La desprotección y conversión en la sal como en el Ejemplo 39B proporciona un polvo blanco (189 mg, 63%). (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% (NH_{3}), R_{f} 0,60). (CCF EtOAc/hexanos al 50%, R_{f} 0,65).RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10. IQPA EM m/e 293 [(M+1)^{+}]. (Datos de la sal de HCl). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,78 (s a, NH), 8,1 (s a, NH), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39-3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 4H). CG EM m/e 292 (M^{+}). Análisis calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl.1/2MeOH: C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51; encontrado: C, 53,98, H, 6,72, N, 8,12.
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Ejemplo 41 Clorhidrato de 5-13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona
(El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos en Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 51-53, tratando el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico como un equivalente a un resto orto-fluorofenilo). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,42 (s, NH), 9,88 (s a, NH), 7,52 (s a, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 215,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 42 Clorhidrato de 5-13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona
(Para referencias véase: Nachman, R. J., J. Het. Chem., 1982, 1545).
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona (317 mg, 1,11 mmol) en THF (10 ml), se trató con carbonildiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) y se calentó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con una solución acuosa 1 N de HCl (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó a través de una bala de algodón, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos al 50%) proporcionando un aceite (130 mg). Este material se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 9C. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,78 (s, NH), 9,56 (s a, NH), 7,63 (s a, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (s a, 2H), 3,16 (t a, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 217,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 43 Clorhidrato de 3-trifluorometil-10-azatriciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Véase Véase Grunewald, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.; Pleiss,M. A.; Sall,D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sall, D. J., J. Med. Chem., 1987, 30, 2191-2208).
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, partiendo de 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenceno. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,67-7,50 (3H), 3,65 (s a, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 228,2 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl) P.f.: 275-277ºC. Análisis calculado para C_{12}H_{12}F_{3}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 53,44; H, 5,11; N, 5,19. Encontrado: C, 53,73; H, 4,83; N, 5,16.
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Ejemplo 44 Clorhidrato de 3-fenil-10-azatriciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 5-Fluoro-1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno y 5-yodo-1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno
(Eisch, J. J.; Burlinson,N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761. Pquette,L.A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733).
Se agitaron virutas de magnesio (9,37 g, 385 mmol) en THF anhidro (1000 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l secado a la llama equipado con un embudo de adición no ecualizado con un adaptador de flujo de N_{2}, agitador mecánico y condensador eficiente equipado con un adaptador de flujo de N_{2}. El matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una manta calefactora separable. Se añadió 2,6-difluorobromobenceno (0,3 g) seguido de EtMgBr 3 N en THF (0,3 ml). El embudo de adición se cargó con una mezcla íntima de ciclopentadieno (24,24 g, 367 mmol) y 2,6-difluorobromobenceno (88,0 g, 367 mmol). Se introdujeron pequeñas partes (\sim1 ml) de la mezcla íntima para ayudar al inicio (aproximadamente 4x). Después de aproximadamente 15 minutos, comenzó la reacción (exotermia y condensación de vapor), y se mantuvo el calentamiento mientras resultó necesario durante la adición de los contenidos del embudo de adición. La reacción se mantuvo a reflujo después durante aproximadamente 1 hora (no EM por CGEM).
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo con H_{2}O (200 ml) seguido de una solución acuosa de HCl 1 N (200 ml) para disolver los sólidos. El producto se extrajo con hexanos (4 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de una almohadilla de sílice con enjuagues con hexanos y se concentró hasta obtener un aceite (70 g). La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporcionó dos cantidades (9,0 y 21,0 g), las cuales contenían mayoritariamente 5-yodo-1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno.
B) 5-Yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftaleno-2,3-diol
Se agitaron 5-yodo-1,4-dihidro-1,4 metano-naftaleno (20 g) y N-óxido de N-metil-morfolina (17,61 g, 130 mmol) en acetona (90 ml) y H_{2}O (13 ml). A esto se añadió una solución de OsO_{4} (0,2 ml, solución de 2,5% en peso en t-BuOH, 0,02 mmol). Después de 144 horas, se añadieron florisilo (5 g) y una solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (3 ml) y se agitó durante media hora. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró produciendo un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos hasta 100% de EtOAc, proporcionando un sólido amarillo (13,73 g). IQPA EM m/e 301,1 [(M-1)^{+}].
C) 10-Bencil-3-yodo-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitaron vigorosamente 5-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4 metano-naftaleno-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmol) y
Et_{3}NBnCl (10 mg) en diclorometano (25 ml) y H_{2}O (75 ml) tratándose después con peryodato de sodio (6,17 g, 29,0 mmol). Después de una hora y media, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCE (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O (4 x 30 ml) hasta que no se observó en el papel reacción con el yoduro de almidón, y después con una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml). La capa orgánica se secó a través de una bala de algodón y se trató con bencialamina (3,16 ml, 29,0 mmol) y se agitó durante 2 minutos y después se transfirió a un embudo adicional. Esta solución se añadió durante aproximadamente 10 minutos a una mezcla vigorosamente agitada enfriada a 0ºC de NaHB(OAc)_{3} 18,72 g, 88,0 mmol) en DCE (150 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó sin enfriamiento durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y se agitó durante 1 hora; después se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó a través de una bala de algodón y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un aceite (6,3 g, 61%). (CCF EtOAc/hexanosal al 5%, R_{f} 0,10). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-6,94 (m, 3H), 3,58 (AB dd, J = 14,2 Hz, 2H), 3,26 (s a, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,04 (d a, J = 10,2 Hz, 1H), 2,83 (d a, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 376,0 [(M+1)^{+}].
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D) 10-Bencil-3-fenil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
(Para una discusión, véase: Miyaura, N.; Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483).
Se combinaron 10-bencil-3-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2.7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (375,3 mg, 1,0 mmol), acetato de potasio (785 mg, 8,0 mmol) y ácido fenilborónico (183 mg, 1,5 mmol) en 10/1 EtOH/H_{2}O (5 ml). La mezcla se desgasificó (3 ciclos de vacío en atmósfera de N_{2}), se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (57,5 mg, 0,05 mmol) y se calentó hasta 90ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando un aceite (180 mg, 55%). (CCF EtOAc/hexanos al 4%, R_{f} 0,18). CG EM m/e 325 (M^{+}).
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E) Clorhidrato de 3-fenil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
10-Bencil-3-yodo-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno se convirtió en el compuesto del título utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 2D. (CCF MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% (NH_{3}), Rf 0,30). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,15 (8H), 3,17 (s a, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 236,2 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl) P.f.: 262-265ºC. Análisis calculado para C_{17}H_{17}N.HCl.1/3H_{2}O: C, 73,26; H, 6,86; N, 5,19. Encontrado: C, 73,50; H, 6,77; N, 5,04.
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Ejemplo 45 Clorhidrato de 3-hidroxi-10-azatriciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 10-Bencil-3-ácido borónico-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 10-bencil-3-yodo-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (3,0 g, 7,99 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con n-BuLi (3,84 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 9,59 mmol). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota tri-isopropilborato (4,61 ml, 20,0 mmol). Después de media hora, la reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se agitó durante 5 minutos y se extrajo con EtAOc (3 x 50 ml). El residuo se disolvió en Et_{2}O/hexanos al 30% y se extrajo con una solución acuosa 1 N de NaOH (4 x 50 ml). La capa acuosa combinada básica se trató con HCl concentrado logrando un pH de 8, y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se colocó en la tira. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con EtOAc/hexanos al 3% para eliminar los componentes no polares, proporcionando después el compuesto del título con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% (CCF EtOAc/hexanos al 25%, R_{f} 0,60).
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B) 10-Bencil-3-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
10-Bencil-3-ácido borónico-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (140 mg, 0,48 mmol) disuelto en THF (5 ml) se trató con N-óxido de N-metil-morfolina (64,5 mg, 0,48 mmol) y se llevó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el producto. (CCF EtOAc/hexanos al 25%, R_{f} 0,18). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18-7,15 (3H), 7,04 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,53 (s a, OH), 3,51 (AB d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,28 (s a, 1H), 3,06 (s a, 1H), 2,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 8,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 266,5 [(M+1)^{+}].
C) Clorhidrato de 3-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El 10-bencil-3-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (160 mg, 0,60 mmol) se convirtió en el compuesto del título mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1D. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,33-3,25 (3H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H). IQPA EM m/e 175,8 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl). P.f.: 253-255ºC.
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Ejemplo 46 Clorhidrato de 4,5-difluoro-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en Los Ejemplos 1 y 2 partiendo de 2,4,5-trifluorobromobenceno. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48-3,13 (6H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 196,2 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl). P.f.: 301-303ºC. Análisis calculado para C_{11}H_{11}F_{2}N.HCl.1/6H_{2}O: C, 56,30; H, 5,30; N, 5,97. Encontrado: C, 56,66; H, 5,41; N, 5,96.
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Ejemplo 47 Clorhidrato de 5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona y cloruro de
propionilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 30 y en el documento Goldstein, S. W.; Dambek, P. J., J. Het. Chem. 1990, 27, 335. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). IQPA EM m/e 229,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 48 Clorhidrato de 6-isopropil-5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona y cloruro de
isobutirilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,65 (2H), 3,49 (s a, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,33-3,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). IQPA EM m/e 243,2 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl). P.f.: 249-251ºC.
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Ejemplo 49 Clorhidrato de 6-bencil-5-oxa-7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona y cloruro de feniacetilo se convirtieron en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36-7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H). IQPA EM m/e 291,2 [(M+1)^{+}].

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula
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34 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{3}-C_{6}) no conjugado, bencilo, XC(=O)R^{13} o -CH_{2}-CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SO_{q}-alquilo(C_{1}-C_{6}), en el que q es cero, uno o dos alquil(C_{1}-C_{6})amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6},-SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13}, -XC(=O)R^{13} arilalquilo(C_{0}-C_{3}) o arilalquilo(C_{0}-C_{3})-O-, en los que dicho arilo se selecciona de fenilo, naftilo, heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3}) o heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3})-O-, en los que dicho heteroarilo se selecciona de anillos aromáticos con 5 a siete miembros que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y X^{2}-alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}), en el que X^{2} está ausente o X^{2} es alquil(C_{1}-C_{6})amino o [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, y en el que el resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}) de dicho X^{2}-alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}) contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres de los átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}) pueden reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquier dos de dichos átomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C_{0}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C_{0}-C_{3}) y dicho heteroarilalquilo(C_{0}-C_{3}) puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con dos a siete átomos de flúor, halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{6}R^{8},-SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcional e independientemente con un nitrógeno, oxígeno o azufre, y en los que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, opcionalmente de alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{6}R^{6},-SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13};
en el que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{5} y R^{6} o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil(C_{1}-C_{6})piperazina o tiomorfolina, o una nillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y
cada X es independientemente alquileno(C_{1}-C_{6});
con la condición de que (a) al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} debe ser diferente de hidrógeno, y (b) cuando R^{2} y R^{3} sean ambos hidrógeno, R^{1} no puede ser hidrógeno, metilo, fenetilo, ciclopropiletilo, N-propilo, alquilo o 3-metil-2-butenilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo benzo de la fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado de los siguientes:
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35 
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36 
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en los que R^{10} y R^{17} se seleccionan independientemente de alquilo(C_{0}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{0}-C_{6}), en los que el número total de átomos de carbono no sobrepasa de seis, y en los que cualquiera de los restos alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6},-SO_{2}NR^{7}R^{8}, -C(=O)R^{13} y -XC(=O)R^{13}, fenilo y heteroarilo monocíclico, seleccionándose dicho heteroarilo de anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en los que R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{7}, R^{8} y R^{13} son tal y como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3}, X no forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, junto con el anillo benzo de fórmula I.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno o ambos R^{2} y R^{3} son -C(=O)R^{13}, en el que R^{13} es alquilo(C_{1}-C_{6}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R^{2} y R^{3} es -COR^{13}, en el que R^{13} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{3}), opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que en el que uno de R^{2} y R^{3} es CF_{3}, fluoro, ciano o C_{2}F_{5}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2.11}.0^{4.9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-penteno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica para usar en la reducción de la adicción a nicotina o en la ayuda en el abandono o disminución de uso del tabaco en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o ayudar al abandono o disminución del uso de tabaco en un mamífero.
10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a compuestos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiaceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero.
\newpage
11. Un compuesto de fórmula
37
en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la reivindicación 1; y P' es COOR^{16}, en el que R^{16} alquilo, 2,2,2-tricloroetilo o alquilo(C_{1}-C_{6}); -C(=O)NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} son como se definen en la reivindicación 2; -C(=O)H, -(C=O)alquilo(C_{1}-C_{6}), en los que el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halo, bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc).
12. Un compuesto según la reivindicación 11, siendo la fórmula de dicho compuesto
38
y R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; -(C=O)alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, hidroxi, nitro, amino, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) y halo.
13. El uso de un compuesto de fórmula
39
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o ayudar al abandono o disminución del uso de tabaco.
14. El uso de un compuesto de fórmula
40
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a compuestos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiaceos o cocaína), dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero.
15. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en medicina.
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